Bài giảng Lựa chọn thuốc hợp lý với bệnh lý tim mạch ở người bệnh đái tháo đường typ 2 - PGS.TS. Tạ Văn Bình

Bài giảng Lựa chọn thuốc hợp lý với bệnh lý tim mạch ở người bệnh đái tháo đường typ 2 trình bày các nội dung sau: Làm gì để quản lý tốt bệnh lý tim mạch ở người bệnh đái tháo đường typ 2, lịch sử các nhóm thuốc hạ glucose máu, hạ đường huyết nặng trong các nghiên cứu lâm sàng nghiên cứu đánh giá mức độ nguy hiểm khi chuyển từ MET sang SU. Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết của bài giảng.

LỰA CHỌN THUỐC HỢP LÝ VỚI

• Mối quan tâm lớn nhất của thuốc hạ

glucose máu hiện nay là gì?

• Bác sỹ tim mạch cần phối hợp với

chuyên khoa Nội tiết- Chuyển hóa

như thế nào

ĐTĐtyp2 = Kháng Insulin+ Suy giảm bài tiết Insulin

Insulin

resistance

Genetic susceptibility, obesity, Western

Lịch sử các nhóm thuốc hạ Glucose máu

Ức chế SGLT-2

Thực trạng- Thách thức của thuốc hạ Glu.

1 Nhóm kích thích bài tiết insulin

Thế nào là thuốc điều trị hạ Glu.lý tưởng?

1 Giảm tình trạng kháng insulin và thay đổi

nhu cầu đối với tế bào beta tụy

2 Tăng chức năng và số lượng tế bào beta tụy

3 Giảm được Glucose máu hằng định

4 Giảm nguy cơ của biến chứng

5 An toàn và giá hợp lý để điều trị được lâu dài

(Điều không may là không có một thuốc nào có

thể thỏa mãn những tiêu chuẩn trên)

*Hạ ĐH: đường huyết mao mạch ngón tay 50 mg/dL (2.75 mmol/L)

1 Glucovance [package insert] Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004 2UKPDS Group Lancet 1998; 352: 837–853.

3Draeger KE, et al Horm Metab Res 1996; 28: 419–425 4McGavin JK, et al Drugs 2002; 62; 1357–1364.

5 Metaglip [package insert] Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2002

Các Sulfonylureas

Glipizide 5 Gliclazide 4

Chlorpropamide 2

Glyburide1 0

Hạ ĐH là biến chứng thường gặp của điều trị

Hạ đường huyết nặng trong các-nghiên cứu lâm sàng

Sự khác nhau

Tăng nguy cơ tim mạch khi chuyển từ Met sang SU ?

 Bệnh nhân dùng sulfonylureas trong điều trị bậc hai có tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, tử vong do tất cả nguyên nhân và hạ đường huyết nghiêm trọng so với những người còn lại dùng đơn trị liệu metformin.

 Nguy cơ bị nhồi máu cơ tim và tử vong khi chuyển từ metformin sang

sulfonylureas nhiều hơn khi thêm sulfonylurea vào sau khi dùng metformin.

 Tiếp tục sử dụng metformin đơn trị và chấp nhận HbA1c cao hơn mục tiêu còn tốt hơn khi chuyển sang sulfonylureas khi xem xét cả kết cục mạch máu lớn và hạ đường huyết.

Miriam E Tucker, BMJ Published online July 18, 2018. Abstract, Editorial

Nguyên nhân tử vong thường gặp nhất là ung thư (31%), bệnh tim mạch (31%) và bệnh đường hô hấp (10%).

Sử dụng sulfonylureas ( điều trị bậc 2) - cho dù bằng cách thêm hoặc chuyển đổi - có liên quan với tăng đáng kể 26% nguy cơ nhồi máu cơ tim so với đơn trị liệu metformin liên tục (tỷ lệ mắc là 7,8 so với 6,2 trên 1000 bệnh nhân-năm; HR, 1,26).

Người dùng Sulfonylurea cũng có nguy cơ tử vong cao hơn 28% so với đơn trị liệu metformin (27,3 so với 21,5 trên 1000 bệnh nhân-năm; HR, 1,28) và tỷ lệ hạ đường huyết nặng gấp gần 8 lần (5,5 so với 0,7 / 1000 bệnh nhân) -years, HR, 7.6)

Xu hướng không rõ ràng đối với nguy cơ gia tăng đột quỵ do thiếu máu cục bộ và tử vong tim mạch

Thêm SU và tiếp tục duy trì metformin thì không làm tăng đáng kể các sự kiện mạch máu lớn so với đơn trị liệumetformin liên tục

Khi so sánh trực tiếp giữa những bệnh nhân được thêm vào, hoặc chuyển sang, một SU : đổi thuốc có liên quan với tăng đáng kể nguy cơ nhồi máu cơ tim 51% so với việc thêm thuốc (HR, 1.51) và tăng 23% ở tất cả cácnguyên nhân tỷ lệ tử vong (HR, 1,23)

Không có sự khác biệt đáng kể trong đột quỵ thiếu máu cục bộ, tử vong tim mạch, hoặc hạ đường huyết nặng

Miriam E Tucker,BMJ Published online July 18, 2018.Abstract, Editorial

Nghiên cứu đánh giá mức độ nguy hiểm khi chuyển từ Met sang SU

SU làm tăng nguy cơ hay Met có tác dụng bảo vệ, hay cả hai?

 Một số cơ chế tiềm tàng có thể làm tăng nguy cơ khi chuyển đổi sang sulfonylureas

so với đơn trị liệu metformin.

 Sulfonylureas có tác dụng phụ liên quan đến tăng cân và cũng như hạ đường huyết,

có thể góp phần vào chứng loạn nhịp tim và thiếu máu cục bộ tim.

 Ngoài ra, việc không có nguy cơ gia tăng nhồi máu cơ tim khi bổ sung sulfonylurea vào metformin cho thấy metformin có thể có tác dụng bảo vệ.

 Nghiên cứu cho thấy có sự khác biệt quan sát về nguy cơ giữa việc thêm và và đổi thuốc có thể là do việc đổi thuốc cần liều SU cao hơn Điều này cần được nghiên cứu thêm

Miriam E Tucker,BMJ Published online July 18, 2018.Abstract, Editorial

VÀ CÒN NỮA với Insulin…….

1 Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type

metformin or sulfonylureas; thời gian theo dõi TB 5.4 +/- 1.9 năm Tuổi TB 63.4+/-13.3 năm; Nam giới 55% Đơn trị liệu

- Tỷ lệ ung thư ở nhóm SU=4,9% ; nhóm Met.=3,5% ; nhóm insulin=5,8%

- Ở người ĐTĐ type 2 điều trị sulfonylureas and exogenous insulin thì tỷ lệ tử vong liên quan đến ung thư cao hơn nhóm sử dụng metformin

NUMBER 9, SEPTEMBER 2010).

Thời gian theo dõi TB 75.9 months, VỚI 112 đối tượng; tỷ lệ- incident cancer so sánh với 370 người- nhóm chứng Thấy nhóm sử dụng Glagin (0.24 IU/kg/day [0.10–0.39] versus-nhóm chứng 0.16 IU/kg/day [0.12– 0.24], P 0.036) Incident cancer was associated with a dose of glargine 0.3 IU/kg/day

4 Prevalence of Diagnosed Cancer According to Duration of

Diagnosed Diabetes and Current Insulin Use Among U.S Adults With Diagnosed Diabetes

(Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online January 8, 2013): Long Duration of Diabetes, Insulin Use,

Ups Risk of Cancer- CHAOYANG LI So sanh người ĐTĐ 2 trên và dưới 15 năm

+ Tỷ lệ ung thư ở tất cả các vị trí của cơ thể cao gấp 1.6-fold ở NAM và 1.8-fold ở NỮ

+ Người bệnh ĐTĐ type 2 SỬ DỤNG insulin, tỷ lệ ung thư ở tất cả các vị trí gấp 1.3 lần cao hơn so với nhóm KHÔNG dùng insulin, ĐIỀU NÀY KHÔNG CÓ Ở ĐTĐ typ 1

+

Identifying an association between insulin use and cancer may provide useful

insight for both patients and healthcare providers regarding choice of diabetes

medications”

Tỉ lệ trung bình ESRD (5757/1463762 = 3.9‰ mỗi năm)

Source: American Society of Nephrology’s Kidney Weekmeeting

Patients with ESRD related to Insulin

Tóm tắt và kết luận về sử dụng insulin-2018

• Có nhiều bằng chứng mạnh mẽ cho thấy những lợi ích của

việc kiểm soát tốt đường huyết trong điều trị ĐTĐ typ 2

• Các Guidelines khuyên nên cá thể hóa điều trị

• Cần vượt qua các rào cản của Insulin trong thực hành lâm

sàng

• Lựa chọn đúng loại insulin khi khởi đầu, trong quá trình ĐTrị

• Ưu điểm của insulin nền và các loại insulin thế hệ mới

• Các bước đơn giản trong chỉnh liều insulin để đạt mục tiêu

cho từng cá nhân

• Dạng bào chế thế hệ mới khi kết hợp insulin và GLP-1

KẾT QUẢ…… vui hay buồn????

Intramuscular

Intrahepatic

Subcutaneous

abdominal

Intra-1 BMI

2 Hypoglycemia

3 Nguy cơ tim mạch

See notes for abbreviations

1 Nissen SE Ann Intern Med 2012;157:671; 2 Nissen SE et al JAMA 2005;294:2581;

3 Nissen SE et al N Engl J Med 2007;356:2457; 4 ACCORD Study Group N Engl J Med 2008;358:2545–59;

• Ngưng lưu hành ở EU 1

• Dùng hạn chế ở Mỹ 1 *

*In 2013, FDA panel voted to reduce safety restrictions on rosiglitazone 7

Nghiên cứu ACCORD: hạ đường huyết tích cực

có liên quan với tử vong do mọi nguyên nhân4

HR 1.22 (95% CI 1.01, 1.46); p=0.04

Các yêu cầu mới của FDA 5

Các yêu cầu mới của EMA 6

Các thuốc hạ đường huyết mới phải được chứng minh là

an toàn về tim mạch bởi phân tích gộp và một TNLS với TCĐG là biến cố tim mạch (CVOT)

Yếu tố tim mạch được

ưu tiên trong lựa chọn

thuốc điều trị ĐTĐ

• Tăng tiết insulin phụ thuộc vào nồng độ glucose

• Giảm tiết glucagon

DPP4, dipeptidyl peptidase 4; GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP1, glucagon-like peptide 1.

Garber AJ, et al Endocr Pract 2016;22:84-113.

DPP4i: An toàn

Biến cố bất lợi trên

đường tiêu hóa • Rất ít gặp

Viêm tụy cấp

• Viêm tụy được báo cáo ở một số thuốc DPP4i sau khi được lưu hành, tuy nhiên chưa

có kết luận về mối quan hệ nhân quả giữa việc sử dụng DPP4i và viêm tụy

• Nghiên cứu của FDA trên hơn 80,000 bệnh nhân không tìm thấy bằng chứng đáng tin cậy nào về việc DPP4i làm tăng nguy cơ viêm tụy so với các thuốc khác

• Nên dừng ngay việc dán nhãn các DPP4i nếu chưa có bằng chứng đầy đủ về việc làmtăng nguy cơ viêm tụy

Ung thu tụy

• Nghiên cứu của FDA trên hơn 80,000 bệnh nhân không tìm thấy bằng chứng đáng tin cậy nào về việc DPP4i làm tăng nguy cơ ung thư tụy so với các thuốc khác

• Cần đánh giá thêm từ các nghiên cứu có thời gian đánh giá dài và các dữ liệu dịch tễ

Suy thận

• Cần theo dõi chức năng thận và giảm liều alogliptin, saxagliptin, và sitagliptin khi sửdụng trên bệnh nhân suy thận vừa đến nặng

• Linagliptin: không cần chỉnh liều hoặc theo dõi định kì chức năng thận

CHF • Alogliptin và saxagliptin: tăng nguy cơ nhập viện do suy tim sung huyết

Garber AJ, et al Endocr Pract 2016;22:84-113 White W, et al N Engl J Med 2013;369:1327-1335 Scirica BM, et al Circulation.

2014;130:1579-1588 ADA/EASD/IDF statement concerning the use of incretin therapy and pancreatic disease [news release]

Alexandria, VA: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation;

June 28, 2013 http://www.diabetes.org/newsroom/press-releases/2013/recommendations-for.html.

Nhóm đồng vận GLP1

Kiểm soát đường huyết cho bệnh nhân đái tháo đường

type 2: Hiệu quả và an toàn của các nhóm thuốc hạ đường huyết thế hệ mới

• Ức chế tiết glucagon

• Làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày

ER, extended release; GLP1, glucagon-like peptide 1.

Garber AJ, et al Endocr Pract 2016;22:84-113.

Đồng vận GLP1: Tác dụng không mong muốn

Tác dụng trên

đường tiêu hóa

• Thường gặp

• Thường phụ thuộc vào liều, xảy ra trong thời gian ngắn

• Thường giảm đi khi giảm liều

Viêm tụy

• Viêm tụy được báo cáo khi sủ dụng một số đồng vận GLP1, tuy nhiên chưa kết luận được việc sử dụng đồng vận GLP1

và viêm tụy có mối quan hệ nhân quả.

• Nghiên cứu của FDA trên hơn 80,000 bệnh nhân không tìm thấy bằng chứng đáng tin cậy nào về việc tăng nguy cơ viêm tụy khi sử dụng đồng vận GLP1 so với các thuốc khác.

• Nên dừng ngay việc dán nhãn đồng vận GLP1 nếu không có bằng chứng đầy đủ về việc đồng vận GLP1 làm tăng nguy

cơ viêm tụy.

• Xem xét dán nhãn đồng vận GLP1 trong trường hợp bệnh nhân có tiến sử viêm tụy.

Ung thư tụy

• Nghiên cứu của FDA trên hơn 80,000 bệnh nhân không tìm thấy bằng chứng đáng tin cậy nào về việc Dpp4i làm tăng nguy cơ ung thư tụy so với các thuốc khác.

• Cần đánh giá thêm từ các nghiên cứu có thời gian đánh giá dài và các dữ liệu dịch tễ

Ung thư tuyến

giáp thể tủy

• Dữ liệu thử nghiệm trên động vân cho thấy tỉ lệ khối u tế bào C gia tăng khi sử dụng liraglutide và exenatide ER, nhưng còn thiếu dữ liệu trên nghiên cứu dân số thực

• Dán nhãn albiglutide, dulaglutide, exenatide ER, và liraglutide:

• Bệnh nhân nên được tư vấn về ung thư biểu mô tuyến giáp thể tuỷ và các dấu hiệu / triệu chứng của u tuyến giáp

• Chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử cá nhân / gia đình của MTC hoặc u đa tuyến nội tiết type 2

Suy thận

• Suy thận được báo cáo trong quá trình hậu marketing, thường liên quan đến các tình trạng buồn nôn, nôn, tiêu chảy, mất nước Thận trọng khi bắt đầu hay tăng liều ở bệnh nhân suy thận Không nên dùng Exenatide cho bệnh nhân suy thận nặng hoặc suy thận giai đoạn cuối Liraglutide an toàn trên bệnh nhân suy thận trung bình và có thể mang lại nhiều lợi ích.

ER, extended release.

Garber AJ, et al Endocr Pract 2016;22:84-113 ADA/EASD/IDF statement concerning the use of incretin therapy and pancreatic disease [news

release] Alexandria, VA: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation; June

28, 2013 http://www.diabetes.org/newsroom/press-releases/2013/recommendations-for.html Davies MJ, et al Diabetes Care 2016;39:222-230

Marso SP, et al N Engl J Med 2016;375:311-322.

Nhóm ức chế SGLT2

Kiểm soát đường huyết cho bệnh nhân đái tháo đường type 2: Hiệu quả

và an toàn của các nhóm thuốc hạ đường huyết thế hệ mới

SGLT2, sodium-glucose cotransporter 2.

DeFronzo RA, et al Diabetes Obes Metab 2012;14:5-14.

SGLT2i: Tính an toàn

Nhiễm trùng sinh

dục • Tăng tỉ lệ mới mắc, cần theo dõi và điều trị cho bệnh nhân nếu cần thiết

Tăng LDL-C • Trong các nghiên cứu lâm sàng cho thấy có làm tăng nhẹ LDL-C

Ung thư bàng

quang

• Tăng tỉ lệ mới mắc ung thư bàng quang ở bệnh nhân sử dụng dapagliflozin

• Dapagliflozin được dán nhãn không sử dụng cho bệnh nhân đang có ung thư bàng quang

và nên thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử ung thư bàng quang

Suy thận • Theo dõi chức năng thận trong suốt quá trình điều trị, đặc biệt ở những bệnh nhân có

GFR <60 mL/min/1.73 m2

Gãy xương

• Tăng tỉ lệ gãy xương ở canagliflozin và dapagliflozin

• Canagliflozin được dán nhãn bao gồm những cảnh báo đặc biệt về nguy cơ gãy xương

DKA • Có khả năng làm tăng nguy cơ nhiễm toan ceton ở những bệnh nhân thiếu hụt insulin

và/hoặc những bệnh nhân có stress oxy hóa

Garber AJ, et al Endocr Pract 2016;22:84-113 Farxiga (dapagliflozin) prescribing information Princeton, NJ: Bristol-Meyers

Squibb Company 2015 Invokana (canagliflozin) prescribing information Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc 2015

Jardiance (empagliflozin) prescribing information Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc 2015

Handelsman Y, et al Endocr Pract 2016;22:753-762.

So Sánh giữa các nhóm

thuốc không phải insulin

Kiểm soát đường huyết cho bệnh nhân đái tháo đường

type 2: Hiệu quả và an toàn của các nhóm thuốc hạ đường huyết thế hệ mới

DPP4 Inhibitors GLP1 Receptor Agonists SGLT2 Inhibitors

Alo 1 Lin 2 Sax 3 Sit 4 Alb 5 Dul 6 Exe 7 Exe ER 8 Lir 9 Can 10 Dap 11 Emp 12

Baseline A1C (%) 7.9 8.1 8.1 8.0 8.1 8.1 8.2 8.6 8.4 7.8 7.9 7.9

Hiệu quả kiểm soát đường huyết-giảm A1c

DPP4i, Đồng vận GLP1, và SGLT2i phối hợp với Metformin (Thay đổi so với ban đầu; Không phải nghiên cứu đối đầu)

1 Nauck MA, et al Int J Clin Pract 2009;63:46-55 2 Taskinen MR, et al Diabetes Obes Metab 2011;13:65-74 3 DeFronzo RA, et al Diabetes Care 2009;32:1649-1655 4 Charbonnel B, et al Diabetes Care 2006;29:2638-2643 5 Ahrén B, et al Diabetes Care 2014;37:2141-2148.

6 Dungan KM, et al Lancet 2014;384:1349-1357 7 DeFronzo RA et al Diabetes Care 2005;28:1092-1100 8 Bergenstal RM, et al Lancet

2010;376:431-439 9 Pratley RE, et al Lancet 2010;375:1447-1456 10 Cefalu WT, et al Lancet 2013;382:941-950 11 Nauck MA, et al Diabetes

Care 2011;34:2015-2022 12 Haring HU, et al Diabetes Care 2014;37:1650-1659.

Giảm cân

NR, not reported.

1 Nauck MA, et al Int J Clin Pract 2009;63:46-55 2 Taskinen MR, et al Diabetes Obes Metab 2011;13:65-74 3 DeFronzo RA, et al Diabetes Care 2009;32:1649-1655 4 Charbonnel B, et al Diabetes Care 2006;29:2638-2643 5 Ahrén B, et al Diabetes Care 2014;37:2141-2148.

6 Dungan KM, et al Lancet 2014;384:1349-1357 7 DeFronzo RA et al Diabetes Care 2005;28:1092-1100 8 Bergenstal RM, et al Lancet

2010;376:431-439 9 Pratley RE, et al Lancet 2010;375:1447-1456 10 Cefalu WT, et al Lancet 2013;382:941-950 11 Nauck MA, et al Diabetes

Care 2011;34:2015-2022 12 Haring HU, et al Diabetes Care 2014;37:1650-1659.

N R

DPP4 Inhibitors GLP1 Receptor Agonists SGLT2 Inhibitors

Alo 1 Lin 2 Sax 3 Sit 4 Alb 5 Dul 6 Exe 7 Exe ER 8 Lir 9 Can 10 Dap 11 Emp 12

Tác động lên huyết áp

(95% CI) ∆ Huyết áp tâm trương BP, mmHg

Thuốc truyền thống

(-3.01 to 0.82)

-0.97 (-2.15 to 0.21)

TZDs 5 -4.70

(-6.13 to -3.27)

-3.79 (-5.82 to -1.77)

1 Vilsbøll T, et al BMJ 2012 Jan 10;344:d7771 doi: 10.1136/bmj.d7771.

2 Monami M, et al Diabetes Obes Metab 2013;15:112-120.

3 Vasilakou D, et al Ann Intern Med 2013;159:262-274.

4 Wulffelé M, et al J Intern Med 2004;256:1-14.

5 Qayyum R, Adomaityte J J Clin Hypertens (Greenwich) 2006;8:19-28.

Meta-analyses