Bài giảng Những điểm cần lưu ý trong thực hành lâm sàng - TS. BS. Lê Mạnh Hùng

Bài giảng Những điểm cần lưu ý trong thực hành lâm sàng trình bày các nội dung chính sau: Viêm gan vi rút C cấp, điều trị VGVR C cấp, một số khái niệm về đáp ứng vi rút, đáp ứng RVR, nồng độ VR và tỉ lệ SVR/ G2,3. Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết của bài giảng.

Hướng dẫn chẩn đoán và

điều trị VGVR C – Bộ Y Tế

• Là tài liệu chuyên môn

được áp dụng tại các cơ

sở khám bệnh, chữa bệnh công lập và ngoài công lập

I ĐẠI CƯƠNG

1 Chẩn đoán xác định

• Thời gian bệnh < 6 tháng;

• Lâm sàng: có thể bình thường (# 80% trường hợp)

• Xét nghiệm:

- AST, ALT : bình thường hoặc tăng

- Chuyển huyết thanh: anti HCV (-)  (+)

- HCV RNA (+), anti-HCV (-)

II VIÊM GAN VI RÚT C CẤP

Tình huống lâm sàng

• BN nam, nhân viên y tế, 36 tuổi Cư ngụ: Bình Tân/TPHCM

• Bệnh sử:

– N1- 5: sốt ớn lạnh, đau mình, chán ăn Tự uống

Paracetamol 500 mg x 4 /ngày + Multivitamin

– N 6 – 7: hết sốt, vàng da vàng mắt, buồn nôn, đau HS P  Khám BV

Kết quả XN:

- ALT: 745; AST: 148 (U/L); Bil TP: 6,4, TT: 5,2 (mg/dL)

- Anti HAV IgM (-); HBsAg (-), Anti HBc IgM (-); Anti HCV (-); Anti HEV IgM (-); Anti CMV IgM (-)

- SA bụng: gan to; loại trừ tắc mật ngoài gan

• Tiền căn: uống 1 lon bia/ngày, thỉnh thoảng uống ít rượu tiệc

Tình huống lâm sàng

Câu hỏi 1:

Chẩn đoán nào phù hợp nhất ?

A Viêm gan do thuốc / nhiễm siêu vi

B Viêm gan siêu vi cấp

C Viêm gan cấp chưa rõ nguyên nhân

D Viêm gan do bia – rượu

Ngày

Giai đoạn cửa sổ

Nhiễm HCV cấp

Anti HCV (-)  (+) / 6 tháng: nhiễm HCV cấp

Anti HCV (-) và HCV RNA (+): nhiễm HCV cấp / gđ cửa sổ

Anti HCV (+) và HCV RNA (+): nhiễm HCV cấp hoặc mạn

Anti HCV IgM có giúp chẩn đoán nhiễm HCV cấp?

 Anti HCV IgM không đáng tin cậy để chẩn đoán nhiễm HCV cấp

 Khó phát hiện, khó chẩn đoán VGVR C cấp / lâm sàng

Nhiễm HCV Tỷ lệ Anti HCV IgM (+)

Hepatitis C, WHO 2015

• Lâm sàng: VG cấp nghi do vi rút

• ± Dịch tễ liên quan nhiễm vi rút qua đường máu

trước khởi bệnh 2 tuần – 6 tháng

• XN huyết thanh: Anti HCV (-) và kháng thể IgM

các vi rút viêm gan khác (-)

 Xét nghiệm HCV RNA

II VIÊM GAN VI RÚT C CẤP

A Điều trị ngay với Peg IFN

B Xét nghiệm Genotype để quyết định điều trị

C Tiếp tục điều trị nâng đỡ; 11 tuần sau XN định lượng HCV RNA

D Cả A và B

II VIÊM GAN VI RÚT C CẤP

2 Điều trị VGVR C cấp

• Bệnh có thể tự khỏi (15 – 45 % trường hợp)

• Điều trị đặc hiệu thuốc kháng virus: làm giảm

nguy cơ viêm gan C cấp chuyển thành mạn tính  Điều trị đặc hiệu khi:

- T hời gian chờ bệnh tự khỏi kết thúc

mà

- HCV RNA vẫn còn trên ngưỡng phát hiện

II VIÊM GAN VI RÚT C CẤP

2 Điều trị VGVR C cấp

• Thời gian chờ: 12 tuần sau khởi bệnh

• Thuốc: IFN hoặc PegINF ± Ribavirin

• Thời gian điều trị: 12 - 24 tuần

Tình huống lâm sàng

• Xét nghiệm của vợ BN sau khi biết chồng VGSV C cấp:

– ALT: 84 AST: 42 (U/L)

– Anti HCV (+); HCV RNA: 512.000 IU/mL

– APRI: 1,02

– Không rõ tiền căn phơi nhiễm HCV

Câu hỏi 4:

Chẩn đoán nào phù hợp nhất ?

A Viêm gan siêu vi C cấp

B Viêm gan siêu vi C mạn

C Viêm gan siêu vi C cấp hoặc mạn

D Nhiễm HCV cấp do chồng lây

1 Chẩn đoán xác định

− Anti HCV (+), HCV RNA (+)

− Thời gian mắc bệnh > 6 tháng

hoặc có biểu hiện xơ gan (> F2) - Phụ lục 1

mà không do căn nguyên khác

III VIÊM GAN VI RÚT C MẠN

Vấn đề lâm sàng:

• HCV RNA (+): định tính hay định lượng ?

• Bệnh > 6 tháng # Anti HCV (+) > 6 tháng ?

Tình huống lâm sàng

• BN vợ được giới thiệu đến BV chuyên khoa để điều trị VGSV

C theo chế độ BHYT

Câu hỏi 5:

BS tại đây sẽ xử trí như thế nào ?

A XN Genotype và điều trị kháng vi rút khi có kết quả

B Điều trị nâng đỡ, 6 tháng sau kiểm tra lại HCV RNA (+) mới đặc trị

C XN Gynotype, nếu cùng Genotype với chồng thì có khả nănng mới bị chồng lây nên sẽ trị như viêm gan C cấp

D Kiểm tra độ đàn hồi bằng Fibroscan để quyết định điều trị ngay hoặc trì hoãn

• BN cần được XN trước điều trị (Phụ lục 2); XN định týp

• Tư vấn cho BN: phác đồ điều trị, hiệu quả, các tác dụng không mong muốn và tuân thủ điều trị

PHỤ LỤC 2: Các XN trước điều trị

1 Công thức máu, urê, creatinin, điện giải đồ

2 Đánh giá chức năng gan (AST, ALT, GGT, bilirubin, albumin, AFP, tỷ lệ prothrombin, INR)

3 X-Quang tim phổi thẳng

Một số lưu về các XN trước điều trị - Phụ lục 2

- Là các XN đánh giá tình trạng sức khỏe của BN

- Kiểm tra các bệnh lý, cơ địa có chống chỉ định với

thuốc điều trị; bệnh đi kèm

- Không đủ: đường máu, ANA, ?

- Không bắt buột phải thực hiện hết

- Xét nghiệm: HCV RNA định lượng; kiểu gen của HCV cần thực hiện trước điều trị

- XN nội tiết: không làm FT3

c Chỉ định điều trị: khi có đủ các điều kiện

d Chống chỉ định

- Xơ gan mất bù

- Trầm cảm nặng;

- Thay tạng đặc;

- Bệnh gan tự miễn hoặc các bệnh tự miễn khác;

- Bệnh lý tuyến giáp không được kiểm soát;

- Có thai;

- Các bệnh nội khoa nặng: tăng huyết áp nặng, suy tim, bệnh mạch vành, đái tháo đường không kiểm soát, bệnh phổi tắc nghẽn;

- Có tiền sử dị ứng với thuốc điều trị

Thuốc Liều dùng Tác dụng không mong muốn

Pegylated IFN a 2b

-3 triệu đơn

vị x 3 lần/tuần

3 triệu đơn vị x 3 lần/tuần

180 mcg x 1 lần/tuần 1,5 mcg/kg x 1 lần/tuần

Hội chứng giả cúm (sốt cao, đau đầu, đau cơ, mỏi mệt), thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, trầm cảm, thay đổi hành vi, nôn, ỉa chảy, rối loạn chức năng tuyến giáp,

Ribavirin Ribavirin

+ Týp 1,4,6:

15mg/kg/ngày (  75kg:1000mg/ngày, > 75kg: 1200mg/ngày)

+ Týp 2, 3: 800mg/ngày

Thiếu máu, viêm khớp, ngứa ngoài

da, ho khan, đau ngực, trầm cảm, ỉa chảy, khó tiêu

Thuốc ức

chế

protease

Boceprevir 800 mg x 3 lần/ngày

Thiếu máu, giảm bạch cầu, phát ban,

RL tiêu hóa, RL vị giác, buồn nôn, nhức đầu

Telaprevir 750 mg x 3 lần/ngày

đ Các thuốc điều trị

Bảng 1 Các thuốc điều trị viêm gan vi rút C

e Điều trị

 Phác đồ

• Phác đồ chuẩn: Interferon (IFN) + Ribavirin

• Phác đồ chuẩn + Boceprevir / Telaprevir

Chỉ định: viêm gan C týp 1 đã có thất bại điều trị với phác đồ chuẩn trước đây

Lưu ý:

- Thứ tự các thuốc IFN ở Bảng 1 không phải là trình tự ưu tiên

- IFN bao gồm: IFN và Peg IFN

- Phác đồ chuẩn thường để chỉ: Peg IFN + RBV

e Điều trị

 Thời gian điều trị: phụ thuộc vào týp và đáp ứng vi

rút

+ Typ 1, 4, 6: 48 tuần hoặc dựa trên sơ đồ 1

+ Typ 2, 3: 24 tuần hoặc dựa trên sơ đồ 2

 Trường hợp không xác định được týp:

Điều trị như týp 1 hoặc 6

Khái niệm Định nghĩa

Đáp ứng virus nhanh - RVR

(Rapid Virological response)

HCV RNA âm tính sau 4 tuần điều trị

Đáp ứng virus sớm - EVR

(Early Virological Response)

Đáp ứng sớm hoàn toàn (cEVR): HCV RNA

âm tính sau 12 tuần điều trị

Đáp ứng sớm một phần (pEVR): HCV RNA giảm > 2 log10 sau 12 tuần điều trị

Đáp ứng khi kết thúc điều trị -

ETR (End Treatment Response) HCV RNA âm tính khi kết thúc đợt điều trị

Đáp ứng virus bền vững - SVR

(Sustained Virological Response)

HCV RNA âm tính sau 24 tuần ngừng điều trị

MỘT SỐ KHÁI NIỆM VỀ ĐÁP ỨNG VI RÚT

Áp dụng cho điều trị với phác đồ chuẩn: Peg IFN + RBV

Đáp ứng vi rút sớm hoàn toàn (cEVR)

Ngưỡng phát hiện (50 IU/ml)

Ngưỡng phát hiện (50 IU/ml)

Không đạt EVR  ngưng điều trị

PegIFN/RBV

SVR RVR

Ngưỡng phát hiện (50 IU/ml)

pEVR không đạt DVR  ngưng điều trị

HCV RNA âm (RVR)

-Trước ĐT có HCV RNA > 4-8 x 10 5 IU/ml  trị 48 tuần

-Trước ĐT có HCV RNA ≤ 4-8 x 10 5 IU/ml  trị 24 tuần HCV RNA giảm < 1log10  đánh giá tuần thứ 12 HCV RNA giảm > 1log10  đánh giá tuần thứ 12

TUẦN 4

HCV RNA âm (cEVR)

 điều trị 48 tuần HCV RNA giảm < 2log10

 ngưng điều trị HCV RNA giảm > 2log10 (pEVR)

 đánh giá tuần thứ 24 HCV RNA (+)  ngưng điều trị HCV RNA (-)  điều trị 72 tuần

Lee S and Ferenci P, Antiviral Ther 2008; 13S1: 9

RVR 16%

(90/569)

cEVR 42%

(240/569)

pEVR 22%

(128/569)

Không EVR 20%

HCV RNA âm (RVR)

-Trước ĐT có HCV RNA > 4-8 x 10 5 IU/ml  trị 24 tuần

-Trước ĐT có HCV RNA ≤ 4-8 x10 5 IU/ml  trị 12-16 tuần

HCV RNA (+)  đánh giá tuần thứ 12

TUẦN 4

HCV RNA giảm < 2log10  ngưng điều trị,

xem xét chuyển phác đồ thay thế

HCV RNA giảm > 2log10

 điều trị 24 tuần

TUẦN 12

Phác đồ điều trị theo đáp ứng virus ở người bệnh viêm gan C týp 2, 3

SƠ ĐỒ 2

Theo dõi trong quá trình điều trị:

+ Lâm sàng: 4 tuần một lần, đánh giá triệu chứng lâm sàng, các tác dụng không mong muốn của thuốc

+ ALT, tế bào máu ngoại vi, creatinin, mức lọc cầu thận: 4 tuần một lần

+ Đo tải lượng HCV RNA (sử dụng kỹ thuật với ngưỡng

phát hiện < 50 IU/ml): tuần 4, 12, 24, 48 và sau ngừng

3 Điều trị VGVR C mạn các trường hợp đặc biệt

 Đồng nhiễm HCV/HIV

• Ưu tiên điều trị HCV cho người có HIV đồng nhiễm HCV

- CD4 > 350 TB/mm3 điều trị viêm gan C trước

- CD4 200 - 350 TB/mm3 điều trị ARV trước

• Phác đồ chuẩn; Thời gian: 48 tuần

• Chú ý tương tác thuốc và các tác dụng phụ khi điều trị cùng với các thuốc ARV

- D4T/DDI + RBV: chống chỉ định

- AZT + RBV gây thiếu máu nặng hơn, đáp ứng kém hơn với EPO

1 Torriani F, et al N Engl J Med 2004;351:438-450 2 Chung R, et al N Engl J Med 2004;351:451-459

3 Carrat F, et al JAMA 2004;292:2839-2848 4 Laguno M, et al AIDS 2004;18:F27-F36

Điều trị PegIFN + RBV trên đồng nhiễm HCV/HIV

PegIFN α-2a + RBV 800 [1]

PegIFN α-2a + RBV 600-1000 [2]

PegIFN α-2b + RBV 800 [3]

Peg IFN α-2b + RBV 800-1200 [4]

· IFN α-2a, hoặc IFN α-2b: 3 triệu đơn vị x 3 lần/tuần, hoặc

· PeglNF α-2a 135mcg/tuần, hoặc PeglNF α-2b 1mcg/kg/tuần

· Ribavirin 200 - 800mg/ngày Ghép thận

· Người đã ghép thận: không có chỉ định điều trị với interferon

· Người chuẩn bị ghép thận: cần điều trị viêm gan C trước

 HCV / bệnh thận mạn tính

• Peg IFN và Ribavirin cần điều chỉnh liều ở người suy thận

• RBV có thể dùng liều thấp 200 mg / ngày

 Điều trị lại / BN thất bại điều trị

• Hướng dẫn chỉ đề cập thất bại với phác đồ chuẩn / G1:

 Boceprevir / Telaprevir + Phác đồ chuẩn

• Điều trị lại với các phác đồ có thuốc kháng virus tác động trực tiếp (DAAs) khác: hiệu quả cao, đắc tiền, thuốc chưa được phép lưu hành tại Việt Nam

• Cần xem xét điều trị lại với Peg IFN + RBV các trường hợp: tái phát; không đáp ứng với IFN + RBV hoặc trị không đúng phác đồ chuẩn

Không đáp ứng IFN + RBV [1-6] Tái phát IFN + RBV [1,5,6] Không đáp ứng : IFN [1,3,5]

Điều trị với Peg IFN + RBV / BN thất bại điều trị IFN ± RBV

1 Jacobson IM, et al Am J Gastroenterol 2005;100:2453-2462 2 Lawitz E, et al DDW 2003 Abstract T1293

3 Shiffman M, et al Gastroenterology 2004;126:1015-1023 4 Gross JB, et al AASLD 2005 Abstract 60 5 Krawitt E, et al J Hepatol 2005;43:243-249 6 Poynard T, et al Gastroenterology 2009;136:1618-1628

SVR ở BN không đáp ứng và tái phát - EPIC3

Poynard T, et al Gastroenterol 2009;136:1618-1628

0

20

40

PegIFN alfa-2a + RBV (n = 375)

Chung (N = 2293)

PegIFN alfa-2b + RBV (n = 488)

Phác đồ đã trị trước

Peg IFN alfa-2b 1.5 µg/kg/tuần + RBV 800-1400 mg/ngày x 48 tuần

60

80

Hiệu quả điều trị với phác đồ chuẩn / BN tái phát

G1; điều trị 48 tuần

N = 243

G1 (81%); điều trị 72 tuần

N= 107

KẾT LUẬN

1 Hướng dẫn 2013 của Bộ Y Tế là tài liệu chuyên môn, cơ

sở thanh toán chi phí điều trị VGVR C diện BHYT

2 BS điều trị phải tuân thủ và vận dụng linh hoạt trong

thực hành lâm sàng

3 Hướng dẫn cần được điều chỉnh, cập nhật theo sự

phát triển của thế giới về chẩn đoán và điều trị VGVR

C, đáp ứng nhu cầu khám, chữa bệnh tại nước ta

Cảm ơn