Bài giảng Tầm quan trọng của điều trị sớm trong viêm gan virus C: Thực tế điều trị viêm gan C tại Việt Nam - TS.BS. Phạm Thị Thu Thủy

Bài giảng Tầm quan trọng của điều trị sớm trong viêm gan virus C: Thực tế điều trị viêm gan C tại Việt Nam trình bày các nội dung chính sau: Điều trị viêm gan virus C, điều trị viêm gan C với bệnh nhân có men gan bình thường, các thuốc DAA thế hệ sau giải quyết được đa số các khó khăn trong điều trị HCV hiện nay, vai trò PegIFN trong trường hợp đã thất bại điều trị trước đó,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết của bài giảng.

TS.BS Phạm Thị Thu Thủy

BS Hồ Tấn Đạt MEDIC, TP Hồ Chí Minh

TẦM QUAN TRỌNG CỦA ĐiỀU TRỊ SỚM TRONG VIÊM GAN VIRUS C-THỰC TẾ ĐiỀU

TRỊ VIÊM GAN C TẠI ViỆT NAM

CHIA SẺ DỮ LIỆU VÀ KINH NGHIỆM TỪ THỰC TẾ

LÂM SÀNG

Điều nào sau đây không đúng?

 2 Viêm gan C có liên quan đến bệnh tiểu

đường

 3 Viêm gan C là bệnh không thể điều trị khỏi

WHO (2014): Hơn 185 triệu người nhiễm HCV

Tần suất lưu hành viêm gan C và phân bố kiểu gen tại Việt Nam

Điều trị viêm gan virus C khi

• 1 Bệnh đang diễn tiến xơ gan

• 2 Men gan tăng cao

• 3 Điều trị sớm tất cả các trường hợp viêm gan virus C

• 4 Khi có đồng nhiễm HBV

Điều trị viêm gan C với bệnh nhân cĩ

men gan bình thường

1997

NIH

2002 NIH

2009 AASLD

2011 EASL

2012 APASL

40 % have ALT levels <

two times the upper limit of normal Numerous factors must

be considered in recommending treatment

Disease severity evaluation should

be performed regardless of ALT levels (B2)

All treatment-nạve patients with

compensated chronic liver disease should be considered for therapy, whatever their baseline ALT level

Approximately 25%

of patients with chronic HCV infection have normal ALT levels First, we should start from a question of what the normal ALT level is

The SVR rates achieved after treatment were similar among those with normal and abnormal ALT levels

Regardless of the serum ALT level, the decision to initiate therapy should be individualized based on the: Severity

of liver disease, side effects, the likelihood

of response, and the presence of comorbid conditions

(Class I, Level B)

Shiffman et al The Journal of Infectious Diseases 2000;182:1595–601

No fibrosis

Mild Cirrhosis

Bridging

Portal

No fibrosis

77% bệnh nhân với ALT mức bình thường có

xơ hóa tiến triển & xơ gan khi sinh thiết gan

• Không điều trị bây giờ

• Có thể xem xét điều trị

• Điều trị ngay

Điều trị ngay hay chờ?

Ai nên được điều trị và khi nào?

Bệnh nhân được chỉ định điều trị  Tất cả bệnh nhân mới và thất bại điều trị với bệnh

 Bệnh nhân tái nhiễm HCV sau ghép gan

 Bệnh nhân có triệu chứng ngoài gan rõ rệt trên lâm sàng

 Bệnh nhân mệt mỏi suy nhược

 Đối tượng có nguy cơ lây nhiễm HCV ( nghiện ma túy, đồng tính nam, phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ mong muốn có thai, bệnh nhân chạy thận nhân tạo, tù nhân)

Bênh nhân nên cân nhắc  Bệnh nhân xơ hóa trung bình ( F2)

Bệnh nhân có thể trì hoãn  Bệnh nhân không bệnh hoặc bệnh nhẹ ( F0-F1) Bệnh nhân không khuyến cáo điều trị  Bệnh nhân rất nặng do có nhiều bệnh kèm theo

VIÊM GAN C MẠN -XƠ GAN GIAI ĐOẠN CÒN BÙ

chứng lâm sàng rõ ràng

bù với tỷ lệ 10%/ năm, triệu chứng

bụng

Đạt SVR giúp giảm tỉ lệ các biến chứng lâm sàng ở

những bn VG C có xơ gan hoặc xơ hóa tiến triển

Adapted from Aghemo et al J Hepatol 2012; 57: 1326- 1335

Ung thư gan

Câu nào sau đây đúng?

• 1 HCV là chuỗi DNA

• 2 HCV chỉ lây qua đường máu

• 3 Tầm soát HCV bằng test Anti HCV

• 4.Vì phác đồ điều trị viêm gan C bằng Peg-IFN + Ribavirin ít hiệu quả và nguy hiểm , không nên sử dụng

Hiện nay, chỉ một số ít bệnh nhân HCV được

điều trị

Asrani SK, et al Curr Gastroenterol Rep 2014;16:381

100% số người nhiễm HCV

50% HCV được phát hiện

Các thuốc điều trị Viêm gan C được European Union phê duyệt năm 2015

Các thuốc DAA thế hệ sau giải quyết được đa số các khó khăn trong điều trị HCV hiện nay

Ưu điểm:

- Dùng thuốc uống đơn giản, không cần thuốc chích

- Giảm tác dụng phụ của thuốc

- Thời gian điều trị ngắn hạn

- Hiểu quả cao, kể cả bệnh nhân xơ gan

Nhược điểm:

- Giá thuốc: Tiền (Bảo hiểm ?)

- Khi nào có thuốc

Khi nào thì điều trị viêm gan siêu vi C

THỰC TẾ ĐIỀU TRỊ HCV TẠI VIỆT NAM: CÁC HẠN CHẾ & ƯU ĐIỂM CÓ ĐƯỢC

TRONG ĐIỀU TRỊ

HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C

(Ban hành kèm theo Quyết định số 4817/QĐ-BYT ngày 28/11/2013 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

Interferon (IFN) IFN α-2a 3 triệu đơn vị x 3 lần/tuần

IFN α-2b 3 triệu đơn vị x 3 lần/tuần

Pegylated IFN α-2a 180 mcg x 1 lần/tuần

Pegylated IFN α-2b 1,5 mcg/kg x 1 lần/tuần

1000mg/ngày, > 75kg: 1200mg/ngày) + Týp 2, 3: 800mg/ngày

Thuốc ức chế

protease

Boceprevir Telaprevir

800 mg x 3 lần/ngày 750mg x 3 lần/ngày

Interferon

Ribavirin

Pegylated interferons

Proof

of concept for DAA (PI)

Suppression of HCV with DAA combination (PI + NI)

Telaprevir and boceprevir

Curability of HCV without interferon

Frequent curability of diverse populations without IFN

 Approval of simeprevir and sofosbuvir with IFN

 First approved IFN-free therapy: SOF + RBV for GT2/3

IFN-free DAA combinations (GT1)

Potential approval of other DAAs with

IFN

1990 2000 2005 2010 2011 2012 2013 2014 2015-

Hạn chế: Thuốc điều trị HCV tại Việt Nam

2015

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ HCV VỚI PegIFN/RBV ( ± Boceprevir) CÓ CÒN PHÙ HỢP CHO

ĐIỀU TRỊ HCV Ở VIỆT NAM HIỆN NAY ?

Yếu tố thuận lợi cho bệnh nhân viêm gan C VN điều trị PegIFN+ Ribavirin

1.Tuổi, phái tính, lượng virus

2 Chủng tộc châu Á, kiểu gen, cân nặng

3.Kiểu gen , chủng tộc châu Á, IL28B

4.Cân nặng, phái tính, lượng virus

LD RBV, lower dose of ribavirin, 800 mg/day; LVL, low baseline viral loads; PegIFN, peginterferon; RVR, rapid virological response; SD RBV, standard dose of ribavirin, 1000–1200 mg/day; SVR, sustained virological response; 1 J Gastroenterol Hepatol 2007;22:832-6; 2 J Gastroenterol Hepatol 2007;22:645-52; 3 Korean J Hepatol 2008;14:46-57; 4 Clin Infect Dis 2008;47:1260-9;

5 Gastroenterology 2009;136:496-504; 6 Hepatology 2008;47:1884-93;7 ??; 8 Gut 2007;56:553-9;9 Am J Gastroenterol 2004;99:1733-7; 10 J Infect Dis 2008;198:808-12 11APASL consensus statement Hepatol

Patient population Treatment regimen Country SVR rate

PegIFN plus SD RBV for 24 weeks Taiwan 4, 6 94-96%

PegIFN plus SD RBV for 16 weeks Taiwan 8 100%

Peg-IFN/RBV VẪN CÒN LÀ PHÁC ĐỒ HIỆU

QUẢ ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN CHÂU Á

Yếu tố tiên đoán đáp ứng điều trị

ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

CHẾ ĐỘ ĐIỀU TRỊ

Peginterferon

Ribavirin

DAA Đáp ứng điều trị

Thời gian điều trị

SIÊU VI C Kiểu gen Lượng virus khi bắt đầu

NGƯỜI BỆNH

Tuổi Giới Sắc tộc Béo phì

Đề kháng Insulin

IL 28B

ĐẶC ĐIỂM BỆNH

Mức độ xơ hóa

Gan thóai hóa mỡ

Đồng nhiễm HBV, HIV

1, Thuốc điều trị

2, Đáp ứng điều trị

3, Kiểu gen HCV

4, IL 28B

1, Thuốc điều trị

2, Đáp ứng điều trị

3, Kiểu gen HCV

4, IL 28B

Tỉ lệ SVR ở quần thể châu Á và gốc Âu

1 Hadziyannis SJ, et al Ann Intern Med 2004; 140: 346–55; 2 Kuboki M, et al J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 645–52; 3 Yu JW, et al J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 832–6; 4 Lee HJ,

et al Korean J Hepatol 2008; 14: 46–57; 5 Yu ML, et al Hepatology 2008; 47: 1884–93; 6 Liu

CJ, et al Gastroenterology 2009; 136: 496–504; 7 Chen W, et al Chin J Hepatol 2010; 18:

585–9; 8 Nelson DR, et al Gastroenterology 2010; 139: 1267–76

Hadziyannis 1 Yu 3 Lee 4 Liu 6 Nelson 8

Nghiên cứu châu Á Nghiên cứu ở

người gốc Âu

SPRINT-1/2, RESPOND-2: Tỉ lệ SVR khi điều

trị với boceprevir /PR ở bn Châu Á

Hu KQ, et al APASL 2012; poster PP13-012

Asian patients Non-Asian patients

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C

THEO ĐÁP ỨNG:

Genotype

tuần thú 12 (EVR) thì đơn giản và đáng tin cậy cho thời

gian điều trị của mỗi bệnh nhân:

trong quá trình điều trị để điều trị ở mỗi bệnh nhân

Ghany MG, et al Hepatology 2009; 49: 1335

1, Thuốc điều trị

2, Đáp ứng điều trị

3, Kiểu gen HCV

4, IL 28B

RVR là yếu tố tiên đoán chắc chắn nhất của SVR khi điều trị pegIFN/RBV

0 2 4 6 8 10 12 14

All RVR IL28B CC non-RVR

Metavir F0/F1 VL<600,000 IU/mL Caucasian vs Black Hispanic vs Black Fasting serum glucose <5.6 mmol/L

Comparison of RVR vs no RVR + non-CC genotype; Comparison of no-RVR + CC genotype vs no-RVR + non-CC

genotype; Covariates: RVR vs no RVR + CC genotype vs no RVR + non-CC genotype (3-level), ethnicity (4-level), age (≤ 40), gender, BMI (< 30), VL (≤ 600,000), ALT (≤ ULN), fasting glucose (< 5.6), hepatic steatosis (N/Y[> 0%]), fibrosis

(METAVIR F012), RBV (> 13 mg/kg/d)

Thompson AJ, et al Gastroenterology 2010;139:120-129

Odds ratio (95% CI)

Đáp ứng virus và tiên lượng SVR trong

Đáp ứng virus và tiên lượng SVR trong

Ferenci P, et al, Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated

with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin, 425-433, 2005

Thời điểm đáp ứng virus là 1 tiên lượng

> 2 log Neg Neg

< 2 log Neg Neg

> 2 log

> 2 log Neg

< 2 log

> 2 log Neg

Any Pos Pos

HCV RNA

PEGIFN -alfa và COPEGUS 1000/1200 mg/ngày; Kiểu gen 1

RVR là 1 tiên đoán mạnh mẽ đạt SVR

khi điều trị kiểu gen 2/3

PEGIFN-alfa + COPEGUS 800 mg/ngày trong 24 tuần

Điều trị HCV kiểu gen 6: 24 hay 48 tuần

Kiểu gen 6: Điều trị PegIFN + RBV

Nên điều trị 48 tuần với kiểu gen 6 1

Khi điều trị 48 tuần, SVR cao hơn so với kiểu gen 1 2

Tuy nhiên có thể điều trị 24 tuần 3, 4, 5 RVR là chỉ số tiên lượng mạnh cho SVR 5

Vai trò của IL 28B (NSP rs 12979860 và rs 8099917) trong tiên lượng SVR của kiểu gen 6 chưa được làm rõ

1 Nguyen MH Am J Gastroenterol 2008 May;103(5):1131-5

2, James Fung et al., The Journal of Infectious Diseases 2008; 198: 808 –12

3, Khoa D Lam et al., HEPATOLOGY 2010;52: 1573-1580

4, Zhou YQ et al., J Viral Hepat 2011 Aug;18(8): 595-600

5, Thu Thuy PT et al., JOURNAL OF HEPATOLOGY Volume 56 No 5 MAY 2012: 1012 - 1018

Điều trị viêm gan C theo đáp ứng

(RGT)

Case 1

Nữ 42 tuổi

Viêm gan C mạn tính_Genotype 2

Lượng siêu vi: 550.000 UI/ml

Biopsy: F2

Điều trị Peg_IFN+Ribavirin

Sau 4 tuần, HCVRNA: 500 UI/ml

Sau 12 tuần HCVRNA: âm tính

1) Tiếp tục điều trị 9 tháng nữa 2) Tiếp tục điều trị 3 tháng nữa 3) Ngưng điều trị

1, Thuốc điều trị

2, Đáp ứng điều trị

3, Kiểu gen HCV

4, IL 28B

Kiểu gen nào hay gặp ở Việt Nam: 1 hay 6 ?

1, Hồ Tấn Đạt và cộng sự (2006) Kiểu gen của siêu vi viêm gan C ở Việt Nam Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, năm 2006, tập 10, số 1, p 28 – 34

2, Nguyễn Bảo Toàn và cộng sự (2005) Xác định kiểu gen của virus viêm gan C (HCV) dựa vào kỹ thuật giải trình tự chuỗi (sequencing) trên vùng 5’ không mã hóa Tạp chí y học TP Hồ Chí Minh – chuyên đề hóa sinh và sinh

học phân tử, 9 (2): 25 – 29

3, Nguyễn Thanh Bảo, Phạm Hùng Vân (2009) Áp dụng kỹ thuật giải trình tự trực tiếp sản phẩm PCR thu nhận được từ thử nghiệm RT Real – time PCR vùng 5’- NC để làm xét nghiệm định kiểu gen HCV Tạp chí Y Hoc TP

Ho Chi Minh, Vol 13 - Supplement of No 1 - 2009: 243 – 248

4, Nguyễn Nghiêm Luật và cộng sự (2012) Phát hiện các kiểu gen và kiểu gen phụ của virus viêm gan C lây nhiễm ở khu vực Hà Nội bằng kỹ thuật giải trình tự gen trực tiếp Tạp chí Gan Mật Việt Nam số 20-2012: 13-19

5, Van H Pham et al (2011) Very High Prevalence of Hepatitis C Virus Genotype 6 Variants in Southern Vietnam: Large-Scale Survey Based on Sequence Determination Jpn J Infect Dis.; 64: 537-539

6, Duc Anh Pham et al (2009) High Prevalence of Hepatitis C Virus Genotype 6 in Vietnam ASIAN PACIFIC JOURNAL OF ALLERGY AND IMMUNOLOGY (2009) 27: 153-160

Đông Thị Hoài An và cộng sự (2013) Ứng dụng kỹ thuật Real-time PCR trên vùng 5’-UTR-core để xác định kiểu gen virus viêm gan C Tạp chí Gan Mật Việt Nam số 26-2013: p 11-17

(1) LiPA

64,9%

49,2%

46 52 44

61 42

Fried et al Hadzyannis et al Manns et al IDEAL

Yu et al, China Kuboki et al, Japan Lee et al, Taiwan Liu et al, Taiwan

Liu et al, Taiwan

Chu CJ, et al Hepatogastroenterology 2007;54:866-870; Fung J, et al J Infect Dis 2008;198:808-812; Hung CH, et al Liver Int 2006;26:1079-1086;

Lee SD, et al J Viral Hepat 2005;12:283-291; Tsang OT, et al J Gastroenterol Hepatol 2010;25:766-771

PegIFN α -2b plus RBV

‡

SVR của HCV genotype 6 điều trị 24 tuần

Lam KD et al Hepatology 2010; 52: 1573–1580 Zhou YQ et al J Viral Hepat 2011; 18 (8): 595-600 Thu Thuy PT et al J Hepatol 2012; 56 : 1012 - 1018

Case 2

Nam 43 tuổi, viêm gan C 10 năm nay

_Không uống rượu

_Genotype 1, HCVRNA: 7.000.000 UI/ml

_Siêu âm: viêm gan

1)Bắt đầu điều trị Peg_IFN + Ribavirin 2)Sinh thiết gan

3)Theo dõi 6 tháng sau

4)Khám bác sĩ tâm thần

1, Thuốc điều trị

2, Đáp ứng điều trị

3, Kiểu gen HCV

4, IL 28B

IL 28 B: Cá nhân hóa trong điều trị

0 5 10

IL28B: CC vs non-CC VL<600,000 IU/mL Caucasian vs Black

Metavir F0/F1 Hispanic vs Black

Fasting serum glucose

Thompson AJ, et al Gastroenterology 2010;139:120-129

Odds ratio (95% CI)

N = 1,604

IL28 B đa hình là yếu tố tiên đoán ban đầu của SVR khi

dùng pegIFN/RBV

Thomas DL et al Nature 2009; 461: 798 - 801

Tỉ lệ SVR thuận lợi ở châu Á có thể là do tỉ lệ

lưu hành cao của genotype IL28B CC

Tỉ lệ SVR với PegIFN/RBV theo

Kinh nghiệm gì từ thực tế lâm sàng?

Tỉ lệ tái phát thấp hơn ở PegIFN α-2b

so với PegIFN α-2a

Almasio PL et al Poster presented at: 56th Annual AASLD; November 11-15, 2005; San Francisco, CA No LB03; Cozzolongo R, et al Abstract presented at: 41st Annual EASL; April 26-30, 2006; Vienna, Austria No 563; McHutchison JG, et al N Engl J Med 2009;361:580-593; Lee S, et al Intervirology

2010;53:146-153; Witthoeft T, et al J Viral Hepat 2010;17:459-468; Ascione A, et al Gastroenterology 2010;138:116-122; Rumi MG et al Gastroenterology

Overall sustained viral response rate

75<85, n=228

>85 , n=341

Abadir N AASLD 2005

Comparative sustained virologic

Comparative sustained virologic responses PEG-IFN

alfa-2b vs PEG-IFN alfa-2a

Peg-IFN alfa-2b + RBV Peg-IFN alfa-2a + RBV

Thu Thuy et al Comparison between the two peginterferons alfa in the treatment of chronic hepatitis C Hepatology vol 46, N4 Abstract 332 2007

So sánh 2 loại PegIFN trong điều trị HCV

Thu Thuy et al Comparison between the two peginterferons alfa in the treatment of

chronic hepatitis C Hepatology vol 46, N4 Abstract 332 2007

So sánh 2 loại PegIFN trong điều trị HCV

Đối với bệnh nhân nặng cân (>75kg) Peginterferon alfa-2a với liều cố định tỏ ra kém hiệu quả ( 28,57%) , trong khi Peginterferon alfa-2b với liều thay đổi theo cân nặng tỏ

ra hiệu quả (61,9%)(p<0,01) , điều này cũng thấy trong nghiên cứu của Cesario K

Ảnh hưởng cân nặng đối với đáp ứng virus bền vững trong hai

nhóm trị liệu Peg-IFN alfa -2b và Peg-IFN alfa-2a

FibroScan (KPa) trong điều trị HCV

Genotype 1

0 5 10 15 20 25

Thu Thuy et al Thời gian điều trị tối ưu đối với bệnh nhân viêm gan siêu vi C

mạn tính genotype 1 Tạp chí Gan Mật Việt Nam số 13, 2010, 15-22

Thu Thủy et al Thời gian điều trị tối ưu đối với bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 6 Tạp chí gan mật Việt Nam số 16-17, 2011, 38-39

FibroScan (KPa) trong điều trị

HCV Genotype 6

Nhóm

FibroScan

Nhóm I (n = 50) Peg-IFN 2a+ Ribavirin

Nhóm II (n = 50) Peg-IFN 2b+Ribavirin

Có SVR

Không SVR p Có SVR

Không SVR p

F1 - F3

91,89 (34/37)

8,10

(3/37)

< 0,005

87,5 (35/40)

70 (7/10)

30 (3/10)

Thu Thuy-LATS 2012

Đánh giá độ xơ hóa gan khi điều trị: Vai trò FS

RVR trong điều trị HCV genotype 1

Thu Thuy et al Thời gian điều trị tối ưu đối với bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 1 Tạp chí Gan Mật Việt Nam số 13, 2010, 15-22