Bài giảng Cập nhật điều trị viêm gan siêu vi B và C 2015 - BS. Nguyễn Hữu Chí

Bài giảng Cập nhật điều trị viêm gan siêu vi B và C 2015 trình bày các nội dung chính sau: Các phác đồ điều trị bệnh VGSV B & C mạn tính đã mang lại nhiều kết quả tốt đẹp cho BN, điều trị VGSV C bằng thuốc uống, FDA đã công nhận nhiều phác đồ thuốc uống cho HCV genotype 1, điều trị bệnh VGSV B mạn tính hiện nay,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết của bài giảng.

Cập nhật điều trị viêm gan siêu vi B & C

2015

Bác sĩ NGUYỄN HỮU CHÍ Chủ tịch Hội Gan Mật TP HCM

Các phác đồ điều trị bệnh VGSV B & C mạn tính đã mang lại nhiều kết quả tốt đẹp cho BN

Điều trị bệnh Viêm Gan Siêu Vi C

mạn tính hiện nay có gì mới?

Kết quả điều trị VGSV C ngày một một cao!

66%

BOC + P/R

SVR %

Thời gian điều trị ngày càng ngắn !

Thời gian điều trị

Tiêu chuẩn mới của một phương cách

điều trị hiện nay

SVR > 90%

Độc tính thấp Dung nạp cao Thời gian điều trị ngắn Thích hợp cho tất cả genotypes

Hàng rào kháng thuốc cao Không có tương tác thuốc

Số viên thuốc ít

Điều trị sớm, thời gian nhiễm trùng ngắn!

Zahnd et al.: CROI 2015, abstract 150

2015: Điều trị VGSV C bằng thuốc uống

thay đổi ngoạn mục diễn tiến bệnh!

FDA đã công nhận nhiều phác đồ thuốc

uống cho HCV genotype 1

Đối tượng Phác đồ Thời gian

GT1a, TN or TE, noncirrhotic OMV/PTV/RTV + DSV + RBV [4] 12 wks GT1a, TN or TE, cirrhotic OMV/PTV/RTV + DSV + RBV [4] 24 wks ‡

GT1b, TN or TE, noncirrhotic OMV/PTV/RTV + DSV [4] 12 wks GT1b, TN or TE, cirrhotic OMV/PTV/RTV + DSV + RBV [4] 12 wks

1 Simeprevir [package insert] 2 Sofosbuvir [package insert] 3 Sofosbuvir/ledipasvir [package insert]

4 Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir [package insert]

*Not recommended per AASLD/IDSA guidance

† 8-wk course can be considered in pts without cirrhosis with pretreatment HCV RNA < 6 million IU/mL

‡ 12-wk course may be considered for some patients based on previous treatment history

Hướng dẫn của AASLD/IDSA: Phác đồ điều trị

GT 1 SOF failure , cirrhosis 24 wks ± RBV Not recommended Not recommended

GT 1 PI failure, no cirrhosis 12 wks Not recommended Not recommended

GT 1 PI failure , cirrhosis 24 wks or

12 wks + RBV Not recommended Not recommended

AASLD/IDSA/IAS–USA Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C

Phác đồ thuốc uống được dùng cho

nhiều đối tượng khác nhau

GT1/2/3/4 HCC pre-OLT SOF + RBV [1] 48 wks* GT1, post-OLT (Metavir ≤ 2) OMV/PTV/RTV + DSV + RBV [2] 24 wks GT1/4 decompensated cirrhosis (CTP B or C) SOF/LDV + RBV†[3] 12 wks‡

GT2/3 decompensated cirrhosis (CTP B or C) SOF + RBV†[3] Up to

48 wks

*Up to 48 wks or until transplantation, whichever occurs first †Not FDA approved but recommended in AASLD/IDSA

guidance. ‡24 wks of SOF/LDV if anemia or RBV intolerance; 24 wks of SOF/LDV + RBV (600 mg/day with increasing dose

if tolerated) if prior SOF failure.

1 Sofosbuvir [package insert] 2 Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir [package insert]

3 AASLD/IDSA HCV Guidelines Accessed January 5, 2015

EASL 2015* : BN chưa và đã điều trị,

HCV genotype 1, 4, 5, 6, không xơ gan

LDV/SOF 8-12 wks,† no RBV 12 wks, no RBV 12 wks, no RBV

OBV/PTV/RTV

+ DSV

12 wks + RBV

EASL HCV Guidelines April 2015

*Recommendations the same for HCV-monoinfected and HCV/HIV-coinfected pts †8 wks may be used in treatment-naive pts without cirrhosis if baseline HCV RNA < 6 million IU/mL, but should be done with caution, especially in pts with F3 fibrosis

EASL 2015* : BN chưa và đã điều trị, HCV genotype 1, 4, 5, 6, kèm theo xơ gan

EASL HCV Guidelines April 2015

*Recommendations the same for HCV-monoinfected and HCV/HIV-coinfected pts

12 wks + RBV or 24 wks,

no RBV or 24 wks + RBV if negative predictors

OBV/PTV/RTV

+ DSV

24 wks + RBV

12 wks + RBV

Not recommended Not recommended

OBV/PTV/RTV Not recommended 24 wks + RBV Not recommended

EASL 2015* : BN chưa và đã điều trị,

EASL HCV Guidelines April 2015

*Recommendations the same for HCV-monoinfected and HCV/HIV-coinfected pts

† Best first-line option for genotype 2 HCV; other options may be useful in pts with GT 2 HCV who experience tx failure on sofosbuvir plus ribavirin Suboptimal for genotype 3 HCV, particularly in pts with cirrhosis and previous failure of PR

Điều trị bệnh VGSV B

mạn tính hiện nay

VGSV B, một vấn đề sức khỏe toàn cầu

240 triệu người bệnh VGSV B

Dân số toàn cầu # 6 tỷ

Kao JH J Gastroenterol Hepatol 2002; Liaw Y-F, et al Hepatol Int 2012

Tỉ lệ nhiễm HBV khác nhau tùy theo khu vực

Dân số phát triển, tỉ lệ nhiễm HBV giảm,

số người nhiễm lại tăng

Ott et al Vaccine 2012; 30(12)2212-2219

Dù có vaccine hiệu quả nhưng tỉ lệ người lớn bị

nhiễm HBV vẫn còn cao!

Diễn tiến tự nhiên của VGSV B mạn tính

Bình thường VGSV B

mạn tính

Bệnh gan gđ cuối

Không tiến triển

Bệnh gan giai đoạn cuối và HCC do HBV làm chết

> 0.5-1 triệu người mỗi năm và hiện tại chiếm

Điều trị ngắn hạn (khỏi bệnh)

Năm

Chuyển HT HBeAg (nếu HBeAg dương) + HBV DNA <2000 IU/ml

ALT <ULN Đáp ứng trong lúc điều trị Mất HBsAg

Peg-IFN alfa Theo dõi (tháng/năm)

Điều trị lâu dài (ức chế)

HBV DNA dưới ngưởng phát hiện (<10–15 IU)

NA (ưa chuộng nhất TDF và ETV)

Mất HBsAg

Peg-IFN = pegylated interferon; NA = nucelos(t)ide analog

ULN = upper limit of normal

Chiến lược điều trị hiện nay

Phác đồ điều trị hiện

nay

1 Lok AS, et al Hepatology 2009;50:661–2

2 EASL clinical practice guidelines J Hepatol 2012;57:167–85

3 Liaw YF, et al Hepatol Int 2012;6:531–61

Tại VN hiện có :

- Thuốc uống : ETV, TDF, ADV, LAM

EASL, AASLD , APASL, NICE 2013, BYT VN 2014

ADV = adefovir dipivoxil

LAM = lamivudine

LdT = telbivudine

Hướng dẫn hiện nay về điều trị bệnh VGSV B mạn tính với HBeAg (+)

Lok AS, et al J Hepatol 2009;50:661–2 Liaw YF, et al Hepatol Int 2012;6:531–61 EASL clinical practice guidelines J Hepatol 2012;57:167–85

ALT cut offs = 40 U/L, except EASL (30 U/L men, 19 U/L women)

HCC = hepatocellular carcinoma; ULN = upper limit of normal

*APASL recommends monitoring every 1–3 months; †EASL: age >30 years, AASLD

+ APASL: age >40 years

HBeAg-positive

HBV DNA <2000 IU/mL

ALT <ULN

HBV DNA 2000–20,000 IU/mL

HBV DNA >20,000 IU/mL

ALT >ULN ALT 1–2 x ULN ALT >2 x ULN

AASLD, APASL, EASL EASL AASLD, APASL,

• TD mỗi 3–6 tháng*

• Sinh thiết gan nếu – ALT 1–2 x ULN kéo dài

– Tuổi >30–40 – Tiền sử gia đình HCC

• Điều trị nếu BN có viêm nhiễm từ trung bình đến nặng hoặc xơ hóa đáng kể

• TD mỗi 3–6 tháng

• Điều trị nếu

BN không mất HBeAg tự

nhiên

Hướng dẫn hiện nay về điều trị bệnh VGSV B mạn tính với HBeAg (-)

Lok AS, et al J Hepatol 2009;50:661–2; Liaw YF, et al Hepatol Int 2012;6:531–61

EASL clinical practice guidelines J Hepatol 2012;57:167–85

*EASL indicates treatment

can be initiated in patients

with normal ALT if biopsy

HBV DNA >20,000 IU/mL ALT >2 x ULN

• TD ALT, HBV DNA mỗi 1–3 tháng

• Sinh thiết gan nếu

BN ≥40 tuổi

• Điều trị nếu BN

có biêm nhiễm từ trung bình đến nặng hoặc xơ hóa đáng kể

• Sinh thiết gan

• Điều trị nếu BN

có viêm nhiễm

từ trung bình đến nặng hoặc

xơ hóa đáng kể

APASL

• Điều trị • Điều trị

• Tùy trường hợp làm sinh thiết gan

ALT 1–2 x ULN ALT >2 x ULN ALT 1–2 x ULN ALT ≥ 2 x ULN

Điều trị VGSV B bắt đầu bằng cách

đánh giá xơ hóa

ALT: 19 IU/l đv nữ, 30 IU/l đv nam Tang CM, Yau TO, Yu J World J Gastroenterol 2014;20:6262-6278

Hướng dẫn của WHO 2015 về điều trị

VGSV B mạn tính

Khi nào nên ngưng điều trị

VGSV B mạn tính

• EASL, APASL, AASLD: Ngưng

Peg-IFN sau 48–52 tuần ở BN

HBeAg (+) và (-)

Lok AS, et al J Hepatol 2009;50:661–2; Liaw YF, et al

Hepatol Int 2012;6:531–61 EASL clinical practice guidelines J Hepatol

2012;57:167–85

*Recent advances in HBsAg monitoring for response-guided therapy are not reflected as yet

HBeAg (+)

• Ngưng NAs sau khi có chuyển đổi

HT HBeAg + HBV DNA dưới

ngưởng phát hiện + 6–12 tháng điều

trị củng cố (EASL, AASLD,

APASL)

• Tiếp tục đến khi mất HBsAg (có khả

năng không hạn định) đối với BN xơ

gan/xơ hóa nặng do nhiều nguy cơ tái

phát (EASL)

HBeAg (-)

• Tiếp tục NAs cho đến khi mất HBsAg (EASL, AASLD)

• APASL: xem xét ngưng NAs sau

2 năm nếu như HBV DNA dưới ngưởng phát hiện 3 lần cách nhau

6 tháng

Genotype C (n=386)

Genotype D (n=110)

>20,000 IU/mL NPV: 92%

>20,000 IU/mL NPV: 98%

No decline NPV: 97%

Genotype A (n=103)

No decline NPV: 100%

WEEK 24

>20,000 IU/mL NPV: 100%

>20,000 IU/mL NPV: 96%

>20,000 IU/mL NPV: 100%

>20,000 IU/mL NPV: 100%

or

Sonneveld MJ, et al Hepatology 2013;58:872-80

Phối hợp qHBsAg và HBV DNA để đánh giá

không đáp ứng 1-3

*HBV DNA <10,000 copies/mL and normal ALT

6 months post-treatment

1 Rijckborst V, et al Hepatology 2010;52:454-61; 2 Rijckborst V, et al J Hepatol 2012;56:1006–1011; 3

Goulis I, et al, AASLD 2013

Sustained response*

HBV DNA decline

(copies/mL)

ANY HBsAg decline

Các yếu tố tiên lượng trước điều trị

ALT = alanine aminotransferase

HBeAg = hepatitis B ‘e’ antigen

HBV DNA = hepatitis B virus DNA

IL28B = interleukin 28B

IP10 = interferon gamma-inducible

protein-10

ULN = upper limit of normal

1 Moucari R, et al J Gastroenterol 2010;25:1469–75; 2 Buster EH, et al Gastroenterology 2009;104:2449–57

3 Sonneveld MJ, et al Hepatology 2012;56:67–75; 4 Piratvisuth T, et al Hepatol Int 2013;7:429–36

5 EASL clinical practice guidelines J Hepatol 2012;57:167–85; 6 Jansen L, et al EASL 2013

7 de Niet A, et al EASL 2013; 8 Bonino F, et al Gut 2007;56:699–705

9 Sonneveld MJ, et al Gastroenterology 2012;142:513–20; 10 Lampertico P, et al Hepatology 2013;57:890–6

11 Lee IC, et al PLoS One 2013;8:e58071; 12 Wei L, et al AASLD 2013

13 Brouwer WP, et al EASL 2013; 14 Papatheodoridis G, et al AASLD 2013

Giá trị dự đoán trong quá trình điều trị của qHBsAg ở BN HBeAg (+) được chuyển đổi

Study weeks Randomization 1:1

*partial response (HBV DNA<200 IU/mL and HBeAg loss), NAs history for 1-3 years

Giá trị dự đoán trong quá trình điều trị

của qHBsAg ở BN HBeAg (+) được

• 271 BN hoàn tất 48 w điều trị

• 47/271 (17.3%) BN mất HBsAg vào tuần 48

• qHBsAg ban đầu:

• BN mất HBsAg: 720.97 IU/mL

• BN không mất HBsAg: 5456.16 IU/mL (p<0.001)

mất HBsAg nhiều so với BN không giảm qHBsAg

Giá trị dự đoán trong quá trình điều trị của qHBsAg ở BN HBeAg (+) được chuyển

34

Đáp ứng lâm sàng của một nghiên cứu lớn, ngẩu nhiên, có kiểm chứng bằng TDF + PEGASYS ®

Arm A Arm B Arm C Arm D

32

FUP

72 TDF +

Đáp ứng lâm sàng của một nghiên cứu lớn, ngẩu nhiên,

trong VGSV B mạn tính

Nghiên cứu 102/103: Thay đổi

mô học khi dùng TDF lâu dài

• 2 randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trials

• All pts received open-label TDF after Yr 1 for a total study duration of 8 yrs*

• Liver biopsies obtained at baseline, Yr 1, and Yr 5 (nonmandatory)

*FTC could be added for confirmed viremia on/after Wk 72

13 Marcellin P, et al Lancet 2013;381:468-475

Chronic

HBV pts

(HBeAg-

or HBeAg+)

Open-Label TDF HBV, hepatitis B virus;

(n = 585 entered, n = 489 completed 5 yrs,

n = 348 with biopsy samples at Yr 5)

Yr Biopsies

96% BN dung TDF có xơ hóa ổn định hoặc cải thiện sau 5 năm dung thuốc

• Pts with Ishak score ≥ 4: 38% at baseline, 12% at Yr 5

• Pts with cirrhosis (Ishak score ≥ 5): 28% at baseline, 8% at Yr 5 (n=96)

Ishak Fibrosis Scores

Nghiên cứu ETV-901 : Thay đổi mô

học

• Pts from 2 phase III studies (HBeAg+ in ETV-022, HBeAg- in ETV-027)

• Pts entered open-label rollover study (ETV-901) and received ETV for total of at

least 3 yrs

• Liver biopsies obtained at baseline, Wk 48, Wk 96, and after at least 3 yrs of

cumulative ETV therapy

Chronic

HBV

patients

Open-Label ETV 1.0 mg/day

Long-term histology cohort

(n = 354)

HBeAg- ETV 0.5 mg/day

(n = 354)

Chang TT, et al Hepatology 2010;52:886-893

*Median time on ETV treatment at the time of long-term biopsy was 280 weeks (~ 6 yrs; range: 3-7 yrs)

*

Tất cả BN dung Entecavir lâu dài đều có xơ

hóa ổn định hoặc cải thiện

• All patients with advanced fibrosis/cirrhosis (Ishak fibrosis score ≥ 4) at baseline

demonstrated at least a 1-point reduction (median change: -1.5)

 Subjects with baseline advanced fibrosis/cirrhosis n = 10

Chang TT, et al Hepatology 2010;52:886-893

Điều trị củng cố kéo dài bao lâu kể từ khi mất HBeAg và nồng độ HBV DNA dưới ngưởng

• 94 BN VGSV B có ngưng NA > 1 năm, lúc bắt đầu điều trị HBeAg có thể (+) hoặc (-), nhưng vào thời điểm

ngưng thuốc HBeAg (-) và HBV DNA < 200 IU/ml

• Điều trị củng cố = thời gian điều trị tính từ lúc HBV

DNA dưới ngưởng [ HBeAg (-) nếu lúc đầu HBeAg (+) ] đến khi ngưng thuốc

• Tái phát = HBV DNA > 2.000 IU/ml ở 2 lần cách nhau 6 tháng trong vòng 1 năm, hoặc tái điều trị khi HBV DNA tăng

• TD trung bình: 19,4 tháng sau giai đoạn điều trị củng

cố trung bình 2,5 năm

Chi H, et al Long-term Nucleos(t)ide Analogue Consolidation Therapy Reduces Risk of Relapse in Chronic

Hepatitis B AASLD 2014, Abstract 1856

Điều trị củng cố kéo dài bao lâu kể từ khi mất HBeAg và nồng độ HBV DNA dưới ngưởng

phát hiện?

• KẾT LUẬN:

- Lúc bắt đầu điều trị: 35 Bn HBeAg (+), 59 HBeAg (-)

- Tỉ lệ tái phát 6 tháng, 1 năm, 5 năm: 33%, 42,7%, 64,4%

- Tỉ lệ tái phát không phụ thuộc vào tình trạng HBeAg ban đầu

- Điều trị củng cố kéo dài giảm tỉ lệ tái phát: HR 0,48 (95% CI: 0,24-0,96) vào thời điểm 3 năm vs 1 năm

- Tỉ lệ tái phát thấp khi điều trị củng cố kéo dài

Chi H, et al Long-term Nucleos(t)ide Analogue Consolidation Therapy Reduces Risk of Relapse in Chronic

Hepatitis B AASLD 2014, Abstract 1856

Không kể HBeAg trước điều trị, 64% bệnh nhân tái phát trong vòng 5 năm sau khi ngưng NA Thời gian điều trị củng cố ít nhất 3 năm làm giảm nguy cơ nguy cơ tái phát và tăng tỉ lệ mất

HBsAg

• PHÂN TÍCH: Vào thời điểm 5 năm dùng ETV,

- Incidence HCC: 2% (không xơ gan) vs 14% (xơ gan)

- HCC xảy ra ở người cao tuổi (53,4 vs 46,8), nhất là người

có xơ gan (39% vs 8%)

- Không có khác biệt thống kê về sắc tộc, phái tính, HBV

DNA, ALT, HBeAg

Ahn J, et al Incidence of Hepatocellular Carcinoma in a National Cohort of Chronic Hepatitis B Patients on Long Term Entecavir Treatment- the ENUMERATE study AASLD 1870

Điều trị lâu dài VGSV B mạn bằng ETV, tỉ lệ HCC giảm, nhưng vẫn có thể xảy

ra, nhất là ở BN tuổi cao và có xơ gan

HCC vẫn xảy ra ở BN VGSV B không

xơ gan và nồng độ ALT thấp

• Nghiên cứu hồi cứu 1.814 BN VGSV B mạn, không xơ gan từ 1991-2014

TD trung bình 4 (1-10) năm

• Nam: 58%, tuổi: 52,5 ± 9,8, HBeAg (-): 85%

• ALT: 34 (3-3478) IU/ml

• HBV DNA: 4,2 (0-11,9) log10 IU/ml

• 23 ca HCC xuất hiện trong thời gian nghiên cứu

• Phân tích:

- Nhóm ALT > 2X ULN có điều trị: tỉ lệ HCC thấp hơn nhóm không điều trị (4,9

ca/1.000 người-năm vs 0/1.000 người-năm với p < 0,02)

- Nhóm ALT < 2X ULN có điều trị: tỉ lệ HCC hàng năm là 1,2 ca/1.000 người vs 3,5 ca/1.000 người, p = 0,15)

Hoang JK, et al Incidence of Hepatocellular Carcinoma (HCC) in non-cir-rhotic chronic hepatitis B (CHB)

patients with low ALT levels in a multicenter US Cohort AASLD 2014, Abstract 1852

HCC vẫn xảy ra ở BN có ALT bt hoặc

HCC vẫn xảy ra dù BN mất HBsAg!

• Phân tích hồi cứu 829 BN mất HBsAg trong thời gian 1997-2012

• Tuổi: 52,3; Nam: 69,4%; Xơ gan: 11,8%

• 19 ca HCC được phát hiện (0,55%)

• KẾT QUẢ:

- Incidence HCC và thời điểm 5 và 10 năm: 1,6% và 5,9%

- Yếu tố nguy cơ độc lập: xơ gan (HR: 10,80; p<0,001), nam (HR: 8,96; p=0,035), tuổi lúc mất HBsAg > 50 (HR: 12,14; p=0,016)

- Tỉ lệ HCC cao ở BN xơ gan so với BN không xơ gan: 2,85% vs 0,29%

(HR: 0,09; p , 0,001)

- Trong nhóm không xơ gan, tỉ lệ HCC cao ở phái nam (0,4% vs 0%), ở

BN > 50 tuổi (0, 45% và 0,07%)

- Dựa vào AUC, ước tính HCC vào thời điểm:

5 năm: 0,85 (độ nhạy: 73%, độ chuyên biệt: 87,8%)

10 năm: 0,74 (độ nhạy: 49,8%, độ chuyên biệt: 89,6%)

Kim G-A, et al Incidence of Hepatocellular Carcinoma after HBsAg seroclearance in Chronic Hepatitis B patients:

a need for Surveillance AASLD 2014, Abstract 1608