Bài giảng Chiến lược điều trị viêm gan B mạn giai đoạn hiện nay - Ts. Bs. Phạm Thị Lệ Hoa

Bài giảng Chiến lược điều trị viêm gan B mạn giai đoạn hiện nay trình bày các nội dung chính sau: Tình hình điều trị nhiễm HBV hiện nay, mục tiêu và những thách thức của điều trị, chiến lược điều trị và các biện pháp trị liệu mới trong thập niên tới, những điểm đang thay đổi trong trị liệu. Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết của bài giảng.

CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

GIAI ĐOẠN HIỆN NAY

TS.BS Phạm Thị Lệ Hoa

BM Nhiễm, ĐHYD TP HCM

20/12/2014

NỘI DUNG

I TÌNH HÌNH ĐIỀU TRỊ NHIỄM HBV HIỆN NAY

II MỤC TIÊU VÀ NHỮNG THÁCH THỨC CỦA ĐIỀU TRỊ

III CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC BIỆN PHÁP TRỊ LIỆU MỚI

TRONG THẬP NIÊN TỚI

IV NHỮNG ĐIỂM ĐANG THAY ĐỔI TRONG TRỊ LIỆU

400 triệu người nhiễm HBV, 750.000 chết hàng năm do bệnh lý liên quan với HBV

>60% ở nước đang phát triển

2 chiến lược điều trị chính:

Điều trị có thời hạn bằng IF hay PEG-IFN Điều trị lâu dài với NAs

Đánh giá đáp ứng điều trị? Ngừng thuốc? HBeAg âm?

Các phác đồ kết hơp trị liệu? Dự báo đáp ứng?

THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU CÓ TỪ 1992 (LAM  4 NHÓM NAs  nhiều NAs mới ĐIỀU TRỊ KHỎI còn là thách thức cccDNA tồn lưu kéo dài trong gan.

TÁI HOẠT; TÁI PHÁT; XƠ GAN; VIÊM GAN BÙNG PHÁT CÒN LÀ MỐI ĐE DỌA

TÌNH HÌNH CHUNG VỀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN

Liaw et al, Liver Int 2006:26, 472-489 Fattovich et al J Hepatol 48, 2008:335-352

Kao JH, Hepatol Int 2007

VIRUS HBV

Đột biến 1762/1764, PreS Genotype C>B D>A Tải lượng virus HBsAg định lượng

KÝ CHỦ

Nam, Tuổi >40 Giảm miễn dịch (nặng, đa đặc hiệu) Tăng ALT nhiều đợt Hoạt tính viêm trên

Tăng tiến triển bệnh lý gan do HBV

XƠ GAN/UNG THƯ GAN

YẾU TỐ KÝ CHỦ TRÊN DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN NHIỄM HBV

Thursz et al Seminar Liver dis 2011

Tính đa hình liên quan

PHẢN ỨNG CYTOKIN

TNFα-308A IL-10R K47E

ĐẶC TÍNH HLA HLA NHÓM I: A*0301

HLA NHÓM II:

DRB1*1301 DRB1*1302

HLA NHÓM I: B*08

HLA NHÓM II:

DR7 (DRB1*07) DR3 (DRB1*07) DQA1* 0310 DQA1* 0510 DRB1* 1201

II MỤC TIÊU VÀ NHỮNG THÁCH THỨC CỦA ĐIỀU TRỊ

MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ CHUNG

AASL 2009

ỨC CHẾ KÉO DÀI SAO CHÉP HBV VÀ PHỤC HỒI BỆNH LÝ GAN

EASL 2012

ỨC CHẾ LÂU DÀI SAO CHÉP CỦA HBV.

CẢI THIỆN CHẤT LƯỢNG SỐNG/ KHẢ NĂNG SỐNG CÒN QUA: Phòng ngừa diễn biến xơ gan, mất bù gan, bệnh gan giai đoạn cuối, UTG và

tử vong.

APASL 2012

ỨC CHẾ LIÊN TỤC SAO CHÉP HBV ĐẠT ĐÁP ỨNG BỀN VỮNG (DURABLE)

Phòng ngừa diễn biến xơ gan, mất bù gan, UTG Tăng tỷ lệ , thời gian sống còn

Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561 Lok AS Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185

MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ CỤ THỂ

TRONG ĐIỀU TRỊ

 Sinh hóa: ALT

 Chuyển đổi huyết thanh HBeAg và HBsAg

 Ức chế sao chép (HBVDNA âm không đồng nghĩa thải trừ hoàn toàn HBV)

 Mô học: Chỉ số phản ứng viêm (A) và xơ hóa (F)

LÂU DÀI:

 Cải thiện xơ hóa, xơ gan: Lâm sàng, Fibroscan, Tiểu cầu,

 Ngừa Ung thư gan

 Tiệt trừ HBV (mất HBsAg)

HAI CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

2 NAs NGẮN HẠN

1 CÓ THỜI HẠN

IFN

Chuyển đổi HBeAg

DẤU HIỆU CHỈ ĐƯỜNG CỦA ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

ALT

Giảm HBVDNA

Âm HBVDNA VIÊM GAN B MẠN HBeAg ÂM

Giảm qHBsAg

Mất HBsAg

Giảm qHBsAg

Mất HBsAg

MỤC TIÊU

NGĂN NGỪA:

SUY GAN MẠN B.GAN GĐ CUỐI

XƠ GAN HCC

CẢI THIỆN : CHẤT LƯỢNG SỐNG

TỬ VONG

MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN

NGỪNG ĐIỀU TRỊ

NAs: ỨC CHẾ VIRUS – KHÔNG ĐIỀU TRỊ KHỎI

NHÓM THUỐC ỨC CHẾ SAO CHÉP:

Kiểm soát virus lâu dài (ON-TREATMENT EFFECT)

Ức chế sao chép của polymerase (giảm, âm hóa HBVDNA) Rất hiếm chuyển đổi HBsAg

HẠN CHẾ:

SỬ DỤNG KÉO DÀI  kháng thuốc  HẠN CHẾ SỬ DỤNG KÉO DÀI

Không tác dụng trên cccDNA  KHÔNG THẢI TRỪ HOÀN TOÀN

Chồng gen:  đột biến S/PreS ĐỘT BIẾN TRỐN THOÁT VẮCCIN (VAMs)

Không cải thiện khiếm khuyết trong đáp ứng miễn dịch

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ: CÁ THỂ HÓA TRỊ LIỆU

Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561 Lok AS Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185

2 NAs NGẮN HẠN

III CÁC TRỊ LIỆU MỚI TRONG THẬP NIÊN TỚI

CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ

CHIẾN LƯỢC HIỆN NAY ĐƠN TRỊ HAY PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ ?

CƠ SỞ LÝ LUẬN:

Chu trình HBV phức tạp  MULTI-TARGET ? (Lao, HIV, )

PHỐI HỢP NAs: Hiệu quả tức thời cao, Đáp ứng HT ?

PHỐI HỢP NAs + ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH: ĐÁP ỨNG VIRUS + CHUYỂN ĐỔI HUYẾT THANH CAO HƠN

Trình tự phối hợp?

 NAs nào phối hợp?

Tình huống nào nên?

CÁC NAS MỚI ĐANG HỨA HẸN

CÁC TRỊ LIỆU ĐANG HỨA HẸN

ỨC CHẾ TẠO VÀ TIẾT CORE/CAPSID BAY 41-4109 I

ỨC CHẾ PHÓNG THÍCH HBsAg Rep 9 AC II

NITAZOXANIDE IIĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH

HOẠT HÓA TLR-7, TLR-3 GS 9620 TIỀN LS

ĐÁP ỨNG LYMPHÔ T CORE ANTIGEN VACCIN I

CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI

• Tác dụng chống xâm nhập (entry): (Myrcludex-B): là lipopeptide tổng hợp của vùng pre-S1, nhằm vào NTCP (Natri Taurocholate Co-transported

Peptide).

• Tác dụng trên quá trình tạo capsid :

– HAP: Hetero-Aryldihydro-Pyrimidines: ức chế tạo capsid, tạo capsid bất

thường, mất ổn định và dễ bị hủy hoại

– Phenypropenamide: ức chế quá trình kết hợp nên virion, hình thành

các virion bất thường (virion trống)

• Tác dụng trên quá trình tiết HBsAg :

– Nitazoxanide and Tizoxanide: giảm HBsAg, HBeAg ngoại bào và HBcAg

nội bào.

– Nucleic acid polymer, Amphipathic oligonucleotide (Rep 9AC)

• Tác dụng trên quá trình bọc vỏ (encapsidation) :

– Glucosidase inhibitors : ức chế glycosyl hóa protein vỏ tại lưới nội bào (ER) ảnh hưởng sự hình thành vỏ bọc, tạo nên tiểu thể Dane bất thường, không có khả năng gắn vào màng tế bào khởi phát sự xâm nhập.

• Tác dụng trên cccDNA ( GS-9620 ): cccDNA trong nhân có thời gian bán hủy 33-50 ngày, không bị ảnh hưởng bởi NAs, là cấu trúc duy trì tính di truyền của HBV.

Thuốc tạo cccDNA lỗi, HBV kháng thuốc, tái hoạt sau ngừng thuốc.

– Bất hoạt/ thải trừ/ giáng hóa cccDNA : các ZFP (Zinc Finger Protein Ngăn cản chuyển mã của cccDNA.

– Ngừng biểu hiện gen cccDNA (Epigenetic Silencing of cccDNA): ức chế biểu lộ

và chức năng của cccDNA

• Tác dụng trên mRNA

CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI

• Tác dụng trên ký chủ:

1 Kích hoạt TLR Agonists : uống, hấp thu nhanh ở gan, có thể sản xuất viên phối hợp với NAs Kích thích sản xuất IFN, cytokin tác dụng trên quá trình truyền tín hiệu trong tế bào Thuốc tác dụng chính tại gan, tránh được phản ứng toàn thân

do hoạt hóa phản ứng không đặc hiệu.

– Protein vỏ tái tổ hợp : HBsAg và HBcAg hay vắc xin tái tổ hợp khác

– Adeno-virus-based Therapeutic Vaccine: TG 1050

– DNA & T-cell Peptide Epitope

CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI

CHỐNG XÂM NHẬP (MYRCLUDEX) : Nhằm vào NTCP

(Sodium Taurocholate co-transported peptide)

CHốNG TẠO CAPSID: HAP: Heteroaryl-dihydro-pyrimidines

Phenypropenamide

ức chế tạo capsid, tạo capsid bất thường, KHÔNG ổn định.

TÁC DỤNG TRÊN QUÁ TRÌNH BỌC VỎ:

Glucosidase inhibitors: Ức chế glycosyl hóa các protein

vỏ, tạo các virion khiếm khuyết không có khả nặng gắn dính gây nhiễm trùng

CHỐNG TIẾT HBSAG:

Nitazoxanide, Tizoxanide

Giảm HBsAg, HBeAg ngoại bào

CHỐNG cccDNA :

cccDNA TG bán hủy dài (33–50 ngày), dự trữ các cấu trúc gen đột biến

TÁC DỤNG TRÊN mRNA và TÁC DỤNG TRÊN KÝ CHỦ

kích thích tiết IFN, cytokin

TLR Agonist PD-21, GS-9620, CYT107, IL-7, IL-21,

Therapeutic Vaccin: TG 1050, DNA & T-cell Peptide Epitope VACCIN

CÁC VỊ TRÍ TÁC DỤNG CỦA TRỊ LIỆU HBV