Bài giảng Liệu pháp phối hợp trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn - PGS.TS Phạm Thị Lệ Hoa

Bài giảng Liệu pháp phối hợp trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn trình bày các nội dung chính sau: Phân tích vai trò của các biện pháp điều trị hiện nay, những điểm mới phát triển trong điều trị, liệu pháp điều trị phối hợp hiện nay, liệu pháp điều trị phối hợp của tương lai,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết của bài giảng.

PGS.TS Phạm Thị Lệ Hoa

BV Đại học Y Dược TPHCM HỘI NGHỊ GAN MẬT TP HCM

07/2016

Liệu pháp phối hợp trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn

MỤC TIÊU

1 Phân tích vai trò của các biện pháp điều trị

hiện nay: Hiệu quả và hạn chế

2 Những điểm mới phát triển trong điều trị:

o Mục tiêu điều trị: Tiệt trừ HBsAg

o Công cụ theo dõi mới: qHBsAg, HBV RNA, cccDNA, qHBeAg

3 Liệu pháp điều trị phối hợp hiện nay

4 Liệu pháp điều trị phối hợp của tương lai

BA GIAI ĐOẠN CỦA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH

HBsAg log 10 IU/ml

TRỊ

TIẾN BỘ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN từ

α-2b

1999 LAMIVUD

IN (3TC)

1991 Phát hiện

LAM (3TC)

1990

Phát hiện

PMEA

2003 ADEFOVIR (PMEA)

1998

Phát hiện

ENTECA VIR

2006 ENTECA VIR

2007 TELBIVU DIN

2a

PEG-IFN

α-2b *

2008 TENOFO VIR

Adapted from: ClinicalCareOptions.com

CÁC ĐIỀU TRỊ TRONG TƯƠNG LAI

TIẾN BỘ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN từ

α-2b

1999 LAMIVUD

IN (3TC)

1991 Phát hiện

LAM (3TC)

1990

Phát hiện

PMEA

2003 ADEFOVIR (PMEA)

1998

Phát hiện

ENTECA VIR

2006 ENTECA VIR

2007 TELBIVU DIN

2a

PEG-IFN

α-2b *

2008 TENOFO VIR

Adapted from: ClinicalCareOptions.com

CÁC ĐIỀU TRỊ TRONG TƯƠNG LAI

CÔNG CỤ THEO DÕI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B

MẠN

* Specific countries only

Adapted from: ClinicalCareOptions.com

Mất/

Chuyển đổi HBeAg

Mất/

Chuyển đổi HBsAg

DNA định lượng

HBV-qHBs

Ag

CHO THEO DÕI NGHIÊN CỨU

HBVcrA

g HBV- RNA (pgRNA ) cccDNA

CHO THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

AFP SIÊU

ÂM

CT SCAN MRI

L3/

AFP-DCP

MẤT HBsAg

Ý NGHĨA CỦA HBV DNA VÀ HBsAg TRONG ĐIỀU

soát MD

Giảm rất chậm Không liên quan nhiều với HBVDNA hay hoạt tính

NHỮNG KẾT ĐIỂM CỦA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

GIẢM HBVD

NA

CHUYỂ

N HT HBeAg

GIẢM /ÂM HÓA HBVD

NA

MẤT HBsAg

MẤT cccDN

A

DUNG NẠP

MD THẢI TRỪ MD

KHÔNG HOẠT TÍNH

KHỎI VỀ CHỨC NĂNG

TIỆT TRỪ HOÀN TOÀN

qHBeAg HBVDNA

qHBsAg qHBsA

g HBVR

NA HBcrA

g

HBeAg (+)/AntiHBe (-) HBeAg (-)/AntiHBe (-)

HBVDNA <5 log cp/ml

Lý tưởng: Điều trị

khỏi

HBsAg (+)

HBsAg (-)

HAI CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ

1 KIỂM SOÁT MD:

CHUYỂN HBeAg KÉO DÀI

2 KIỂM SOÁT VIRUS

(ÂM HÓA HBVDNA KÉO DÀI)

HBV DNA < ngưỡng phát hiện (PCR)

Thời gian điều trị (năm)

Chuyển HT HBeAg Mất HBsAg?

 GIẢM XƠ HÓA, XƠ

GAN

 GIẢM NGUY CƠ HCC

HIỆU QUẢ

ĐIỀU TRỊ VỚI NAs (NHÓM ỨC CHẾ

POLYMERASE)

• TĂNG HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT VIRUS

• Thời gian cần để mất HBsAg với NAs:

năm ( Posters 374 und 381, AASLD 2010)

CẦN DÙNG KÉO DÀI KHI CHƯA

MẤT HBsAg

không giảm qHBsAg dù

HBVDNA âm kéo dài

ĐIỀU TRỊ VỚI NAs – TỒN TẠI: NGĂN TÁI PHÁT SAU

ĐIỀU TRỊ?

ĐIỀU TRỊ VỚI NAs – TỒN TẠI: NGĂN DIỄN BIẾN UNG

THƯ GAN ?

NAs hồi phục xơ hóa gan nhưng không ngăn ngừa HCC  BN nhiễm HBV cần được tiếp tục theo dõi tầm

NAs

ĐIỀU TRỊ VỚI PEG-IFN (NHÓM ĐIỀU

Điều trị PEG-IFN: GIẢM HBsAg TUẦN 24 LIẾN QUAN VỚI

1500->20.00

0 (n=16 2)

p

Mất HBeAg và HBVDNA<5 log

Giảm qHBsAg khác nhau

theo genotype: A, B giảm

nhiều hơn C và D

Giảm qHBsAg sớm (tuần 12, 24) tỷ lệ đáp

ứng cao hơn

Sonneveld MJ AASLD 2012, Abstract 23

PHỐI HỢP PEG-IFN + ADV:

Giảm HBVDNA và cccDNA trong gan nhiều và duy trì sau

ngƣng PEG-IFN

PEG-IFN+ADV: cccDNA trong gan giảm nhiều hơn và

vẫn duy trì giảm 2 năm sau ngưng PEG-IFN

Lutgehetmann Antiviral

therapy 2008

cccDNA trong

gan

PEG-IFN+ADV: Giảm HBVDNA trong gan

duy trì sau ngưng PEG-IFN

PHỐI HỢP PEG-IFN + NAs: Giảm qHBsAg,

HBVDNA ETV

PEG-IFN PHÒNG NGỪA HCC TỐT HƠN NAs ĐƠN

TRỊ

• 2 NHÓM ĐT PEG-IFN/ NAs (N=240 BẮT CẶP THEO TUỔI)

• NHÓM có PEG-IFN: TÍCH LŨY HCC ÍT HƠN DIỄN BIẾN HCC

Đơn trị NAs PEG

(Liang EASL 2015)

LIỆU PHÁP PHỐI HỢP

Ý NGHĨA PHỐI HỢP NAS VÀ ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH

• Phối hợp/chuyển: giải pháp cho BN NAs kéo dài chưa đáp ứng

• Các phương án phối hợp/chuyển đang được chứng minh ưu thế điều trị

• Trở ngại: Chi phí – Tác dụng phụ,  Ý muốn của BN Genotype IL-28B

Dùng

NAs

Giảm antigen load

ĐT bằng bất hoạt các yếu tố

ức chế

Kích thích đáp ứng lympho

PHỤC HỒI MỘT PHẦN ĐÁP ỨNG LYMPHO T

PHỐI HỢP PEG-IFN + NAs: TỒN TẠI VÀ GIẢI

PHÁP TỒN TẠI

1 ĐÁP ỨNG GIỚI HẠN: 30%

CHUYỂN HT HBeAg ,

HBVDNA < ngưỡng (<5 log

cp/ml)

2 FLARE: NÊN (CƠ HỘI MẤT

HBsAg) HAY KHÔNG NÊN (BÙNG PHÁT, SUY GAN)?

1 PHỐI HỢP PEG-IFN+NA: TĂNG

ÂM HÓA HBVDNA, ĐÁP ỨNG HUYẾT THANH

CHỌN LỌC NHÓM CÓ DỰ BÁO ĐÁP ỨNG (giảm HsAg w24  tăng

% thành công (45% CHUYỂN HBEAg, 15% MẤT HBsAg)

3  NGƯNG PEG-IFN + NA NẾU

CÓ THỂ: KÍCH HOẠT PHẢN ỨNG

MIỄN DỊCH  MẤT HBsAg

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ MỚI PHÁT

TRIỂN

QUAN ĐIỂM MỚI VỀ CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ: TÁC ĐỘNG ĐA CHIỀU

• Giảm kháng nguyên: giảm kiệt quệ miễn dịch  phục hồi đáp ứng tế bào

• Mất dấu kháng nguyên kéo dài: Giảm phản ứng miễn dịch thải trừ 

Mang HBsAg kéo dài

 Chiến lược điều trị và các dấu ấn dùng theo dõi đáp ứng tùy theo cơ chế

tác dụng

Dấu ấn đo lường?

HBVDNA HBeAg/AntiHBe

HBsAg HBV RNA

HB core antigen

T cell balance?

CHỐNG

KÍCH HOẠT

Các trị liệu mới tác dụng trên HBV: CÁC DAAs (ức

phosphonate

BESIFOVIR (Korea) III

Các trị liệu mới tác dụng trên ký chủ (CÁC HTAs)

NHÓM THUỐC TÊN TÌNH TRẠNG

Vắc xin cho trị liệu

KN TÁI TỔ HỢP CHỨA HBsAg, HBcAg ABX-203 IIb/ III

KN TÁI TỔ HỢP CHỨA X, EnV, Core

EPITOPE

Điều hòa miễn dịch

Adenovirus chứa HBV protein (CORE,

RNA INTERFERENCE (siRNA) ARC 520 II/III

CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI: TÁC DỤNG VÀO KÝ

CHỦ

1 Vắc xin trị liệu:

 Protein vỏ tái tổ hợp : HBsAg và HBcAg hay vắc xin tái tổ hợp khác

 Adenovirus-based Therapeutic Vaccine: TG 1050

 DNA & T-cell Peptide Epitope

2 Kích hoạt TLR Agonists: Kích thích sản xuất IFN, cytokine, ảnh hưởng quá

trình truyền tín hiệu trong tế bào

4 Programmed Death-1/PD Ligand-1 (PD/PD-1): Phục hồi trạng thái kiệt quệ

của lymphô T, phục hồi miễn dịch đặc hiệu với HBV

TÁC ĐỘNG VÀO KÝ CHỦ (HTAs)

Yuen EASL

2016

Blank et al, EASL

2016

• Lecture summary

• Major progress in the understanding of several key steps:

– identification of cellular receptor for viral entry

– the identification of key nuclear enzymes involved in

– These includes the pre-clinical or early clinical

evaluation of direct antivirals:

• i) entry inhibitors

• ii) drugs targeting cccDNA formation, degradation or epigenome

• iii) RNA interference to suppress viral genome expression

• iv) nucleocapsid assembly modulators, iv) inhibitors of viral morphogenesis and egress

immunotherapeutic approaches:

• i) TLR agonists to boost innate immune responses

• ii) check-point inhibitors such as PD-1 blockade to restore exhausted T cell activity, iii) engineering of re-directed specific T cells (HBV specific T cell receptors, chimeric antigen receptors), iv) therapeutic vaccines

CHIẾN LƯỢC TRỊ LIỆU PHỐI HỢP THUỐC TÁC

ĐỘNG TRÊN VIRUS (DAAs) VÀ KÝ CHỦ (HTA)

TRONG TƯƠNG LAI

ỨC CHẾ CÁC TIÊU ĐIỂM MIỄN

Tạo ĐƯMD đặc hiệu

NHỮNG ĐIỀU ĐANG ĐƯỢC ỨNG DỤNG (ĐIỀU

o CHÚ TRỌNG TRỊ LIỆU THEO HƯỚNG PHỤC HỒI KIỂM SOÁT MIỄN

DỊCH CHO BN MỚI VÀ BN KHÔNG ĐÁP ỨNG PEG-IFN sử dụng BGT (baseline guided) và RGT (Response guided)

KẾT LUẬN

KẾT LUẬN

– CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ: RỘNG RÃI HƠN? SỚM HƠN?:

ĐẶC HIỆU

HBsAg…