Sử dụng thuốc trong điều trị rối loạn lipid máu

§   Nếu triệu chứng trên cơ dung nạp được hoặc không triệu chứng kèm CK tăng <10 ULN: có thể tiếp tục cùng liều cũ hoặc giảm liều và dựa vào triệu chứng LS để ngưng hay tiếp tục thu[r]

1

SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU

TS Nguyễn Như Hồ

TS Nguyễn Hương Thảo

BM Dược Lâm Sàng, ĐHYD TpHCM

Mục tiêu

1.  Giải thích được mối liên hệ giữa RLLM và bệnh lý xơ vữa

động mạch

2.  Nêu được các nguyên nhân gây RLLM

3.  Xây dựng được chế độ điều trị không dùng thuốc

4.  Nêu được chỉ định, cách sử dụng và lưu ý đối với các nhóm

thuốc điều trị

5.  Xây dựng được kế hoạch theo dõi hiệu quả và tính an toàn

của việc điều trị

6.  Trình bày được hiệu quả và tính an toàn của kết hợp thuốc

7.  Nêu được một số điểm chính của ATP III, ACC/AHA 2013 và

các cập nhật

2

Nội dung

Biện pháp điều trị dùng thuốc

Biện pháp điều trị không dùng thuốc

Rối loạn lipid máu và nguy cơ bệnh tim mạch Đại cương

3

Hướng dẫn điều trị ATP III, ACC 2013 và các cập nhật

Nguyên nhân gây RLLM

1 ĐẠI CƯƠNG

15%

85%

B-100 ,C-II, E

0.95-1.006 30-80 gan

60%

10%

B-100

1.019-1.063 18-25 VLDL thoái hóa

18-25%

4%

A- I,A-II,E C-I,C-II,C-III 1.063-1.21 5-12 gan,ruột Cấu trúc LDL

2.RỐI LOẠN LIPID MÁU (RLLM)

VÀ NGUY CƠ BỆNH TIM MẠCH

6

Chẩn đoán

Thrombosis Matrix Modification

Adapted from Pepine CJ Am J Cardiol 1998;82(suppl);23S–27S

Xơ vữa động mạch

Stroke

Eye disease Heart disease High blood pressure Kidney disease

Pain or loss of the lower legs due to impaired blood flow

Peripheral neuropathy (nerve disease)

Mảng xơ vữa không ổn định Mảng xơ vữa ổn định

Thin fibrous cap Thick fibrous cap Large fatty core Small fatty core

As plague builds up, it can become either stable or unstable Unstable plaque is more prone to sudden rupture, a potentially life-threatening event

Tăng cholesterol máu do RL hỗn hợp gen

Thiếu hụt gen lipase tiêu huỷ lipoprotein hoặc apo C-II, Tăng TG có tính chất gia đình

Ăn nhiều mỡ bão hòa hoặc chất béo

dạng trans;

Tăng cân

Ăn nhiều refined carbohydrate,

Uống r ượu quá mức,

7

Nguyên nhân giảm HDL-C

v Di truyền: Bệnh giảm alphalipoprotein máu có tính gia

đình; bệnh Tangler; giảm lipid máu hỗn hợp có tính gia

đình, tăng hoạt tính của CETP, đề kháng insulin

v Thuốc: BB không chọn lọc, BZD, androgen, LT quai

Bệnh cảnh LS

ESRD, tổn thương não Suy tim, Điều trị tổn thương thầm lặng Điều trị biến cố LS

Thay đổi lối sống Kiểm soát YTNC

Tổn thương mạch máu

3 ĐIỀU TRỊ RLLM

15

Điều trị không dùng thuốc

Thay đổi lối sống: Kiểm tra lại cholesterol mỗi 6-8 tuần

cân nặng Tập thể dục Bỏ thuốc lá Uống rượu vừa phải

NCEP ATP III Therapeutic Lifestyle Change Diet

Nutrient Recommended Intake * Nutrient Recommended Intake *

Total fat 25%-35% Carbohydrate 50%-60%

Saturated fat <7% Fiber 20-30 g/day

MU fat Up to 20%

Cholesterol <200 mg/d (*of total calories)

•  Dầu thực vật không bão hòa

(ô liu, hướng dương, đầu

•  Đồ ăn chiên rán sẵn, đồ ăn nhanh …

Điều trị bằng thuốc

v Mục tiêu:

§  Kết hợp với chế độ điều trị không dùng thuốc

§  Giảm LDL-C, (giảm triglycerid, tăng HDL-C), phòng

ngừa biến cố bệnh xơ vữa tim mạch (ASCVD)

Thuốc điều trị

Thuốc làm giảm LDL-C:

• Giảm sản xuất ở gan

• Tăng sử dụng

• Tăng đào thải

• Giảm hấp thu ở ruột

Thuốc điều trị

1 Statin: So sánh hiệu quả của statin

Lova- statin

Prava- statin

Fluva- statin

statin

Phân loại Statin theo ACC/AHA 2013:

•   C ườ ng độ cao (High-intensity): giảm LDL-C ≥ 50%

•   CĐ trung bình (Moderate-intensity): 30-50%

•   CĐ thấp (Low-intensity): <30%

11

So sánh hiệu quả của các statin trên LDL-C

2/5/18, 11:58 PM Statins: Actions, side effects, and administration - UpToDate

Page 22 of 28 https://www.uptodate.com/contents/statins-actions-side-effects-and-administration/print?source=see_link

Comparison of the efficacy of statin drugs

Comparison of the percent reduction in serum LDL cholesterol with various statin drugs.

Simva statin

Rosuva statin

Fluva statin

Lova statin

Prava statin

Pitava statin Liều hàng ngày mg

↓ 13%

có 96 có 2-3 7-14 gan 3A4

20-40 28-45 không có 95-98 có 1-2 2 gan/thận 3A4

10-40 31-55 không

có 10%

88 không 5 13-20 gan/thận 2C9 2C19(ít)

20-40 20-40 không không

> 90 có 0,5-1 1,2 gan 2C9

20-80 20-40

↑ 50%

có

> 95

có 2-4 3 gan 3A4

10-40 20-40 không không

~ 50 không 1-2 1,8 gan sulfat hóa

1-4 30-44%

Không không

99

- 1.2

12 gan 2C9 (ít)

22

http://www.medscape.com/viewarticle/542774_print

(*) Pharmacotherapy 7 th 2008, p 396

ADR của statin

v   Rối loạn tiêu hóa: đau bụng, đầy hơi, táo bón

v   Tăng men gan (AST, ALT)

v   Đau cơ, viêm cơ, tiêu giải cơ vân (CK)

v   Suy thận cấp tính

v   Tăng đường huyết

v   Rối loạn nhận thức (giảm trí nhớ, lú lẫn)

23

ADR của statin trên cơ vân

CK, creatine kinase; ULN, upper limit of normal

13

Yếu tố nguy cơ gây tiêu cơ vân:

v Người cao tuổi (> 65 tuổi, đb BN nữ)

v Người nhỏ con (gốc Á châu), suy yếu

v Suy gan, thận (đb do biến chứng ĐTĐ)

v Bệnh chuyển hóa cơ

v Cao triglycerid huyết

v Tình trạng sau phẫu thuật

v Nghiện rượu

v Nhược giáp không kiểm soát được

v Tương tác thuốc: cyclosporin, lopinavir/ ritonavir, ery/

clarithromycin, ketoconazol, fibrat, niacin …

25

Lưu ý về ADR trên cơ

cơ Đo CK ở người có nguy cơ cao Không cần đo CK thường quy

ở người không triệu chứng

§  Loại bỏ các nguyên nhân có thể gây đau cơ: tăng vận động thể lực,

chấn thương, té ngã, co giật, nhược giáp, ngộ độc CO, lạm dụng rượu

và chất kích thích, thiếu vitamin D …

§  Đo CK, creatinin, làm myoglobin niệu nếu nghi ngờ BN bị tiêu cơ vân

§  Nếu triệu chứng trên cơ không dung nạp được +/- tăng CK: ngưng

statin Sau hồi phục, có thể xem xét dùng lại hoặc dùng statin khác ở

liều cũ hoặc giảm liều

§  Nếu triệu chứng trên cơ dung nạp được hoặc không triệu chứng kèm

CK tăng <10 ULN: có thể tiếp tục cùng liều cũ hoặc giảm liều và dựa

vào triệu chứng LS để ngưng hay tiếp tục thuốc

§  Ở BN bị tiêu cơ (CK > 10000 IU/L hoặc >10 lần ULN kèm tăng Scr hoặc

cần phải bù nước đường IV): nên ngưng statin, bù nước IV

26

Theo dõi khi sử dụng thuốc

ACC/AHA 2013; National Lipid Association 2006: Recommendations to Health Professionals Regarding the Muscle and Statin Safety

Theo dõi khi sử dụng thuốc

v  Lưu ý về ADR trên gan

đau bụng, nước tiểu sậm màu

gián tiếp, tăng thời gian chảy máu …Đo chức năng gan

tiếp tục dùng thuốc/thay bằng statin khác (pravastatin), giảm

liều/dùng liều cách ngày hoặc ngưng thuốc

27

National Lipid Association 2014: Recommendations to Health Professionals Regarding the Liver and Statin Safety

15

SD statin ở các đối tượng đặc biệt

v Trẻ em: CĐ tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử

§  Atorvastatin, lovastatin, simvastatin, rosuvastatin: trẻ

> 11 tuổi

§  Pravastatin: trẻ > 8 tuổi

v Phụ nữ có thai & cho con bú: CCĐ

v Bệnh gan mạn tính: pravastatin liều thấp +/- resin CCĐ

ở bệnh gan tiến triển

Cơ chế Tăng ly giải lipid ở ngoại biên

Giảm sản xuất VLDL ở gan

Theo dõi khi sử dụng thuốc

Lưu ý về ADR

lợi ích vượt trội so với nguy cơ trong trường hợp TG>500 mg/dL

hoặc cần giảm nguy cơ ASCVD

tháng đầu, và mỗi 6 tháng sau bằng creatinin huyết và eGFR

31

Thuốc điều trị

3 Niacin

v Niacin: acid nicotinic (= vitamin B3)

v Nicotinamid: amid của acid nicotinic (= vitamin PP)

Vận động acid béo tự do từ mô mỡ ngoại biên

tổng hợp TG

VLDL

LDL

•  Hiệu quả trong t/h TG cao và HDL thấp

•  Hội chứng chuyển hóa (thường gặp ở người ĐTĐ)

Liên hợp glycin Oxy hóa khử

30 phút sau khi uống

(nhanh chóng bão hòa)

Adapted from McKenney Am J Health-Syst Pharm—Vol 60 May 15, 2003 Niacin for dyslipidemia:

Considerations in product selection

- - -

ADR của niacin

v ADR khác:

§  Tăng glucose huyết

§  Tăng acid uric huyết

§  Khó chịu đường tiêu hóa trên

v CCĐ tuyệt đối : bệnh gan mạn, gout nặng

tương đối: ĐTĐ, tăng acid uric huyết, loét dạ dày

35

Biện pháp giảm TD đỏ bừng mặt

v Bắt đầu bằng liều nhỏ 100 mg x3 lần/ ngày trong bữa ăn

Tăng liều dần dần (~500 mg/tháng) cho đến khi đạt mục

tiêu điều trị 1,5-2g/ngày

v Uống ASA 325 mg hoặc NSAID 30 phút trước liều niacin

19

Theo dõi khi sử dụng thuốc

L ư u ý về ADR

1 Đo transaminase, glucose máu hoặc HbA1c, acid uric

trước khởi đầu điều trị, khi chỉnh liều và mỗi 6 tháng sau

2 Niacin không nên dùng nếu:

• Transaminase gan tăng > 2-3 lần so với ULN

• Triệu chứng trên da nặng dai dẳng, tăng đường huyết

kéo dài, gout cấp, đau bụng không rõ nguyên nhân

• Sụt cân hoặc rung nhĩ mới

v  TDP:

v  CCĐ tuyệt đối: RL betalipoprotein máu, tăng TG > 400 mg/dL

tương đối: tăng TG >200 mg/dL

v  Hoạt chất:

uống trong hoặc trước ăn

tương tác thuốc

39

Thuốc điều trị

5 Ezetimibe (ZETIA): 10 mg/ngày

21

Theo dõi khi sử dụng thuốc

v Đo transaminase gan trước khi khởi đầu trị liệu

v Nếu dùng chung với statin, đo transaminase khi cần và

ngưng ezetimib nếu ALT tăng > 3 lần so với ULN

§  Ợ hơi, khó tiêu, phân lỏng

§  Liều cao ảnh hưởng tới chức năng tiểu cầu

42

Thuốc điều trị

P-O3FA (Prescribed omega-3 FA)

v BD: OMACOR (O-3 acid ethyl ester)

v Viên nang 1g chứa 465 mg EPA và 375 mg DHA;

160 mg các omega-3 và omega-6 khác, các acid béo

bão hòa và không bão hòa

v CĐ:

§  Giảm TG ở người cao TG (≥ 500 mg/dL) phối hợp với

chế độ ăn (FDA-11/2004)

Liều: 4 g/ngày chia làm 1-2 liều/ngày

§  Ngừa CHD ở người từng bị MI (liều 1g/ngày)

43

McKenney A Jour Health Sys Phar 2007;64(6):595-605 Prescription O3FA for the treatment of hypertriglyceridemia

§  tăng cholesterol máu gia đình

(dị hợp tử với aliro-, đồng hợp và dị hợp tử với evolo-)

§  ASCVD lâm sàng

§  khi không dung nạp với statin

v   Liều

§  Evolocumab: 140 mg mỗi 2 tuần hoặc 420 mg/tháng

§  Alirocumab: khởi đầu 75 mg mỗi 2 tuần, duy trì 75-150 mg mỗi 2 tuần,

hoặc khởi đầu 300 mg/tháng, hoặc 150 mg mỗi 2 tuần

v   Theo dõi LDL-C 4-8 tuần sau khi khởi đầu điều trị hoặc chỉnh liều

46

Một số thuốc mới

47

Torcetrapib, Dalcetrapib, Anacetrapib

Mipomersen (200 mg SC / week)

Điều chỉnh liều ở người suy thận

No adjustment

No adjustment

No adjustment

25

49

Điều trị theo LDL-C mục tiêu

- NCEP ATP III

Điều trị RLLM theo ATP III

1   Đánh giá các mức độ rối loạn lipid máu

2   Đánh giá nguy cơ tim mạch đi kèm

3   Xác định chỉ số lipid huyết mục tiêu

4   Điều trị theo loại rối loạn lipid máu

50

Adult Treatment Panel III

Đánh giá mức độ RLLM theo ATP III

51

Cholesterol toàn phần (TC)

Triglycerid (TG) LDL-C HDL-C

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 1993;269:3015-3023

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497

Đánh giá nguy cơ tim mạch đi kèm theo

§   Đái tháo đường

27

Yếu tố nguy cơ chính dẫn đến CHD (theo Frammingham):

1.  Nam ≥ 45 tuổi; nữ ≥ 55 tuổi, hậu mãn kinh

2.  HDL < 40 mg/dl (*)

3.  Tiền sử gia đình có bệnh mạch vành sớm:

•  Nam: đời trước < 55 tuổi (cha, chú, bác…)

•  Nữ: đời trước < 65 tuổi (mẹ, dì…)

4.  Hút thuốc lá

5.  Tăng huyết áp (≥140/90) hay đang dùng thuốc hạ HA

(*) HDL ≥ 60 mg/dL ð trừ đi 1 yếu tố nguy cơ

53

Đánh giá nguy cơ tim mạch đi kèm

ATP III: Framingham Point Scores Estimate of 10-year Risk for Men

<120 120-129 130-139 140-159

0

8

Age 50-59

0

3

Age 60-69

0

1

Age 70-79

0

1

Point Total 10-Year Risk, %

Age 50-59 Age 60-69 Age 70-79

200-239 5

130-139 2

Age 40-49

0

5

Age 40-49

TC 220 mg/dL SBP 135 mm Hg (đang điều trị) HDL-C 36 mg/dL

Estimate of 10-year Risk for Men

<120 120-129 130-139 140-159

0

8

Age 50-59

0

3

Age 60-69

0

1

Age 70-79

0

1

Point Total 10-Year Risk, %

Age 50-59 Age 60-69 Age 70-79

200-239 5

130-139 2

Age 40-49

0

5

Age 40-49

ATP III: Framingham Point Scores Estimate of 10-year Risk for Women

SBP

mm Hg

If Untreated

<120 120-129 130-139 140-159

Age 40-49

0

7

Age 50-59

0

4

Age 60-69

0

2

Age 70-79

0

1

Point Total 10-Year Risk, %

Age 50-59 Age 60-69 Age 70-79

29

Xác định chỉ số lipid huyết mục tiêu

Gồm các bước:

1.  Xác đinh chỉ số lipid huyết của BN

2.  Xác định sự hiện diện của bệnh tim mạch vành (CHD)

hoặc tương đương CHD trên LS

3.  Xác định các yếu tố nguy cơ chính (ngoài LDL-C) gây

độ ăn

Mức LDL-C bắt đầu điều trị bằng thuốc

Non-HDL-C mục tiêu (mg/dL)

≥ 2 yếu tố nguy cơ

(nguy cơ trong 10 năm 10

- 20%)

< 130 (<100) ≥ 130 ≥ 130 < 160

Trung

bình

2 yếu tố nguy cơ

(nguy cơ trong 10 năm

Nguy cơ cao BMV

hoặc nguy cơ tương

Nguy cơ trung bình

≥ 2 YTNC (nguy cơ 10 năm

<10%)

Nguy cơ thấp

< 2 YTNC

NCEP ATP III: LDL-C mục tiêu

70 mg/dL=1.8 mmol/L; 100 mg/dL=2.6 mmol/L; ;120 mg/dL=3.4 mmol/L; 160 mg/dL=4.1 mmol/L

Grundy SM et al Circulation 2004;110:227-239

Đối tượng cho mức LDL-C mục tiêu rất thấp

<70 mg/dL

Bệnh nhân có nguy cơ rất cao:

v   CHD kèm:

+ Đa yếu tố nguy cơ (đặc biệt ĐTĐ)

+ Yếu tố nguy cơ nặng và không được kiểm

soát tốt (đặc biệt hút thuốc lá)

+ Hội chứng chuyển hóa (TG cao, HDL-C thấp)

+ Hội chứng mạch vành cấp (PROVE IT)

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA

2001;285:2486-2497 Circulation 2004;110:227-239

31

Điều trị RLLM

v Mục tiêu điều trị: Phòng ngừa CHD nguyên phát và thứ

phát bằng cách giảm LDL-C

v Điều trị bằng thuốc ngay ở BN CHD và tương đương CHD

v Điều trị bằng thuốc thêm sau 3 tháng điều trị thay đổi lối

sống không hiệu quả

v Statin là lựa chọn đầu tay Để đạt LDL-C mục tiêu có thể

tăng liều hoặc phối hợp với chất gắn acid mật, acid

nicotinic

v Theo dõi điều trị: XN LDL-C 6-8 tuần sau khởi đầu trị liệu,

hoặc khi chỉnh liều Có thể đo mỗi 3-6 tháng sau khi ổn

TC chẩn đoán HC chuyển hóa theo AHA/NHLBI

(The American Heart Association (AHA) and the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

HDL-C Nam < 40 mg/dL

Nữ < 50 mg/dL

Nam < 40 mg/dL

Nữ < 50 mg/dL hay dùng thuốc điều trị HDL thấp Huyết áp ≥ 130/≥85 mmHg ≥ 130/85 mmHg

Hay dùng thuốc điều trị tăng huyết áp Glucose bụng

đói ≥ 110 mg/dL ≥ 110 mg/dL Hay dùng thuốc điều trị cao glucose

62

Sau 3 tháng điều trị thay đổi lối sống, xác định hội chứng chuyển hóa nếu

có ≥ 3 trong số các yếu tố nguy cơ sau:

Điều trị hội chứng chuyển hóa

v Là mục tiêu điều trị thứ hai ngoài LDL-C

v  Điều trị nguyên nhân (thừa cân/béo phì và ít hoạt động

thể lực)

§  Kiểm soát cân nặng tích cực

§  Tăng cường hoạt động thể lực

v Điều trị các yếu tố nguy cơ liên quan/không liên quan

Phân loại TG huyết thanh theo ATP-III

TG mg/dl Phân loại Quan ngại

tuyến tuỵ

- Cần điều trị TG trước

- Sau khi TG < 500 mg/dL, mục tiêu điều trị chính là LDL-C

33

Điều trị tăng TG (> 500 mg/dL)

v  Mục tiêu điều trị: Giảm TG ngừa viêm tụy cấp (ưu tiên)

Mức mục tiêu: TG < 500 mg/dL

v  Điều trị (NCEP ATP III):

•   Fibrat hoặc acid nicotinic

•   P-O3FA điều trị phối hợp hoặc thay thế, đb ở người tăng chylomicron máu

65

Điều trị tăng TG (≥ 150 mg/dL)

v Mục tiêu điều trị chính là LDL-C:

v Thay đổi lối sống tích cực:

v Dùng thuốc

v Mục tiêu điều trị thứ hai: Giảm non-HDL-C sau khi đạt LDL

mà TG từ 200-499 mg/dL

§  Dùng thuốc để giảm tích cực LDL-C (kết hợp thuốc)

§  Hoặc thêm niacin và fibrat để giảm VLDL

66

Non-HDL-C mục tiêu = LDL-C mục tiêu + 30 (mg/dL)