Nghiên cứu Độ ổn định thuốc (tài liệu cao học)

Sự hấp thu ẩm trong quá trình bảo quản có thể ảnh hưởng đến trạng vật lý của thuốc ( không đề cập đến hóa học ) dẫn đến sự thay đổi tính chất như hình dạng bên ngoài, tốc độ hòa tan,[r]

ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC (STABILITY OF DRUG AND DOSAGE FORM)

Mục tiêu

- Hiểu được khái niệm về nghiên cứu độ ổn định thuốc

- Hiểu được tầm quan trọng của nghiên cứu độ ổn định trong nghiên cứu và phát triển dược phẩm

- Hiểu được độ bền vững/ ổn định về mặt vật lý

- Hiểu được độ bền vững/ ổn định về mặt hóa học

- Trình bày một số yếu tố liên quan đến độ ổn định của một

số dạng bào chế và biện pháp bảo vệ và nâng cao độ ổn định của thuốc

1.1 Một số khái niệm

1.1.1 Dược chất

+ Chất có hoạt tính sinh học/ trị liệu ở liều thích hợp

+ Nghiên cứu độ ổn định tương đối đơn giản

1.1.2 Thuốc (chế phẩm – thành phẩm)

+ Dược chất (DC) + tá dược (TD)

+ Phương pháp BC/ qui trình BC - dạng BC – bao bì

+ Có tác dụng dược lý (trị liệu hiệu quả), đường dùng

+ Nghiên cứu độ ổn định thuốc rất phức tạp: nhiều tương tác

- Từ chọn lựa DC,TD, xây dựng CT và quy trình BC, đến sản phẩm sau cùng kể cả bao bì đóng gói, điều kiện bảo quản, lưu thông, bệnh nhân sử dụng có hiệu quả.

- Có nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định chế phẩm thuốc (tính chất cơ lý hóa, sinh học của chế phẩm)

I NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC

1.1 Một số khái niệm

1.1.2 Thuốc (chế phẩm – thành phẩm)

+ Nghiên cứu độ ổn định thuốc rất phức tạp:

I NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC

Tiền thành lập CT

(Preformulation)

phân phối Điều trị hiệu quả

Labo, nhà máy (Nghiên cứu phát triển) Công ty, nhà thuốc (Dược cộng đồng) Nhà thuốc, bệnh viện (Dược lâm sàng)

Quan tâm khảo sát

Mục tiêu của thử nghiệm độ ổn định thuốc

Pha nghiên cứu và phát triển

Pha tiền lâm sàng

Giai đoạn tiền – Nghiên cứu

thuốc mới Giai đoạn thử nghiệm lâm sàng

Giai đoạn phát triển sản phẩm

Giai đoạn đăng kí thuốc mới

Giai đoạn đăng ký

Giai đoạn kiểm tra

Thử nghiệm độ ổn định phân tử (trạng thái

hóa học hoặc vật lý) mới

Thử nghiệm độ ổn định CT cho thử nghiệm

tiền lâm sàng Thử nghiệm độ ổn định tiền CT của thuốc mới

(về mặt hóa học) Thử nghiệm độ ổn định CT được thử nghiệm lâm sàng trong điều kiện bảo quản bình thường

và lão hóa cấp tốc Thử nghiệm độ ổn định giai đoạn đầu các công thức, hỗn hợp công thức và đánh giá nguyên

liệu bao bì Thử nghiệm độ ổn định dài hạn các CT có khả năng đưa ra thị trường trong bao bì cuối cùng

dự định sẽ đăng kí với cơ quan có thẩm quyền

Thử nghiệm độ ổn định lô sản phẩm trước khi

đăng ký Thử nghiệm độ ổn định sản phẩm đang lưu hành

1.1.3 Nghiên cứu độ ổn định thuốc

- Nghiên cứu: Khảo sát, tìm nguyên nhân, tìm quy luật, hướng giải quyết; suy đoán trước, tạo ra sản phẩm tốt.

- Đánh giá: Kiểm tra chất lượng

1.2 Các tác động do sự không ổn định của thuốc

- Thay đổi hàm lượng hoạt chất (tăng, giảm, không đổi)

- Thay đổi sinh khả dụng

- Thay đổi tính chất cơ lý hóa (lắng cặn, tách lớp, tủa, cứng,…)

- Nhiễm vi sinh

- Hình thành sản phẩm phân hủy có độc tính

- Giảm tính hấp dẫn và khả năng chấp nhận của bệnh nhân (bao bì, nhãn, màu, mùi vị, hình dáng bên ngoài,…)

1.3 Tầm quan trọng của nghiên cứu độ ổn định trong nghiên cứu và phát triển dược phẩm

- Đảm bảo chất lượng, danh tiếng nhà sản xuất, lợi nhuận

- Cung cấp hồ sơ, kinh nghiệm (thiết kế, thay đổi nơi sản xuất)

- Giảm chi phí cho nghiên cứu, thúc đẩy phát triển CND, Hóa Dược

- Quy định bởi cơ quan chức năng (hồ sơ đăng ký, lưu hành,…)

I NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC

1.4 Các liên quan đến độ ổn định

1.4.1 Dược chất và tá dược

Yếu tố đầu tiên phải khảo sát ổn định, so sánh tiêu chuẩn (Dược điển, sổ tay tá dược), kinh nghiệm chuyên gia, …

1.4.2 Nghiên cứu và phát triển công thức

- Tương tác DC-DC; DC-TD; DC, TD với môi trường (t 0 , ánh sáng,

độ ẩm, không khí, quy trình BC, thiết bị, bao bì, đk thử nghiệm)

- Phải nghiên cứu độ ổn định sau khi thuốc ra thị trường, không chấp nhận KQ ổn định trong thành lập CT ở mức độ nghiên cứu.

- Kết quả độ ổn định lão hóa, dài hạn hoặc so sánh với chế phẩm tương đương trên thị trường là dữ liệu có ích, chấp nhận.

1.4.3 Vật liệu thử nghiệm lâm sàng

Kinh nghiệm, quy định riêng (Tài liệu chuyên luận thử nghiệm LS)

1.4.5 Làm lại công thức, thay đổi vị trí sản xuất, sự cố, khiếu nại

- Thay đổi về nguồn nguyên liệu, nơi sản xuất, khiếu nại (bệnh nhân, chuyên gia y tế, vấn đề liên quan) đều phải nghiên cứu, đánh giá lại độ ổn định theo quy định cơ quan chức năng

1.4.6.Phân phối – lưu thông Sản phẩm: Theo dõi trong đk thực

1.4.7 Sản phẩm dưới sự kiểm soát của bệnh nhân

Hạn dùng, cách dùng; Tương tác thuốc, thức ăn, cơ địa; Tư vấn

1.4.8. Độ ổn định in vivo (In Vivo Stability)

Sự phân hủy thuốc trong môi trường dịch cơ thể, hấp thu, chuyển hóa, thải trừ thuốc; Tương tác thuốc, thức ăn, môi trường cơ thể.

1.5 Các kiểu phân hủy: 3 kiểu

- Kiểu hóa học: Thủy phân, oxy hóa, ngưng tụ, phân hủy, …

- Kiểu Vật lý: Các thông số vật lý của dạng BC, của dược chất (độ chảy, kích thước, độ tan…), lắng, tách lớp, dính.

- Kiểu sinh học: Phức tạp Nhiều tác nhân: VS, côn trùng, chuột,

Sự phân chia này có một số giới hạn vì có thể có nhiều cơ chế khác nhau cùng ảnh hưởng.

2.1 Độ ổn định về mặt vật lý

- Thành phần của thuốc (DC và TD) tồn tại ở nhiều trạng thái vật

lý khác nhau với trật tự sắp xếp khác nhau (trạng thái vô định hình, tinh thể, ngậm nước, solvat hóa, kích thước, hình dạng, …)

- Theo thời gian, DC và TD thay đổi từ trạng thái không bền/ kém bền sang trạng thái khác bền về mặt nhiệt động lực học hơn.

- Kết quả của sự chuyển đổi làm giảm độ tan, phá hủy cấu trúc, dạng BC, hiệu quả trị liệu,…

Chế ngự các yếu tố này ngăn cản được sự chuyển đổi.

2.2 Các kiểu ảnh hưởng vật lý

2.2.1 Sự hình thành dạng tinh thể của DC vô định hình

- DC ít tan/tan kém trong nước: dạng vô định hình (độ tan tốt hơn dạng tinh thể, năng lượng tự do cao hơn) sau một thời gian sẽ có sự chuyển sang dạng tinh thể (năng lượng tự do thấp hơn, bền) làm thay đổi đặc tính phóng thích dược chất, độ tan, ảnh hưởng SKD, độc tính …

II ĐỘ BỀN VỮNG/ ỔN ĐỊNH VỀ MẶT VẬT LÝ

2.2 Các kiểu ảnh hưởng vật lý

2.2.1 Sự hình thành dạng tinh thể của DC vô định hình

+ Nifedipin (vô định hình), đồng kết tủa với PVP (HPTR), bị kết tinh một phần khi bảo quản môi trường có độ ẩm cao, làm giảm

độ hòa tan (vấn đề quan trọng hiện nay) Khắc phục nếu thêm HP-β CD (tạo phức với các CD).

+ Oxyphenbutazone (vô định hình), kết tinh 3 trạng thái khác nhau (anhydrous, monohydrat, hemihydrat) Sự kết tinh và chuyển dịch đa hình phụ thuộc vào độ ẩm theo thời gian BQ

+ Sự kết tinh của TD vô định hình cũng xảy ra trong quá trình BQ thuốc Sucrose vô định hình khan chịu sự biến đổi kết tinh hóa xảy

ra khi gặp ẩm độ và nhiệt độ thích hợp.

Độ tan thấp

2.2 Các kiểu ảnh hưởng vật lý

2.2.2 Sự chuyển dịch trong trạng thái tinh thể

- Tính đa hình là các dạng tinh thể khác nhau của một DC Các dạng này có mức năng lượng tự do hoặc khả năng hoạt động hóa học khác nhau.

Tùy điều kiện t 0 , độ ẩm trong quá trình bảo quản, sự biến đổi đa hình xảy ra làm thay đổi tính chất của DC (độ tan và tốc độ tan) + Benoxaprofen và pyridoxal hydrochloride có 2 dạng tinh thể, bromovaleryl urea có 3 dạng, cianidanol có 7 dạng

+ Sự chuyển dịch giữa dạng khan và ngậm nước của raclopride, phenobarbital, nitrofurantoin, sulfaguanidine, theophyllin cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về độ tan.

Monohydrat I Tetrahydrat I Anhydrous I

- DC và TD trong các dạng BC rắn (viên nén, cốm) trong quá trình

BQ có thể tái kết tinh hoặc thăng hoa bám trên bề mặt.

+ Hiện tượng mọc râu của viên ethenzamide và viên caffein anhydrous (vật lý) Sự kết tinh này gia tăng với viên xốp và ở t 0

cao hơn Viên aspirin mọc râu là a salycilic, phân hủy (hóa học) + Một số tá dược cũng tham gia vào quá trình tạo tinh thể Các viên nén chứa lactose và mannitol tạo sự mọc râu.

+ Viên carbamazepin chứa stearic acid tạo tinh thể hình que trên

bề mặt khi BQ ở t 0 cao là do sự tái kết tinh của carbamazepin được thúc đẩy bởi dung môi và acid stearic nóng chảy.

2.2.4 Sư dịch chuyển pha hơi bao gồm sự thăng hoa

- Thuốc chứa thành phần dễ thăng hoa có thể làm thay đổi thành phần do sự bay hơi DC và TD.

+ Nitroglycerin dạng lỏng có áp suất bay hơi khá cao Viên đặt dưới lưỡi nitroglycerin do bay hơi nên hàm lượng thuốc trong viên có thể giảm mạnh trong quá trình bảo quản Khắc phục bằng thêm vào CT các thành phần dễ tan trong nước như PEG.

2.2.5 Sư hấp thu/ hút ẩm

- Thường gặp với chế phẩm dạng rắn Sự hấp thu ẩm trong quá trình bảo quản có thể ảnh hưởng đến trạng vật lý của thuốc ( không đề cập đến hóa học ) dẫn đến sự thay đổi tính chất như hình dạng bên ngoài, tốc độ hòa tan, ….

- Hấp thu ẩm được kiểm soát bởi tính chất vật lý DC và TD.

Hấp thu ẩm của tinh thể aspirin tăng khi thêm TD thân nước

2.2.6 Cỡ hạt và dãi phân bố cỡ hạt

Ảnh hưởng tới độ tan, tốc độ tan, sinh khả dụng

2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý của thuốc

- Độ ổn định vật lý bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau tương tự như độ ổn định hóa học.

- Trong số những yếu tố vật lý, tác động nhiều hơn cả đến tính

ổn định của thuốc là nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng Đặc biệt, độ ổn định vật lý của thuốc rắn còn bị ảnh hưởng bởi tác động làm mềm dẻo của nước có thể do sự tăng tính linh động của phân tử + Indomethacin, nifedipin, lamotrygin mesylat dạng vô định hình tất cả cho thấy có sự giảm giá trị T g và gia tăng sự kết tinh khi có

sự hấp thu ẩm.

- Các yếu tố khác ảnh hưởng

+ Không khí (O 2 , CO 2 , hơi nước ),

+ Ion kim loại trong tá dược và trong dung môi,

+ Kích thước tiểu phân, dãi phân bố cỡ hạt của dược chất,

+ pH của môi trường,

+ Tính chất của dung môi

2.3.1 Nhiệt độ

* Nhiệt độ nóng

- Xúc tác các phản ứng phân hủy thuốc:

+ Thuận nghịch hay không thuận nghịch.

+ Nhiệt độ càng cao  tốc độ phản ứng càng tăng mạnh Hệ số

t 0 = 2, tốc độ phản ứng khi làm nóng từ 20-100 0 C sẽ tăng 256 lần.

 Xác định đk t 0 BQ thuốc Cơ sở của các pp lão hóa cấp tốc.

+ Vit C tốc độ OXH phụ thuộc t 0 ̉: 98 o C là 1; 115 o C là 3,7; 120 o C là 7

- Tác động: Có thể làm biến đổi hình thức, cảm quan và thành phần của thuốc

+ Làm tăng tốc độ chuyển động phân tử, thay đổi trạng thái (nóng chảy thuốc đạn, cao xoa, giảm độ nhớt…)

+ Làm bốc hơi nước kéo theo các thành phần của thuốc, thăng hoa, cứng vỏ nang

+ Làm mất nước kết tinh trong các dạng thuốc hydrat hoá

+ Phá vỡ sự thuần trạng của dạng bào chế (nhũ dịch thuốc…) + Tạo điều kiện VSV chịu nhiệt phát triển

+ Có thể gây cháy nổ

2.3.1 Nhiệt độ

Nhiệt độ lạnh

- Tác động: đa số dược chất và sản phẩm thuốc bền ở nhiệt độ thấp ( điều kiện bảo quản) Tuy nhiên nhiệt độ hạ thấp cũng gây những biến đổi bất lợi trên nguyên liệu hoặc thành phẩm

+ Tái kết tinh

+ Hoá rắn, kết thành khối

+ Phá vỡ sự thuần trạng của dạng bào chế (nhũ dịch thuốc…) + Biến đổi nhiệt độ đột ngột có thể phá vỡ bao bì

+ Tạo những vi tiểu vùng có pH, lượng nước khác nhau làm biến đổi tính chất lý hóa dược chất

- Dược phẩm chứa enzyme, vi khuẩn sống bị hư hỏng ở < 0 o C

- Một số dd tiêm đóng ống vẫn đảm bảo chất lượng khi hạ thấp t 0 , thậm chí tới – 43 o C: Adrenalin HCl 0,1%; CaCl 2 10%; Procain 2%; Ephedrin.HCl 5%; Glucose 25-40%; Magnesi sulfat 25%

2.3.2 Độ ẩm

- Tác động của độ ẩm cao có thể gây ra những biến đổi trên nguyên liệu và thành phẩm

+ Tái kết tinh dược chất trên bề mặt

+ Thay đổi tính chất cơ lý của dạng thuốc rắn (mềm, vón cục, chảy lỏng)

+ Thay đổi tính chất dạng bào chế (thuốc đông khô, thuốc sủi…) + Tăng trưởng vi khuẩn, nấm mốc

+ Làm phai màu, loan màu viên bao

+ v.v .

- Tác động của sự biến động độ ẩm.

+ Độ ẩm của không khí giảm thường kèm theo sự tăng nhiệt độ

sẽ làm giảm hàm lượng nước kết tinh trong thuốc.

 làm tăng nồng độ chế phẩm đồng thời thay đổi lý tính (các dạng kết tinh, độ hoà tan)

2.3.2 Độ ẩm

- Tác động của sự biến động độ ẩm.

+ Độ ẩm không khí tăng ảnh hưởng đến lý tính của các dược phẩm ngậm nước, thúc đẩy các quá trình hoá học như thủy phân tạo ra các sản phẩm phân hủy làm giảm nồng độ và tạo thay đổi bên ngoài, giảm hoạt tính.

+ Độ ẩm cao, kết hợp với nhiệt độ cao và bức xạ ánh sáng lớn, thuốc sẽ bị phân hủy nhanh chóng

Độ ẩm tương đối (R.H.) cao = 94%: độ cứng của viên nén giảm và

độ hoà tan chậm lại.

Thuốc bảo quản trong đk t 0 cao, R.H thấp (vùng Trung Á , Kuwait, Nam Mỹ) ít bị hư hỏng hơn bảo quản trong đk t 0 cao và R.H cao (Việt Nam, Bồ Đào Nha, Thổ Nhĩ Kỳ )

- Một số ví dụ bảo quản thuốc cần tránh ẩm:

+ Các DC ngậm nước và dễ bị thủy phân: muối nitrat, kali acetat, + Chế phẩm chứa alcaloid, glycosid, enzym, kháng sinh, thuốc từ động vật khô; chứa DC dễ hút ẩm (CaCl 2 , KCl, Dimedrol; Các DC dễ mất nước (hydrat tinh thể): cần bảo quản kín và RH từ 50-65%.

2.3.2 Độ ẩm

- Tác động của sự biến động độ ẩm.

+ Khí hậu cuả VN được xếp vào vùng khí hậu IV: nóng và ẩm,

như khí hậu ở các nước Brazil, Ghana, Indonesia, Nicaragua, Philippin,… (nhiệt độ < 30 o C và độ ẩm tương đối không quá 70%) + Khí hậu VN thường vượt quá các điều kiện của vùng khí hậu

IV nên được coi là vùng khí hậu IV đặc biệt (Vùng IVb).

+ Nhiệt độ và độ ẩm ở Việt Nam biến động nhiều Thay đổi theo vùng miền, theo mùa

 Nhiệt độ thông thường ở Việt nam được coi là từ 25 – 32 0 C Độ ẩm tương đối 75%.

 Khi ́ hậu Việt Nam có khoảng dao động khá lớn về t 0 và độ ẩm gây khó khăn cho việc bảo quản thuốc ở điều kiện tự nhiên.

2.3.3 Ánh sáng

Tác động của ánh sáng:

 Cung cấp năng lượng (nhiệt)

 Xúc tác các phản ứng oxy hoá bằng cách tạo ra gốc tự do, thúc đẩy quá trình phân hủy thuốc

2.3.3 Ánh sáng

Tác động của ánh sáng:

 Làm thuốc dễ chuyển màu (morphin, emetin, vitamin C )

- Tác động của ánh sáng do các tia hồng ngoại và tử ngọai

 Tia hồng ngoại (λ > 7596 A o ): kích thích oxy trong không khí làm tăng khả năng oxyhóa Nhưng tác động này yếu.

sáng là những tia có bước sóng λ < 2900 A o

 Lượng tử: Photon sáng E = h.ν = hC/λ

(h: Hằng số Planck, ν: Tầng số, C: Vận tốc ánh sáng, λ: bước sóng ánh sáng)

- Đặc biệt các tia có bước sóng từ 1750 A o đến 2600A o , có thể tách phân tử oxy thành nguyên tử và ion oxy:

2.3.3 Ánh sáng

Tác động của ánh sáng trên dược phẩm

 Tác dụng của ánh sáng tăng, khi có chất xúc tác là các vết kim loại nặng  thúc đẩy các quá trình hóa học

 Qúa trình tác động của ánh sáng chỉ xảy ra trên bề mặt của chất kết tinh  chất kết tinh khan bền vững hơn dung dịch.

 Những chất ngậm nước, tan trong nước kết tinh  tăng tính nhạy với ánh sáng.

Một số ví dụ bảo quản dược phẩm dưới tác động của ánh sáng:

 Các chất cần đặc biệt tránh ánh sáng: làm thay đổi màu sắc, hình dạng tinh thể (phenol và d/c, o-diphenol, amin, )

 Các chất ở ngoài ánh sáng được bảo vệ tốt hơn trong bóng tối (dd cồn Iod 10%)

 Các chất luôn ổn định và bền vững với ánh sáng

(các chất chứa muối sắt II)

2.3.4 Ion Kim Loại

Một số ion KL có khả năng xúc tác quá trình phân hủy thuốc.

Hoạt tính xúc tác của ion KL sắp xếp theo thứ tự :

Cu 2+ >Fe 3+ >Pb 2+ >Zn 2+ >Co 2+ >Mn 2+ > Ni 2+ > Mg 2+ > Ca 2+

Vết ion KL nặng trong các chế phẩm:

- Trong dung dịch thuốc:

+ Hơi nước và không khí trực tiếp với thành nồi cất KL, ống nối cao su

+ Nước thu được qua trao đổi ion trong các dụng cụ KL: bị nhiễm KL ở dạng không ion hóa

-Trong thuốc viên:

DC và đặc biệt là TD (tinh bột sắn, talc) có thể nhiễm ion KL, thường nhất là đồng và sắt, xúc tác phản ứng phân hủy các thuốc dễ bị oxyhóa; tạo phức (tetracyclin với Mg 2+ )  một số DĐ (BP 93 trở đi) quy định giới hạn các ion Cu ,Fe trong một số dược chất (Vd acid ascorbic)

2.3.5 Không khí và nồng độ oxy gen

Không khí có thể tác động lên tất cả những quá trình phân hủy thuốc bao gồm: hoạt chất, tá dược và các chất phụ gia.

- Hơi nước trong không khí thúc đẩy phản ứng thủy phân

- Phản ứng oxyhoá xẩy ra trong dung dịch (thuốc tiêm, dung dịch thuốc, ) chủ yếu do tiếp xúc với oxy:

+ Oxy có trong không khí, còn lại trong khoảng trống cuả bao bì kín (ống tiêm, chai lọ)

+ Oxy hoà tan trong nước cất pha tiêm, trong dung môi

- Nồng độ oxy:

+Trong không khí chiếm 23% (KL/KL), 20,9% (KL/TT).

+Trong nước oxy có thể tới 89% trọng lượng

- Trong viên nén: oxy có thể xâm nhập vào viên và OXH DC nếu viên không mịn Ví dụ khảo sát trên dd vitamin C

- Nếu dung dịch tiếp xúc với không khí, tốc độ cuả phản ứng phân hủy tăng lên đột ngột.

Ảnh hưởng của oxy liên quan mật thiết với nồng độ dung dịch: trong những đk như nhau, ở dung dịch loãng quá trình oxy hóa xảy ra nhanh hơn và đi xa hơn trong dung dịch đặc.

2.3.6 pH của dung dịch

- pH cuả dd ảnh hưởng đến độ bền vững của dược chất

+ Khi pH thay đổi thì sự cân bằng giữa những phân tử phân ly

và không phân ly cũng thay đổi.

+ Trong dung dịch những anion 1 điện tích phân hủy chậm hơn những anion 2 điện tích.

cần lựa chọn pH tối ưu cho mỗi dược chất, để tăng độ ổn định của thuốc trong dung dịch, đặc biệt là dung dịch tiêm.

- Chọn hệ đệm thích hợp cho dung dịch thuốc: căn cứ vào đường biểu diễn của hàm số logK= f(pH)

+ Dung dịch tiêm vitamin C bền vững ở pH = 5 - 8

ở pH này acid ascorbic ở dạng ion 1 điện tích ,

ở pH=10-12 dung dịch kém bền vững

+ Dung dịch tiêm vitamin B12 bền vững tối ưu ở pH = 4,5 - 5

(chịu được nhiệt độ 100 o C và sự phân hủy không đáng kể)

+ Penicilin có pH tối ưu: 5,5 - 6,8

+ Penicilin V vững bền ở pH 5,5 - 5,8

+ Thời gian 16 giờ /HCl 0,1N : bị phân hủy 41%

/ HCl 0,01N: bị phân hủy 20,6%

3.1 Độ ổn định về mặt hóa học của dược chất

3.1.1 Các kiểu phân hủy hóa học

3.1.1.1 Thủy phân/ thủy giải

+ Esters

III ĐỘ BỀN VỮNG/ ỔN ĐỊNH VỀ MẶT HÓA HỌC

+ Amids

+ Barbiturates, Hydantoins và Imides

Barbituric Acid