NGUYỄN VIỆT ANH KHẢO sát TÌNH HÌNH sử DỤNG KHÁNG SINH TRONG điều TRỊ NHIỄM KHUẨN DO một số CHỦNG GRAM âm GIẢM NHẠY cảm với KHÁNG SINH CARBAPENEM tại BỆNH VIỆN hữu NGHỊ KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ hà nội – 2020

ĐẶT VẤN ĐỀ Điều trị nhiễm khuẩn do các chủng Gram âm như Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli là những thách thức lớn trong đi

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VIỆT ANH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO MỘT SỐ

CHỦNG GRAM ÂM GIẢM NHẠY CẢM VỚI KHÁNG SINH CARBAPENEM

TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VIỆT ANH

MÃ SINH VIÊN: 1501026

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ

NHIỄM KHUẨN DO MỘT SỐ

CHỦNG GRAM ÂM GIẢM NHẠY CẢM VỚI KHÁNG SINH CARBAPENEM

TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ

Người hướng dẫn:

1 ThS DS Nguyễn Thị Thu Thủy

2 ThS BS Tô Hoàng Dương

Nơi thực hiện:

1 Bệnh viện Hữu Nghị

2 Bộ môn Dược Lâm sàng

HÀ NỘI – 2020

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới ThS DS Nguyễn Thị Thu Thủy –

giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, là người thầy đã dẫn dắt tôi thực hiện đề tài này từ

những ngày đầu tiên Trong suốt thời gian qua, bằng sự nhiệt huyết, quan tâm và chỉ bảo

tận tình, cô đã truyền cho tôi tinh thần lạc quan, niềm tin vào bản thân, là nguồn động

lực to lớn để giúp tôi có thể vượt qua những trở ngại và hoàn thành được khóa luận tốt

nghiệp Em xin chân thành cảm ơn cô!

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS BS Tô Hoàng Dương – Phó trưởng

khoa Hồi sức tích cực – chống độc, Bệnh viện Hữu Nghị, là người thầy thứ hai đã giúp

đỡ tôi rất nhiệt tình trong những lúc khó khăn và cho tôi nhiều lời khuyên chuyên môn

quý giá để đề tài được hoàn thiện hơn Em xin chân thành cảm ơn thầy!

Tôi xin được cảm ơn ThS Nguyễn Thị Thu Hương, DS Nguyễn Thị Hải Yến

– Khoa Dược Bệnh viện Hữu Nghị đã hỗ trợ tôi trong những ngày đầu thực hiện đề tài

tại bệnh viện

Xin cảm ơn BS Mai Đức Thắng – khoa Vi sinh cùng các cô, các chị Phòng Kế

hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Hữu Nghị đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình

thu thập bệnh án

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS TS Phạm Thị Thúy Vân cùng

các thầy cô tại Bộ môn Dược Lâm sàng đã tận tình góp ý để khóa luận tốt nghiệp của

tôi được hoàn thiện một cách tốt đẹp

Xin cảm ơn những người bạn, người em trong nhóm nghiên cứu đã không quản

ngại hỗ trợ tôi kịp thời thu thập đủ số bệnh án

Lời cuối cùng, tôi xin được cảm ơn gia đình và bạn bè, những người đã luôn sát

cánh và động viên tôi để giúp tôi có được như ngày hôm nay

Hà Nội, ngày 22 tháng 6 năm 2020

Sinh viên

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ……….……… ……1

Chương 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan về các chủng vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem 2

1.1.1 Khái quát đặc điểm vi sinh 2

1.1.2 Cơ chế giảm nhạy cảm với kháng sinh carbapenem 3

1.1.2.1 Sinh enzym bất hoạt kháng sinh 3

1.1.2.2 Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn 4

1.1.2.3 Tăng biểu hiện bơm tống thuốc 4

1.1.2.4 Biến đổi đích tác dụng 5

1.1.3 Tình hình dịch tễ của các vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem 5

1.1.3.1 Trên thế giới 5

1.1.3.2 Tại khu vực Đông Nam Á 6

1.1.3.3 Tại Việt Nam 6

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ mắc chủng Gram âm giảm nhạy cảm với carbapenem 7

1.2 Tổng quan về điều trị nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem 8

1.2.1 Các nhóm kháng sinh sử dụng trong điều trị 8

1.2.1.1 Carbapenem 8

1.2.1.2 Phác đồ carbapenem đôi (DCT) 10

1.2.1.3 Colistin 10

1.2.1.4 Fosfomycin đường tĩnh mạch 12

1.2.1.5 Aminoglycosid 13

1.2.1.6 Tigecyclin 15

1.2.1.7 Sulbactam 16

1.2.1.8 Minocyclin 17

1.2.1.9 Trimethoprim/sulfamethoxazol (TMPS) 17

1.2.1.10 Các kháng sinh chưa có ở Việt Nam 18

1.2.2 Tiếp cận lựa chọn phác đồ kháng sinh theo vi khuẩn 18

1.2.2.1 Acinetobacter baumannii 18

1.2.2.2 Enterobacteriaceae 20

1.2.2.3 Pseudomonas aeruginosa 21

1.2.3 Chế độ liều kháng sinh được khuyến cáo trong điều trị chủng đa kháng 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.2 Phương pháp nghiên cứu 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu 25

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 26

2.2.3.1 Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm lâm sàng và vi sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do chủng Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem tại Bệnh viện Hữu Nghị 26

2.2.3.2 Mục tiêu 2: Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem tại Bệnh viện Hữu Nghị 26

2.2.4 Một số quy ước trong nghiên cứu 27

2.2.5 Một số tiêu chí đánh giá 28

2.2.6 Phương pháp xử lý số liệu 28

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29

3.1 Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem 29

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 29

3.1.2 Đặc điểm vi sinh 32

3.2 Mục tiêu 2: Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm giảm nhạy carbapenem tại Bệnh viện Hữu Nghị 39

3.2.1 Đặc điểm phác đồ kháng sinh trước khi có kết quả phân lập 39

3.2.2 Đặc điểm phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả vi sinh 41

3.2.3 Chế độ liều của kháng sinh trong phác đồ sau khi có kết quả vi sinh 45

Đặc điểm hiệu quả điều trị 48

4.1 Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và vi sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi

khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem 52

4.1.1 Về đặc điểm lâm sàng 52

4.1.2 Về đặc điểm vi sinh 53

4.2 Bàn luận về đặc điểm sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm giảm nhạy carbapenem tại Bệnh viện Hữu Nghị 57

4.2.1 Về phác đồ kháng sinh trước khi có kết quả phân lập vi khuẩn 57

4.2.2 Về phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả phân lập vi khuẩn 58

4.2.3 Về chế độ liều của kháng sinh trong phác đồ sau khi có kết quả vi sinh 61

4.2.4 Về hiệu quả điều trị kháng sinh 65

4.3 Ưu điểm và hạn chế của đề tài 67

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ……….64 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

95% CI Confident interval - Khoảng tin cậy 95%

BL/BLI β-lactam/β-lactamase inhibitor - β-lactam/chất ức chế β-lactamase

C3G/C4G Cephalosporin thế hệ 3, 4

Cl Cr Creatinin clearance - Độ thanh thải creatinin

CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute - Viện Chuẩn thức Lâm sàng và

Xét nghiệm Hoa Kỳ

CRAB Carbapenem resistant A baumannii - A baumannii kháng carbapenem

CRE Carbapenem resistant Enterobacteriaceae - Enterobacteriaceae kháng

carbapenem

CRKP Carbapenem resistant K pneumoniae - K pneumoniae kháng carbapenem

CRPA Carbapenem resistant P aeruginosa - P aeruginosa kháng carbapenem

DCT Double carbapenem treatment - Phác đồ carbapenem đôi

EUCAST The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Ủy ban về

Thử Độ nhạy cảm Châu Âu

ICU Intensive care unit - Khoa Hồi sức tích cực

KPC K pneumoniae carbapenemase

KQVS Kết quả vi sinh

MDR Multidrug resistance - Đa kháng thuốc

MIC Minimum inhibitory concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu

NDM New Delhi metallo-betalactamase

OMP Outer membrane porin - Protein porin trên lớp màng ngoài

PBP Penicilin binding protein - Protein liên kết với penicilin

PDR Pandrug-resistant - Toàn kháng

PK/PD Pharmacokinetics/Pharmacodynamics - Dược động học/Dược lực học

TB±SD (min-max) Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (giá trị thấp nhất – giá trị cao nhất)

TMPS Trimethoprim/sulfamethoxazol

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Phác đồ phối hợp điều trị A baumannii kháng mở rộng 19

Bảng 1.2: Các phác đồ điều trị A baumannii theo tính nhạy cảm 19

Bảng 1.3: Phác đồ phối hợp điều trị Enterobacteriaceae kháng mở rộng 21

Bảng 1.4: Khuyến cáo lựa chọn điều trị CRE dựa vào độ nhạy cảm 22

Bảng 1.5: Các phối hợp kháng sinh cho nhiễm khuẩn Gram âm XDR 23

Bảng 1.6: Khuyến cáo phác đồ P aeruginosa MDR/XDR 23

Bảng 1.7: Liều khuyến cáo của các kháng sinh 24

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân 29

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị 29

Bảng 3.3: Đặc điểm về nhiễm khuẩn theo hệ cơ quan 30

Bảng 3.4: Đặc điểm về bệnh mắc kèm 30

Bảng 3.5: Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân 31

Bảng 3.6: Đặc điểm về các can thiệp thủ thuật/ phẫu thuật 32

Bảng 3.7: Phân bố các chủng vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem 33

Bảng 3.8: Phân bố vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem theo bệnh phẩm 33

Bảng 3.9: Đặc điểm về tính đồng nhiễm 34

Bảng 3.10: Đặc điểm về giảm nhạy cảm carbapenem của các chủng 35

Bảng 3.11: Đặc điểm về giá trị MIC với carbapenem và colistin 38

Bảng 3.12: Đặc điểm các phác đồ được sử dụng trước khi có KQVS 39

Bảng 3.13: Các phác đồ được dùng ngay trước khi có KQVS 40

Bảng 3.14: Đặc điểm thay đổi phác đồ sau khi có kết quả vi sinh 41

Bảng 3.15: Các phác đồ được dùng sau khi có kết quả vi sinh 42

Bảng 3.16: Tính nhạy cảm của vi khuẩn phân lập được với phác đồ sử dụng sau khi có kết quả vi sinh 43

Bảng 3.17: Các mức liều của kháng sinh nhóm carbapenem 45

Bảng 3.18: Đặc điểm mức liều của một số kháng sinh khác 46

Bảng 3.19: Cách dùng của một số kháng sinh đường tiêm truyền 48

Bảng 3.20: Đặc điểm về kết quả điều trị khi ra viện 49

Bảng 3.21: Tỷ lệ đáp ứng với phác đồ tại thời điểm ngừng KS theo các phân nhóm 51

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1: a) Đồ thị nồng độ – thời gian của 3 chế độ liều meropenem; b) Khả năng đạt

mục tiêu 50% fT>MIC của 3 chế độ liều meropenem khác nhau 9

Hình 1.2: Tiếp cận điều trị được đề xuất cho nhiễm khuẩn CRAB 20

Hình 3.1: So sánh đặc điểm giảm nhạy cảm carbapenem của các chủng 35

Hình 3.2: Mức độ đa kháng của các chủng Gram âm giảm nhạy carbapenem 36

Hình 3.3: Tỷ lệ đề kháng của tất cả các chủng giảm nhạy carbapenem với các kháng sinh khác 37

Hình 3.4: Tỷ lệ đề kháng của các chủng kháng tất cả carbapenem với các kháng sinh khác 37

Hình 3.5: Các kháng sinh được sử dụng nhiều nhất khi vi khuẩn phân lập được đã trung gian (hình a) hoặc đề kháng (hình b) 44

Hình 3.6: Đặc điểm đáp ứng với phác đồ kháng sinh trong toàn thể mẫu nghiên cứu và trong nhóm bệnh nhân tử vong/nặng xin về 50

ĐẶT VẤN ĐỀ

Điều trị nhiễm khuẩn do các chủng Gram âm như Acinetobacter baumannii,

Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli là những thách

thức lớn trong điều trị hiện nay, đặc biệt khi các chủng này đã giảm nhạy cảm hoặc đề kháng kháng sinh [120] Theo Tổ chức Y tế thế giới WHO (2017), bốn chủng trên đồng

thời cũng thuộc danh sách các vi khuẩn kháng thuốc cần được ưu tiên ở cấp độ cao nhất

(CRITICAL) trong nghiên cứu, khám phá và phát triển thuốc mới trên toàn cầu [120]

Với hoạt phổ rộng, hiệu quả và an toàn, carbapenem được coi là một trong những kháng sinh dự trữ trong điều trị nhiễm khuẩn do các chủng Gram âm đa kháng Tuy nhiên, tỷ lệ đề kháng với carbapenem trong những năm qua có xu hướng gia tăng dẫn tới các lựa chọn điều trị còn lại rất hạn chế [20], [55], [83] Nhiễm khuẩn do các chủng giảm nhạy cảm carbapenem làm tăng tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện và tăng đáng kể chi phí y tế [101] Tuy nhiên hiện nay, các hướng dẫn hoặc các đồng thuận trên thế giới về chiến lược điều trị nhiễm khuẩn do chủng Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem đều rất hạn chế, đa số chỉ được đề cập trong các nghiên cứu đơn lẻ hoặc tổng quan hệ thống

Tại Bệnh viện Hữu Nghị, tỷ lệ giảm nhạy cảm với carbapenem của vi khuẩn Gram âm có xu hướng gia tăng trong vài năm trở lại đây, trong đó bốn chủng thường

gặp nhất là A baumannii, P aeruginosa, K pneumoniae và E coli [1], [3] Thêm vào

đó, do đặc điểm bệnh nhân đa phần là tuổi cao, chức năng thận giảm, việc sử dụng colistin, kháng sinh được coi là “vũ khí cuối cùng” trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm

đa kháng, cần hết sức cân nhắc vì tỷ lệ độc tính cao đã được ghi nhận [8] Do đó, việc khảo sát đặc điểm bệnh nhân, mức đề kháng kháng sinh, thực trạng sử dụng kháng sinh

và kết quả điều trị bệnh nhiễm khuẩn do các tác nhân này là hết sức quan trọng, cung cấp những căn cứ góp phần nâng cao chất lượng quản lý, sử dụng kháng sinh tại Bệnh

viện Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Khảo sát tình hình sử

dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn do một số chủng Gram âm giảm nhạy cảm với kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện Hữu Nghị” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và vi sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn do chủng Gram âm giảm nhạy cảm với kháng sinh nhóm carbapenem;

2 Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram

âm giảm nhạy cảm với kháng sinh nhóm carbapenem

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về các chủng vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem

1.1.1 Khái quát đặc điểm vi sinh

❖ Acinetobacter baumannii

Acinetobacter spp là các vi khuẩn Gram âm hình que, hiếu khí, không oxy hóa

và không lên men Trong số hơn 20 loài Acinetobacter đã được phát hiện, Acinetobacter

baumannii là chủng có ý nghĩa trên lâm sàng nhất và là tác nhân phổ biến nhất gây nhiều

loại nhiễm khuẩn bệnh viện bao gồm nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não và nhiễm khuẩn vết mổ [35], [47], [119]

Khả năng gây bệnh của A baumannii liên quan nhiều đến sự quần cư và hình

thành màng sinh học trên bề mặt niêm mạc và các dụng cụ y tế, tồn tại được trong môi trường thiếu sắt của vật chủ, thu nhận được vật liệu di truyền từ bên ngoài để tăng khả năng sống sót và các cơ chế đề kháng với kháng sinh [19]

❖ Enterobacteriaceae

K pneumoniae và E coli thường được gọi là các trực khuẩn Gram âm đường

ruột do chúng có khả năng cư trú trong đường tiêu hóa của người [52] Nhóm tác nhân này gây nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau như nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết… [95], [109]

K pneumoniae được coi là đại diện quan trọng nhất của họ vi khuẩn này và gây

nhiều nhiễm khuẩn bao gồm: nhiễm khuẩn cộng đồng (phổ biến nhất là nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm phổi và áp xe gan) và các nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện (như nhiễm khuẩn huyết liên quan tới ống thông tĩnh mạch trung tâm, nhiễm khuẩn tiết niệu liên

quan tới ống thông và nhiễm khuẩn vết mổ) [22], [49], [79] Các chủng E coli có thể

gây các nhiễm khuẩn như tiêu chảy nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn ổ bụng, gan mật; nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, viêm mô tế bào và thậm chí là viêm xương khớp [19], [52]

Các yếu tố gây bệnh của loài Enterobacteriaceae rất đa dạng, bao gồm: (1) khả

năng lây nhiễm do chất kết dính (lông nhung, protein màng ngoài và các carbohydrat bề mặt); (2) giải phóng độc tố vào môi trường hoặc trực tiếp vào tế bào vật chủ; (3) các

❖ Pseudomonas aeruginosa

P aeruginosa là vi khuẩn Gram âm không lên men, có khả năng cư trú ở cả vật

chủ và môi trường [66] Đây là loài vi khuẩn hàng đầu gây nên các loại nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện, bao gồm các nhiễm trùng ở máu, phổi, tiết niệu, mô mềm và vết

mổ [66] Ngoài ra, hệ hô hấp của những bệnh nhân xơ nang khi đến tuổi trưởng thành

có thể bị nhiễm P aeruginosa mạn tính [52]

P aeruginosa không gây ảnh hưởng tới người khỏe mạnh, tuy nhiên khi nhiễm

vào cơ thể người bệnh sẽ sinh ra nhiều ngoại độc tố (bao gồm exotoxin A) gây ức chế tổng hợp protein Một số chủng còn có vỏ nang chống thực bào và hỗ trợ kết dính lên

các tế bào đích (ví dụ như tế bào phổi) [48] Bên cạnh đó P aeruginosa còn có thành

phần lông nhung cho phép vi khuẩn kết dính với bề mặt tế bào vật chủ và các cơ chế khác (như quá trình “quorum sensing”) dẫn tới thay đổi điều hòa gen và kiểm soát sự hình thành màng phim sinh học Lớp màng này ngăn cản khả năng tiếp xúc với vi khuẩn của kháng sinh từ đó làm giảm tác dụng của thuốc [19]

1.1.2 Cơ chế giảm nhạy cảm với kháng sinh carbapenem

Các cơ chế bao gồm biểu hiện enzym bất hoạt kháng sinh, bơm tống thuốc, thay đổi tính thấm màng, biến đổi đích tác dụng [73] Các cơ chế này có thể do bản thân vi khuẩn đã có sẵn hoặc nhận được gen kháng thuốc từ vi khuẩn đề kháng khác [73]

1.1.2.1 Sinh enzym bất hoạt kháng sinh

Sinh enzym carbapenemase là cơ chế đề kháng phổ biến và quan trọng nhất của các vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm với carbapenem [105] Carbapenemase thủy phân carbapenem dẫn tới đề kháng carbapenem và nhiều kháng sinh khác thuộc nhóm β-lactam Do vậy, cơ chế này thường liên quan đến tình trạng kháng kháng sinh mở rộng hay thậm chí là toàn kháng của các vi khuẩn Gram âm Các carbapenemase được chia thành nhóm A, B và D [84], [112] Chi tiết về đặc điểm của các carbapenemase được

trình bày trong Phụ lục 02 [70]

Các β-lactamase nhóm A đặc trưng bởi cơ chế thủy phân cần serin tại trung tâm hoạt động, bao gồm penicilinase và cephalosporinase (không thủy phân được carbapenem) và các nhóm khác có hoạt tính β-lactamase (bao gồm cả carbapenemase)

[84] K pneumoniae carbapenemase (KPC), enzym được tìm thấy chủ yếu ở các vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae, là carbapenemase quan trọng nhất thuộc nhóm này

KPC có nhiều biến thể với khả năng thủy phân các β-lactam ở những mức độ khác nhau

[84] KPC có thể được truyền từ Klebsiella spp sang các chủng vi khuẩn khác bao gồm

E coli và P aeruginosa [84]

Các β-lactamase nhóm B, hay được gọi là metallo-betalactamase (MBL), có hoạt tính thủy phân β-lactam phụ thuộc ion kẽm [84] Nhóm này thủy phân tốt carbapenem ngoại trừ aztreonam, đồng thời đề kháng với các chất ức chế β-lactamase hiện nay [112]

Các MBL có thể được lan truyền rộng rãi nhờ yếu tố gen di động tới P aeruginosa,

Acinetobacter, các vi khuẩn Gram âm không lên men khác và vi khuẩn đường ruột [19]

Ngày nay, chủng Enterobacteriaceae mang gen MBL mới là New Delhi

metallo-betalactamase (NDM-1) đã được phát hiện, cho thấy đặc tính rất phức tạp, khó dự đoán

với mức độ đề kháng rộng NDM-1 có thể xuất hiện không chỉ ở các chủng K

pneumoniae mà còn ở các chủng E coli và Acinetobacter [84], [119]

Các β-lactamase nhóm D được gọi là enzym loại OXA do các enzym này chủ yếu thủy phân oxacillin và thủy phân kém carbapenem Nhóm carbapenemase này được

tìm thấy ở các chủng A baumannii và Enterobacteriaceae (đặc biệt là K pneumoniae

và E coli) [84], [112]

1.1.2.2 Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn

Lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm có bản chất là lipopolysaccharid, giữ vai trò như hàng rào ngăn kháng sinh thấm vào bên trong tế bào vi khuẩn [19] Các kháng sinh như carbapenem cần qua được protein porin trên lớp màng ngoài (OMP) để tiếp cận được đến đích tác dụng PBP [73]

Đột biến dẫn tới mất hoặc giảm sản xuất porin khi xảy ra sẽ làm tăng mức độ

kháng thuốc, đặc biệt với các kháng sinh β-lactam [19], [73] Các protein OMP của K

pneumoniae liên quan tới đề kháng carbapenem đa số thuộc loại OmpA và OmpK [123]

Với P aeruginosa, sự giảm biểu hiện của OprD trên các chủng P aeruginosa thường

dẫn tới giảm nhạy cảm với carbapenem, đặc biệt là imipenem [15] Cơ chế này cũng đã

quan sát thấy trên các chủng A baumannii [73]

1.1.2.3 Tăng biểu hiện bơm tống thuốc

Cơ chế tạo bơm tống thuốc cùng cơ chế mất porin và sinh carbapenemase là những nguyên nhân hay gặp nhất dẫn tới vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem Các

1.1.2.4 Biến đổi đích tác dụng

Các kháng sinh β-lactam tác dụng lên vi khuẩn thông qua ức chế PBP - protein

có vai trò xúc tác tổng hợp peptidoglycan ở màng tế bào vi khuẩn Do vậy, đột biến PBP

có thể dẫn đến giảm nhạy cảm với carbapenem [19], [75], [122]

Sự giảm biểu hiện PBP gây đề kháng carbapenem đã được quan sát thấy ở P

aeruginosa, A baumannii… Ngoài ra, thay đổi acid amin tại PBP hoặc thu nhận PBP

mới có thể gây kháng carbapenem ở các loài E coli, P aeruginosa… [75] Tuy nhiên

cơ chế đề kháng này ít gặp ở các chủng Gram âm hơn so với 3 cơ chế trên [122]

1.1.3 Tình hình dịch tễ của các vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem

1.1.3.1 Trên thế giới

A baumannii kháng carbapenem (CRAB), P aeruginosa kháng carbapenem

(CRPA) và Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE) là ba chủng kháng

carbapenem đáng báo động nhất hiện nay [120] Khoảng 1/3 các ca nhiễm khuẩn bệnh viện và trên 40% các ca nhiễm khuẩn tại các khoa Hồi sức tích cực có nguyên nhân từ

3 loài vi khuẩn này [111]

Tỷ lệ A baumannii kháng carbapenem nhìn chung cao [111] Các quốc gia Nam

Mỹ ghi nhận tỷ lệ này lớn hơn 80% [111] Ở Châu Âu, 12/27 quốc gia đã báo cáo tỷ lệ CRAB chiếm ít nhất 50% [121] Bên cạnh đó, CRAB được ghi nhận liên quan đến 8500 người nhập viện và dẫn tới 700 ca tử vong tại Mỹ năm 2017 [24] Đề kháng carbapenem

ở A baumannii do nhiều cơ chế, với cơ chế chính là sinh carbapenemase [111]

Tỷ lệ P aeruginosa kháng carbapenem tại Mỹ là 10 - 25%, ở Nam Mỹ khoảng

40%, và dưới 10 – 50% ở khu vực Châu Á – Thái Bình Dương [111] Dữ liệu năm 2017 tại Mỹ cho thấy CRPA liên quan đến 32600 ca nhập viện và 2700 ca tử vong [24] Cơ

chế kháng điển hình của P aeruginosa là thay đổi hoặc mất protein màng ngoài, có thể

kết hợp với biểu hiện quá mức AmpC hoặc tăng biểu hiện bơm tống thuốc [111]

Theo 1 báo cáo của WHO năm 2014, CRKP được ghi nhận từ tất cả các khu vực

trên thế giới và có tốc độ lây lan nhanh [121] Ở Mỹ, 90% các chủng CRE là K

pneumoniae và 92% trong số chúng sinh carbapenemase, hầu hết là KPC [111] Ấn Độ

ghi nhận tỷ lệ CRE cao (khoảng 60%), trong khi tỷ lệ này dưới 10% ở Trung Quốc [111]

Tỷ lệ kháng carbapenem ở Đông Nam Á thấp, tuy nhiên đang tăng lên với mức đề kháng cao ghi nhận được ở Singapore [111] Các loài CRE đã gây ra 13100 trường hợp nhập viện năm 2017 và 1100 ca tử vong tại Mỹ [24] Đáng chú ý, các chủng CRKP mang gen

mcr-1 gây đề kháng colistin gần đây đã được ghi nhận ở nhiều bệnh viện thuộc khu vực

Châu Á – Thái Bình Dương, Châu Âu, Mỹ Latin và Bắc Mỹ [121]

1.1.3.2 Tại khu vực Đông Nam Á

Tại khu vực Đông Nam Á, tỷ lệ các chủng Gram âm kháng carbapenem gần đây đang tăng lên và lan rộng [100]

CRAB là chủng phổ biến nhất liên quan tới các nhiễm khuẩn bệnh viện ở khu vực này, theo sau là CRPA [100], [101] Theo 1 nghiên cứu dịch tễ tại Đông Nam Á, tỷ

lệ CRAB luôn ở mức cao, từ trên 50% đến trên 70% và tiếp tục tăng nhanh theo thời gian Carbapenemase chủ yếu được quan sát thấy ở các chủng CRAB thuộc loại OXA-

23 [55] Trong khi đó với Enterobacteriaceae, tỷ lệ kháng carbapenem có xu hướng

thấp hơn, cao nhất là gần 30% và thấp nhất là dưới 2% (theo số liệu thu thập được ở Singapore và Malaysia) Tuy nhiên, tỷ lệ CRE đang có xu hướng gia tăng [100] Các CRE chủ yếu sản xuất ra carbapenemase loại NDM [55]

Giống như các khu vực khác trên thế giới, hậu quả của nhiễm chủng kháng carbapenem tại Đông Nam Á cũng làm tăng tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện

và tăng chi phí y tế nhiều hơn so với nhiễm khuẩn do chủng còn nhạy carbapenem [101]

1.1.3.3 Tại Việt Nam

Theo số liệu thu thập được từ 15 đơn vị ICU thuộc 14 bệnh viện trên toàn quốc năm 2016, viêm phổi là nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến nhất, sau đó là nhiễm khuẩn

huyết và nhiễm khuẩn vết mổ [83] Trong đó, A baumannii, P aeruginosa và K

pneumoniae là ba căn nguyên chiếm số lượng lớn nhất đồng thời có tỷ lệ kháng

carbapenem cao nhất và có xu hướng gia tăng [83]

Một nghiên cứu quy mô nhỏ hơn tại Việt Nam cũng đã cho thấy sự thay đổi xu hướng đề kháng carbapenem của một số chủng Gram âm theo thời gian Cụ thể, tỷ lệ

các chủng A baumannii không nhạy cảm carbapenem cao hơn 85% trong toàn giai đoạn

2012 – 2014 [20] Tỷ lệ các chủng P aeruginosa không nhạy cảm carbapenem tăng dần

theo thời gian, cao tới hơn 50% vào năm 2014 [20] Tỷ lệ CRAB ở Việt Nam cũng được ghi nhận luôn ở mức cao (lên tới 92% tại 1 bệnh viện ở Hà Nội năm 2010), trong đó loại carbapenemase chủ yếu là OXA-23 và OXA-51, khá tương đồng với tình hình dịch tễ

thu thập được tại các khoa Hồi sức tích cực ở Việt Nam cho thấy tỷ lệ xuất hiện CRKP

là 15% (giai đoạn 2012-2013) với loại carbapenemase chiếm phần lớn là NDM [55]

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ mắc chủng Gram âm giảm nhạy cảm với carbapenem

Với các chủng CRE, Van Loon (2018) đã chỉ ra các yếu tố nguy cơ bao gồm: tiền

sử dùng carbapenem, cephalosporin, glycopeptid; thực hiện thủ thuật xâm lấn; điều trị tại khoa Hồi sức tích cực [115] Các yếu tố này đều có tỷ số nguy cơ OR cao từ 4 trở lên Ngoài ra, theo Gao và cộng sự năm 2019, bệnh nhân nằm tại ICU ≥ 7 ngày, có bệnh

lý tổn thương thần kinh, đã dùng carbapenem trước đó có nguy cơ mắc viêm phổi thở máy do CRE cao hơn với OR (95%CI) lần lượt là 2,79; 3,01 và 3,27 [45]

Với riêng CRKP, nguy cơ mắc có thể tăng tới 4 lần nếu bệnh nhân đã dùng carbapenem trước đó, thậm chí 6 lần nếu đã dùng bất kỳ kháng sinh nào trước đó [127] Thực hiện thủ thuật xâm lấn như mở khí quản, thở máy, thẩm tách máu hoặc điều trị tại ICU làm tăng nguy cơ mắc CRKP từ 2 – 4 lần Đáng chú ý, nằm viện kéo dài làm tăng

rõ rệt nguy cơ, với OR (95%CI) là 15,28 (1,11 - 29,46) [127] Yuan 2020 đã chỉ ra các yếu tố nguy cơ mắc nhiễm khuẩn huyết do CRKP là: nhập khoa ICU (OR là 11,3); bệnh

lý nền hô hấp (OR là 6,7); phẫu thuật trong 3 tháng trước (OR là 11,2); đặt ống nội khí quản (OR là 11,3), đặt ống thông (OR là 12,3), tiền sử dùng carbapenem (OR là 10,0), tiền sử dùng β-lactam/chất ức chế β-lactamase (OR là 9,9) [125]

Với chủng CRAB, các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh nhân bao gồm: tuổi

cao, đang nằm điều trị tại ICU, có quần cư vi khuẩn A baumannii từ trước hoặc tiền sử

nhiễm khuẩn huyết khi nằm tại ICU Nguy cơ mắc CRAB cao hơn trên bệnh nhân có nhiễm khuẩn nặng hoặc mắc kèm bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, suy giảm miễn dịch hoặc bệnh ác tính Việc thực hiện nhiều thủ thuật như đặt ống thông tiểu, ống thông tĩnh mạch trung tâm, ống thông mũi – dạ dày, thở máy hoặc thẩm phân máu cũng làm gia tăng nguy cơ mắc CRAB Ngoài ra, các bệnh nhân có tiền sử dùng carbapenem hoặc cephalosporin thế hệ ba có nguy cơ mắc CRAB cao hơn [46], [47]

Với các chủng CRPA, tỷ lệ mắc tăng trên bệnh nhân tuổi cao (≥ 60 tuổi), tình trạng bệnh nặng (điểm APACHE II > 16), nằm điều trị tại ICU, thời gian nằm viện dài trước khi chẩn đoán nhiễm khuẩn Tương tự như CRE và CRAB, các bệnh nhân được thực hiện các thủ thuật xâm lấn như thở máy, đặt nội khí quản có nguy cơ mắc các chủng CRPA cao hơn [18], [30], [103] Đáng chú ý, tiền sử dùng kháng sinh là yếu tố nguy cơ

có ý nghĩa Cụ thể, OR (95%CI) tương ứng với fluoroquinolon, colistin, carbapenem lần

lượt là 3,03 (1,53 - 6,03); 4,68 (1,77 - 12,39); 5,30 (2,70 - 10,42) Dùng thuốc kháng nấm cũng làm tăng nguy cơ lên khoảng 3 lần [103]

1.2 Tổng quan về điều trị nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem

1.2.1 Các nhóm kháng sinh sử dụng trong điều trị

1.2.1.1 Carbapenem

Carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phổ rất rộng, giữ vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn các chủng Gram âm đa kháng bao gồm cả các chủng đã giảm nhạy cảm với nhóm kháng sinh này [95]

Trong các nghiên cứu và trên lâm sàng, chế độ liều của carbapenem được tối ưu hóa theo thông số %fT>MIC [69] Để đạt được khả năng kìm khuẩn và diệt khuẩn mạnh nhất, %fT>MIC mục tiêu tương ứng là 20% và 40% - 50% [22], [49], [69] Một số nghiên cứu đề xuất đích %fT>MIC cao hơn, có thể tới > 75% trên bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính [14]; tới %fT>MIC 100% hoặc fT>4 MIC đạt 100% trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn [61] Hướng dẫn mới nhất của Hội Dược

lý và Điều trị phối hợp với Hội gây mê và Hồi sức tích cực Pháp (2019) gợi ý đích

%fT>4 – 8 MIC đạt 100% nhằm tối ưu hóa đáp ứng vi sinh và lâm sàng [50]

Khi MIC tăng, khả năng đạt %fT>MIC tối ưu giảm đáng kể nếu dùng chế độ liều thông thường 1 g mỗi 8 giờ truyền trong 30 phút [47] Chế độ liều cao 2 g mỗi 8 giờ truyền kéo dài trong 3 giờ cho thấy %fT>MIC vượt trội so với những chế độ liều khác Cụ thể, chế độ liều này cho kết quả đạt mục tiêu trên 75 – 100% bệnh nhân khi vi khuẩn

có MIC trong khoảng 4 - 8 mg/L (Hình 1.1) [22], [49], [72], [95]

Theo EUCAST 2020, điểm gãy nhạy cảm và đề kháng với meropenem của các

chủng A baumannii, P aeruginosa và Enterobacteraceae là 2 mg/L và 8 mg/L [110] Theo CLSI 2018, điểm gãy nhạy cảm, trung gian và đề kháng với meropenem của A

baumannii và P aeruginosa là 2 mg/L, 4 mg/L và 8 mg/L; với Enterobacteriaceae là 1

mg/L, 2 mg/L và 4 mg/L [25] Do vậy ngay cả khi vi khuẩn đã giảm nhạy cảm hoặc đề kháng, carbapenem vẫn có thể được sử dụng với điều kiện tối ưu hóa chế độ liều [95] Việc xác định được MIC chính xác của vi khuẩn với carbapenem có vai trò quan trọng

> 8 mg/L hoặc MIC ≥ 16 mg/L [31], [107] Tổng quan hệ thống năm 2018 đã chứng minh chế độ truyền kéo dài carbapenem có hiệu quả tăng tỷ lệ cải thiện trên lâm sàng

và giảm tỷ lệ tử vong so với chế độ truyền ngắt quãng truyền thống [124] Phác đồ liều cao truyền kéo dài được khuyến cáo khi vi khuẩn có MIC cao, nhiễm khuẩn nặng có sốc nhiễm khuẩn hoặc nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới [50]

Bên cạnh truyền kéo dài, truyền liên tục meropenem (liều 1 – 2 g truyền trong 6 – 8 giờ, thậm chí là 24 giờ) cũng cho thấy vượt trội hơn chế độ truyền ngắt quãng về tỷ

lệ tử vong, đáp ứng lâm sàng và đáp ứng vi sinh [76] Trong khi chế độ liều cao truyền kéo dài của meropenem được khuyến cáo trong các phác đồ phối hợp điều trị các chủng CRE có MIC lên đến 8 mg/L, meropenem liều cao truyền liên tục dùng cùng các kháng

sinh khác có thể làm tăng hiệu quả điều trị trên các bệnh nhân nhiễm K pneumoniae

sinh KPC có MIC từ 16 – 64 mg/L [76] Một liều nạp tiêm tĩnh mạch hoặc truyền nhanh được khuyến cáo trước khi truyền kéo dài hoặc liên tục [50]

Hình 1.1: a) Đồ thị nồng độ – thời gian của 3 chế độ liều meropenem; b) Khả năng

đạt mục tiêu 50% fT>MIC của 3 chế độ liều meropenem khác nhau

Đối với nhiễm khuẩn các chủng Gram âm kháng carbapenem, sử dụng kháng sinh đơn độc, trong đó có carbapenem, đã được ghi nhận liên quan đến tỷ lệ tử vong ở mức cao [108] Do vậy, khi điều trị vi khuẩn đa kháng, phối hợp kháng sinh được khuyến cáo với lợi ích vượt trội của phác đồ có chứa carbapenem [47], [105], [108] Theo một tổng quan về cách sử dụng meropenem trong điều trị CRE, chế độ liều cao truyền liên tục phối hợp cùng kháng sinh khác có hoạt tính chống lại CRE có thể được sử dụng trong những trường hợp sau: (1) tình trạng bệnh nhân không nghiêm trọng (dựa theo điểm APACHE II, SOFA, INCREMENT); (2) vị trí nhiễm khuẩn; (3) cơ chế đề kháng của vi khuẩn gây bệnh (ví dụ phác đồ phối hợp dựa trên meropenem vẫn là lựa chọn hàng đầu trong nhiễm khuẩn chủng sinh MBL) [76]

1.2.1.2 Phác đồ carbapenem đôi (DCT)

Trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn… mà vi khuẩn CRKP có MIC với meropenem cao, thậm chí khi CRKP đề kháng với cả colistin, phác đồ carbapenem đôi (DCT) được coi là 1 lựa chọn cứu cánh [67], [98] Cụ thể, DCT bao gồm truyền ertapenem (liều 1 g mỗi 24 giờ trong 30 phút), sau

đó truyền liều cao kéo dài với meropenem (2 g mỗi 8 giờ truyền trong 3 giờ) hoặc doripenem (2 g mỗi 8 giờ truyền trong 4 giờ) [67], [95] Chưa có nghiên cứu nào đánh giá phác đồ DCT chứa imipenem, có thể liên quan tới độ ổn định của imipenem [67], [72] Trong phác đồ DCT, do ái lực của ertapenem cao hơn với các carbapenemase, ertapenem sẽ đóng vai trò “hi sinh” để bảo tồn tác dụng của meropenem/doripenem khi phối hợp cùng [22], [67], [72], [105]

Hiệu quả của phác đồ DCT khi dùng đơn độc và phối hợp cũng đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu [67], [98] Nghiên cứu hồi cứu của Cprek & Gallagher (2015) trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRKP ghi nhận tỷ lệ thành công vi sinh cao (78,6%) và

tỷ lệ sống còn cao (62,2%) mặc dù tỷ lệ khỏi lâm sàng chỉ đạt 39% [27] Souli năm 2017

chỉ ra khi dùng DCT trong điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae sinh KPC, tỷ lệ thành

công lâm sàng đạt 77,8%, thành công vi sinh đạt 74,1% [98] Tỷ lệ thành công lâm sàng đạt được ở nhóm có MIC meropenem > 16 mg/L là 71% Venugopalan năm 2017 đã chứng minh trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do CRKP, phác đồ DCT đạt tỷ lệ khỏi lâm sàng cao hơn đáng kể so với dùng colistin phối hợp doripenem [118] De Pascale năm

2017 đã đánh giá hồi cứu hiệu quả của DCT đơn độc hoặc phối hợp với kháng sinh khác như colistin, gentamin so với phác đồ chuẩn (colistin, gentamicin, tigecyclin) trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn CRKP Kết quả chỉ ra tỷ lệ tử vong thấp hơn ở nhóm DCT so với phác đồ chuẩn Đáng chú ý, khi CRKP đã kháng colistin, tỷ lệ khỏi vi sinh và khỏi lâm sàng cao hơn đáng kể ở nhóm DCT [33] Tuy nhiên hiện nay, phác đồ chưa được khuyến cáo rộng rãi do tác dụng quan sát được chủ yếu trên các chủng sinh KPC, hiệu quả ít hơn với chủng sinh OXA-48 và có thể không hiệu quả với chủng sinh NDM và MBL [67], [95], [98], [105]

1.2.1.3 Colistin

Colistin đường tĩnh mạch

colistin đã được đưa vào sử dụng trở lại với vai trò là lựa chọn cuối cùng trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng [58]

Thuốc có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ với thông số PK/PD mô tả chính xác nhất hoạt tính diệt khuẩn của colistin là fAUC/MIC [104] Diện tích dưới đường cong 24 giờ tại trạng thái cân bằng (AUCss, 24h) cần đạt xấp xỉ 50 mg.h/L, tương đương với nồng độ trung bình ở trạng thái cân bằng (Css,avg) khoảng 2 mg/L [80], [104] Nguy

cơ độc thận tăng khi nồng độ colistin vượt quá 2,5 mg/L [47], [54] Theo Đồng thuận quốc tế về sử dụng polymyxin năm 2019, liều nạp cần dùng trên tất cả bệnh nhân để đạt nồng độ điều trị sớm Liều duy trì cần cá thể hóa theo MIC của vi khuẩn gây bệnh, vị trí nhiễm khuẩn, mức độ nặng, chức năng thận [104]

Trong điều trị CRE, CRPA, phác đồ colistin phối hợp được khuyến cáo ngay cả khi vi khuẩn không còn nhạy cảm với kháng sinh nào trên kháng sinh đồ, trong đó các kháng sinh có MIC gần ngưỡng nhạy cảm nhất trên kháng sinh đồ được khuyến cáo ưu tiên Hiệu quả của phác đồ phối hợp chứa colistin trong các trường hợp nhiễm CRE nặng

đã được ghi nhận, đặc biệt là phối hợp colistin + carbapenem truyền liều cao kéo dài [22], [95] Phác đồ phối hợp 3 thuốc colistin + meropenem + tigecyclin cũng đã cho thấy vượt trội hơn so với khi dùng đơn độc nhưng lại tăng đáng kể tỷ lệ tử vong do độc tính thận tăng [32] Tác giả Khawcharoenporn năm 2018 đã chỉ ra dùng phối hợp cho tỷ

lệ sống còn tốt hơn so với đơn độc trên bệnh nhân nhiễm khuẩn phổi do P aeruginosa

kháng mở rộng chỉ còn nhạy colistin và/hoặc fosfomycin [62]

Ngược lại, khi CRAB chỉ còn nhạy cảm với colistin, Đồng thuận 2019 cũng như Sanford guide 2020 đưa ra khuyến nghị chỉ dùng colistin đơn độc nếu CRAB chỉ còn nhạy cảm với colistin [51], [104] Khuyến nghị này chủ yếu dựa trên một nghiên cứu đăng trên tạp chí Lancet năm 2018 thực hiện trên 406 bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng do

các vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm với carbapenem (77% là chủng A baumannii)

[77] Kết quả chính của nghiên cứu là tỷ lệ thất bại lâm sàng và tỷ lệ sống còn không khác biệt giữa nhóm dùng colistin đơn độc và nhóm dùng phối hợp

❖ Colistin đường dùng ngoài tĩnh mạch

Ngoài đường tĩnh mạch, colistin có thể được sử dụng qua các đường dùng như đường khí dung, tiêm não thất, tiêm nội tủy (thường phối hợp với đường tĩnh mạch) Phối hợp đường dùng này cũng được khuyến cáo trong các đồng thuận và hướng dẫn

nhằm tối ưu hóa nồng độ colistin tại vị trí nhiễm khuẩn [57] Hiện nay, hầu như chưa có khuyến cáo về việc sử dụng các đường dùng này để thay thế cho đường tĩnh mạch

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên công bố năm 2010 cho thấy kết quả vi sinh tốt hơn trên bệnh nhân viêm phổi thở máy do vi khuẩn Gram âm được dùng phối hợp thêm colistin khí dung so với tĩnh mạch đơn độc (60,9% so với 38,2%, P = 0,003) [86] Tuy nhiên, tỷ lệ co thắt phế quản nhiều hơn ở nhóm dùng colistin khí dung [86] Tác giả Tumbarello năm 2013 cũng báo cáo trên nhóm bệnh nhân viêm phổi thở máy do các chủng chỉ còn nhạy với colistin, phối hợp thêm colistin khí dung giúp cải thiện tỷ lệ khỏi lâm sàng so với đường tĩnh mạch đơn độc (69,2% so với 54,8%, P = 0,03) [106]

Liên quan đến việc sử dụng colistin khí dung đơn độc, các hướng dẫn hiện nay vẫn khuyến cáo nên dùng colistin khí dung phối hợp colistin tĩnh mạch trong điều trị viêm phổi bệnh viện/ viêm phổi thở máy do vi khuẩn đa kháng Tuy nhiên phân tích gộp của Vardakas năm 2017 cho thấy kết quả khả quan khi dùng colistin khí dung đơn độc

trên bệnh nhân không xơ nang mắc nhiễm khuẩn phổi do A.baumannii và P.aeruginosa

đa kháng với tỷ lệ thành công lâm sàng và tỷ lệ sạch khuẩn cao, tương ứng là 70,4% và 71,3%; tỷ lệ tử vong chung là 33,8% [116]

1.2.1.4 Fosfomycin đường tĩnh mạch

Fosfomycin là kháng sinh có phổ rộng trên nhiều chủng Gram dương và Gram

âm bao gồm K pneumoniae và P aeruginosa nhưng không bao trùm phổ trên A

baumannii [36], [93] Thuốc tác dụng thông qua cơ chế ức chế enzym pyruvyl

transferase - enzym cần thiết cho quá trình tổng hợp peptidoglycan – thành phần của màng tế bào vi khuẩn Cơ chế riêng biệt này có thể giúp fosfomycin hạn chế kháng chéo với các nhóm kháng sinh khác và giữ được hoạt phổ trên nhiều vi khuẩn [82], [109], [119] Fosfomycin đường tĩnh mạch được phê duyệt chỉ định rộng rãi trong điều trị nhiều nhiễm khuẩn sâu và có biến chứng phức tạp [36], [117]

Hoạt tính diệt khuẩn của fosfomycin được mô tả rõ nhất bằng thông số PK/PD

%fT>MIC với mục tiêu 60 – 70% [69] Theo EUCAST 2020, điểm gãy nhạy cảm của

Enterobacteriaceae với fosfomycin đường tĩnh mạch là 32 mg/L [110] Mô phỏng

Monte-Carlo chỉ ra mục tiêu 70% fT>MIC chỉ có thể đạt được trong điều trị nhiễm

nặng hoặc vi khuẩn giảm nhạy cảm [21] Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn của Tây Ban Nha cũng khuyến cáo sử dụng fosfomycin trong các phác đồ phối hợp, liều từ 16 – 24

g/ngày (chia 3 – 4 lần) trong điều trị nhiễm khuẩn do P aeruginosa đã đề kháng kháng

sinh khác và còn nhạy fosfomycin [68] Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do

Enterobacteriaceae đa kháng cũng khuyến cáo dùng fosfomycin liều 4 – 6 g/6 giờ hoặc

8 g/8 giờ trong các phác đồ phối hợp [89] Hướng dẫn đưa ra mức khuyến cáo với fosfomycin tương đương với colistin, tigecyclin hoặc aminoglycosid

Fosfomycin được khuyến cáo dùng phối hợp với kháng sinh khác nhằm tăng hiệu quả trên các nhiễm khuẩn nặng và tránh phát sinh đề kháng, đặc biệt đã có các ghi nhận

đề kháng với fosfomycin tăng lên khi dùng đơn độc [79], [105], [109] Ngoại lệ trong các trường hợp nhiễm khuẩn không nặng và không xâm lấn, ví dụ như nhiễm khuẩn tiết niệu, fosfomycin có thể sử dụng đơn độc [93] Hiệu quả của fosfomycin (đa số dùng phối hợp) trong điều trị nhiễm khuẩn đa kháng và toàn kháng cũng đã được ghi nhận,

đặc biệt với nhiễm khuẩn K pneumoniae hoặc P aeruginosa kháng carbapenem [82]

Nghiên cứu chuỗi ca tiến cứu, đa trung tâm trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRPA

và CRKP kháng mở rộng hoặc toàn kháng còn nhạy với fosfomycin cũng cho thấy khi phối hợp fosfomycin liều 24 g/ngày với các kháng sinh khác như colistin, tigecyclin cho

tỷ lệ thành công lâm sàng và khỏi vi sinh đều cao hơn 50% [82]

Mặc dù phổ tác dụng của fosfomycin không bao trùm lên A baumannii, khả năng

hiệp đồng giữa fosfomycin và colistin hoặc sulbactam đã được ghi nhận trong điều trị CRAB [35], [46], [119] Sirijatuphat đã báo cáo tỷ lệ khỏi vi sinh cao hơn ở nhóm dùng phối hợp fosfomycin và colistin so với dùng colistin đơn độc trong điều trị nhiễm khuẩn

do CRAB mặc dù tỷ lệ khỏi lâm sàng và tỷ lệ sống còn tương tự giữa hai nhóm [97]

1.2.1.5 Aminoglycosid

Hiện nay, aminoglycosid (AMG) vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, bao gồm cả các chủng giảm nhạy cảm carbapenem vì nhiều chủng này vẫn còn nhạy cảm với AMG [52], [126] Ngoài ra, trong bối cảnh các chủng sinh KPC đang gia tăng đề kháng với colistin, AMG gần như giữ vai trò chủ đạo trong điều trị Nhiều nghiên cứu đã cho thấy hiệu quả của AMG trong trường hợp vi khuẩn còn nhạy cảm và nhiễm khuẩn ở vị trí thuận lợi với đặc tính dược động học của AMG (như tiết niệu) [96], [126]

Khi AMG được sử dụng làm thuốc chính trong điều trị chủng kháng carbapenem

còn nhạy với AMG, nên kết hợp với một kháng sinh khác mà vi khuẩn còn nhạy in vitro

(nếu có thể) nhằm phát huy tính hiệp đồng Một ví dụ là phối hợp giữa AMG và kháng sinh ức chế tổng hợp protein (tigecyclin hoặc doxycyclin) có tác dụng trên các chủng CRE, đặc biệt những chủng sinh KPC [105], [126] Ngoài ra, phối hợp AMG và carbapenem vẫn có thể phát huy hiệp đồng diệt khuẩn mạnh khi MIC với meropenem

≤ 8 mg/L [105], [126]

AMG có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, trong đó thông số PK/PD

dự đoán hiệu quả của AMG là fCmax/MIC [94], [126] Nhằm tối ưu hóa đích PK/PD,

fCmax/MIC cần đạt được giá trị ≥ 8 – 10 trong vòng 24 – 48 giờ đầu điều trị [54], [94]

Do vậy, chế độ liều 1 lần/ngày sẽ giúp tối ưu hóa đích PK/PD hơn chế độ nhiều lần/ngày Chế độ 1 lần/ngày đồng thời giúp đạt tác dụng diệt khuẩn ban đầu nhanh hơn, tối ưu hóa khả năng phân bố tới các mô, đạt hiệu quả lâm sàng ít nhất là tương đương với chế độ nhiều lần/ngày, độc tính trên thận thấp hơn, và giảm khả năng xuất hiện đột biến kháng thuốc [12], [66], [92], [105], [126]

Theo khuyến cáo của Cơ quan An toàn vệ sinh y tế đối với sản phẩm về sức khỏe của Pháp (AFSSAPS), giá trị Cmax mục tiêu của amikacin là 60 – 80 mg/L, của gentamicin hoặc tobramycin là 30 – 40 mg/L Mức liều được khuyến cáo là 15 – 30 mg/kg/ngày với amikacin, 3 – 8 mg/kg/ngày với gentamicin và tobramycin, trong đó mức liều nạp cao nhất nên được sử dụng ở bệnh nhân nặng có nguy cơ Vd tăng hoặc vi khuẩn có MIC cao [12] Các dữ liệu nghiên cứu dược động học đã đưa ra những kết quả phù hợp với khuyến cáo này, trong đó liều cao amikacin ≥ 25 mg/kg/ngày (có thể lên tới 40 mg/kg/ngày) và liều gentamicin 8 – 10 mg/kg/ngày là cần thiết để đạt fCmax/MIC tối ưu ở bệnh nhân có tăng Vd dẫn tới giảm nồng độ đỉnh của AMG [94], [126] Trong

1 nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi nhiễm khuẩn nặng, không có bệnh nhân nào sử dụng mức liều chuẩn của amikacin (15 mg/kg/ngày) đạt được mục tiêu Cpeak, trong khi đó 40% bệnh nhân thuộc nhóm sử dụng amikacin liều cao (25 mg/kg/ngày) đạt được mục tiêu (Cpeak > 64 mg/L) cho khả năng diệt khuẩn [94] Ở 1 nghiên cứu khác,

sử dụng liều nạp ban đầu (30 mg/kg/ngày amikacin) sẽ làm tăng tỷ lệ đạt được mục tiêu

mg/L với gentamicin), mức liều cao 30 mg/kg amikacin và 8 mg/kg gentamicin có thể cần thiết ngay từ khi bắt đầu điều trị để đạt mục tiêu PK/PD [92], [105], [126]

1.2.1.6 Tigecyclin

Tigecyclin là kháng sinh thuộc nhóm glycylcyclin, có phổ tác dụng trên các

chủng vi khuẩn Gram âm hiếu khí bao gồm Acinetobacter spp và Enterobacteriaceae

đa kháng [46], [52], [63] Chủng P aeruginosa đề kháng tự nhiên với tigecyclin [40]

Tại Việt Nam, tigecyclin được phê duyệt chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng biến chứng và nhiễm khuẩn da mô mềm biến chứng [7]

Với đặc tính thấm kém vào phổi, tỷ lệ thải trừ qua nước tiểu thấp (fe 15 – 22%)

và thể tích phân bố lớn (Vd 500 – 700 L), tigecyclin không được phê duyệt chỉ định điều trị viêm phổi, nhiễm khuẩn tiết niệu cũng như nhiễm khuẩn huyết [40], [119] Các kết quả lâm sàng không tối ưu, thậm chí thất bại lâm sàng đã được báo cáo khi dùng tigecyclin liều chuẩn cho các nhiễm khuẩn này

Trên lâm sàng, việc sử dụng tigecyclin cho điều trị nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu hay viêm phổi bệnh viện do CRE được cho là off-label [72], [105], [109] Việc dùng liều chuẩn (liều nạp 100 mg, duy trì 50 mg/12 giờ) được cho rằng chưa tối

ưu khi điều trị các chủng đa kháng [35], [46], [47], [80], [119] Hiệu quả điều trị cũng được cho thấy kém hơn so với các lựa chọn điều trị khác (như colistin) trong nhiễm

khuẩn do A baumannii đa kháng hoặc kháng mở rộng, đặc biệt khi MIC với tigecyclin

của vi khuẩn ≥ 2 mg/L [59], [60] Khi tăng liều lên chế độ liều cao hơn (liều nạp 200

mg, liều duy trì 100 mg/12 giờ), hiệu quả và an toàn của tigecyclin đã được chứng minh trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng bao gồm cả viêm phổi BV và nhiễm khuẩn huyết

do các vi khuẩn A baumannii và K pneumoniae đa kháng hoặc kháng carbapenem [34]

Điều này là do nồng độ tigecyclin đạt được tối ưu hơn, do vậy góp phần cải thiện hiệu quả lâm sàng [46], [47], [80]

Tỷ lệ vi khuẩn đề kháng với tigecyclin ngày càng tăng theo cơ chế tăng biểu hiện bơm tống thuốc [63] Vì thế nhằm giảm xuất hiện các chủng đề kháng và tăng hiệu quả lâm sàng, phối hợp tigecyclin với các thuốc khác như colistin, carbapenem, amikacin, sulbactam được áp dụng nhiều trên lâm sàng [63] Phối hợp tigecyclin + colistin cho thấy tỷ lệ hiệp đồng cao do cơ chế thay đổi tính thấm của màng tế bào vi khuẩn bởi colistin giúp tăng cường hoạt tính của tigecyclin Phối hợp của tigecyclin và carbapenem cũng cho thấy tỷ lệ hiệp đồng cao nhờ liên kết của carbapenem với PBP làm tăng thu

nạp tigecyclin [63] Hoạt tính diệt khuẩn của các phác đồ phối hợp cao hơn so với tigecyclin đơn độc được ghi nhận trong điều trị CRE và CRAB [63], [109]

1.2.1.7 Sulbactam

Sulbactam là chất ức chế β-lactamase thường được kết hợp với β-lactam (ampicilin hoặc cefoperazon) để bảo tồn hoạt tính của các kháng sinh này [46], [119] Thuốc ức chế trực tiếp các enzym vận chuyển qua trung gian plasmid và nhiều enzym phổ mở rộng Ngoài ra, sulbactam có ái lực với các protein gắn penicilin, nên thể hiện

được hoạt tính nội tại với Acinetobacter [80], [119]

Sulbactam có thời gian bán thải ngắn, khoảng 1 giờ [119] Với đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, thông số PK/PD dự đoán hoạt tính diệt khuẩn của sulbactam là

%fT>MIC với mục tiêu %fT>MIC trên 60% [35], [69], [80] Một nghiên cứu đã chỉ ra

tỷ lệ đạt mục tiêu tốt hơn dùng liều sulbactam 1 g truyền trong 4 giờ mỗi 8 giờ đối với

nhiễm khuẩn do A baumannii có MIC sulbactam 4 mg/L [69] Theo CLSI 2018, điểm gãy nhạy cảm, trung gian và đề kháng của A baumannii với ampicilin/sulbactam lần

lượt là ≤ 8/4; 16/8; ≥ 32/16 mg/L [25] Liều cao và truyền kéo dài 27 g/ngày ampicilin/sulbactam (tương ứng 3 g sulbactam truyền trong 4 giờ mỗi 8 giờ) có thể dùng trong điều trị các chủng ít nhạy cảm (MIC 32/16 – 64/32 mg/L) [35], [46], [47]

Tác dụng điều trị của sulbactam với nhiễm khuẩn Acinetobacter baumannii đa

kháng đã được chỉ ra trong nhiều nghiên cứu Hiệu quả được ghi nhận có thể tương đương với các kháng sinh quan trọng khác trong điều trị loại nhiễm khuẩn này như

carbapenem hay colistin, đặc biệt khi chủng A baumannii kháng carbapenem nhưng còn

nhạy với sulbactam [35], [119] Cụ thể, năm 2017, trong một phân tích gộp Bayesian, Jung đã chỉ ra 5 phác đồ có hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong và cải thiện đáp ứng lâm sàng tốt hơn colistin tĩnh mạch đơn độc trên các bệnh nhân mắc viêm phổi bệnh viện hoặc

viêm phổi thở máy do A baumannii MDR hoặc XDR, trong đó bao gồm sulbactam đơn

độc (< 9 g/ngày) và sulbactam liều cao (≥ 9 g/ngày) [56] Bên cạnh đó, phác đồ sulbactam đơn độc, phác đồ phối hợp colistin tĩnh mạch và khí dung là hai phác đồ đã được chỉ ra vượt trội hơn colistin khí dung đơn độc lần lượt về tỷ lệ sống sót và khỏi lâm sàng Sulbactam đơn độc và fosfomycin phối hợp colistin tĩnh mạch vượt trội hơn

(carbapenem, colistin, AMG, tigecyclin ) trên bệnh nhân mắc A baumannii đa kháng,

kháng mở rộng hoặc toàn kháng Mặc dù vậy, phân tích phân nhóm đã cho thấy đáp ứng lâm sàng cao hơn khi dùng sulbactam liều cao (≥ 9 g/ngày) [29]

Phác đồ phối hợp giữa sulbactam + colistin hoặc phác đồ 3 thuốc gồm sulbactam + colistin + tigecyclin đã cho thấy đáp ứng tốt trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRAB

về mặt lâm sàng và vi sinh so với các phác đồ khác [59] Việc sử dụng phác đồ phối hợp

có thể tạo tác dụng cộng hợp hoặc hiệp đồng cao giúp tăng hoạt tính diệt khuẩn, ví dụ phối hợp sulbactam + tigecyclin, sulbactam + meropenem [102]

1.2.1.8 Minocyclin

Minocyclin là 1 dẫn xuất của tetracyclin, có tiềm năng trong điều trị CRAB và CRE, ngoại trừ CRPA [109], [117] Một số nghiên cứu cũng đã chứng minh tỷ lệ hiệp đồng cao khi phối hợp minocyclin với kháng sinh khác như colistin, carbapenem, sulbactam…, từ đó tăng tác dụng diệt khuẩn trong điều trị [78], [91]

Một số bằng chứng lâm sàng cũng đã cho thấy hiệu quả của minocyclin trong điều trị các chủng Gram âm kháng carbapenem [43], [81] Cụ thể, nghiên cứu chuỗi ca trên 9 bệnh nhân nhiễm CRAB và/hoặc CRKP cho thấy nhìn chung khi dùng phối hợp minocyclin liều cao (200 mg/12 giờ) đạt tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng 86% (so với 67% ở nhóm liều thấp 100 mg/12 giờ) và khỏi vi sinh đạt 100% (so với 71% ở nhóm liều thấp) [81] Nghiên cứu hồi cứu năm 2010 cũng đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng cao (80,6%), trong đó nhóm phối hợp đạt 81,8% cao hơn nhóm đơn độc đạt 78,9% [28] Trong nghiên cứu, minocyclin được dùng đường tĩnh mạch (liều 200 mg, sau đó 100 mg/12 giờ) hoặc liều cao đường uống (200 mg/12 giờ) Gần đây nhất, một tổng quan hệ thống năm 2019 đã cho thấy tỷ lệ thành công lâm sàng cao (72,6%), thành công vi sinh đạt 60,2% khi sử dụng minocyclin phối hợp trong điều trị khuẩn bệnh viện do

Acinetobacter spp MDR, XDR hoặc PDR [43] Các kháng sinh phối hợp với minocyclin

bao gồm: polymyxin, cefoperazon/sulbactam, carbapenem, AMG, tigecyclin [43], [81]

1.2.1.9 Trimethoprim/sulfamethoxazol (TMPS)

Trong bối cảnh ngày càng còn ít lựa chọn trong điều trị các chủng Gram âm kháng carbapenem, một số ít các bằng chứng lâm sàng cho thấy TMPS có thể có hiệu quả đối với nhiễm khuẩn do CRAB hoặc CRKP [64], [71], [87] Phối hợp TMPS trong các phác đồ đã chứng minh được một số lợi điểm, như tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn mạnh của TMPS và colistin trên các chủng kháng carbapenem [99]

Trên 14 bệnh nhân mắc K pneumoniae sinh KPC còn nhạy với TMPS, tác giả

Murri đã ghi nhận 13/14 bệnh nhân khỏi [71] Luterbach năm 2018 đã chỉ ra tỷ lệ tử vong 30 ngày tương đương ở nhóm dùng TMPS (đơn độc hoặc phối hợp) và nhóm dùng kháng sinh khác như colistin, AMG, tigecyclin, carbapenem, fosfomycin [64] Cuối cùng, trong một nghiên cứu thuần tập bắt cặp hồi cứu trên bệnh nhân mắc CRAB, tỷ lệ

tử vong 30 ngày và thất bại điều trị ngày 7 tương đương giữa nhóm dùng TMPS (800/160

mg x 2 lần/ngày) và nhóm dùng colistin hoặc ampicilin/sulbactam [87]

1.2.1.10 Các kháng sinh chưa có ở Việt Nam

Từ thực tế còn rất ít các lựa chọn kháng sinh có hoạt tính, các nhà lâm sàng và các nhà nghiên cứu đang tìm kiếm và phát triển nhiều loại kháng sinh mới trong điều trị nhiễm khuẩn các chủng Gram âm MDR, ví dụ như: ceftazidim/avibactam, aztreonam/avibactam, meropenem/vaborbactam, ceftolozan/tazobactam, plazomicin

Thông tin về các kháng sinh này được trình bày trong Phụ lục 04

1.2.2 Tiếp cận lựa chọn phác đồ kháng sinh theo vi khuẩn

1.2.2.1 Acinetobacter baumannii

Trong điều trị các chủng A baumannii đa kháng thuốc, các kháng sinh chủ đạo

là polymyxin, sulbactam và tigecyclin Các phác đồ kháng sinh phối hợp hai hoặc ba

thuốc trong điều trị A baumannii kháng mở rộng đề xuất bởi nhóm đồng thuận Guan X

trình bày trong bảng 1.1 [30]

Năm 2018, nhóm tác giả Fritzenwalker đề xuất tiếp cận lựa chọn kháng sinh điều

trị A baumannii đa kháng theo độ nhạy cảm với colistin và tigecyclin (Bảng 1.2) [44]

Một nghiên cứu khác cũng đề xuất khi các chủng kháng carbapenem gây viêm phổi thở máy, có thể cân nhắc phối hợp thêm polymyxin hoặc AMG đường khí dung [17]

Bên cạnh đó, bài tổng quan của tác giả Piperaki năm 2019 gợi ý tiếp cận lựa chọn phác đồ dựa theo mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn và tính

toàn kháng của A baumannii (Hình 1.2) [80] Khi CRAB toàn kháng, phác đồ được

khuyến cáo là cefiderocol nếu có sẵn hoặc phối hợp ba thuốc meropenem liều cao, colistin và ampicilin/sulbactam liều cao [80]

Bảng 1.1: Phác đồ phối hợp điều trị A baumannii kháng mở rộng

Phối hợp dựa trên tigecyclin

Tigecyclin + cefoperazon/sulbactam

Tigecyclin + ampicilin/sulbactam

Tigecyclin + carbapenem Tigecyclin + polymyxin

Phối hợp dựa trên polymyxin

Polymyxin + carbapenem

Polymyxin + tigecyclin

Phối hợp 3 thuốc

Cefoperazon/sulbactam + tigecyclin + carbapenem

Cefoperazon/sulbactam + doxycyclin + carbapenem

Imipenem + rifampicin + polymyxin hoặc tobramycin

Bảng 1.2: Các phác đồ điều trị A baumannii theo tính nhạy cảm

Tính nhạy/kháng Lựa chọn điều trị

Nhạy colistin Colistin + meropenem (imipenem)

Nhạy colistin và tigecyclin Colistin + tigecyclin

Phác đồ cứu cánh Colistin + meropenem + ampicilin/sulbactam

Colistin + meropenem + tigecyclin Phác đồ cứu cánh

(thay thế)

Minocyclin + meropenem hoặc imipenem (+ colistin)

Minocyclin + colistin

Hình 1.2: Tiếp cận điều trị được đề xuất cho nhiễm khuẩn CRAB

1.2.2.2 Enterobacteriaceae

Trong điều trị các chủng Enterobacteriaceae đa kháng thuốc, các kháng sinh chủ

đạo là polymyxin, tigecyclin, aminoglycosid, carbapenem hoặc fosfomycin Các phác

đồ kháng sinh phối hợp hai hoặc ba thuốc trong điều trị Enterobacteriaceae kháng mở

rộng đề xuất bởi nhóm đồng thuận Guan X trình bày trong bảng 1.3 [30]

Bên cạnh đó, nghiên cứu của Rodríguez-Baño và cộng sự đề xuất lựa chọn theo nguy cơ cao/thấp, tính nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng sinh β-lactam, MIC

meropenem, mức độ đề kháng colistin (Bảng 1.4) [90] Trong các phác đồ được khuyến

cáo, ceftazidim/avibactam và meropenem/vaborbactam là các thuốc có tác dụng trên cả các chủng sinh carbapenemase KPC và OXA [17] Khi vi khuẩn đã kháng với β-lactam, phác đồ điều trị dựa trên colistin, AMG hoặc tigecyclin tùy thuộc độ nhạy cảm [90] Ngoài ra, khi các chủng kháng carbapenem gây viêm phổi thở máy, có thể cân nhắc phối hợp thêm polymyxin hoặc aminoglycosid đường khí dung [17]

Bảng 1.3: Phác đồ phối hợp điều trị Enterobacteriaceae kháng mở rộng

Phối hợp 2 thuốc Phối hợp 3 thuốc

Phối hợp dựa trên tigecyclin

Tigecyclin + polymyxin +

Do các carbapenemase (KPC, OXA, MBL) có khả năng thủy phân các β-lactam

ở các mức độ khác nhau, tác giả Fritzenwalker và cộng sự đề xuất tiếp cận lựa chọn dựa

theo loại carbapenemase và mức độ đề kháng trên kháng sinh đồ (Phụ lục 03) [44] Tuy

nhiên, cách tiếp cận theo loại carbapenemase hiện tại khó có thể áp dụng tại Việt Nam

do các xét nghiệm xác định loại carbapenemase chưa là thực hành thường quy tại các phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng

Trong trường hợp các chủng CRKP đã kháng colistin, lựa chọn kháng sinh được gợi ý căn cứ vào loại carbapenemase sinh ra, vị trí nhiễm khuẩn và MIC với meropenem Tổng hợp khuyến cáo của Petrosillo 2019 về tiếp cận điều trị CRKP kháng colistin được

trình bày trong Phụ lục 03 [79]

1.2.2.3 Pseudomonas aeruginosa

Tương tự như điều trị CRE, phác đồ kháng sinh phối hợp được khuyến cáo trong điều trị CRPA Đồng thuận quốc tế về sử dụng polymyxin năm 2019 cũng nhấn mạnh khi sử dụng colistin trong điều trị CRPA nên sử dụng phác đồ phối hợp tương tự như điều trị CRE Các phác đồ phối hợp cũng đã được chứng minh cải thiện đáng kể tỷ lệ sống còn, tỷ lệ khỏi trong nhiều nghiên cứu lâm sàng [62], [88]

Các phác đồ kháng sinh phối hợp 2 thuốc, phối hợp 3 thuốc đề xuất trong điều trị

P aeruginosa kháng mở rộng trình bày trong bảng 1.5 [30]

Bảng 1.4: Khuyến cáo lựa chọn điều trị CRE dựa vào độ nhạy cảm

Nguy cơ cao, sử dụng phác đồ phối hợp

(Nguy cơ cao: sốc nhiễm khuẩn hoặc BSI có điểm tử vong INCREMENT ≥ 8)

Nhạy với β-lactam: lựa

chọn dựa vào độ nhạy

cảm)

- Thuốc chính: ưu tiên ceftazidim/avibactam hoặc

meropenem/vaborbactam; thay thế bằng meropenem

(nếu MIC ≤ 8 mg/L) hoặc ceftazidim hoặc aztreonam

- Thuốc kết hợp: colistin, tigecyclin, aminoglycosid, hoặc fosfomycin Chưa có dữ liệu về việc cần dùng phối hợp khi chọn ceftazidim/avibactam hoặc meropenem/vaborbactam

- Nếu vi khuẩn trung gian với thuốc chỉnh: cân nhắc dùng

2 trong số các kháng sinh phối hợp kể trên Kháng với tất cả β-lactam

- Thuốc chính: tigecyclin hoặc aminoglycosid

- Thuốc kết hợp: tigecyclin, aminoglycosid hoặc fosfomycin

Toàn kháng hoặc chỉ còn

nhạy với 1 thuốc

- Meropenem kết hợp ertapenem

- Hoặc ceftazidim/avibactam kết hợp aztreonam

- Thêm bất kỳ thuốc nào có hiệu quả

- Cân nhắc thuốc đã chứng minh có hiệu quả nếu có sẵn

- Cân nhắc test in vitro hiệp đồng của phác đồ phối hợp

Nguy cơ thấp, sử dụng phác đồ đơn trị liệu

(Nguy cơ thấp: bệnh nhân có điểm tử vong INCREMENT < 8)

Dựa vào độ nhạy cảm

- Ceftazidim/avibactam, meropenem/vaborbactam, colistin, meropenem, ceftazidim, aztreonam, tigecyclin, aminoglycosid

- Nếu trung gian, chọn thuốc khác hoặc phối hợp

Bảng 1.5: Các phối hợp kháng sinh cho nhiễm khuẩn Gram âm XDR

Phác đồ phối hợp 2 kháng sinh

Phối hợp dựa trên polymyxin:

Polymyxin + β-lactam kháng Pseudomonas hoặc ciprofloxacin hoặc fosfomycin

hoặc rifampicin

Phối hợp dựa trên β-lactam kháng Pseudomonas:

β-lactam kháng Pseudomonas + AMG hoặc ciprofloxacin hoặc fosfomycin

Phối hợp dựa trên ciprofloxacin:

Ciprofloxacin + β-lactam kháng Pseudomonas hoặc AMG

Phối hợp 2 β-lactam:

Ceftazidim hoặc aztreonam + piperacilin/tazobactam

Ceftazidim + cefoperazon/sulbactam

Aztreonam + ceftazidim

Phối hợp ba thuốc

Polymyxin + β-lactam kháng Pseudomonas + ciprofloxacin hoặc fosfomycin

Polymyxin truyền tĩnh mạch + carbapenem + polymyxin khí dung

Aztreonam + ceftazidim + amikacin

Bên cạnh đó, nhóm tác giả Basseti và cộng sự đề xuất tiếp cận lựa chọn kháng

sinh theo mức đa kháng của P aeruginosa và vị trí nhiễm khuẩn (Bảng 1.6) [18]

Bảng 1.6: Khuyến cáo phác đồ P aeruginosa MDR/XDR

Viêm phổi bệnh

viện/thở máy

Ceftolozan/tazobactam hoặc ceftazidim/avibactam

kết hợp với colistin hoặc amikacin hoặc fosfomycin

Nhiễm khuẩn huyết Ceftolozan/tazobactam hoặc ceftazidim/avibactam

kết hợp với colistin hoặc fosfomycin

Nhiễm khuẩn tiết

niệu có biến chứng

Ceftolozan/tazobactam hoặc ceftazidim/avibactam

Nhiễm khuẩn ổ bụng

có biến chứng

Ceftolozan/tazobactam

hoặc ceftazidim/avibactam + metronidazol

Như vậy, ceftolozan/tazobactam là lựa chọn kinh nghiệm được ưa dùng khi bệnh nhân không có nguy cơ đồng nhiễm CRE hoặc ceftazidim/avibactam cũng là một lựa chọn phù hợp [17] Phác đồ kinh nghiệm nên phối hợp thêm thuốc thứ 2 kháng

Pseudomonas (1 AMG hoặc colistin hoặc fosfomycin) [17] Trong trường hợp vi khuẩn

đã kháng với β-lactam/chất ức chế β-lactamase mới, cân nhắc phối hợp dựa trên colistin hoặc dựa trên AMG với carbapenem và/hoặc fosfomycin và/hoặc rifampin [17] Bên

cạnh đó, khi các chủng kháng carbapenem gây viêm phổi thở máy, có thể cân nhắc phối hợp thêm polymyxin hoặc aminoglycosid đường khí dung [17]

Tác giả Fritzenwalker và cộng sự đề xuất tiếp cận lựa chọn dựa theo loại

carbapenemase và mức độ đề kháng trên kháng sinh đồ Phụ lục 03 [44]

1.2.3 Chế độ liều kháng sinh được khuyến cáo trong điều trị chủng đa kháng

Chế độ liều của kháng sinh dùng trong điều trị CRE, CRPA, CRAB được tóm

tắt trong bảng 1.7 [18], [46], [90], [105]

Bảng 1.7: Liều khuyến cáo của các kháng sinh

Meropenem 2 g/8 giờ truyền kéo dài 3 giờ (MIC 2 – 8 mg/L); cân nhắc liều đầu

truyền 30 phút Khi MIC > 8 mg/L, hiệu quả giảm [39]

Ertapenem 1 g/24 giờ Với phác đồ DCT điều trị CRE: cân nhắc 1 g/12 giờ [38]

Colistin Liều nạp 6 – 9 MIU, sau đó 9 MIU/ngày chia thành 2 – 3 lần Liều

phù hợp theo MIC của vi khuẩn với colistin và chức năng thận [37]

Tigecyclin Liều nạp 100 mg, liều duy trì 50 mg/12 giờ: nhiễm khuẩn huyết thứ

phát có ổ nhiễm khuẩn khởi điểm ở ổ bụng hoặc da – mô mềm do CRE hoặc CRAB [40];

Liều nạp 200 mg, liều duy trì 100 mg/12 giờ (mức liều off-label): áp dụng cho nhiễm khuẩn từ vị trí khác và nhiễm khuẩn huyết tiên phát hoặc viêm phổi bệnh viện, nhiễm khuẩn tiết niệu có biến chứng, nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc do CRE hoặc CRAB

Aminoglycosid Liều 5 – 7 mg/kg/ngày với gentamicin, tobramycin, 15 – 20

mg/kg/ngày với amikacin;

Tăng lên 10 – 15 mg/kg (gentamicin, tobramycin) hoặc 25 – 30 mg/kg/ngày nếu viêm phổi bệnh viện hoặc sốc không còn lựa chọn khác, lưu ý độc thận và thực hiện theo dõi nồng độ thuốc (nếu có thể)

Fosfomycin Liều 4 g/6 giờ – 8 g/8 giờ;

Có thể dùng liều nạp 4 g, liều duy trì 24 g/24 giờ truyền liên tục

Sulbactam 9 – 12 g/ ngày chia 3 – 4 lần, truyền trong 4 giờ

Minocyclin Liều nạp 200 mg, liều duy trì 100 mg/12 giờ

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành trên bệnh án của các bệnh nhân điều trị nội trú tại Bệnh viện Hữu Nghị thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

❖ Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên;

❖ Có thời điểm kết quả nuôi cấy phân lập vi khuẩn và kháng sinh đồ trong giai đoạn từ 01/01/2018 đến 31/12/2019;

❖ Vi khuẩn được phân lập là một trong bốn chủng: A baumanii, P aeruginosa,

K pneumoniae hoặc E coli;

❖ Kết quả kháng sinh đồ của vi khuẩn phân lập được cho thấy vi khuẩn không còn nhạy cảm với tất cả các kháng sinh carbapenem (meropenem hoặc imipenem)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

❖ Có thời gian điều trị nội trú dưới 48 giờ;

❖ Không sử dụng kháng sinh trong toàn bộ thời gian nằm viện

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mô tả hồi cứu trên bệnh án

2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu

Từ dữ liệu vi sinh lưu trữ tại Khoa vi sinh, nhóm nghiên cứu sàng lọc ra danh sách bệnh nhân có kết quả phân lập một trong bốn chủng vi khuẩn Gram âm trên không còn nhạy cảm với tất cả kháng sinh carbapenem (meropenem, imipenem và ertapenem) trong khoảng thời gian nghiên cứu

Từ danh sách bệnh nhân (bao gồm thông tin bệnh nhân, mã bệnh án), nhóm nghiên cứu tra cứu mã lưu trữ hồ sơ bệnh án tại Phòng Kế hoạch – Tổng hợp Thông tin được thu thập từ bệnh án ở Kho lưu trữ và cơ sở dữ liệu điện tử của BV vào Phiếu thu

thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 01)

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.3.1 Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm lâm sàng và vi sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do chủng Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem tại Bệnh viện Hữu Nghị

❖ Đặc điểm lâm sàng

- Đặc điểm nhân khẩu học: tuổi, giới tính, cân nặng;

- Khoa phòng điều trị;

- Đặc điểm bệnh nhiễm khuẩn: đơn độc/phối hợp, vị trí nhiễm khuẩn;

- Bệnh mắc kèm: số bệnh mắc kèm, các loại bệnh mắc kèm phân theo hệ cơ quan;

- Chức năng thận: tỷ lệ bệnh nhân lọc máu, tỷ lệ bệnh nhân xác định được Clcr, trung bình Clcr, phân bố Clcr theo các phân mức;

- Các can thiệp thủ thuật, phẫu thuật: số lượng can thiệp, các loại can thiệp

❖ Đặc điểm vi sinh

- Đặc điểm về phân lập các chủng Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem:

+ Số vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem phân lập trên một bệnh nhân; + Tỷ lệ từng chủng Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem;

+ Phân bố các chủng Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem theo mẫu bệnh phẩm

- Đặc điểm về tính đồng nhiễm:

+ Tỷ lệ bệnh nhân có đồng nhiễm;

+ Các kiểu đồng nhiễm, các loại đồng nhiễm

- Đặc điểm giảm nhạy carbapenem của các chủng: tỷ lệ trung gian cả meropenem

và imipenem, tỷ lệ trung gian meropenem và kháng imipenem, tỷ lệ kháng cả meropenem và imipenem

- Đặc điểm đề kháng với các kháng sinh ngoài carbapenem của các chủng

- Đặc điểm tính đa kháng của các chủng: tỷ lệ MDR, XDR, PDR

- Đặc điểm nồng độ ức chế tối thiểu với kháng sinh nhóm carbapenem và colistin: + Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định xác định giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC); + Giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC)

2.2.3.2 Mục tiêu 2: Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem tại Bệnh viện Hữu Nghị

❖ Đặc điểm phác đồ kháng sinh

+ Số phác đồ đã dùng trước khi có kết quả vi sinh;

+ Kiểu phác đồ dùng ngay trước khi có kết quả vi sinh;

+ Các phác đồ cụ thể dùng ngay trước khi có kết quả vi sinh

- Đặc điểm thay đổi phác đồ sau khi có kết quả vi sinh:

+ Tỷ lệ bệnh nhân được dùng kháng sinh sau khi có kết quả vi sinh;

+ Kiểu thay đổi từ phác đồ trước sang phác đồ sau khi có kết quả vi sinh; + Kiểu phác đồ dùng sau khi có kết quả vi sinh;

+ Các phác đồ cụ thể dùng sau khi có kết quả vi sinh;

+ Mối liên quan giữa phác đồ dùng và tính nhạy cảm của vi khuẩn;

+ Các kháng sinh dùng phổ biến khi đã bị giảm nhạy cảm bởi vi khuẩn;

+ Chế độ liều dùng, cách dùng của một số kháng sinh

❖ Đặc điểm hiệu quả điều trị

- Thời gian dùng kháng sinh và hiệu quả lâm sàng khi ngừng kháng sinh;

- Thời gian nằm viện và kết quả ra viện;

- Đặc điểm về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn với phác đồ tại thời điểm ngừng kháng sinh theo các phân nhóm

2.2.4 Một số quy ước trong nghiên cứu

Tính đồng nhiễm: Bệnh nhân được coi là có đồng nhiễm khi kết quả vi sinh trả

về cho thấy ngoài vi khuẩn chính là chủng Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem, bệnh

nhân có thể nhiễm thêm chủng Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem khác (Đồng nhiễm

giảm nhạy cảm) hoặc các chủng khác bao gồm chủng Gram âm còn nhạy cảm

carbapenem, chủng Gram dương hoặc nấm (Đồng nhiễm khác) và kết quả vi sinh của vi

khuẩn đồng nhiễm được trả về khi bệnh nhân vẫn đang trong quá trình điều trị nhiễm

khuẩn liên quan đến vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem

Phác đồ kháng sinh trước KQVS (phác đồ trước): là PĐ sử dụng ngay trước

khi có kết quả nuôi cấy phân lập định danh vi khuẩn, thử nghiệm kháng sinh đồ và được

sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn liên quan đến chủng vi khuẩn giảm nhạy carbapenem

Phác đồ kháng sinh sau KQVS (phác đồ sau): là phác đồ kháng sinh sau khi

có kết quả nuôi cấy định danh và thử nghiệm kháng sinh đồ

Chế độ liều/cách dùng quy ước: là liều tối đa (xét theo ClCr)/cách dùng của các

kháng sinh theo khuyến cáo trong Hướng dẫn về liều dùng kháng sinh của BV Hữu

Nghị, thường là chế độ liều cho các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn kháng thuốc gây ra

Với colistin áp dụng liều quy ước theo Hướng dẫn sử dụng colistin của BV Hữu Nghị

Chi tiết về chế độ liều/cách dùng quy ước được trình bày ở Phụ lục 05

2.2.5 Một số tiêu chí đánh giá

Độ thanh thải creatinin (Cl Cr ): tính theo công thức Cockcroft-Gault:

ClCr (mL/phút) = (140 − tuổi) x cân nặng (kg)

72 x Nồng độ creatinin huyết thanh (mg/dL) x 0,85 (với nữ) Trên những bệnh nhân không lọc máu và có đầy đủ các thông số để tính toán được giá trị ClCr, đánh giá ClCr dựa trên creatinin huyết thành tại ngày hoặc ngày gần nhất với thời điểm có kết quả phân lập định danh vi khuẩn giảm nhạy cảm carbapenem

Mức độ kháng thuốc của vi khuẩn: Phân loại mức độ đa kháng của vi khuẩn dựa trên kết quả nhạy/ kháng của vi khuẩn ghi nhận trên kháng sinh đồ

+ Vi khuẩn đa kháng (MDR): là vi khuẩn không nhạy cảm với ít nhất 1 kháng

sinh trong > 3 nhóm kháng sinh được thử với Enterobacteriaceae hoặc ≥ 3 nhóm kháng sinh được thử với Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa [65];

+ Vi khuẩn kháng mở rộng (XDR): là vi khuẩn không nhạy cảm với ít nhất 1 kháng sinh của tất cả các nhóm được thử nhưng còn nhạy cảm với ít nhất 1 kháng sinh khác cùng nhóm trong ≤ 2 nhóm được thử [65];

+ Vi khuẩn toàn kháng (PDR): là vi khuẩn không nhạy cảm với tất cả kháng sinh của tất cả các nhóm được thử [65]

Đáp ứng lâm sàng: Hiệu quả lâm sàng được đánh giá độc lập bởi một bác sĩ lâm

sàng trong nhóm nghiên cứu dựa trên các thông tin ghi trong bệnh án tại thời điểm kết thúc sử dụng kháng sinh cho điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn giảm nhạy cảm

carbapenem theo tiêu chí đánh giá được định nghĩa dưới đây

+ Đáp ứng hoàn toàn: khỏi hoàn toàn các dấu hiệu/triệu chứng của nhiễm khuẩn; + Không đáp ứng: các trường hợp còn lại

Kết quả điều trị khi ra viện: Tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn hoặc không

liên quan đến nhiễm khuẩn được xác định bởi bác sĩ lâm sàng dựa trên các thông tin ghi trong bệnh án

2.2.6 Phương pháp xử lý số liệu

Số liệu được nhập, quản lý và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel Office 365

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng

Đặc điểm chung của 97 bệnh nhân thuộc mẫu nghiên cứu được mô tả trong bảng 3.1

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân

Số bệnh nhân xác định được cân nặng, n (%) 88 (90,7%)

Cân nặng (kg), TB±SD (min-max) 52,3 ± 9,2 (30-74)

Nhận xét:

Bệnh nhân nam chiếm đa số trong mẫu nghiên cứu với 90 (92,8%) bệnh nhân Tuổi trung bình là 82,4, thấp nhất 52 tuổi, cao nhất 97 tuổi Thông tin về cân nặng thu thập được trên 88 bệnh nhân, chiếm 90,7% Cân nặng trung bình là 52,3 ± 9,2 kg

Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị được tổng hợp lại trong bảng 3.2

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị

Khoa Hồi sức là khoa có nhiều bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram

âm giảm nhạy cảm carbapenem nhất, chiếm 21,6% bệnh nhân Bốn khoa điều trị phổ biến khác bao gồm: khoa Hô hấp dị ứng (17,5%), khoa Nội A (13,4%), khoa Bệnh nhiệt đới (12,4%) và khoa Thần kinh (11,3%)

Bảng 3.3 mô tả đặc điểm bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.3: Đặc điểm về nhiễm khuẩn theo hệ cơ quan

Bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, n (%) 10 (10,3%)

Nhận xét:

Đa số bệnh nhân mắc 1 loại nhiễm khuẩn chiếm 61,9% Hai nhiễm khuẩn phổ

biến là nhiễm khuẩn hô hấp (76,3%) và tiết niệu (45,4%) Nhiễm khuẩn huyết hoặc tại

vị trí khác như tiêu hóa, da mô mềm chiếm tỷ lệ nhỏ 10,3% bệnh nhân trong mẫu nghiên

cứu có sốc nhiễm khuẩn

Bảng 3.4 dưới đây mô tả đặc điểm về bệnh mắc kèm trong mẫu nghiên cứu

Nhận xét:

Bên cạnh nhiễm khuẩn, tất cả bệnh nhân đều có bệnh mắc kèm Hơn 50% bệnh nhân có từ 4 đến 6 bệnh mắc kèm Tới 15 (15,5%) bệnh nhân có hơn 7 bệnh lý mắc kèm Năm nhóm bệnh lý mắc kèm phổ biến là bệnh tim mạch, tâm thần kinh, hô hấp, tiết niệu, tiêu hóa với tỷ lệ từ 40% đến hơn 60%

Bảng 3.5 trình bày đặc điểm về chức năng thận của các bệnh nhân

Bảng 3.5: Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân

Tỷ lệ bệnh nhân có/không có lọc máu, n (%)

Tỷ lệ bệnh nhân không lọc máu xác định được Cl cr 80 (82,5%)

Số bệnh nhân có ClCr từ 50 mL/phút trở lên chiếm 30,0% Số bệnh nhân có Clcr

từ 20 đến dưới 50 mL/phút chiếm đa số với tỷ lệ 68,7% Chỉ có 1 bệnh nhân có giá trị

ClCr từ 10 đến dưới 20 mL/phút Không bệnh nhân nào có Clcr dưới 10 mL/phút

Đặc điểm về các can thiệp thủ thuật hoặc phẫu thuật trên bệnh nhân thuộc mẫu

nghiên cứu được tổng hợp ở bảng 3.6