Nghiên cứu so sánh kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất với tắc mạch hóa dầu

Hiệu quả điềutrị của phương pháp tắc mạch hóa dầu TMHD với lipiodol đã đượcchứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng ở nhiều trung tâm trên thế giới về khả năng làm giảm kích thước u cũng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại ung thư thườnggặp, chiếm khoảng 85 - 90% các khối u gan ác tính [1] Trên thế giớiUTBMTBG đứng thứ 6 (tại Việt Nam đứng thứ 1 ở nam, thứ 4 ở nữ) về sốbệnh nhân (BN) mắc mới và là nguyên nhân đứng hàng thứ 4 gây tử vongtrong các loại ung thư [2] UTBMTBG có tiên lượng xấu, tỉ lệ sống sau 5năm dưới 5% nếu không được điều trị [3]

Cho đến nay, trên thế giới có nhiều phương pháp điều trị ung thư gan:phẫu thuật cắt gan, ghép gan vẫn là phương pháp tốt nhất xem như điều trịtriệt để, nhưng ghép gan phức tạp và rất tốn kém Trong thực tế do hạn chế

về chăm sóc sức khỏe và điều kiện kinh tế nên đa số BN được phát hiệnmuộn, các nghiên cứu cho thấy 70 - 90% BN UTBMTBG có bệnh lý ganmạn tính hoặc xơ gan làm cho phẫu thuật không hoặc rất ít kết quả [1], [4],[5] Các phương pháp điều trị khác như hóa chất toàn thân chỉ đáp ứngkhoảng 20% tổng số BN [6]; liệu pháp miễn dịch, hormon không mấy hứahẹn, xạ trị kết quả thấp [4], [7], [8], [9]

Năm 2002, hóa tắc mạch qua đường động mạch gan được chấp nhậnrộng rãi như một phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho BNUTBMTBG không còn chỉ định phẫu thuật [4], [10], [11] Hiệu quả điềutrị của phương pháp tắc mạch hóa dầu (TMHD) với lipiodol đã đượcchứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng ở nhiều trung tâm trên thế giới

về khả năng làm giảm kích thước u cũng như kéo dài thời gian sống thêmcho BN khi so sánh với hóa trị liệu toàn thân hoặc điều trị triệu chứng [12],[13], [14] Phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất đượcphát triển trên cơ sở phương pháp tắc mạch hóa chất thông thường, việc sửdụng hạt vi cầu với hai vai trò vật liệu gây tắc mạch và chất mang hóachất, giải phóng hóa chất một cách bền vững cho phép duy trì nồng độ hóa

chất cao và lâu dài hơn trong khối u đồng thời giảm nồng độ thuốc ở vòngtuần hoàn chung

Phương pháp tắc mạch hóa dầu và tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắnhóa chất đã được áp dụng rộng rãi trên thế giới, ở Việt Nam là phươngpháp thường quy tại nhiều bệnh viện trên cả nước trong điều trịUTBMTBG giai đoạn trung gian Giai đoạn trung gian bao gồm một phổrộng các BN với số lượng u, kích thước u rất khác nhau, nên lựa chọnphương pháp can thiệp mạch nào (tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóachất hay tắc mạch hóa dầu) cho từng phân nhóm giai đoạn trung gian làvấn đề rất quan trọng trong thực hành lâm sàng để BN có thể nhận đượckết quả điều trị tốt nhất Tuy nhiên ở Việt Nam còn ít nghiên cứu so sánhhiệu quả điều trị của 2 phương pháp can thiệp mạch theo từng phân nhómcủa giai đoạn trung gian Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu so sánh kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất với tắc mạch hóa dầu” với mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, so sánh với tắc mạch hóa dầu.

2 So sánh tính an toàn của tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất và tắc mạch hóa dầu trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

* Trên thế giới

UTBMTBG đứng hàng thứ 6 trong số các bệnh lý ác tính thườnggặp trên thế giới và hàng thứ 4 về số tử vong hàng năm trong các loại ungthư Hàng năm ước tính có thêm 841.080 ca mới mắc và 781.631 BN tửvong do UTBMTBG [2] Tỉ lệ mắc bệnh phân bố không đồng đều trên thếgiới (Hình 1.1), hơn 80% số BN ở các nước kém phát triển, nguyên nhânhàng đầu là do nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính chiếm tỉ lệ 40 -90% các ca mắc UTBMTBG [1], [15] Ở Mỹ và các nước châu Âu tỉ lệmắc bệnh khá thấp và chủ yếu là do tình trạng nhiễm virus viêm gan C(HCV) và gan nhiễm mỡ không do rượu [15], [16]

Hình 1.1 Tỉ lệ mắc bệnh hiệu chỉnh theo độ tuổi, theo vùng, theo giới

tính đối với bệnh ung thư gan

* Nguồn: theo Bray F và CS (2018) [2].

Khu vực Đông Nam Á có tỉ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi khá cao(21,0/105 dân ở nam và 6,6/105 dân ở nữ) do có tỉ lệ nhiễm HBV cao ViệtNam là nước có tỉ lệ mắc UTBMTBG đứng hàng thứ 4 trong khu vực [2].

Ung thư gan nguyên phát chiếm 8,2% (đứng thứ 4) các ca tử vong

do ung thư trên toàn thế giới Do tỉ lệ mắc bệnh ở các khu vực khác nhau,cũng có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong do UTBMTBG ở các khu vực Khuvực Đông Nam Á trong đó có Việt Nam có tỉ lệ tử vong hiệu chỉnh theotuổi cao (>13,2/105 người) [2]

Sự tương đồng về tỉ lệ tử vong và tỉ lệ mắc của UTBMTBG cho thấyđây là bệnh lý có tiên lượng sống kém Nếu không được điều trị hiệu quả,thời gian sống trung bình là dưới 5 tháng Nghiên cứu sử dụng dữ liệuSEER ở Mỹ trong khoảng thời gian 1992 – 1999 thống kê thời gian sốngtrung bình nhóm BN không điều trị can thiệp là 58 ngày và tỉ lệ sống sau 1,

2 và 3 năm lần lượt là 13,0%, 5,5% và 2,6% [5]

* Tại Việt Nam

Việt Nam, chưa có thống kê về tỉ lệ mắc UTBMTBG trên phạm vitoàn quốc Tiến hành một điều tra dịch tễ rộng rãi là không dễ dàng dothiếu kinh phí, phương tiện chẩn đoán cũng như nhận thức của người dân.Nhưng kết quả điều tra dịch tễ học UTBMTBG ở từng khu vực và bệnhviện đều cho thấy tính chất nghiêm trọng của bệnh

Theo điều tra của Phạm Hoàng Anh tại 24 cơ sở y tế ở Hà Nội trong 4năm (1996 - 1999), tỉ lệ mắc UTBMTBG đứng hàng thứ 3 ở nam giới(14,2/105dân) và thứ 6 ở nữ giới (4,6/105 dân) tỉ lệ nam/nữ là 3,6/1, tỉ lệmắc tăng nhanh ở cả hai giới sau tuổi 35, đạt đỉnh cao sau tuổi 65 [17]

Đoàn Hữu Nam và CS (2000) ghi nhận tại Trung tâm Ung bướuthành phố Hồ Chí Minh: UTBMTBG đứng hàng thứ nhất trong các loạiung thư ở nam giới, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư ở nữ giới vàđứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư ở cả 2 giới [18]

Theo dữ liệu GLOBOCAN 2018, UTBMTBG đứng đầu về tỉ lệ mắc(15,4%) và tỉ lệ tử vong (23,56%) trong các bệnh lý ác tính ở Việt Nam Tỉ lệmắc ở nam giới xếp hàng thứ 1 và ở nữ giới xếp hàng thứ 4 Tỉ lệ mắc hiệuchỉnh theo tuổi ở nam là 39,0/105 dân và ở nữ là 9,5/105 dân [2] Có thể giảithích tỉ lệ mắc UTBMTBG ở nước ta cao là do tỉ lệ nhiễm HBV ở nước tacao Theo một số nghiên cứu, tỉ lệ nhiễm HBV ở người trưởng thành từ 8,8 -19% [19], [20] Những số liệu này đã chứng minh UTBMTBG thật sự làmột gánh nặng đối với ngành y tế và toàn xã hội.

1.2 SINH LÝ BỆNH UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

Phần lớn quá trình sinh lý bệnh học của UTBMTBG liên quan đến

xơ gan, chiếm khoảng 80% Mối liên quan giữa UTBMTBG và xơ gan

đã được biết đến từ lâu Người ta nhận thấy có sự tăng cao rõ rệt nguy

cơ mắc UTBMTBG trên BN xơ gan Ở Pháp 80% xơ gan do rượu vàung thư gan xảy ra là ở xơ gan do rượu Nhật Bản, Việt Nam, một sốnước châu Á và châu Phi 80 - 95% các ung thư gan phát triển từ xơ gan

do nhiễm HBV, HCV mạn tính [1], [21], [22]

Hiện nay nói đến nguyên nhân UTBMTBG là người ta nói đến HBV

- là nguyên nhân quan trọng mà hầu hết các tác giả trên thế giới đều thừanhận HBV là một virus DNA nhỏ thuộc họ virus Hepadnaviruses HBsAg

là kháng nguyên bề mặt của HBV, có trong máu của người bị nhiễm HBV.Người mang HBsAg có nguy cơ mắc UTBMTBG gấp 100 lần so vớingười không mang [21], [22] Thời gian tiến triển của viêm gan B mạn đến

xơ gan khoảng 4 năm, tỉ lệ ung thư gan xuất hiện trên nền gan xơ khoảng20% Hơn nữa, trong suốt giai đoạn nhiễm kéo dài có thể bộ gen của HBVhòa nhập vào nhiễm sắc thể của tế bào gan, điều này dẫn đến tính không

ổn định về di truyền sẽ gây ra đột biến điểm, đứt đoạn, chuyển vị và sắpxếp tại nhiều vị trí nơi mà bộ gen của virus được đặt vào DNA của các tếbào gan một cách ngẫu nhiên Protein X (HBx) được tạo ra từ gen virus, sự

giải mã các yếu tố kích hoạt trong suốt thời gian nhiễm virus kéo dài, điềunày có thể làm tăng sự biểu lộ của gen điều hòa tăng trưởng liên quan đếnchuyển dạng ác tính của tế bào gan [23].

Đối với HCV, người ta cũng nhận thấy giữa ung thư gan và viêmgan C có mối liên quan chặt chẽ HCV không thâm nhập vào trong bộ gen

tế bào gan vì đây là loại virus ARN Cơ chế sinh ung thư của HCV là cơchế gián tiếp thông qua quá trình phát triển xơ gan Xơ gan do HCV có khảnăng chuyển dạng ác tính thành UTBMTBG khoảng 3 - 6,5% mỗi năm[24] Gần đây, một số nghiên cứu cho thấy các protein của HCV có thểtương tác với các protein tế bào tham gia vào quá trình phát triển tăng sinh

và điều hòa hoạt động tế bào làm cho sự chuyển đổi thành ác tính của tếbào dễ xảy ra Tỉ lệ nhiễm HCV cao ở Nhật Bản, Mỹ, Tây Ban Nha trong

đó có tới 50 - 85% BN UTBMTBG có Anti-HCV (+) [25]

Mặt khác, vấn đề đồng nhiễm HBV và HCV cũng có một tỉ lệ nhấtđịnh làm tăng nguy cơ xuất hiện UTBMTBG gan theo sự cộng lực và hiệplực Ngoài ra, chúng ta biết rằng cả 2 loại virus này đều gây xơ gan - mộttình trạng có thể được xem là tiền ung thư gan [21]

Sán lá gan: Rất nhiều công trình đã nhận thấy vai trò của nhiễmtrùng sán lá trong bệnh lý gan Tuy nhiên, cho đến nay, người ta vẫn chưatìm thấy mối liên hệ đối với ung thư gan của sán lá [21]

Rượu: Theo ước tính, những người nghiện rượu (khoảng 80 gr mỗingày) thì tỉ lệ UTBMTBG cao gấp 4 - 5 lần so với những người khôngnghiện rượu Và như vậy, người ta nghĩ rằng xơ gan do rượu có biếnchứng ung thư hoá Tuy nhiên, ảnh hưởng sinh ung thư trực tiếp của rượuđối với tế bào gan chưa được chứng minh [21]

Thuốc lá: Tỉ lệ mắc UTBMTBG ở những người hút thuốc lá gấp 1,5lần so với những người không hút thuốc lá Tuy nhiên, chưa chứng minhđược mối liên quan giữa các độc chất của thuốc lá với UTBMTBG [21]

Aflatoxin: Aflatoxin là độc tố vi nấm sản sinh tự nhiên bởi một số

loài nấm mốc Aspergillus, trong đó đáng chú ý nhất là A.flavus và A.parasiticus Trên thực nghiệm ở động vật, aflatoxin là tác nhân gây ung

thư trong đó aflatoxin B1 (AFB1) là tác nhân có vai trò quan trọng nhất.Khi vào cơ thể qua đường tiêu hóa, AFB1 chuyển hóa qua cytochrome P-

450 để tạo thành dạng phản ứng không ổn định AFB1-8-9-epoxide có thểgắn vào DNA từ đó hình thành ung thư do gây các đột biến ở những genquan trọng [26]

Bệnh ứ sắt, thiếu alpha-1-antitrypsin và ứ mật nguyên phát liên quanđến UTBMTBG nhưng cơ chế chưa biết rõ

1.3 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

Hiện nay có nhiều phương pháp được sử dụng để chẩn đoánUTBMTBG bao gồm chẩn đoán hình ảnh, các dấu ấn sinh học và mô bệnhhọc Các khuyến cáo trên thế giới hiện nay đi sâu vào phân tích trongnhững trường hợp cụ thể, sử dụng phương pháp nào sẽ có giá trị tốt hơn từ

đó định hướng cho các bác sĩ lâm sàng trong chẩn đoán Việc sử dụng cácphân loại về giai đoạn giúp đưa ra tiên lượng và lựa chọn phương phápđiều trị thích hợp [27], [28]

1.3.1 Các phương pháp chẩn đoán

1.3.1.1 Dấu ấn sinh học

Dấu ấn sinh học là chất do khối u hay cơ thể phản ứng lại khối u sảnxuất ra, có thể được phát hiện trong các dịch sinh học hoặc mô Dấu ấnsinh học được sử dụng trong chẩn đoán sớm, trong đánh giá giai đoạn vàtiên lượng bệnh Các dấu ấn ung thư gan bao gồm các enzyme, isoenzyme,hormone, kháng nguyên ung thư bào thai, các epitope carbonhydrate, cácsản phẩm của gen ung thư và đột biến gen

* Alpha foetoprotein (AFP)

Là một loại protein bào thai Bình thường sau khi trẻ ra đời 3 - 4tuần, protein này biến mất, chỉ còn rất ít (ở người lớn < 5 ng/ml) Tế bàoung thư gan có khả năng bài tiết protein này, do đó trong UTBMTBG hàmlượng AFP tăng.

Về mức tăng hàm lượng AFP cho phép chẩn đoán ung thư gan chođến nay đang còn bàn cãi Nhiều nghiên cứu trong nước và quốc tế đã báocáo về hàm lượng AFP huyết thanh ở BN UTBMTBG Theo Gopal P và

CS (2014) hàm lượng AFP > 20 ng/ml được coi là dương tính thì độ nhạy,

độ đặc hiệu, tỉ lệ dự báo của test dương tính và tỉ lệ âm tính giả của AFPtương ứng là: 70,1%; 89,8%; 82,2% và 81,5%, kết quả này cho thấy AFP

là dấu ấn ung thư có giá trị cao trong chẩn đoán UTBMTBG [29] Việcchọn mốc chẩn đoán của AFP vẫn còn nhiều ý kiến khác nhau và tùy thuộctheo quan điểm của các tác giả Khuyến cáo của Hội Gan mật châu Á TháiBình Dương (Asian Pacific Association for the Study of Liver - APASL)năm 2010 ngưỡng chẩn đoán của AFP là 200 ng/ml [30] Cũng với mứcAFP > 200 ng/ml là mốc chẩn đoán thì trong nghiên cứu của Gopal P và

CS (2014) độ nhạy của AFP chỉ còn 50% nhưng độ đặc hiệu lại tăng lênđạt 99,4% [29]

Gần đây, đã có nhiều nghiên cứu nhằm cải thiện độ đặc hiệu trongchẩn đoán UTBMTBG bằng cách tìm ra đồng phân đặc hiệu hơn của AFPnhư AFP có ái lực với lectin (AFP-L3, AFP-P4), vì các AFP này chỉ tăngtrong UTBMTBG, giúp phân biệt giữa UTBMTBG và bệnh gan mạn tính[31], [32], [33]

Hiệp hội ung thư Nhật Bản đã lấy tỉ lệ AFP-L3 > 15% là mốc chẩnđoán UTBMTBG [34] Tại Việt Nam, Vũ Văn Khiên và CS (2006) đã địnhlượng AFP-L3 cho 65 BN UTBMTBG và kết quả cho biết độ nhạy, độ đặchiệu và tỉ lệ dự báo của test dương tính tương ứng là 96,9%; 92% và 96,9%

[35], nghiên cứu của Nguyễn Đình Song Huy và CS (2018) [36] nghiêncứu trên 2199 BN thấy tỉ lệ AFP-L3 tăng cao là 57,7%

* Gamma - Glutamyl - Transferase (GGT)

GGT đặc biệt là GGT-II có giá trị trong chẩn đoán UTBMTBG với

độ nhạy là 89,3% [37]

* Desgamma Carboxy Prothrombin (DCP)

Cơ chế hình thành desgamma carboxy prothrombin trongUTBMTBG chưa được biết rõ Tuy nhiên, người ta vẫn cho rằngdesgamma carboxy prothrombin được sản xuất từ chính các tế bàoUTBMTBG [32], [35] Nghiên cứu của Nguyễn Đình Song Huy và CS(2018) [36] tỉ lệ DCP tăng cao là 88,5% Hiệp hội ung thư Nhật Bản đã lấyDCP ≥ 40 mAU/mL là mốc chẩn đoán UTBMTBG [34]

* Alpha - L - Fucosidase

Được sử dụng như một dấu ấn ung thư hữu ích để phát hiệnUTBMTBG Độ nhạy, độ đặc hiệu của Alpha-L-Fucosidase trong chẩnđoán UTBMTBG tương ứng là: 76% và 90,9% [35]

1.3.1.2 Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh

* Siêu âm:

Đây là phương pháp thăm dò hình ảnh được lựa chọn đầu tiên vì nó

là phương pháp không chảy máu, không độc hại, có thể thăm dò nhiều lần,cho kết quả nhanh chóng, dễ dàng trang bị cho đến tận tuyến cơ sở, gópphần không nhỏ trong chẩn đoán ung thư gan sớm

Trong UTBMTBG, tổn thương có thể là các khối tăng âm, cũng cóthể là các khối giảm âm, hoặc xen kẽ tăng và giảm âm Mật độ siêu âm củakhối phụ thuộc vào cấu trúc mô học của nó (mạch máu, mỡ, xơ, ), vì vậycấu trúc khối u rất đa dạng, hình ảnh được coi là điển hình: hình khảm(vùng tăng âm, giảm âm xen lẫn) hoặc hình một viền giảm âm bao quanhmột khối tăng âm

Qua siêu âm cho phép xác định vị trí khối u, số lượng khối u, kíchthước khối u Ngoài ra cho thấy các dấu hiệu chèn ép mạch máu, đườngmật ở trong và ngoài gan do các khối u, các dấu hiệu huyết khối tĩnh mạchcửa, có hay không có hạch to và dịch ổ bụng Siêu âm hướng dẫn cho phépchọc tế bào, hoặc sinh thiết để chẩn đoán tế bào học và mô bệnh học, cũngnhư có thể tiến hành các thủ thuật điều trị Siêu âm có thể phát hiện được100% các tổn thương kích thước > 2 cm, 50% các tổn thương từ 1 - 2 cm vàkhoảng 20% các tổn thương < 1 cm [38]

- Siêu âm doppler: Cho thấy tình trạng tăng sinh mạch ngay cả đối

với u nhỏ, giúp phân biệt giữa UTBMTBG với các ổ tân tạo và tăng sảntuyến lành tính, các khối u gan thứ phát và huyết khối ung thư Vớiphương pháp siêu âm doppler, hình ảnh dòng máu động mạch trong u đượcthấy ở 95% số UTBMTBG, trong khi đó chỉ có ở 28% số u lành tính [39]

- Siêu âm cản âm: UTBMTBG thường là các khối u tăng sinh mạch.

Độ nhạy của siêu âm doppler màu và siêu âm doppler xung bị hạn chếtrong mô tả đặc điểm tưới máu của khối u gan do độ nhạy thấp đối với cácmạch máu nằm ở sâu và có dòng chảy chậm, và hay bị nhiễu Trên hìnhảnh siêu âm cản âm, đặc điểm điển hình của UTBMTBG là ổ tăng âmmạnh ngay sau tiêm chất cản âm (15 - 20 giây) và giảm âm rõ ở thì muộnhơn (2 - 3 phút) khi so sánh với nhu mô gan xung quanh Độ nhạy, độ đặchiệu và giá trị dự báo dương tính của siêu âm cản âm trong chẩn đoánUTBMTBG có thể đạt trên 90% Tuy nhiên khả năng chẩn đoán của siêu

âm cản âm cũng tùy thuộc vào kích thước khối u Độ nhạy cho chẩn đoáncác khối u từ 1 - 2 cm; 2,1 - 3 cm; 3,1 - 5 cm lần lượt là 69 - 80%; 97% và100% Độ chính xác tương ứng là 82 - 87% ; 97% và 100% Khả năngchẩn đoán của siêu âm cản âm với Sonazoid dựa vào hình ảnh ổ khuyết ởthì muộn cũng tương tự như chụp cộng hưởng từ sử dụng chất đối quang từ

SPIO (superparamagnetic iron oxide) và đã được đưa vào hướng dẫn đồngthuận chẩn đoán và điều trị UTBMTBG của Nhật Bản [40], [41].

* Chụp cắt lớp vi tính:

Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) hiện nay là phương tiện được sử dụngrộng rãi nhất để trong chẩn đoán và điều trị UTBMTBG Kỹ thuật chụp cắtlớp vi tính đa dãy đã gần như thay thế hoàn toàn chụp CLVT đơn dãytrong chẩn đoán các khối u gan Chụp CLVT đa dãy 3 thì (thì động mạch,thì tĩnh mạch cửa và thì muộn) được coi là kỹ thuật chẩn đoánUTBMTBG Hình ảnh điển hình của UTBMTBG là ngấm thuốc cản quangmạnh thì động mạch, thải trừ thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch cửa và thì muộn.Đây là đặc điểm quan trọng và tin cậy nhất trong chẩn đoán UTBMTBG,mặc dù một số đặc điểm khác cũng có giá trị như viền ngấm thuốc ngoại vigợi ý vỏ xơ, cấu trúc dạng khảm bên trong khối u, xâm lấn các nhánh tĩnhmạch cửa [42] Một báo cáo tổng hợp độ nhạy của phương pháp chẩn đoánhình ảnh này đạt 68% và độ đặc hiệu đạt 93% khi so sánh với chẩn đoángiải phẫu bệnh [43] Mặc dù vậy, độ nhạy của chụp CLVT đa dãy vẫn cònhạn chế trong việc phát hiện các UTBMTBG kích thước nhỏ dưới 1cm.Trong nhiều trường hợp, chụp CLVT đa dãy cũng gặp khó khăn khi chẩnđoán phân biệt UTBMTBG kích thước nhỏ với một số u gan lành tính như:

u mạch máu gan, tăng sản nốt khu trú, u tuyến, nốt tân tạo lành tính trong

xơ gan Giá trị dự báo dương tính của các đặc điểm này trên chụp CLVTthay đổi từ 59 - 88% [42]

* Chụp cộng hưởng từ:

Chụp cộng hưởng từ (CHT) cung cấp hình ảnh tương phản của khối

u so với nhu mô gan tốt hơn so với chụp CLVT Những tiến bộ về kỹ thuậthiện nay trong chụp CHT bao gồm kỹ thuật chụp ảnh song song, hệ thốngchênh lệch lực với kỹ thuật tăng tốc, kỹ thuật chuỗi xung 3D (3D GRE)

tăng độ phân giải và cho hình ảnh thể tích, chụp CHT 3Tesla tăng tỉ lệ tínhiệu/nhiễu (signal to noise ratio - SNR) Ngoài ra, sự phát triển của chụpCHT khuếch tán cũng như các chất đối quang từ đã làm tăng hiệu quả pháthiện và mô tả đặc điểm khối u gan của CHT UTBMTBG cho các hình ảnhCHT khác nhau phản ánh các đặc điểm khác nhau về cấu trúc của khối u,các thành phần mô đệm cũng như các chất trong tế bào như chất béo,glycogen, ion sắt Tuy nhiên độ nhạy của CHT cũng còn thấp khi đánh giácác khối u gan kích thước nhỏ Để tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của CHTtrong chẩn đoán UTBMTBG trên nền gan xơ, các chất đối quang từ được

sử dụng nhằm đánh giá tình trạng và đặc điểm ngấm thuốc - thải trừ thuốccủa tổn thương so với nhu mô gan lành, so sánh các loại tổn thương khácnhau Các chất đối quang từ bao gồm 2 loại, một loại là các chấtgadolinium không đặc hiệu và ngoài tế bào, một loại là các chất đối quangđặc hiệu với gan Các chất đối quang đặc hiệu với gan bao gồm các phân

tử oxyt sắt (SPIO) được bắt giữ bởi hệ thống liên võng nội mô (tế bàoKupffer) hoặc các chất đối quang từ mà được bắt giữ trực tiếp bởi tế bàogan và được bài xuất theo mật (chất đối quang từ gan mật) [42], [44]

1.3.1.3 Các phương pháp chẩn đoán tế bào và mô bệnh học

* Chẩn đoán tế bào học:

Trong chẩn đoán tế bào học ung thư gan, chọc hút kim nhỏ dưới siêu

âm đã đem lại sự an toàn và hiệu quả cao Độ nhạy của phương pháp chọchút tế bào từ 90 - 95%, độ đặc hiệu 91 - 93% [38] Các phiến đồ tế bàothường được nhuộm bằng Giemsa và/hoặc HE Các đặc điểm cơ bản củaung thư tế bào gan thường là:

+ Các tế bào biểu mô gan thường có kích thước to nhỏ không đều,đứng riêng rẽ hoặc từng đám hoặc thành bè gợi lại cấu trúc bè gan

+ Trong tế bào xuất hiện các giọt mật nằm trong nguyên sinh chấtbắt màu xanh lục mà không một loại tế bào khác trong cơ thể có đặc điểmnày.

+ Nhân tế bào lớn, kiềm tính, có thể nhân quái, nhân chia, có nhiềuhạt nhân

+ Ngoài ra có thể thấy xuất hiện các hốc sáng trong bào tương củacác tế bào ung thư, các thể vùi ưa axit hoặc bazơ

Ngoài việc xác định có ung thư không, người ta còn chú ý đến độbiệt hoá tế bào, là yếu tố quan trọng giúp chẩn đoán phân biệt độ ác tính vàtiên lượng bệnh Có 3 mức biệt hoá tế bào: biệt hóa cao, biệt hóa vừa, biệthóa thấp, ngoài ra có thể có những dạng trung gian giữa 3 dạng trên [38]

* Chẩn đoán mô bệnh học:

Đây là phương pháp chẩn đoán chính xác nhất Người ta lấy bệnhphẩm bằng sinh thiết kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm hoặc CLVT.Chẩn đoán mô bệnh học có ưu điểm xác định được cấu trúc và phân lập thểUTBMTBG

Hiện nay, WHO sắp xếp hình ảnh vi thể của UTBMTBG theo 5 loạicấu trúc cơ bản: dạng bè, dạng đặc, dạng giả tuyến, dạng sợi mảnh, dạng

xơ hóa [45] Hầu hết UTBMTBG có cấu trúc mô học dạng bè chiếm tỉ lệ

70 - 80% và có thể kết hợp với loại mô học khác trong cùng một u, nhất là

ở các khối u có kích thước lớn hơn 2 cm UTBMTBG không có mô đệmphản ứng, đây là đặc điểm giúp giải thích lý do UTBMTBG thường có mật

độ mềm hơn so với hầu hết các trường hợp ung thư biểu mô khác

1.3.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán và một số hướng dẫn đồng thuận chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan

Khi phát hiện khối u gan bằng siêu âm, nếu BN không có xơ gan thìcần khẳng định UTBMTBG dựa vào tiêu chuẩn vàng giải phẫu bệnh, nếu

có xơ gan kèm theo quy trình chẩn đoán dựa theo các hướng dẫn đồngthuận.

Với những tiến bộ đáng kể trong chẩn đoán hình ảnh, có thể chophép khẳng định chẩn đoán UTBMTBG mà không cần dựa vào cácphương pháp xâm nhập (chọc hút tế bào, sinh thiết) Một số hướng dẫnđồng thuận được tham khảo rộng rãi như hướng dẫn của Hội Gan Mật

Nhật Bản (Japan Society of Hepatology - JSH), của Hiệp hội nghiên cứu

về bệnh gan của Châu Á Thái Bình Dương (Asian Pacific Association for the Study of the Liver - APASL), của Hiệp hội nghiên cứu về gan của Châu

Âu (European Association for the Study of the Liver - EASL) và Hiệp hội nghiên cứu về bệnh gan của Mỹ (American Association for the Study of Liver Diseases -AASLD), hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư biểu

mô tế bào gan của Nhật Bản (Japan HCC guidelines - J-HCC)… Mặc dù

tồn tại một số điểm khác biệt, nhưng tất cả các hướng dẫn đồng thuận đều

đã nhấn mạnh đến vai trò quan trọng của các phương pháp chẩn đoán hìnhảnh trong chẩn đoán và điều trị UTBMTBG

Hình 1.2 Khuyến cáo của Hội Gan mật Hoa Kỳ năm 2010 trong chẩn

đoán UTBMTBG

* Nguồn: theo Bruix J và CS (2011) [27]

Khuyến cáo của Hội Gan mật châu Á - Thái Bình Dương và NhậtBản chẩn đoán dựa theo tính chất ngấm thuốc của khối u trên pha độngmạch Khối tăng sinh mạch hay ít mạch máu được xác định bằng chụpCLVT, MRI có tiêm thuốc hoặc siêu âm có sử dụng chất tương phản.Những khối tăng sinh mạch ở pha động mạch sau đó thải thuốc nhanh ởpha tĩnh mạch (hoặc ít ngấm thuốc ở pha sau mạch máu khi siêu âm sửdụng Sonazoid) được chẩn đoán là UTBMTBG Những khối tăng sinhmạch ở pha động mạch nhưng không có thải thuốc ở pha tĩnh mạch hoặcpha muộn theo khuyến cáo của Hội Gan mật Mỹ và châu Âu cần phải sinhthiết Nhưng những trường hợp này theo Hội Gan mật châu Á - Thái BìnhDương, cần đánh giá thêm bằng SPIO-MRI hoặc MRI sử dụng chất đặchiệu với tế bào gan hoặc siêu âm sử dụng Levovist hoặc Sonazoid Nếu cáctổn thương này giảm tín hiệu ở pha sau mạch máu khi chụp MRI với chấtgắn tế bào gan hoặc tăng tín hiệu trên SPIO-MRI, có thể xác lập chẩn đoánUTBMTBG

Ở Việt Nam, năm 2012 Bộ Y tế đã ra hướng dẫn về chẩn đoán vàđiều trị UTBMTBG Theo đó có tiêu chuẩn về các phương pháp chẩn đoánhình ảnh, xét nghiệm cũng như chỉ định của chọc hút tế bào hoặc sinhthiết Theo hướng dẫn chẩn đoán UTBMTBG được xác định khi có mộttrong ba tiêu chuẩn sau [46]:

- Có bằng chứng giải phẫu bệnh

- Hình ảnh điển hình trên chụp CLVT có tiêm thuốc cản quang hoặcCHT có thuốc cản từ + AFP > 400 ng/ml

- Hình ảnh điển hình trên chụp CLVT ổ bụng có cản quang hoặcCHT có cản từ + AFP tăng cao hơn bình thường (chưa đến 400ng/ml) +nhiễm HBV hoặc HCV.

Các trường hợp không đủ tiêu chuẩn trên cần làm sinh thiết để chẩnđoán

1.3.3 Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh

Đa số khối u gan xảy ra ở bệnh nhân có bệnh lý gan mạn tính, chứcnăng gan ảnh hưởng lớn đến quyết định điều trị Đánh giá chức năng gandựa trên bảng điểm Child-Pugh

Dựa theo tiêu chuẩn xếp loại Child-Pugh được tác giả Child vàTurcotte đề xuất năm 1964 và Pugh bổ xung năm 1973 [47]

Bảng 1.1: Phân loại chức năng gan theo Child-Pugh

Tiêu chuẩn để đánh giá 1 điểm 2 điểm 3 điểm

Rối loạn thần kinh- tinh thần

Bilirubin huyết thanh

Albumin huyết thanh (g/l) > 35 28 - 35 < 28

Tỉ lệ Prothrombin % > 54 45 - 54 < 45

* Nguồn:theo Pugh R N và CS (1973) [47]

Xếp loại Child-Pugh: A: 5 - 6 điểm, B: 7 - 9 điểm, C: 10 - 15 điểm

1.3.4 Chẩn đoán giai đoạn

Hiện nay có nhiều cách phân chia giai đoạn bệnh UTBMTBG trênthế giới, trong đó kinh điển là hệ thống phân loại TNM, Okuda [48], [49].Gần đây có thêm nhiều hệ thống phân chia mới như: BCLC (BarcelonaClinic Liver Cancer) [50], JIS (Japan Integrated Staging Score) [51], CLIP(Cancer of the Liver Italian Program) [52], Tuy nhiên, cho đến nay vẫn

chưa có hệ thống phân chia giai đoạn nào được coi là hoàn hảo Trongnghiên cứu này chúng tôi sử dụng hệ thống BCLC

Hệ thống phân loại BCLC dựa trên đặc điểm của khối u, chức nănggan, thể trạng và các triệu chứng liên quan đến ung thư Phân loại BCLCđược sử dụng phổ biến ở nhiều nước trên thế giới trong đó có Việt Nam

Ưu điểm của hệ thống phân loại này là đưa ra một phân loại chính xác cho

BN giúp tiên lượng và định hướng chiến lược điều trị

PEI: tiêm ethanol xuyên qua da; PS: tình trạng hoạt động cơ thể; PST: Kiểm tra tình trạng hoạt động cơ thể; RF: sóng radio.

Sơ đồ 1.1 Phân loại giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo hệ thống

Barcelona

* Nguồn:theo Llovet M và CS (2005) [51].

Theo hệ thống phân loại BCLC, UTBMTBG giai đoạn trung gianbao gồm các BN có đa khối u, chức năng gan Child-Pugh A/B (từ 5 - 9điểm), chưa xâm lấn mạch và di căn ngoài gan Với BN có 1 khối u kíchthước lớn > 5 cm xếp vào giai đoạn nào vẫn còn nhiều tranh cãi giữa cácthành viên trong nhóm nghiên cứu Một số tác giả khuyến cáo nên xếpnhóm BN này vào giai đoạn sớm (BCLC A) vì điều trị phẫu thuật cắt ganvẫn đem lại lợi ích tốt về thời gian sống thêm [53] Tuy nhiên, nhiều tácgiả lại đề nghị xếp vào giai đoạn trung gian vì đã vượt qua tiêu chuẩn ghépgan Milan [54], [55], [56], [57] Tại Việt Nam, theo hướng dẫn chẩn đoán

và điều trị UTBMTBG của Bộ y tế năm 2012 cũng đã xếp BN có 1 u kíchthước lớn vào giai đoạn trung gian [46] Sau đó các sách chuyên khảo vềUTBMTBG của Đào Văn Long (2015) [38], Mai Hồng Bàng (2016) [58]cũng đã thống nhất cách phân loại này

Giai đoạn BCLC B không đồng nhất về đặc điểm khối u đã gây khókhăn trong việc lựa chọn chiến lược điều trị Có BN rất gần với giai đoạnsớm nên vẫn có thể thực hiện các biện pháp điều trị có tính chất triệt căn(cắt gan, ghép gan, tiêu hủy khối u khu trú qua da), nhưng lại có BN rấtgần với giai đoạn tiến triển (điểm Child-Pugh 8 - 9 điểm) vượt qua tiêuchuẩn ghép gan mở rộng và cũng không được hưởng lợi khi nhận điều trịcan thiệp qua đường động mạch (TACE), chỉ nên chăm sóc giảm nhẹ [59] ,[60] Do vậy rất cần có phân loại dưới nhóm cho giai đoạn BCLC B để tối

ưu hóa chiến lược điều trị cho BN Năm 2012, Bolondi L và CS đưa ra hệthống phân loại Bolondi [59] Hệ thống thay thế này kết hợp ‘tiêu chuẩnngoài Milan và Up to 7’ một khái niệm mới lạ kết hợp kích thước và sốlượng khối u, dường như là một hệ thống phân loại cực kỳ sáng tạo Tiêuchuẩn Milan (1 u kích thước lớn ≤ 5 cm hoặc 2 - 3 khối u, đường kính ≤

3cm ) được Mazzaferro V và CS (1996) đưa ra và là tiêu chuẩn chỉ địnhtrong ghép gan sử dụng phổ biến trên toàn thế giới [61] Do tiêu chuẩn quáchặt chẽ và một số BN dù nằm ngoài tiêu chuẩn Milan nhưng khi ghép vẫnđem lại hiệu quả, nhiều nghiên cứu nỗ lực để mở rộng chỉ định ghép gan,năm 2009 cũng chính Mazzaferro V và CS [53] đã đưa tiêu chuẩn Up to 7(số lượng u + tổng kích thước khối u = 7) để mở rộng tiêu chẩn Milan, các

BN “vượt quá tiêu chuẩn Milan nhưng trong tiêu chuẩn Up to 7” vẫn được

hưởng lợi (về mặt thời gian sống toàn bộ, thời gian sống không bệnh, tỉ lệtái phát u) khi được ghép gan nhưng lợi ích không bằng so với nhóm BNđáp ứng đủ tiêu chí Milan Tuy nhiên, phân nhóm B1, B2 và B3 trong hệthống Bolondi tương đương với điểm số Child-Pugh lần lượt là 5 đến 7, 5đến 6 và 7, làm cho việc thay thế trở nên phức tạp

Bảng 1.2 Phân nhóm giai đoạn bệnh BLCL B theo Bolondi.

Ngoài tiêu chuẩn Milan và

tiêu chuẩn Up to 7 Trong Ngoài Ngoài bất kỳ

* Nguồn:theo Bolondi L và CS (2012) [59]

Ngoài ra, hệ thống này về cơ bản khuyến nghị phương pháp tắcmạch hóa chất là lựa chọn điều trị đầu tiên cho bệnh nhân B1 và B2 Theonhư chiến lược điều trị tắc mạch hóa chất, không có sự khác biệt đáng kểnào giữa tiêu chí Bolondi và hệ thống phân loại ban đầu theo BCLC Vềmặt tiên lượng bệnh, hệ thống điều trị này được báo cáo là hữu ích trongviệc phân tầng các BN UTBMTBG ở giai đoạn trung gian vì tiên lượngxấu đi khi tiến triển của BN, Scaffaro L A và CS (2015) nghiên cứu trên

136 BN UTBMTBG, tỉ lệ sống theo phân nhóm BCLC B cho thấy sự khác

biệt đáng kể giữa các nhóm, với tỉ lệ sống trung bình ở các nhóm B1, B2,B3 và B4 là 33,5 tháng (95% CI: 32,8 - 34,3), 28,6 tháng (95% CI: 27,5 -29,8), 19,0 tháng (95% CI: 17,2 - 20,9) và 13 tháng, tương ứng (P = 0,013)[62] Tuy nhiên, Weinmann A và CS (2015) nghiên cứu trên 254 BNUTBMTBG thấy tiêu chí Bolondi không có ý nghĩa tiên lượng [63].

Bảng 1.3 Phân chia giai đoạn B phân loại BCLC theo Kinki.

Phân nhóm

Vượt tiêu chuẩn

Milan và trong tiêu

Chăm sóc giảm nhẹ Không điều trị

Chọn lựa điều trị Phẫu thuật

Đốt u cTACE

DEB-TACE (>6cm) HAIC (>6 u) Sorafenib (CP-A)

Ghép gan Đốt u cTACE

HAIC DEB-TACE Chăm sóc giảm nhẹ

lớn, CP-7) B-TACE (ít u hơn)

B-TACE, HAIC

Chăm sóc nâng đỡ tích cực

CP: Child-Pugh; HAIC: Hepatic arterial infusion chemotherapy - Hóa trịliệu truyền qua động mạch gan; B-TACE: Balloon-OccludedTranscatheter Arterial Chemoembolization - Tắc mạch hóa chất sử dụngbóng kín; cTACE: tắc mạch hóa chất thông thường - tắc mạch hóa dầu;DEB-TACE: tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất

* Nguồn:theo Kudo M và CS (2012) [60]

Năm 2015, Kudo M và CS đã tích cực sử dụng một hệ thống phânloại mới bằng cách sửa đổi tiêu chí Bolondi [60] Trong hệ thống thay thế

Bolondi đã được sửa đổi này (tiêu chí Kinki), BN UTBMTBG ở giai đoạntrung gian được phân thành 3 nhóm dựa trên điểm số Child-Pugh (5 đến 7hoặc 8 đến 9) và ngoài tiêu chuẩn Milan và Up to 7 (trong hoặc ngoài).Mặc dù tương tự như hệ thống Bolondi ở một mức độ nhất định, các tiêuchí của Kinki đơn giản và dễ áp dụng hơn.

- Phân nhóm B1: Phẫu thuật là một phương pháp điều trị tốt chonhững BN có chức năng gan còn bù tốt (Child-Pugh= 5 điểm) và 1 khối u

≤ 5 cm Ngay cả khi kích thước khối u gần 5 cm, phẫu thuật có thể được ápdụng nếu can thiệp tắc mạch hóa chất trước để làm cho diện tích u nhỏ đi(TMHD siêu chọn lọc là lựa chọn điều trị) Khi không thể áp dụng đặt ốngthông siêu lọc, tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất hoặc B-TACE lànhững lựa chọn thay thế

- Phân nhóm B2: tích cực lặp lại tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắnhóa chất, đây là một lựa chọn điều trị tốt cho các UTBMTBG kích thước ulớn ≥ 6 cm Đối với những BN có nhiều hơn 7 HCC, HAIC thay vì tắcmạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, vì HAIC có hiệu quả trong nhóm

BN này Nếu HAIC không hiệu quả, sorafenib có thể được khuyến cáo.TMHD không được khuyến cáo nếu không chọn lọc vì sẽ làm xấu đi chứcnăng gan

- Phân nhóm B3: thay thế về cơ bản được điều trị bằng khái niệmgiảm nhẹ hoặc không điều trị tương tự như BN Child-Pugh C, điều quantrọng là phải nhắm đến khả năng chữa bệnh và lợi ích tiềm năng Tuynhiên, đối với phân nhóm nhỏ của B3 với Up to 7 ≤ 7 điểm (B3-a), nên sửdụng phương pháp phẫu thuật và đốt sóng cao tần vì các phương pháp điềutrị này có lợi ích sống sót bằng cách giảm thiểu tổn thương chức năng gan

và tối đa hóa hiệu quả điều trị Tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chấtchọn lọc, B-TACE và HAIC cũng được chỉ định thay thế trong trường hợpB3a Ngược lại, đối với B3b, các lựa chọn điều trị ít độc hơn đối với chức

năng gan như truyền hóa chất động mạch gan qua da hoặc tắc mạch sửdụng hạt vi cầu gắn hóa chất chọn lọc được chỉ định theo với kết quả điềutrị BN Child-Pugh C Vì số lượng BN của B3-a và B3-b là rất nhỏ, sẽ tốthơn nếu kết hợp chúng thành B3 khi phân tích sống sót và thời gian sốngthêm toàn bộ [60].

Ngoài ra một số tác giả khác cũng đưa chỉ tiêu phân nhóm giai đoạnBCLC B như: Yamakado K và CS (2014) với tiêu chí phân nhóm JSTHAE(Japanese Society of Transcatheter Hepatic Arterial Embolization) [64], Yau

T và CS (2014) với tiêu chí phân nhóm HKLC (Hong Kong Liver Cancer)[65] Nhưng các phân nhóm này cũng chưa đưa ra được chiến lược điều trịcho các phương pháp tắc mạch hóa chất

1.4 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

1.4.1 Tiếp cận điều trị

BN UTBMTBG có cơ hội điều trị tốt nhất và có thời gian sống lâuhơn khi BN được chẩn đoán sớm và có chỉ định ghép gan, phẫu thuật Tuynhiên những BN được chẩn đoán UTBMTBG thường ở giai đoạn muộn,hầu hết bị từ chối điều trị hoặc chỉ điều trị tạm thời Khi tiếp cận BNUTBMTBG, chúng ta cố gắng tìm phương pháp điều trị an toàn và hiệuquả cho mỗi BN Chúng ta cần phải đánh giá nhiều yếu tố ảnh hưởng đếnhiệu quả điều trị, tái phát sau điều trị, thời gian sống của BN

1.4.2 Các phương pháp điều trị

1.4.2.1 Điều trị ngoại khoa

Đối với UTBMTBG, phẫu thuật cắt gan là sự lựa chọn tối ưu chocác trường hợp UTBMTBG còn chỉ định phẫu thuật, với chức năng gantốt Cắt bỏ khối u là biện pháp duy nhất chữa khỏi bệnh, song rất khó cắt

bỏ được toàn bộ do gan xơ hoặc do các di căn khác Nhờ những tiến bộ về

kỹ thuật cầm máu và gây mê hồi sức, phẫu thuật cắt gan được thuận lợi và

ít biến chứng hơn so với trước đây Thậm chí những trường hợp u gan kíchthước lớn hơn 10 cm, phẫu thuật cũng cho kết quả tốt mà an toàn [5], [66],[67].

* Cắt gan: Những năm gần đây, phẫu thuật cắt gan nội soi đã trở

nên phổ biến, với những phát triển về dụng cụ nội soi cho phép cắt gankhông gây chảy máu lớn Cắt gan nội soi áp dụng cho các trường hợp ugan ở thuỳ trái, các phân thuỳ trước gan phải, mang lại nhiều lợi ích về mặthậu phẫu

Chỉ định cắt gan: Áp dụng cho bệnh nhân ở giai đoạn rất sớm theophân loại BCLC [51] Theo khuyến cáo của Hội nghiên cứu bệnh gan Mỹcũng như của Hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (2005), cắt gan là sự lựachọn tốt nhất cho những BN UTBMTBG có 1 khối u duy nhất, trên nềnkhông xơ gan hoặc trên nền xơ gan với chức năng gan bảo tồn

Những nước đang phát triển với tỉ lệ mắc bệnh cao như châu Phi thìchỉ dưới 10% số BN UTBMTBG còn có chỉ định phẫu thuật cắt gan ở thờiđiểm phát hiện bệnh, trong khi đó ở các nước phát triển châu Âu và Mỹ con

số này vào khoảng 25 - 40%, thậm chí 50 - 70% như ở Nhật Bản [51] TạiViệt Nam, theo Văn Tần (2006) tỉ lệ cắt gan được từ 15 - 22% [68] Tuynhiên với sự phát triển không ngừng của các phương pháp chẩn đoán hìnhảnh cũng như kỹ thuật cắt gan (nhất là cắt gan nội soi) và chuyên ngànhgây mê hồi sức nên số lượng BN được chỉ định điều trị phẫu thuật đã tănglên và thời gian sống của BN được cải thiện rõ rệt (tỉ lệ sống còn khôngbệnh tại các thời điểm 1, 3, 5 năm lần lượt là 79,3%, 56,0%, 46,8%, thờigian sống toàn bộ trung bình là 69,43 ± 2,97 tháng theo kết quả nghiên cứucủa Trần Công Duy Long năm 2016 [69]

* Ghép gan: Là phương pháp tốt nhất hiện nay, nhưng tốn kém và

kỹ thuật phức tạp, áp dụng cho UTBMTBG trên nền gan xơ, cho phép điều

trị đồng thời khối u ở gan và bệnh lý gan xơ kèm theo Tuy nhiên, do hiệntượng di căn bạch huyết, tỉ lệ tái phát khối u trên gan ghép vẫn rất cao sau

5 năm do sự xuất hiện các tế bào ung thư trong tuần hoàn hệ thống trên cơ

sở sử dụng thuốc ức chế miễn dịch để chống thải ghép Tiêu chuẩn Milan

là tiêu chuẩn phổ biến trên toàn thế giới Những BN có khối u nhỏ (nằmtrong tiêu chuẩn Milan) tỉ lệ sống sau 4 năm không tái phát bệnh là 73%,những người vượt tiêu chuẩn Milan tỉ lệ sống là 50% [61] Một số trungtâm ghép gan trên thế giới áp dụng chỉ tiêu Milan mở rộng: 1 khối u đơnđộc dưới 6,5 cm hoặc có ≤ 3 khối u với đường kính khối lớn nhất ≤ 4,5 cm

và đường kính khối u tổng cộng ≤ 8 cm - chỉ tiêu UCSF (University ofCalifornia San Francisco), tỉ lệ sống thêm sau 1 năm, 5 năm ở những ngườibệnh theo tiêu chuẩn UCSF sau ghép gan lần lượt là 90% và 75,2% , nằmngoài tiêu chuẩn sống sau 1 năm là 50% [70]

1.4.2.2 Điều trị không phẫu thuật

* Các phương pháp tiêu huỷ tại chỗ:

Tiêu huỷ tại chỗ cũng là một phương pháp điều trị mang tính chấttriệt căn cho các khối UTBMTBG nhỏ không phù hợp cho điều trị phẫuthuật Các trường hợp UTBMTBG kích thước dưới 5 cm và tối đa 3 khối u

là những chỉ định tốt nhất cho các phương pháp tiêu huỷ tại chỗ, mặc dùmột số khối u kích thước lớn hơn cũng có thể điều trị phương pháp này[51] Khi khối u gan trung tâm và chức năng gan không ổn định thì tiêuhuỷ khối u tại chỗ lại là phương pháp khá an toàn Các phương pháp nàycũng có lợi với các trường hợp u gan tái phát sau phẫu thuật hoặc trongthời gian chờ ghép gan với mục đích kiểm soát sự tiến triển của khối u

- Tiêm ethanol qua da trực tiếp vào khối u (percutaneous ethanolinjection therapy - PEIT): là phương pháp tiêu huỷ khối u tại chỗ được sửdụng rộng rãi vào những năm 1990 Tuy nhiên, những năm gần đây,

phương pháp này đang dần dần được thay thế bằng kỹ thuật đốt sóng caotần (Radiofrequency ablation - RFA) Rất nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫunhiên đã cho thấy RFA tốt hơn PEIT trong việc kiểm soát khối u cũng nhưthời gian sống thêm Lợi điểm khác của RFA như: số lần can thiệp ít hơn,

kỹ thuật cũng có thể thực hiện được qua da, trong phẫu thuật mở hoặcphẫu thuật nội soi Lựa chọn cách thức điều trị RFA căn cứ đặc điểm khối

u gan (kích thước, vị trí ), mức độ xơ gan và tình trạng toàn thân củangười bệnh Các trường hợp u gan kích thước dưới 3 cm là lựa chọn tốtnhất cho RFA, hiệu quả tương đương phẫu thuật và tỉ lệ sống thêm sau 5năm khoảng 41 - 50% [71], [72]

- Tiêu huỷ khối u bằng vi sóng (microwave ablation), bằng nhiệtlạnh (cryoablation), hoặc bằng lazer: cũng là những phương pháp tiêu huỷkhối u đang được áp dụng với những kết quả bước đầu rất khả quan

* Điều trị can thiệp đường động mạch:

Hoá tắc mạch qua đường động mạch từ lâu đã được áp dụng rộng rãinhư là một phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các trường hợpUTBMTBG không còn chỉ định phẫu thuật hoặc các phương pháp tiêu huỷtại chỗ, với hiệu quả đã được chứng minh trong các thử nhiệm lâm sàng ởnhiều trung tâm trên thế giới về khả năng làm giảm kích thước khối u cũngnhư kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân khi so sánh với điều trị hoá chấttoàn thân hoặc điều trị triệu chứng [12]

Hiện nay, can thiệp qua đường động mạch có ít nhất 6 loại kỹ thuậtđược áp dụng:

TACE (Transarterial chemoembolization): Tắc mạch hóa chất tiêm thuốc chống ung thư có hoặc không có Lipiodol vào động mạch gannuôi khối u, tiếp theo là gây tắc động mạch gan nuôi khối u

TOCE (Transarterial oily chemoembolization): tiêm thuốc chốngung thư có Lipiodol vào động mạch nuôi khối u, có/không gây tắc mạch.

Tắc mạch hóa dầu (TMHD): tiêm thuốc chống ung thư có Lipiodolvào động mạch nuôi khối u, tiếp theo là gây tắc động mạch gan nuôi khối

u (TACE/TOCE) - Tắc mạch hóa chất thông thường (Conventionaltransarterial chemoembolization - cTACE)

- TAE (Transarterial embolization): chỉ gây tắc mạch nuôi khối u màkhông sử dụng hoá chất chống ung thư

- TAC (Transarterial chemotherapy): chỉ sử dụng hoá chất chốngung thư đưa vào khối u qua động mạch gan nuôi khối u

- DEB-TACE (Transarterial Chemoembolization using Drug- loadedmicrospheres DC-Beads) tắc mạch sử dụng hạt vi cầu DC-Beads gắn hóachất

- Tắc mạch xạ trị (Radioembolzation) sử dụng các hạt vi cầu có gắndược chất phóng xạ (Ytrium-90), I-131 gắn với lipiodol

* Điều trị hệ thống:

- Hóa trị liệu: Đối với các trường hợp UTBMTBG giai đoạn tiếntriển không còn chỉ định điều trị hoá tắc mạch thì điều trị hoá chất toànthân cũng rất hạn chế trong khi độc tính lại cao do tình trạng suy giảmchức năng gan Hoá chất toàn thân truyền thống sử dụng các chất gây độc

tế bào như doxorubicin, cisplatin, 5 FU, mitomycin C (đơn thuần hoặckết hợp) đã được chứng minh trong các thử nhiệm ngẫu nhiên tiến cứu làkhông kéo dài thời gian sống cho người bệnh Hiện nay, điều trị đích đang

là một tiến bộ mới trong chuyên ngành ung thư nói chung và ung thư gannói riêng Các chất ức chế tăng sinh mạch (các chất có trọng lượng phân tửnhỏ hoặc các kháng thể đơn dòng) được sử dụng để điều trị trên cơ sở sinh

lý bệnh UTBMTBG là dạng ung thư tăng sinh mạch Sau nghiên cứu pha

II đầu tiên chứng minh hiệu quả của sorafenib, một thử nghiệm đối đầupha III được thực hiện ở quần thể bệnh nhân vùng châu Á - Thái BìnhDương, cũng chứng minh ích lợi của sorafenib với sống còn của bệnhnhân Thời gian sống thêm trung bình ở nhóm dùng thuốc là 6,5 tháng sovới nhóm chứng là 4,2 tháng và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [73]

- Miễn dịch trị liệu: Cơ sở của phương pháp này là khả năng kíchthích đáp ứng miễn dịch của cơ thể và tấn công vào các tế bào ung thưthông qua phản ứng kháng nguyên - kháng thể Trong 10 năm qua, sự pháttriển thuốc ở giai đoạn UTBMTBG tiến triển gặp khó khăn bởi sự khôngđồng nhất về kiểu hình phân tử cũng như độc tính cao của các hợp chất.Cho đến nay chỉ có 4 chất, đó là sorafenib, lenvatinib trong thế hệ thứ nhất

và regorafenib, cabozantinib ở thế hệ thứ hai, đã được sử dụng cho thấykéo dài thời gian điều trị của BN UTBMTBG trong vài tháng [74]

- Hormon trị liệu: Liệu pháp dựa trên cơ sở tổ chức UTBMTBG chứacác thụ thể của oestrogen và androgen, nam mắc bệnh nhiều hơn nữ [9]

- Các phương pháp điều trị bằng bức xạ: Bao gồm tia xạ ngoài (bằngmáy Cobalt 60, máy gia tốc, gamma knife, cyberknife) và tia xạ trong bằngdung dịch có đồng vị phóng xạ kết hợp với tắc mạch gan sử dụng lipiodolgắn với Iod (131I) hoặc Yttrium 90 (90Y) qua đường động mạch [7] TạiBệnh viện Chợ Rẫy với 84 lần điều trị bằng dược chất phóng xạ cho 51

BN đã thu được kết quả khả quan, an toàn [75]

1.5 PHƯƠNG PHÁP TẮC MẠCH HÓA CHẤT

Năm 1974, Doyon (Pháp) và sau đó năm 1978, Yamada (Nhật Bản)

đã làm tắc động mạch gan bằng Gelfoam (TAE) để điều trị UTBMTBG,tuy nhiên kết quả thu được chưa tốt Năm 1979, Nakaguma H và CS(người đầu tiên bơm lipiodol vào động mạch gan để chẩn đoán và điều trịung thư gan) bắt đầu thực hiện tắc mạch hóa chất (doxorubicin) không có

lipiodol và nghiên cứu mô bệnh học 8 khối UTBMTBG của 8 BN sau điềutrị, nhận thấy 50% các u bị hoại tử hoàn toàn và 50% hoại tử gần hoàn toàn[76] Năm 1983, Nakamura H và CS đã bắt đầu thực hiện TMHD trên 100

BN UTBMTBG, tác giả bắt đầu sử dụng lipiodol (5 - 20 ml) trộn vớidoxorubicin (40 - 100 mg) thành nhũ dịch bơm vào động mạch gan riêng,theo đó tắc mạch bằng spongel, so sánh 104 BN không sử dụng lipiodol,thấy rằng lipiodol có vai trò làm hoại tử u nhiều hơn kể cả u vệ tinh vàhuyết khối ung thư trong tĩnh mạch cửa, điều mà spongel đơn thuần khônglàm được Tỉ lệ sống ở thời điểm 6 tháng, 1 năm, 2 năm của nhóm TMHD

là 82%, 53,8%, 33,3% cũng cao hơn nhóm spongel đơn thuần là 67,4%,45,2%, 16,3% Lipiodol được đánh giá có khả năng làm tăng hiệu quả củatắc mạch nhờ có ái lực với tổ chức UTBMTBG, có tác dụng vận chuyển vàlưu giữ hóa chất lâu dài trong u [77] Sau đó nhiều tác giả đã dùng lipiodolnhư chất chuyên chở thuốc chống ung thư

Vào những năm 1980 - 1985, do hạn chế của dụng cụ can thiệp nêncác tác giả phải bơm hỗn hợp hóa chất - lipiodol từ động mạch gan riêng,thậm chí từ động mạch gan chung nếu không thể đi vào động mạch ganriêng (có chèn gốc động mạch gan chung để đổi hướng dòng máu từ độngmạch vị tá tràng về phía động mạch gan riêng) Chính vì vậy, kỹ thuậtTMHD không thực hiện chọn lọc, nguy cơ tổn thương nhu mô gan lànhcao

Năm 1989, tác giả Uchida H và CS bắt đầu phát triển kỹ thuật tắcmạch hóa dầu chọn lọc và siêu chọn lọc, can thiệp hóa chất trong phạm viphân thùy và hạ phân thùy [78] Với kỹ thuật này, vai trò của lipiodol càngphát huy tác dụng nhờ khả năng tập trung cao trong khối u, phương phápTMHD phát triển và chỉ định ngày càng mở rộng không chỉ cho các khối ugan nguyên phát mà cả các khối thứ phát di căn gan

Hầu hết các tác giả đều thấy rằng, với những khối u lớn > 5 cmkhông còn chỉ định phẫu thuật hoặc tiêm cồn thì nút mạch và tiêm hóa chấtđộng mạch gan là phương pháp được chọn chỉ định, thời gian sống sauđiều trị của bệnh nhân là có ý nghĩa Tuy nhiên, tùy giai đoạn của xơ gan(theo Child-Pugh hoặc theo Okuda) thời gian sống sót cũng khác nhau mộtcách có ý nghĩa Ngoài ra các nghiên cứu so sánh giữa hai nhóm điều trịTMHD đơn thuần và TMHD kết hợp với PEIT đều cho thấy giá trị củaphương pháp kết hợp Chẩn đoán sớm, điều trị sớm, tuân thủ điều trị, vàđiều trị kết hợp với TMHD là chìa khóa để đạt được kết quả điều trị tốt[79], [80].

Tại Việt Nam, từ trước tháng 6/1999 phương pháp nút mạch và tiêmhóa chất động mạch gan chưa được thực hiện vì lý do thiếu trang thiết bị,thiếu vật liệu để tiến hành thủ thuật, và chủ yếu là chưa được chú ý tới.Một số BN UTBMTBG phải ra nước ngoài với chi phí rất tốn kém để đượcnút mạch và tiêm hóa chất động mạch gan, một phương pháp hoàn toàn cóthể thực hiện được ở Việt Nam

Từ tháng 9/1999 đến tháng 6/2000, Phạm Minh Thông và CS - KhoaChẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Bạch Mai, đã tiến hành những ca nút mạch

và tiêm hóa chất động mạch gan đầu tiên trên 12 BN với 20 lần điều trị.Cho đến 6/2001 đã tăng lên đến 24 BN với 47 lần điều trị Kết quả đượcghi nhận về kỹ thuật Tình trạng lâm sàng của BN cũng được cải thiện nhưgiảm đau, tăng cân, vẫn đi làm việc bình thường ngoài đợt điều trị [81]

Cùng thời gian 7/1999 đến 8/2000, Huỳnh Đức Long và CS - KhoaChẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Chợ Rẫy và Bộ môn Nội trường Đại học YDược Thành phố Hồ Chí Minh cũng áp dụng điều trị trên 201 BNUTBMTBG không còn chỉ định phẫu thuật tại Bệnh viện Chợ Rẫy với 244

lượt TMHD Kết quả trước mắt được ghi nhận và không thấy có biếnchứng nghiêm trọng [82]

Tháng 11/2000, Lê Văn Trường và CS - Bệnh viện TƯQĐ 108 bắtđầu áp dụng điều trị và 10 BN được điều trị bằng phương pháp TMHDcũng được báo cáo Năm 2015, Thái Doãn Kỳ nghiên cứu kết quả điều trịUTBMTBG bằng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DCBeads [12], [83]

Tại BV QY 103 năm 2003 cũng áp dụng điều trị TMHD trên BNUTBMTBG, các bác sỹ đánh giá đặc điểm nguồn mạch nuôi khối u, theodõi sự tiến triển, tái phát và thời gian sống thêm của BN UTBMTBG [84],[85]

Cho đến nay, sau những ca bệnh nhân đầu tiên được báo cáo chủyếu về những thành công của kỹ thuật, các bác sĩ quan tâm đến vấn đề nàyđều muốn đi sâu vào đánh giá kết quả điều trị thực tế trên các BN ở ViệtNam và mong muốn tìm được một chỉ định, quy trình điều trị cho kết quảtốt nhất

1.5.1 Vật liệu gắn hóa chất

1.5.1.1 Lipiodol trong tắc mạch hóa dầu

Hiện nay, lipiodol vẫn được coi là thành phần không thể thay thếđược trong kỹ thuật TMHD, lipiodol làm nhiệm vụ vận chuyển hóa chấtđến tận tế bào ung thư và giữ lại ở đó Lipiodol còn được đánh giá với vaitrò làm tắc các mao mạch nuôi u và hơn nữa, tính cản quang của nó giúpchúng ta kiểm soát được quá trình bơm thuốc tắc mạch, đánh giá kết quảđiều trị khối u sau TMHD trên chụp CLVT

Lipiodol hiện nay không còn được coi là tác nhân gây tắc mạch vì

nó không gây tắc động mạch Nó được sử dụng như một phương tiện đểgiữ và khoanh vùng hóa chất chống ung thư bên trong khối u Nghiên cứu

của Kobayashi S và CS (1992) cho thấy các hình thức của epirubicin trộnvới lipiodol không có sự khác biệt về nồng độ epirubicin sau khi tiêm, do

đó dạng liên kết nhũ tương là không ổn định, chất ung thư được phát hànhnhanh chóng vào lưu thông [86] Trong thực tế, một nghiên cứu khác củaJonhson P J và CS (1991) cho thấy không có sự khác biệt về tham sốđộng học và dược học của doxorubicin có hoặc không có lipiodol [87].Nghiên cứu của Dodds H M và CS (1996) cho thấy truyền một nhũ dịchepirubicin-lipiodol qua động mạch gan có kết quả tương tự sau khi truyềntĩnh mạch epirubicin về nồng độ epirubicin trong huyết tương [88]

1.5.1.2 Cấu tạo và tính chất dược động học của hạt vi cầu

Hạt vi cầu thường được sử dụng là DC BeadsTM(Biocompatibles

UK, Surrey, UK) DC Beads là một dạng vật liệu mềm hình cầu có tínhchất đàn hồi, cấu tạo bởi đường đa phân có gắn các nhóm sulfonát (SO3-)được polymer hóa tạo thành một dạng hydrogel chứa nước và các phân tửnằm trong khung polymer (> 95% nước) Kích thước các hạt có sẵn từ 100 -900µm, được bảo quản trong lọ vô trùng dưới dạng 2ml hạt ngậm nước với

1 ml dung dịch đệm phosphate đóng lọ 2ml Các hạt này có khả năng gắnkết với hoá chất chống ung thư và giải phóng hoá chất một cách ổn định ởbên trong môi trường khối u Sự gắn kết và phóng thích hoá chất được thựchiện theo cơ chế trao đổi ion: các hạt DC Beads mang điện tích âm, cònhoá chất chống ung thư mang điện tích dương (vì tồn tại dưới dạng muốihydrochloride) nên gắn kết khi trộn lẫn; ở trong môi trường vật chất cóđiện tích (ví dụ nước muối, plasma ) hóa chất sẽ bị đẩy từ từ ra khỏihạt DC Beads do tương tác điện tích [89], [90]

1.5.2 Hóa chất chống ung thư

Hóa chất chống ung thư thường sử dụng trong TMHD là:doxorubicin (36%), tiếp theo là cisplatin (31%), epi/doxo- rubicin (12%),mitoxantrone (8%), mitomycin C (8%) và SMANCS (5%) hóa chất có

thể sử dụng đơn trị liệu hoặc kết hợp Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa cóbằng chứng về tính ưu việt của một hóa chất nào, hoặc đơn trị so với liệupháp kết hợp [13] Về liều lượng: liều trung bình của một lần can thiệp củadoxorubicin, cisplatin, epirubicin tương ứng là 40 mg (khoảng 20 - 50 mg),

92 mg (10 - 120 mg) và 50 mg (40 - 100 mg) Lu W và CS (2003) [91]cho thấy không có sự khác biệt đáng kể trong việc sử dụng một liều lượngthông thường (10 mg mitomycin, 300 mg carboplatin và 40 mg epirubicin)hoặc một liều thấp của thuốc chống ung thư (liều thấp tỉ lệ thuận với kíchthước khối u: 2 - 4 mg mitomycin C nếu kích thước khối u < 5 cm, 4 - 6

mg mitomycin C + 10 mg epirubicin nếu kích thước từ 5 đến 8 cm và 6 - 8

mg mitomycin C + 10 mg epirubicin + 100 mg carboplatin nếu kích thước

> 8cm), nhưng có một tỉ lệ phần trăm tăng lên của suy gan và suy thận saukhi sử dụng liều cao Thuốc cản quang tan trong nước thường là xenetic

300 mg% với số lượng bằng lượng lipiodol Tỉ lệ như vậy ta sẽ có một nhũdịch “nước trong dầu” ổn định vì các thành phần đã cân bằng tỉ trọng Điềunày quan trọng vì nó làm cho lipiodol lưu giữ hóa chất tốt nhất trong tổchức u

Hạt vi cầu (DC BeadsTM) thời gian gắn kết bão hòa hóa chất phụthuộc vào liều hóa chất và kích cỡ hạt Khả năng gắn kết tối đa của các hạtvới doxorubicin là 40 mg/ml, hạt gắn 25 mg doxorubicin/ml được khuyếncáo đưa ra là liều kiểm soát tối ưu Sau khi gắn kết, nồng độ hóa chất có thểgiữ ổn định trong các hạt hàng tuần trong điều kiện bảo quản trong các lọthủy tinh hoặc xi lanh nhựa ở nhiệt độ 2 - 80C tránh ánh sáng, mà không làmthay đổi tính chất lý hóa của hóa chất Sự bảo quản này cũng không làmgiảm khả năng giải phóng hóa chất khỏi hạt khi đưa vào môi trường khối u.Bằng các phương pháp hiển vi, người ta có thể xác định được sự gắn kết vàphân bố của hóa chất vào hạt, tập trung lớp vỏ bề mặt [89], [90]

Nhiều nghiên cứu lâm sàng cũng cho thấy sau điều trị bằng phươngpháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, nồng độ hoá chất ở máungoại vi thấp hơn có ý nghĩa khi so sánh với TMHD Nghiên cứu củaVarela M và CS (2007) trên 27 BN UTBMTBG được điều trị bằng tắcmạch với hạt DC Beads, sau can thiệp nồng độ đỉnh huyết thanh và diện tíchdưới đường cong (AUC) của doxorubicin thấp hơn có ý nghĩa so với TMHD(78,97 ± 38,3 ng/ml so với 2341,5 ± 3951,9 ng/ml, p= 0,00002 và 662,6 ±417,6 ng/ml/phút so với 1812,2 ± 1093,7 ng/ml/phút, p= 0,001) [92]

1.5.3 Vật liệu gây tắc mạch

Chất gây tắc mạch phổ biến nhất đang được áp dụng là gelatinspongel chiếm 37/52 (71%) các nghiên cứu TMHD [13] Một số vật liệukhác sử dụng trong tắc mạch bao gồm: hạt polyvinyl alcohol (PVA), vi cầutinh bột phân hủy (Degradable starch microspheres - DSM)…

1.5.4 Cơ chế tác dụng diệt u

Gan được cung cấp máu bởi hai hệ thống mạch máu: động mạch gan(cung cấp 1/3 lượng máu) và tĩnh mạch cửa (2/3 lượng máu) Tuy nhiên,UTBMTBG hầu như chỉ do động mạch gan cung cấp

Cơ chế tác động chính của phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầugắn hóa chất cũng như TMHD là gây ra sự thiếu máu nuôi dưỡng khối ucùng với tác dụng độc tế bào của hoá chất chống ung thư Cơ chế này dựatrên nền tảng sinh lý bệnh là nguồn cung cấp máu cho khối u chủ yếu từđộng mạch, khác biệt so với nhu mô gan lành là chủ yếu từ nguồn tĩnhmạch cửa Tắc mạch chọn lọc hoặc siêu chọn lọc làm tăng hiệu quả thiếumáu tại chỗ khối u, trong khi hạn chế tổn thương phần nhu mô gan lànhxung quanh

Về tác dụng độc tế bào, nồng độ hoá chất trong khối u càng cao, thờigian lưu giữ hoá chất trong khối u càng lâu thì hiệu quả tiêu diệt tế bào ungthư càng tốt Tuy nhiên, song song với điều đó cần phải hạn chế thấp nhất

nồng độ hoá chất ở nhu mô gan lành cũng như ở tuần hoàn hệ thống nhằmhạn chế nguy cơ suy gan và độc tính toàn thân sau can thiệp Trong tắcmạch vi cầu, nhờ cấu trúc đặc hiệu của các hạt vi cầu, hoá chất chống ungthư được gắn kết chặt chẽ và phóng thích theo cơ chế hoá học; do vậyđược lưu giữ lâu hơn và được giải phóng một cách ổn định, bền vữngtrong khối u Độc tính của hoá chất cũng được tăng cường bởi sự thiếumáu tế bào gây ra bởi các hạt vi cầu DC Beads làm tắc nghẽn lâu dài lòngcác mạch máu tăng sinh cùng với động mạch nuôi khối u [93] Tắc mạch vicầu chỉ sử dụng một tác nhân duy nhất (các hạt vi cầu được tải hoá chất)với đặc tính đã được xác định là vừa gây thiếu máu do tắc nghẽn, vừa đồngthời giải phóng hoá chất chống ung thư một cách ổn định bên trong khối u.Nhờ tính chất đặc hiệu của các hạt vi cầu, liều lượng hoá chất được sửdụng cho mỗi lần can thiệp cao hơn so với TMHD, do đó làm tăng hiệuquả độc tế bào trong khi không lo ngại sự khuếch tán quá nhiều hoá chất ratuần hoàn ngoại vi [93]

1.5.5 Các chỉ tiêu lựa chọn bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan cho

điều trị tắc mạch hóa chất.

* Chỉ định [59], [94]:

- Các tổn thương không phù hợp cho phẫu thuật cắt gan, ghép ganhoặc các biện pháp tiêu huỷ khối u qua da

- Chức năng gan còn bù tốt (xơ gan Child-Pugh A, B)

- Không có xâm lấn tĩnh mạch cửa, không có di căn ngoài gan

- Không có shunt động tĩnh mạch gan

- Chỉ số thể trạng còn khá (PS= 0, 1)

- Không có bệnh nặng kết hợp

Nói chung, theo hướng dẫn đồng thuận BCLC chỉ định phù hợp nhấtcho điều trị hóa tắc mạch là các BN UTBMTBG giai đoạn BCLC B [51]

Tuy nhiên có thể chỉ định cho các trường hợp u kích thước nhỏ (giai đoạnBCLC A) không còn chỉ định phẫu thuật nhưng cũng không phù hợp chocác phương pháp can thiệp qua da xét về khía cạnh kỹ thuật, các trườnghợp có huyết khối tĩnh mạch cửa, di căn ngoài gan nhưng chức năng gancòn bù, chỉ số thể trạng PS= 0 - 2 (giai đoạn BCLC C) [59] Ngoài ra cóthể kết hợp với các phương pháp can thiệp qua da hoặc được áp dụng như

là một phương pháp tân bổ trợ trước phẫu thuật cắt gan hoặc ghép gan[95], [96], [97]

* Các trường hợp không phù hợp hoặc chống chỉ định [59], [94]:

- Các trường hợp có chức năng gan kém (Child-Pugh C), đang cóchảy máu tiêu hoá do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, cổ trướng, hội chứngnão gan, hàm lượng Bilirubin máu toàn phần > 3mg/dl

- UTBMTBG giai đoạn tiến triển (giai đoạn C) theo phân chia giaiđoạn Barcelona: xâm lấn tĩnh mạch cửa, di căn ngoài gan, điểm tổng trạngPS= 3, 4; giai đoạn D theo phân loại BCLC

- Các trường hợp có chống chỉ định với Doxorubicin: Giảm bạchcầu < 3G/L; bạch cầu hạt < 1,5 G/L; phân suất tống máu thất trái (EF %) <50%

- Các trường hợp có chống chỉ định với tắc mạch: rối loạn đông máu(Tiểu cầu < 50 G/L, prothrombin < 50%); suy thận, enzym ALT/AST caohơn 5 lần so với giá trị trên của mức bình thường

* Lựa chọn điều trị:

Một trong những vấn đề tranh luận lớn nhất khi thực hiện tắc mạchhóa chất đối với UTBMTBG giai đoạn BCLC B là sự lựa chọn giữaTMHD hay tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, các tiêu chí lựa chọndựa trên chỉ định, chống chỉ định, hiệu quả điều trị, độ an toàn, giá thành Các nghiên cứu khác nhau đã đánh giá và so sánh hiệu quả của TMHD với

tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất Thử nghiệm PRECISION-V,cho thấy tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất hiệu quả cao hơn (mặc

dù không đáng kể): như đáp ứng khối u hoàn toàn, thời gian sống thêmtoàn bộ, tỉ lệ kiểm soát bệnh, giảm độc tính trên gan và tác dụng phụ liênquan đến doxorubicin; nhưng các nghiên cứu khác đã không xác nhận rằng

sự vượt trội [98], [99], [100] So sánh về chi phí và hiệu quả chi phí giữaTMHD và tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất không dễ dàng Mộtphân tích tổng hợp của Cucchetti A và CS (2016) dựa trên các thử nghiệmngẫu nhiên có đối chứng bao gồm 1860 BN Mặc dù giá thành thực hiện 1lần can thiệp với TMHD thấp hơn nhưng thời gian nằm viện lâu hơn, sốlần can thiệp nhiều hơn, dẫn tới chi phí toàn bộ quá trình điều trị khôngthấp hơn so với tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất [101] Do đó, sosánh giữa tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất vẫn còn là vấn đề tranhluận

Bolondi L và CS [59] phân chia giai đoạn BCLC B thành 4 phân

nhóm (B1 đến B4) (Bảng 1.2) Hệ thống được báo cáo là hữu ích trong

việc phân tầng các BN UTBMTBG giai đoạn trung gian vì tiên lượng xấu

đi khi bệnh tiến triển Tuy nhiên, điểm số Child-Pugh đối với các phânnhóm B1, B2, B3 còn phức tạp, trong phân nhóm chưa đưa được chiếnlược điều trị, lựa chọn phương pháp điều trị cũng như phương pháp điều trịthay thế Dựa trên phân nhóm của Bolondi, Kudo M và CS đã đề xuất các

tiêu chí của Kinki (Bảng 1.3) [60], chỉ còn dựa vào 2 nhóm điểm

Child-Pugh ≤ 7 điểm và > 7 điểm với điểm Up to 7 ≤ 7 điểm và > 7 điểm để phânchia giai đoạn BCLC B thành 3 phân nhóm B1, B2, B3 Hiệu quả điều trịtắc mạch hóa chất tốt với nhóm Up to 7 ≤ 7 điểm đáp ứng kém với nhóm

Up to 7 > 7 Đối với hiệu quả TMHD tốt với nhóm khối u < 6 cm và kémvới nhóm khối u > 6 cm, cả 2 phương pháp tắc mạch hóa chất đều đáp ứngkém với nhóm có nhiều khối u (≥ 7 u) Tiêu chí của Kinki đã đưa ra chiến

lược điều trị, lựa chọn phương pháp điều trị cũng như phương pháp điều trịthay thế Trong nghiên cứu của chúng tôi so sánh hiệu quả, độ an toàn của TMHD với tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất theo các phânnhóm của tiêu chí Kinki từ đó bước đầu đưa ra những chỉ định cho từngnhóm BN UTBMTBG giai đoạn trung gian khi lựa chọn phương pháp điềutrị tắc mạch hóa chất.

1.5.6 Theo dõi, đánh giá sau điều trị

Những ngày đầu sau can thiệp BN được theo dõi tình trạng toànthân, tại chỗ chọc ĐM đùi và các biến chứng có thể xảy ra Xét nghiệmcông thức máu, chức năng gan thận, điện giải được thực hiện ngày thứ 2 -

5 sau can thiệp, theo dõi liên tục nếu có bất thường lớn Thông thường BN

sẽ trải qua hội chứng sau tắc mạch với biểu hiện đau vùng gan, sốt nhẹ,mệt mỏi chán ăn, tăng enzyme gan từ nhẹ đến vừa Các diễn biến nàythông thường hồi phục trong vòng tuần lễ đầu, tuy nhiên đau vùng ganhoặc sốt cũng có thể kéo dài nếu có biến chứng nhiễm khuẩn huyết hoặc áp

xe hóa khối u

Những BN ổn định sau can thiệp được kiểm tra định kỳ 2 - 3tháng/lần với đánh giá lâm sàng, xét nghiệm AFP huyết thanh và các chỉ sốsinh hóa máu, siêu âm gan, chụp CLVT đa dãy có cản quang để đánh giáđáp ứng khối u

* Theo dõi các biến chứng:

Các biến chứng có thể gặp sau can thiệp được chia thành các nhóm:biến chứng kỹ thuật, biến chứng tổn thương gan, biến chứng ngoài gan vàbiến chứng toàn thân

Các biến chứng kỹ thuật có thể gặp như thủng ĐM đùi gây chảymáu sau phúc mạc, thông động tĩnh mạch đùi, phồng giả, bóc tách hoặchuyết khối ĐM đùi Tổn thương ĐM thân tạng và ĐM gan trong khi thựchiện kỹ thuật có thể là co thắt, bóc tách, tắc mạch hoặc rách mạch máu

Những biến chứng này thường gặp ở BN bị vữa xơ ĐM, tăng huyết áp, bác

sỹ ít kinh nghiệm và dụng cụ không tốt Tuy nhiên, hiện nay nhờ tiến bộcủa kỹ thuật và công nghệ nên nhóm biến chứng này ít xảy ra [95], [96]

Biến chứng tổn thương gan nguy hiểm nhất xảy ra sau can thiệp hóatắc mạch là suy gan cấp không hồi phục, thường xảy ra ở những BN có suygiảm chức năng gan trước điều trị, các trường hợp có huyết khối TMC, tắcmật hoặc sử dụng quá nhiều lipiodol Nhồi máu nhu mô gan cũng có thểxảy ra khi hóa chất tắc mạch trào ngược vào các nhánh ĐM ngoài khối u.Nang mật (bilioma) trong gan hình thành nếu có tổn thương đường mậtgây rò mật tích tụ thành nang, có thể bội nhiễm thành áp xe Ngoài ra, áp

xe gan có thể hình thành do bội nhiễm ổ nhồi máu nhu mô gan hoặc ổ hoại

tử khối u Vỡ khối ung thư gan được coi như một diễn biến bất thường sauhóa tắc mạch, vì ung thư gan có thể tự vỡ, nhưng cũng có thể coi là biếnchứng của kỹ thuật trong các trường hợp hoại tử khối u nằm ở sát vỏ gan

Biến chứng ngoài gan có thể gặp là nhồi máu túi mật, nhồi máu lách,tắc mạch phổi do lipiodol, tổn thương tủy sống do tắc ĐM liên sườn 10,

11 Chảy máu tiêu hóa cũng có thể gặp do viêm loét niêm mạc da dày ruột

do trào ngược hóa chất vào các nhánh nuôi như ĐM vị tá tràng, vị trái,hoặc xảy ra hội chứng Mallory-Weiss do nôn nhiều Chảy máu tiêu hóa do

vỡ giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày cũng có thể gặp trên các BN có tăng

áp lực tĩnh mạch cửa do xơ gan kèm theo

Biến chứng toàn thân như nhiễm khuẩn huyết, đông máu rải rác lòngmạch sau hóa tắc mạch cũng được nhắc đến Tử vong trong vòng mộttháng sau can thiệp thường có liên quan đến kỹ thuật điều trị, chủ yếu dosuy gan cấp, suy thận cấp, chảy máu tiêu hóa nặng, nhiễm khuẩn huyết…Hội chứng sau tắc mạch là các tác dụng phụ thường gặp của hóa tắc mạch,

có tác giả cho đó là biến chứng toàn thân Các biểu hiện chủ yếu: đau vùnggan, sốt, buồn nôn, nôn, mệt mỏi khó chịu, chán ăn, sút cân, thường chỉ

diễn ra 3 - 5 ngày sau điều trị và chỉ cần điều trị triệu chứng [95], [96],[102]

1.5.7 Tình hình nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng

phương pháp tắc mạch hóa dầu và tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất trên thế giới và tại Việt Nam

* Trên thế giới:

Với cơ chế tác dụng tiêu diệt khối u nổi trội hơn so với TMHD,nhiều thử nghiệm lâm sàng có đối chứng đã được tiến hành nhằm đánh giáhiệu quả lâm sàng thực tế của hóa tắc mạch vi cầu trong điều trịUTBMTBG Hầu hết các kết quả nghiên cứu đều cho thấy hóa tắc mạch vicầu cho tỉ lệ đáp ứng khối u tốt hơn, trong khi độc tính gan và toàn thânthấp hơn so với TMHD Kết quả của nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm ở

4 nước châu Âu (PRECISION V) trên 212 BN UTBMTBG không còn chỉđịnh phẫu thuật cho thấy, tỉ lệ đáp ứng khối u (đáp ứng hoàn toàn và đápứng một phần) cao hơn ở nhóm điều trị tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắnhóa chất so với TMHD (27% so với 22%; 52% so với 44%) Sự khác biệt

có ý nghĩa khi so sánh dưới nhóm ở các BN xơ gan Child-Pugh B hoặcnhóm BN có ECOG = 1 Tỉ lệ độc tính gan thấp hơn có ý nghĩa và tácdụng phụ do doxorubicin cũng thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm điều trị bằngtắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất [98]

Mặc dù đạt được hiệu quả kiểm soát khối u tốt hơn, nhưng sự vượttrội về hiệu quả sống lâu dài của tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chấtvới TMHD vẫn đang còn tranh cãi Nhiều thử nghiệm lâm sàng có đốichứng đã và đang được tiến hành Dhanasekaran R và CS (2010) nghiêncứu trên 71 BN cho thấy thời gian sống trung bình ở nhóm BN được điềutrị tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất là 610 ngày cao hơn có ýnghĩa so với thời gian sống của nhóm BN được điều trị TMHD (284 ngày,

p= 0,03) Phân tích dưới nhóm đối với các BN giai đoạn Okuda I, thời giansống trung bình của 2 nhóm là 501 ngày và 354 ngày (p= 0,02), đối với cácbệnh nhân xơ gan Child-Pugh A, B thì chỉ số này là 641 ngày và 323 ngày(p= 0,002) Ở các BN có thang điểm CLIP ≤ 3, chỉ số này là 469 ngày và

373 ngày (p= 0,03) Tỉ lệ tác dụng phụ nặng giữa 2 nhóm là tương đương[103] Phân tích tổng hợp của Huang K và CS (2014) trên 7 nghiên cứuvới 700 BN cho thấy tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất cho đápứng khối u tốt hơn TMHD (OR= 1,92, CI95%[1,3 - 2,77], p= 0,0004), tỉ lệsống 1 năm, 2 năm cũng cao hơn có ý nghĩa (p= 0,007 và p= 0,0003)[104]

Trong khi đó một số nghiên cứu khác lại chưa thấy có sự khác biệt

về hiệu quả sống lâu dài giữa 2 phương pháp điều trị Golfieri R và CS(2014) tiến hành thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trên 177

BN (89 BN điều trị tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất và 88 BNđiều trị TMHD) thấy không có sự khác biệt về đáp ứng khối u, thời giantiến triển bệnh, tỉ lệ sống 1 năm, 2 năm (86,2%/83,5%; 56,8%/55,4%, p=0,949) [100] Phân tích tổng hợp của Facciorusso A và CS (2016) gồm 4nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng và 8 nghiên cứu quan sát với 1449

BN cho thấy không có sự khác biệt trong thời gian sống giữa 2 nhóm điềutrị TMHD và tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất (thời gian sốngtrung bình lần lượt là 39 tháng và 32 tháng, HR= 1,33, CI95%[0,94 - 1,87],p= 0,1) [105]

* Tại Việt Nam:

Ở nước ta, hầu hết cơ sở y tế lớn trên cả nước đã triển khai thườngqui ứng dụng phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất trongđiều trị UTBMTBG Nghiên cứu Thái Doãn Kỳ (2015) ứng dụng phươngpháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads trong điều trị 105 BN