Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hợp chất 4 (2 arylideneheterylidene hydrazinyl) 7 chloroquinoline

Với mong muốn tổng hợp được những hợp chất hydrazone mới có chứa dị vòng quinoline và pyrazole, đồng thời nghiên cứu một cách có hệ thống cấu trúc của chúng thông qua các dữ liệu phổ, cũ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH

Lê Trọng Đức

TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA

MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE

HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT

Tp Hồ Chí Minh – 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH

Lê Trọng Đức

TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA

MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE

HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số: 60 44 01 14

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS NGUYỄN TIẾN CÔNG

Tp Hồ Chí Minh – 2017

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi

Tất cả các số liệu trình bày trong luận văn là trung thực, có nguồn gốc rõ ràng Những kết luận khoa học của luận văn chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận văn

Lê Trọng Đức

LỜI CẢM ƠN

Trong thời gian thực hiện luận văn, dưới sự hướng dẫn tận tình của giáo viên hướng dẫn, và được phía nhà trường, phòng sau đại học cũng như khoa Hóa học tạo điều kiện thuận lợi, tôi đã có một quá trình nghiên cứu, tìm hiểu và học tập nghiêm túc

để hoàn thành luận văn này Kết quả thu được không chỉ do sự nổ lực cá nhân mà còn

có sự giúp đỡ từ quý thầy cô, gia đình và bạn bè

Lời đầu tiên, em xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến PGS TS Nguyễn Tiến Công – người đã hướng dẫn em rất tận tình trong suốt thời gian thực hiện luận văn Thầy rất nhiệt tình, chu đáo, luôn khuyến khích, động viên, quan tâm đến tiến trình thực hiện của em để cho em những lời khuyên quý báu nhất trong suốt thời gian thực hiện nghiên cứu

Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến Ban chủ nhiệm khoa, các thầy cô trong khoa đặc biệt là tổ bộ môn Hóa hữu cơ cùng các thầy cô quản lí phòng thí nghiệm khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm TP.HCM đã tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất để em có thể hoàn thành luận văn này

Mình xin cảm ơn tất cả các bạn lớp Hóa hữu cơ K26, các anh, chị, em làm việc tại phòng thí nghiệm Tổng hợp hữu cơ M101 đã động viên, góp ý và giúp đỡ mình hoàn thành tốt đề tài

Cuối cùng, lời cảm ơn chân thành nhất gửi đến gia đình Ba, mẹ đã tạo cho con động lực và niềm tin về tương lai, từ đó con mới có đủ bản lĩnh để hoàn thành tốt luận văn này

Tp Hồ Chí Minh, tháng 9 năm 2017

Lê Trọng Đức

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục các từ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Vài nét về hydrazone 3

1.1.1 Cấu tạo 3

1.1.2 Hoạt tính sinh học của các hợp chất hydrazone 4

1.2 Tổng hợp và chuyển hóa 7-chloro-4-hydrazinylquinoline 9

1.3 Tổng hợp một số aldehyde thơm và dị vòng thơm 16

1.3.1 Phản ứng iodine hóa phenol 16

1.3.2 Tổng hợp 6-substituted 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde 17

1.3.3 Tổng hợp 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde 18

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 21

2.1 Hóa chất 21

2.2 Thiết bị, dụng cụ 22

2.3 Sơ đồ thực nghiệm 22

2.4 Tổng hợp các chất 23

2.4.1 Tổng hợp các hợp chất aldehyde 23

2.4.2 Tổng hợp các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl) -7-chloroquinoline (4a–m) 26

2.5 Xác định cấu trúc, một số tính chất vật lý và hoạt tính sinh học 29

2.5.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 29

2.5.2 Phổ hồng ngoại (IR) 29

2.5.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 29

2.5.4 Phổ khối lượng (HR-MS) 29

2.5.5 Hoạt tính kháng vi sinh vật 29

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31

3.1 Tổng hợp các aldehyde 31

3.1.1 Tổng hợp hợp chất 4-hydroxy-3-iodo-5-methoxybenzaldehyde (3f) 31

3.1.2 Tổng hợp các hợp chất 6-substituted 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (3hj) 34

3.1.3 Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (3km) 37

3.2 Tổng hợp hợp chất 7-chloro-4-hydrazinylquinoline (2) 41

3.2.1 Cơ chế phản ứng 41

3.2.2 Phân tích cấu trúc 41

3.3 Tổng hợp các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl) -7-chloroquinoline (4am) 45

3.3.1 Cơ chế phản ứng 45

3.3.2 Phân tích cấu trúc 46

3.4 Hoạt tính sinh học của các hợp chất (4hm) 70

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 73

1 Kết luận 73

1.1.Về mặt tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc 73

1.2.Về hoạt tính sinh học 74

2 Kiến nghị 75

DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 76

TÀI LIỆU THAM KHẢO 77 PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Kết quả tổng hợp các hợp chất 6-substituted 2-chloroquinoline

-3-carbaldehyde (3hj) 26

Bảng 2.2 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (3km) 26

Bảng 2.3 Kết quả tổng hợp các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline (4a–m) 28

Bảng 3.1 Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3hj) 37

Bảng 3.2 Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3km) 40

Bảng 3.3 Một số tín hiệu trên phổ IR của các hợp chất (4a–m) 47

Bảng 3.4 Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (4ag) 54 Bảng 3.5 Các tín hiệu trên phổ 13C-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (4ag) 55 Bảng 3.6 Các peak ion phân tử trên phổ HR-MS của các hydrazone (4a–g) 56

Bảng 3.7 Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (4hj) 62

Bảng 3.8 Các peak ion phân tử trên phổ HR-MS của các hợp chất (4h–j) 63

Bảng 3.9 Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (4km) 67

Bảng 3.10 Các peak ion phân tử trên phổ HR-MS của các hợp chất (4km) 68

Bảng 3.11 Khả năng kháng vi sinh vật của các hợp chất (4hm) 71

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất

4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline 22

Hình 3.1 Phổ IR của hợp chất (3f) 32

Hình 3.2 Phổ 1H-NMR của hợp chất (3f) 33

Hình 3.3 Phổ 1H-NMR của hợp chất (3i) 36

Hình 3.4 Phổ 1H-NMR của hợp chất (3l) 39

Hình 3.5 Phổ IR của hợp chất (2) 42

Hình 3.6 Phổ 1H-NMR của hợp chất (2) 43

Hình 3.7 Phổ 13C-NMR của hợp chất (2) 44

Hình 3.8 Phổ IR của hợp chất (4a) 46

Hình 3.9 Phổ 1H-NMR của hợp chất (4a) 48

Hình 3.10 Phổ HSQC của hợp chất (4a) 51

Hình 3.11 Phổ HMBC của hợp chất (4a) 52

Hình 3.12 Phổ 13C-NMR của hợp chất (4a) 53

Hình 3.13 Phổ HR-MS của hợp chất (4a) 56

Hình 3.14 Phổ 1H-NMR của hợp chất (4i) 58

Hình 3.15 Phổ 13C-NMR của hợp chất (4i) 59

Hình 3.16 Phổ HSQC của hợp chất (4i) 60

Hình 3.17 Phổ HMBC của hợp chất (4i) 60

Hình 3.18 Phổ HR-MS của hợp chất (4i) 61

Hình 3.19 Phổ 1H-NMR của hợp chất (4l) 63

Hình 3.20 Phổ 13C-NMR của hợp chất (4l) 64

Hình 3.21 Phổ HSQC của hợp chất (4l) 65

Hình 3.22 Phổ HMBC của hợp chất (4l) 65

Hình 3.23 Phổi HR-MS của hợp chất (4l) 68

Hình 3.24 Phổ NOESY của hợp chất (4l) 69

Hình 3.25 Phổ NOESY của hợp chất (4k) 69

Hình 3.26 Phổ NOESY của hợp chất (4i) 70

MỞ ĐẦU

1 Lý do chọn đề tài

Cùng với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật nói chung và hóa học nói riêng, hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất mới phục vụ đời sống con người Trong lĩnh vực y học, các hợp chất này góp phần vào việc chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe con người

Hợp chất chứa khung sườn quinoline (loại khung sườn phổ biến trong các hợp chất thiên nhiên) trở thành vấn đề quan tâm lớn đối với các nhà nghiên cứu hóa học bởi chúng có nhiều ứng dụng trong y dược học và trong công nghiệp

Các hợp chất hydrazone chứa quinoline cũng được biết đến với hoạt tính sinh học phong phú như: kháng khuẩn [4], kháng ung thư [7], kháng lao [8], [17], [38], kháng nấm [12], kháng viêm [9], điều trị sốt rét [19] và kháng các loại vi sinh vật [20], [39]

Thêm vào đó, các hợp chất chứa dị vòng pyrazole cũng thu hút sự chú ý của nhiều nhóm nghiên cứu trong và ngoài nước Những hợp chất này có phổ hoạt tính rộng bao gồm: kháng lao [3], kháng kí sinh trùng [36] và kháng khuẩn[42]

Ngoài ra, việc tổng hợp nên các hợp chất hydrazone cũng khá đơn giản và cho hiệu suất cao [8] Các hydrazone này cũng là một tiền chất để tổng hợp nên các hợp chất thiazolidinone [12]

Với mong muốn tổng hợp được những hợp chất hydrazone mới có chứa dị vòng quinoline và pyrazole, đồng thời nghiên cứu một cách có hệ thống cấu trúc của chúng thông qua các dữ liệu phổ, cũng như làm cơ sở để nghiên cứu chế tạo các loại dược phẩm đáp ứng nhu cầu của đời sống, đề tài: TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE đã được lựa chọn để thực hiện

2 Mục đích nghiên cứu

Tổng hợp một số hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloro quinoline

Xác định tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc,…) của các hợp chất đã tổng hợp

Xác định cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp được thông qua các phương pháp phổ hiện đại: phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và khối phổ phân giải cao (HR-MS)

Khảo sát hoạt tính kháng vi sinh vật của một số hợp chất tổng hợp được

3 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

- Đối tượng nghiên cứu: một số hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidene

hydrazinyl)-7-chloroquinoline

.- Phạm vi nghiên cứu: phương pháp tổng hợp, tinh chế và cấu trúc của các hợp

chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline (cụ thể xác định qua phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân và khối phổ phân giải cao)

4 Nhiệm vụ đề tài

- Xuất phát từ 4,7-dichloroquinoline, tổng hợp nên 7-chloro-4-hydrazinyl quinoline rồi sau đó ngưng tụ với các aldehyde thơm để tạo thành các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline

- Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các chất tổng hợp được

- Khảo sát cấu trúc của các hợp chất điều chế được bằng các phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và khối phổ phân giải cao (HR-MS)

- Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp

5 Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan

- Thực nghiệm tổng hợp 7-chloro-4-hydrazinylquinoline và các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline

- Tinh chế các hợp chất tổng hợp được bằng phương pháp kết tinh lại, sắc kí, …

- Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua các phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối lượng (HR-MS)

- Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp

Các nghiên cứu về cấu trúc tinh thể chỉ ra rằng, nhóm >C=N–N< trong hydrazone có cấu trúc phẳng, liên kết C=N có độ dài phụ thuộc vào các nhóm thế khác gắn xung quanh, thường có giá trị khoảng 1,27 – 1,35Å [48]

Đồng phân hình học của hydrazone cũng là vấn đề được rất nhiều tác giả nghiên cứu Trong những năm gần đây, các vấn đề về xác định cấu trúc lập thể chính xác của các hợp chất hydrazone này được giải quyết thông qua các phương pháp vật lý hiện đại trong đó phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân, hồng ngoại và tử ngoại được sử dụng nhiều nhất [48]

Theo tài liệu [45], đồng phân syn và anti của hydrazone được xác định thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân, đồng phân syn có tín hiệu carbon của nhóm >C=N< dịch chuyển về vùng từ trường cao hơn đồng phân anti Bên cạnh đó, nếu nhóm thế Y là H,

thì tín hiệu của nhóm –NH– trên phổ 1H-NMR của đồng phân syn cũng dịch chuyển về vùng từ trường cao hơn đồng phân anti

Hydrazone được tổng hợp bởi phản ứng của hydrazine hoặc hydrazide với aldehyde hoặc ketone Liên kết đôi C=N trong hydrazone đóng vai trò quan trọng trong việc làm phối tử để tạo phức với kim loại, xúc tác và tổng hợp một số hợp chất hữu cơ khác Liên kết đôi C=N này liên hợp cùng với cặp electron trên nguyên tử nitrogen còn lại quyết định tính chất vật lý và hóa học của hydrazone Nguyên tử

nitrogen trong hydrazone có tính nucleophile còn nguyên tử carbon trong hydrazone

có cả tính nucleophile lẫn electrophile [5]

1.1.2 Hoạt tính sinh học của các hợp chất hydrazone

Một số lượng lớn các hợp chất hydrazone đã được tổng hợp và nghiên cứu bởi nhiều tác giả cho thấy chúng có rất nhiều hoạt tính sinh học như: có tác dụng hạ đường huyết, kháng vi khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, kháng lao, chống co giật, gây độc các dòng tế bào ung thư; một số hợp chất đã được nghiên cứu sử dụng làm thuốc giảm đau, làm thuốc điều trị sốt rét, …[23]

Trong khuôn khổ của đề tài, chúng tôi chỉ tập trung giới thiệu 2 hoạt tính tiêu biểu của hydrazone là hoạt tính kháng vi sinh vật và hoạt tính kháng ung thư

1.1.2.1 Hoạt tính kháng vi sinh vật

Sự gia tăng đáng kể tỷ lệ nhiễm khuẩn kháng thuốc trong vài năm gần đây trở thành một vấn đề chăm sóc sức khỏe đặc biệt nghiêm trọng Việc tìm kiếm các loại thuốc mới có khả năng kháng vi khuẩn là nhiệm vụ quan trọng và đầy thách thức đối với các nhà hóa dược [37]

Các dẫn xuất ethyl 2-arylhydrazono-3-oxobutyrate (1a–f) đã được tổng hợp bởi

S Güniz Küçükgüzel cùng cộng sự [21] và khảo sát hoạt tính kháng 1 chủng vi khuẩn

gram (+): Staphylococcus aureus cùng 2 chủng vi khuẩn gram (–): Escherichia coli,

Kết quả nghiên cứu cho thấy, tất cả các hợp chất đã tổng hợp đều không có hoạt

tính kháng khuẩn ngoại trừ hợp chất (1d) cho hoạt tính kháng chủng vi khuẩn

Staphylococcus aureus với giá trị MIC = 7,8 g/mL

14 dẫn xuất hydrazone (2a–n) chứa dị vòng thiazole cũng đã được Leyla Yurttaş

cùng cộng sự [49] tổng hợp và khảo sát hoạt tính kháng 12 chủng khuẩn và nấm bao

gồm S aureus, L monocytogenes, E coli, P aeruginosa, Y enterocolitica, E faecalis,

K pneumoniae, S typhimurium, C albicans, C glabrata, C krusei, C parapsilosis

Theo kết quả nghiên cứu, các hợp chất (2a–n) cho hoạt tính mạnh với hai chủng

Staphylococcus aureus (MIC từ 12,5 – 50 g/mL) và Enterococcus faecalis (MIC từ

6,25 – 12,5 g/mL)

Cũng là những hợp chất hydrazone chứa dị vòng thiazole, nhóm tác giả Fatma

S Elsharabasy cùng cộng sự [14] đã tổng hợp thành công 6 hợp chất (3a–f) bằng

phương pháp sử dụng siêu âm Các hydrazone này được khảo sát hoạt tính trên 2

chủng vi khuẩn gram (+) là Staphylococcus aureus và Bacillus subtilis, 2 chủng vi khuẩn gram (–) là Salmonella sp và Esherichia coli và 2 chủng nấm là Aspergillus fumigates và Candida albicans

Nhìn chung, những hợp chất (3a–f) này đều có hoạt tính, nhưng khi so sánh với

các chứng dương tính như Ampicillin (gram (+)), Gentamycin (gram (–)),

AmphotericinB (nấm) thì chúng có hoạt tính không bằng Tuy nhiên, trong số các hợp

chất trên, đáng chú ý nhất là hợp chất (3d) kháng chủng Salmonella sp với tỉ lệ 117 %

so với chứng dương tính gentamycin

Các hydrazone (4a–i) đã được Paola Vicini cùng cộng sự [47] tổng hợp và khảo

sát hoạt tính kháng các chủng khuẩn và nấm

Kết quả cho thấy, các hợp chất trên thể hiện hoạt tính kháng tốt trên chủng vi

khuẩn Bacillus subtilis (MIC có giá trị từ 3 – 25 g/mL)

Anas J.M Rasras cùng nhóm nghiên cứu của mình [35] đã tổng hợp một số

hydrazone có chứa acid cholic (5a–k), các hydrazone này được khảo sát hoạt tính trên

các chủng vi khuẩn gram (+): Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis và

Bacillus megaterium, gram (–): Esherichia coli, Pseudomonas aeruginosa và Enterobacter aerogens

Hầu hết các hợp chất trên đều cho hoạt tính kháng tốt trên các chủng vi khuẩn

khảo sát ngoại trừ hai chủng vi khuẩn gram (–) là Pseudomonas aeruginosa và

Enterobacter aerogens thì các hợp chất trên không thể hiện hoạt tính

Những hợp chất hydrazone 5-acylpyrimidinetrione (6a–h) cũng đã được tổng

hợp bởi nhóm nghiên cứu của Donna M Neumann [32]

Kết quả khảo sát hoạt tính kháng 2 chủng nấm C albicans và C glabrata cho

thấy, chỉ có hợp chất (6a–b) và (6f–g) là thể hiện hoạt tính kháng 2 chủng nấm trên

Ba hợp chất hydrazone chứa dị vòng thiazolidine (7a–c) kháng chủng vi khuẩn

Esherichia coli (MIC từ 20 – 25 g/mL) đã được Ovidiu oniga cùng nhóm nghiên cứu

của mình [33] tổng hợp

Hai hợp chất hydrazone khác (8a–b) kháng tụ cầu khuẩn Staphylococcus

aureus đã được tổng hợp bởi nhóm nghiên cứu của Thaís Moreira Osório [28]

1.1.2.2 Hoạt tính kháng ung thư

Ung thư là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới Số liệu thống kê năm 2007 cho thấy có 7,9 triệu người chết và con số này ước tính là khoảng 12 triệu người vào năm 2030 Trong 50 năm qua, nhiều loại thuốc đã được nghiên cứu và phát triển để chống lại căn bệnh này, tuy nhiên sự thành công của các loại thuốc ấy vẫn chưa cao do chúng chưa có tác dụng điều trị chọn lọc chỉ riêng với tế bào ung thư cũng như gây tác dụng phụ khi sử dụng quá nhiều Đến thời điểm

hiện tại, việc tìm ra các hợp chất mới có hoạt tính kháng ung thư vẫn là mối quan tâm hàng đầu bởi nhiều nhà hóa học, dược học trên toàn thế giới [29]

N S Hari Narayana Moorthy cùng cộng sự [29] đã tổng hợp các hợp chất

hydrazone (9a–b) có khả năng gây độc 4 dòng tế bào ung thư là Butkitt (bạch cầu ác

tính), CCRF-CEM (bạch cầu), HeLa (cổ tử cung) và HT-29 (đại tràng)

Với khả năng gây độc dòng tế bào ung thư đại tràng (HTC-116) cùng với khả

năng kháng lao, các hợp chất là dẫn xuất của isonicotinoyl hydrazone (10a–d) đã được

tổng hợp bởi H S Naveen Kumar cùng cộng sự [31]

Có hoạt tính trên dòng tế bào ung thư vú (HBL-100) và ung thư cổ tử cung

(HeLa), hợp chất hydrazone chứa đồng thời dị vòng indole và thiazole (11) đã được

Eggadi Venkateshwarlu cùng cộng sự [13] tổng hợp

Một số hợp chất (E)-2-benzothiazole hydrazone đã được nhóm nghiên cứu của

Eric B Lindgren [25] tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung thư HL-60 (bạch cầu), MDAMB-435 (vú) and HCT-8 (đại tràng)

Kết quả nghiên cứu cho thấy, 2 hợp chất (12a–b) có hoạt tính tốt và hứa hẹn là

các hợp chất đầy tiềm năng trong việc chữa trị các bệnh ung thư

Jamatsing D Rajput cùng cộng sự [34] đã tổng hợp các hợp chất hydrazone

(13) có hoạt tính gây độc dòng tế bào ung thư đại tràng (HCT-15) và hoạt tính chống

oxy hóa

1.2 Tổng hợp và chuyển hóa 7-chloro-4-hydrazinylquinoline

Xuất phát từ 4,7-dichloroquinoline, André L P Candéa và cộng sự của mình

[8] đã tổng hợp các hợp chất 7-chloroquinolin-4-yl hydrazone (16a–u)

Giai đoạn 2 là phản ứng ngưng tụ của hợp chất (15) với 21 aldehyde thơm, sử

dụng dung môi ethanol, phản ứng thực hiện ở nhiệt độ phòng, thời gian phản ứng từ 4 – 24 h, sản phẩm của phản ứng là 21 dẫn xuất hydrazone với hiệu suất đạt 64 – 91 %

Kết quả nghiên cứu còn chỉ ra rằng, trong 21 hợp chất hydrazone được tổng hợp

có 11 hợp chất mới (16d–f, 16k–n, 16p và 16r–t), đồng thời cả 21 hợp chất này đều

cho kết quả kháng Mycobacterium tuberculosis H37Rv rất tốt 12 hợp chất (16a–c,

16e–g, 16i–j, 16m–o và 16s) cho giá trị MIC trong khoảng 2,5 – 12,5 g/mL

Nhóm nghiên cứu của Marcelle de L Ferreira [15] cũng đã tổng hợp một số

hợp chất hydrazone của 7-chloro-4-hidrazinylquinoline (15)

Thay vì sử dụng các aldehyde thơm, nhóm tác giả này đã thực hiện phản ứng

ngưng tụ hợp chất (15) với với các aldehyde dị vòng thơm để tạo thành hợp chất (17a – h)

Các hợp chất sau khi tổng hợp đều cho thấy có hoạt tính kháng vi sinh vật

Mycobacterium tuberculosis Không có sự khác biệt nào quá lớn về hoạt tính này đối

với các hợp chất gắn cùng dị vòng 5 cạnh nhưng khác dị tố (hầu hết có giá trị MIC = 3,12 g/mL) Tuy nhiên, nếu là dị vòng 6 cạnh thì hoạt tính giảm đi 4 lần đối với hợp

chất (17g) và hầu như không thể hiện hoạt tính đối với hợp chất (17h)

15 hợp chất 7-chloro-4-arylhydrazonequinoline cũng đã được nhóm nghiên cứu của Auri R Duval [12] tổng hợp

Ở giai đoạn 1, các tác giả cũng thực hiện phản ứng thế chloro bằng nhóm hydrazino với điều kiện phản ứng tiến hành tương tự như tác giả khác Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu này sử dụng dung môi phản ứng là methanol thay vì là ethanol và tăng thời gian đun hồi lưu thành 4 giờ thay vì 2 giờ Kết quả cho thấy, nhóm chloro ở

vị trí số 4 của hợp chất 4,7-dichloroquinoline đã bị thay thế bởi nhóm hydrazino tạo

thành hợp chất 7-chloro-4-hydrazinylquinoline (15) với hiệu suất phản ứng đạt 86 %

Giai đoạn 2 vẫn là phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất (15) với các aldehyde thơm

nhưng quy trình có cải tiến ở chỗ thay vì sử dụng dung môi phản ứng là ethanol và

thực hiện trong 4 – 24 giờ ở nhiệt độ phòng như tác giả André L P Candéa [8] thì nhóm nghiên cứu này sử dụng dung môi phản ứng là toluene và đun hồi lưu trong 3 giờ Tuy rằng dung môi phản ứng có phần độc hại nhưng phản ứng đã xảy ra nhanh chóng hơn và hiệu suất cao hơn hẳn (92 – 98 %)

Cả 15 hợp chất trên được khảo sát hoạt tính kháng nấm và chỉ có hợp chất (16g)

cho kết quả kháng chủng nấm Candida albicans với MIC = 25 g/mL

Xuất phát từ các dẫn xuất của 7-chloro-4-quinolinylhydrazone, Marcelle de L

F Bispo cùng cộng sự [7] nghiên cứu hoạt tính kháng ung thư trên 2 dãy hợp chất

mới, một dãy (19a–i) tiến hành dehalogen hóa ở vị trí C-7, còn 1 dãy (20a–i) tiến hành

methyl hóa tại nguyên tử nitrogen của quinoline

Các dãy hợp chất (19a–i) và (20a–i) được nghiên cứu cấu trúc một cách cụ thể

bởi các dữ liệu phổ IR, NMR, MS và X-ray và cho thấy chúng đều có cấu hình (E)

Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng chỉ ra các hợp chất này có hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung thư: HCT-116 (ruột), OVCAR-8 (u nang buồng trứng), HL-60 (bạch cầu), SF-

295 (u não)

Kết quả nghiên cứu còn cho thấy, nhóm thế chloro ở vị trí số 7 trên vòng quinoline làm giảm hoạt tính và nhóm thế methyl ở nguyên tử nitrogen trên vòng quinoline làm tăng hoạt tính của những chất này

Từ hợp chất (15), thực hiện phản ứng ngưng tụ với các aldehyde dị vòng, nhóm

tác giả Raquel Carvalho Montenegro [27] đã tổng hợp thành công 6 hợp chất hydrazone và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào ung thư của chúng

Cả 6 hợp chất đã tổng hợp được khảo sát hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung

thư, trong đó chỉ có hợp chất (17b) và (17e) cho kết quả gây độc dòng tế bào ung thư

SF-295 Kết quả nghiên cứu còn cho thấy, ở nồng độ 25 g/mL, hợp chất (17e) có khả năng gây độc dòng tế bào ung thư này với GI % = 100 %, còn hợp chất (17b) có GI %

= 61,92 %

Với mong muốn khảo sát hoạt tính kháng loại kí sinh trùng Leishmania

amazonensis, Luciana Maria Ribeiro Antinarelli cùng cộng sự [6] cũng đã tổng hợp

thành công 10 hợp chất hydrazone chứa dị vòng quinoline với quy trình phản ứng tương tự như tác giả André L P Candéa [8]

Kết quả hoạt tính sinh học của nhóm tác giả này cho thấy, chỉ có hợp chất (16l)

có hoạt tính kháng ký sinh trùng Leishmania amazonensis với IC50 = 52,5 M

Cũng với mong muốn tổng hợp nên hợp chất (15) một cách có hiệu quả, nhóm

tác giả Sandra Gemma [16] đã sử dụng phương pháp tổng hợp bằng chiếu xạ vi sóng

Quá trình tối ưu hóa điều kiện phản ứng được các tác giả mô tả như sau: khi thực hiện phản ứng giữa hydrazine monohydrate với 4,7-dichloroquinoline trong một

hệ hở với cùng 1 tỉ lệ đương lượng thì sau 2 giờ phản ứng chỉ có 20 % chuyển thành

sản phẩm (15)

Mặt khác, chiếu xạ vi sóng cùng một hỗn hợp phản ứng trên trong một hệ kín

với thời gian 15 phút thì có 5 % hợp chất (15) được tạo thành cùng với một sản phẩm

phụ không xác định Khi tăng công suất lên tới 200 W dẫn đến sự phân hủy của chất ban đầu Khi có sử dụng DMF làm dung môi phản ứng vẫn xảy ra sự phân hủy của chất ban đầu

Ngược lại, khi dùng 2 đương lượng hydrazine monohydrate, chiếu xạ trong một

ống kín ở 80 W thì có 30 % chuyển sang hợp chất (15) Cuối cùng, sử dụng công suất chiếu xạ là 150 W dẫn đến sự hình thành hợp chất (15) với hiệu suất đạt 95 % sau 5

phút và hợp chất mong muốn được tách ra đơn giản bằng cách lọc hỗn hợp sau phản ứng

Một năm sau nghiên cứu trên, cũng chính nhóm tác giả Sandra Gemma [17] thực hiện phản ứng thế nucleophile nhóm chloro bởi hydrazine tại vị trí số 4 trên dị vòng quinoline bằng cách chiếu xạ vi sóng trong 5 phút, công suất là 150 W

Sau khi tạo được sản phẩm thế hydrazine, nhóm nghiên cứu tiếp tục thực hiện phản ứng ngưng tụ với các aldehyde thơm bằng cách đun hồi lưu cùng dung môi ethanol để tạo thành các dẫn xuất hydrazone tương ứng, hiệu suất đạt 60 – 80 %

R 1 R 2 R 3 R 1 R 2 R 3

Các dẫn xuất hydrazone đã tổng hợp cũng được nhóm tác giả này khảo sát hoạt

tính kháng chủng vi khuẩn gây bệnh lao Mycobacterium tuberculosis Kết quả cho

thấy tất cả các hợp chất đều cho hoạt tính kháng chủng vi khuẩn này với giá trị MIC từ 0,6 – 19,5 M, trong đó hợp chất (24h) và (24i) cho hoạt tính mạnh nhất (MIC = 0,6

M), còn hợp chất (24p) cho hoạt tính yếu nhất (MIC = 19,5 M)

1.3 Tổng hợp một số aldehyde thơm và dị vòng thơm

1.3.1 Phản ứng iodine hóa phenol

Phản ứng iodine hóa phenol là phản ứng thế electrophile lên nhân thơm, theo

đó, proton của nhân thơm được thay thế bởi cation I+ Trong phản ứng này, nhóm hydroxyl là một nhóm đẩy electron mạnh (+C) làm tăng mật độ điện tử ở nhân thơm

Cation I+ đóng vai trò là một tác nhân electrophile thế vào nhân thơm tuy nhiên phản ứng iodine hóa nhân thơm là phản ứng thuận nghịch HI tạo thành sau phản ứng

có thể khử sản phẩm thế để trở về hợp chất phenol ban đầu Chính vì vậy, để thực hiện phản ứng iodine hóa một cách hiệu quả, cần sử dụng chất oxy hóa, hoặc trung hòa acid

HI tạo thành, hoặc tạo kết tủa AgI [40]

Nhóm hydroxyl là nhóm thế định hướng vị trí ortho/para, trong phản ứng này phản ứng thế xảy ra với sự định hướng para, khi hợp chất phenol đã có sẵn nhóm thế ở

vị trí para thì phản ứng mới xảy ra tại vị trí ortho Ngoài ra, phản ứng iodine hóa này

cũng có thể xảy ra sự thế ở nhiều hơn 1 vị trí trên vòng benzene và việc tạo ra sản phẩm mong muốn với sự thế 1 nhóm iodo cần được kiểm soát bởi hệ số tỉ lượng của phản ứng Trong quá trình phản ứng có thể không tránh khỏi việc iodine hóa ở nhiều hơn 1 vị trí trên vòng, tuy nhiên các sản phẩm này nếu kiểm soát tốt sẽ có hàm lượng rất nhỏ và dễ dàng được loại bỏ bằng cách rửa sạch và kết tinh lại

Trong khuôn khổ của đề tài, chúng tôi thực hiện phản ứng iodine hóa hợp chất vanilin (4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) theo phương trình phản ứng:

Iodine dùng cho phản ứng được tạo thành trong phản ứng giữa KI và NaClO trong nước javel Trong suốt thời gian phản ứng, nhiệt độ luôn được giữ ở mức 0 oC để tránh sự phân hủy của NaClO đồng thời tránh sự tạo thành sản phẩm iodine hóa ở

nhiều vị trí Nước javel và iodine dư được loại bỏ bằng cách thêm Na2S2O3 vào hỗn hợp phản ứng Sản phẩm tách ra ở dạng chất rắn được lọc và tinh chế bằng cách kết tinh lại trong dung môi thích hợp [10]

1.3.2 Tổng hợp 6-substituted 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde

Theo tài liệu [1], 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde và các dẫn xuất của nó với nhiều dược tính phong phú như: kháng khuẩn, kháng viêm, kháng lao, kháng ký sinh trùng,… đã và đang được nhiều nhóm nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa

Có một số quá trình tổng hợp những dẫn xuất này được đề cập đến như thực hiện phản ứng Vilsmeier-Haack các dẫn xuất của acetanilide hay oxy hóa các hợp chất alcol tương ứng

1.3.2.2 Tổng hợp bằng cách oxy hóa các alcol tương ứng

Đối với phản ứng oxy hóa các alcol, hợp chất (2-chloroquinolin-3-yl)methanol

có thể bị oxy hóa thành aldehyde bởi diethyldiazene-1,2-dicarboxylate (DEAD) với sự

có mặt của ZnBr2 [1]

1.3.3 Tổng hợp 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde

Theo tài liệu [2], có rất nhiều hợp chất mang hoạt tính đa dạng được tổng hợp

từ các hợp chất 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde Những hợp chất này thể

hiện các hoạt tính: kháng viêm, kháng lao, kháng virus, kháng ký sinh trùng,…

Có một số phương pháp tổng hợp nên các hợp chất

3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde này, trong đó phải kể đến là phản ứng Vilsmeier-Haack của các dẫn xuất hydrazone và phản ứng oxy hóa các alcol tương ứng

1.3.3.1 Tổng hợp bằng phản ứng Vilsmeier-Haack

Các hợp chất pyrazole-4-carbaldehyde được tổng hợp bằng cách formyl hóa phenylhydrazone (là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ giữa aryl methyl ketone với phenylhydrazine) tương ứng

Theo tài liệu [18], giai đoạn formyl hóa thường được thực hiện bằng cách nhỏ

từ từ POCl3 vào hỗn hợp của phenylhydrazone trong DMF đang được làm lạnh đến 0 –

5 oC Sau khi đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ 80 – 90 oC để phản ứng xảy ra

hoàn toàn, thu lấy sản phẩm 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde bằng cách

đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá, lọc thu lấy chất rắn và kết tinh lại bằng dung môi thích hợp

3-Substituted pyrazole-4-carbaldehyde còn được tổng hợp bằng phản ứng formyl hóa semicarbazone [2]

5-Chloro-1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde được tạo thành

bằng phản ứng của 2-phenyl-5-pyridin-4-yl-2,4-dihydropyrazol-3-one với DMF và POCl3 dưới điều kiện của phản ứng Vilsmeier-Haack [2]

N'-(4-formyl-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)-N-methylacetimidamide được tổng

hợp bằng chiếu xạ vi sóng hợp chất 5-amino-1,3-diphenyl-1H-pyrazole với

N-methylacetamide có mặt POCl3 [2]

1.3.3.2 Tổng hợp bằng cách oxy hóa các alcol tương ứng

1,3-Diaryl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde được tổng hợp bằng cách oxy hóa (1,3-diaryl-1H-pyrazol-4-yl)methanol, sử dụng FeCl3.6H2O và gốc tự do 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (TEMPO) làm xúc tác Phản ứng đạt hiệu suất 50 – 85 % theo tài liệu [2]

Hợp chất ester thu được từ pyridyl-2,4-dioxo-butanoate và 4-(methylsulfonyl) phenylhydrazine bị khử bởi DIBAL-H tạo thành alcol, oxy hóa alcol này bằng PCC thu được aldehyde tương ứng [2]

Như vậy, với các dược tính quý báu của hợp chất hydrazone chứa khung sườn quinoline, cùng với việc tổng hợp nên các hợp chất này khá đơn giản mà cho hiệu suất cao Chúng tôi tiến hành tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc nhằm công bố một cách rõ ràng về dữ liệu phổ của các hợp chất hydrazone chứa khung sườn quinoline này – điều vẫn chưa được tìm thấy trong các tài liệu tham khảo hiện tại

Bên cạnh đó, chúng tôi còn mong muốn tạo ra những hợp chất hydrazone mới chứa đồng thời dị vòng quinoline, dị vòng pyrazole (là các dị vòng có hoạt tính sinh học phong phú) bằng cách ngưng tụ hợp chất 7-chloro-4-hydrazinylquinoline với các aldehyde tương ứng và khảo sát hoạt tính sinh học của chúng để có tiền đề cho các nghiên cứu ứng dụng tiếp theo

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM

2.1 Hóa chất

- Potassium iodide (Xilong)

- Nước javel (Mỹ Hảo)

- Sodium thiosulfate (Xilong)

- Acid chlohydric (Xilong)

- Phosphoryl chloride (Xilong)

- Phenylhydrazine hydrochloride (HIMEDIA)

- Acetophenone (Aldrich) 98 %

- 4’-Chloroacetophenone (Aldrich) 97 %

- 4’-Nitroacetophenone (Aldrich) 97 %

- Aniline (Xilong)

- p-Toluidine for synthesis (Merck) 99 %

- p-Phenetidine for synthesis (Merck) 99 %

- Vanilin (4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) (Merck)

- Hydrazine hydrate (Xilong) 80 %

- 4,7-Dichloroquinoline for synthesis (Merck) 95 %

- Acid acetic băng (Xilong)

- Anhydride acetic (VWR Chemicals)

2.2 Thiết bị, dụng cụ

- Cân phân tích

- Máy khuấy từ có gia nhiệt

- Hệ thống đun hoàn lưu

- Hệ thống lọc chân không

- Máy đo nhiệt độ nóng chảy Gallenkamp

- Một số dụng cụ trong phòng thí nghiệm: bình tam giác, bình cầu, cốc thủy

tinh, ống nghiệm, đũa khuấy, thanh từ, …

2.3 Sơ đồ thực nghiệm

7-chloro-4-hydrazinylquinoline và các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidene hydrazinyl)-7-chloroquinoline được tổng hợp theo sơ đồ hình 2.1

Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)

-7-chloroquinoline

độ ở 0 oC Loại bỏ I2 dư bằng Na2S2O3 10 % (khoảng 30 mL) Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N đến pH = 3 – 4 thu được chất rắn Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất Kết tinh lại bằng hỗn hợp dung môi DMF : H2O, thu được sản phẩm dạng tinh thể màu cam nhạt có khối lượng 4,56 gam, nhiệt độ nóng chảy 179 oC Hiệu suất phản ứng đạt 82 %

2.4.1.2 Tổng hợp các hợp chất 6-substituted carbaldehyde (3hj)

2-chloroquinoline-3-Các hợp chất (3hj) được tổng hợp qua 2 giai đoạn theo mô tả bởi tác giả Ambika Srivastava ở tài liệu [43] và A.S Tekale ở tài liệu [44]

a Tổng hợp các hợp chất N-(4-substituted phenyl)acetamide (5h–j)

Thêm từ từ hợp chất p-substituted aniline (0,01 mol) vào bình cầu có chứa

anhydride acetic (11,10 mL, 0,1 mol) trong acid acetic rồi đun hồi lưu hỗn hợp trên trong 2 giờ Sau phản ứng, đổ hỗn hợp sản phẩm vào nước đá sẽ có chất rắn tạo thành Chất rắn này được lọc và kết tinh lại bằng hỗn hợp dung môi acid acetic : H2O (1:1), hiệu suất phản ứng đạt 52 – 58 %

b Tổng hợp các hợp chất 6-substituted carbaldehyde (3hj)

2-chloroquinoline-3-Bình tam giác chứa hỗn hợp gồm N,N-dimethylfomamide (7 mL) và

N-(4-substitutedphenyl)acetamide (0,03 mol) được làm lạnh đến nhiệt độ 0-5 oC và khuấy đều Nhỏ từ từ phosphoryl chloride (19,6 mL) vào hỗn hợp trên Sau vài phút, lấy hỗn hợp thu được đun hồi lưu ở nhiệt độ 80 – 90 oC trong 15 giờ Hỗn hợp sau phản ứng được đổ vào nước đá và khuấy trong nửa giờ để thu được chất rắn Lọc và kết tinh lại chất rắn bằng dung môi acetonitrile sẽ thu được các hợp chất 6-substituted 2-chloro

quinoline-3-carbaldehyde (3hj) Hiệu suất phản ứng đạt 72 – 78 % Kết quả của phản ứng được trình bày ở bảng 2.1

2.4.1.3 Tổng hợp các hợp chất carbaldehyde (3km)

3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-Các hợp chất 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde được tổng hợp qua 2

giai đoạn như mô tả bởi tác giả B.S Hote [18]

2.4.1.4 Tổng hợp các hợp chất 1-(1-arylethylidene)-2-phenylhydrazine (6k–m)

Nhỏ từ từ acid acetic (2 mL) vào dung dịch có chứa 4’-substituted acetophenone (72 mmol) trong ethanol (200 mL) Vừa khuấy vừa thêm từ từ phenylhydrazine hydrochloride (8,67 gam; 60 mmol) vào và tiếp tục khuấy thêm 4 giờ nữa Hỗn hợp sau phản ứng được đổ vào nước đá, lọc lấy chất rắn tách ra và đem kết tinh lại trong ethanol sẽ thu được các dẫn xuất của 1-(1-phenylethylidene)-2-phenylhydrazine tinh khiết (hiệu suất phản ứng đạt 80 – 90 %)

2.4.1.5 Tổng hợp các hợp chất carbaldehyde (3km)

3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-Bình tam giác chứa hỗn hợp gồm N,N-dimethylformamide (4,6 mL) và các hợp

chất 1-(1-arylethylidene)-2-phenylhydrazine (6km) (0,03 mol) tương ứng được làm lạnh đến 0-5oC và khuấy đều Nhỏ từ từ phosphoryl chloride (8,5 mL) vào hỗn hợp trên Sau vài phút, lấy hỗn hợp thu được đun hồi lưu ở nhiệt độ 80 – 90 oC trong 15 giờ Hỗn hợp sau phản ứng được đổ vào nước đá và khuấy trong nửa giờ để thu được

chất rắn Lọc và kết tinh lại chất rắn bằng hỗn hợp dung môi N,N-dimethylformamide : ethanol (1:1) sẽ thu được các hợp chất 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde

(3km) Hiệu suất phản ứng đạt 78 – 83 % Kết quả của phản ứng được trình bày ở bảng 2.2

Bảng 2.1 Kết quả tổng hợp các hợp chất 6-substituted carbaldehyde (3hj)

2-chloroquinoline-3-Hợp

Hiệu suất (%)

Trạng thái – màu sắc

Nhiệt độ nóng chảy ( o C)

vàng nhạt

149 [43] 149

vàng nhạt

122123 [43] 122123

Nhiệt độ nóng chảy ( o C)

nâu

141 – 142 [30] 141 – 143

vàng nhạt

110 – 111 [30] 109 – 111

2.4.2 Tổng hợp các hợp chất chloroquinoline (4a–m)

4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-Các hợp chất (4a–m) được tổng hợp qua 2 giai đoạn phỏng theo mô tả về tổng

hợp hợp chất 4-(2-benzylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline trong tài liệu [4] (xem hình 2.1)

Giai đoạn 1: Tổng hợp hợp chất 7-chloro-4-hydrazinylquinoline bằng phản ứng hydrazine hóa hợp chất 4,7-dichloroquinoline

Giai đoạn 2: Thực hiện phản ứng ngưng tụ hợp chất

7-chloro-4-hydrazinylquinoline với các aldehyde thơm (3am) thu được các hợp chất

4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline (4a–m)

2.4.2.1 Tổng hợp 7-chloro-4-hydrazinylquinoline (2):

Hợp chất (2) được tổng hợp theo mô tả trong tài liệu [4] Nhỏ từ từ dung dịch

hydrazine hydrate (80 %, 35 mL, 50 mmol) trong ethanol tuyệt đối (30 mL) vào dung dịch của 4,7-dichloroquinoline (10 g, 5 mmol) trong 20 mL ethanol tuyệt đối Hỗn hợp được đun hồi lưu trong 2 giờ rồi để nguội qua đêm, sản phẩm màu vàng tách ra được lọc và kết tinh lại trong ethanol thu được 4,66 gam tinh thể dạng bông có nhiệt độ nóng chảy là 224 oC phù hợp với tài liệu đã công bố [4] Hiệu suất phản ứng đạt 80 %

2.4.2.2 Tổng hợp các hợp chất chloroquinoline (4a–m)

4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-Các hợp chất (4a–m) được tổng hợp phỏng theo mô tả về tổng hợp hợp chất

4-(2-benzylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline trong tài liệu [4] Cho từ từ dung dịch

của 1 mmol mỗi aldehyde (3am) trong 10 mL ethanol với vài giọt acid acetic băng

vào dung dịch của 1 mmol hợp chất (2) trong 10 mL ethanol rồi đun hồi lưu trong 3

giờ Sau khi để nguội hỗn hợp sau phản ứng qua đêm, lọc lấy chất rắn và kết tinh trong dung môi thích hợp thu được các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-

chloroquinoline (4a–m) tương ứng Kết quả tổng hợp các hợp chất (4a–m) được trình

bày ở bảng 2.3

Bảng 2.3 Kết quả tổng hợp các hợp chất 7-chloroquinoline (4a–m)

4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-Hợp

Dung môi kết tinh t nc (

o C) Trạng thái –

màu sắc

Khối lượng thu được (g)

Hiệu suất (%)

2.5 Xác định cấu trúc, một số tính chất vật lý và hoạt tính sinh học

FTIR-2.5.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ 1H-NMR (500 MHz), phổ 13C-NMR (125 MHz), phổ HSQC, phổ HMBC và

phổ NOESY của các chất được ghi trên máy Bruker Avance (dung môi DMSO-d6 và

CDCl3-d) tại phòng NMR, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên – Đại

học Quốc gia Hà Nội

2.5.4 Phổ khối lượng (HR-MS)

Phổ HR-MS của các chất được ghi trên máy Bruker micrOTOF-Q 10187, thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Tp Hồ Chí Minh

2.5.5 Hoạt tính kháng vi sinh vật

Hoạt tính kháng vi sinh vật được đánh giá theo phương pháp của Vander Bergher

& Vlietlinck (1991) [46], và McKane L., & Kandel (1996) [26], được thực hiện trên phiến vi lượng 96 giếng (96-well microtiter plate) Quá trình được thực hiện bởi Phòng Kiểm nghiệm vi sinh vật, Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội

Các chủng vi sinh vật kiểm định

- Vi khuẩn Gr (): Escherichia coli (ATCC 25922 )

Pseudomonas aeruginosa (ATCC 25923 )

- Vi khuẩn Gr (+): Bacillus subtillis (ATCC 11774 )

Staphylococcus aureus (ATCC 11632)

- Nấm sợi: Aspergillus niger (439)

Fusarium oxysporum (M42)

- Nấm men: Candida albicans (ATCC 7754)

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1 Tổng hợp các aldehyde

Các aldehyde (3ae) và (3g) được mua từ nhà sản xuất (Merck – Đức), các aldehyde còn lại được chúng tôi tổng hợp dựa vào các phương pháp đã công bố trong một số tài liệu tham khảo

Cơ chế phản ứng [40] được mô tả như sau:

Phản ứng iodine hóa nhân thơm là phản ứng thuận nghịch, xảy ra rất khó khăn, nếu dùng I2 để iodine hoá trực tiếp vào nhân benzene thì hiệu suất rất thấp, cân bằng

dễ chuyển dịch về hỗn hợp đầu, do iodine hoạt động kém Để cân bằng chuyển dịch theo chiều thuận, thường phải loại HI bằng phản ứng trung hoà hoặc bởi chất oxy hóa hoặc tạo kết tủa AgI

Phản ứng tổng hợp nên hợp chất (3f) này được thực hiện với sự có mặt của tác

nhân oxy hóa là NaClO Trong quá trình điều chế nên cho từ từ NaClO vào vì NaClO

dễ bị phân hủy tạo thành oxy nguyên tử:

NaClO   NaCl + O