Bài giảng Dược lý học: Hormon và các chế phẩm của hormon

Bài giảng trình bày những nội dung chính như: Chế phẩm hormon vỏ thượng thận, hormon giáp trạng và các thuốc kháng giáp trạng, hormon và chế phẩm hormon tụy tạng (insulin), chế phẩm hormon sinh dục - thuốc ngừa thai. Mời các bạn cùng tham khảo.

Hormon và các chế phẩm

1.1.2 Dược động học : corticoid được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá hoặc đường tiêm Sau 1 - 2 giờ đạt nồng độ tối đa trong máu ( trong huyết tương

gần 90 % gắn vào albumin tạo thành

kho dự trữ hormon ) Khử hoạt tính ở

gan, thải trừ qua thận Corticoid được phân phối đều đến các tổ chức và gây tác dụng sinh học.

1.1.3 Tác dụng chính và cơ chế :

* Tác dụng sinh lý : đọc phần sinh lý đã học.

* Tác dụng điều trị :

+ Tác dụng : chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch Đây là 3 tác dụng chính được áp dụng trong điều trị Tác dụng chỉ đạt được khi nồng độ Cortisol trong máu cao hơn nồng độ sinh lý Vì

vậy, trong trường hợp có thể nên dùng tại chỗ để tránh tác dụng toàn thân và nâng cao hiệu quả điều trị tối đa.

+ Cơ chế : rất phức tạp vì có nhiều tác dụng trên

một tế bào đích và lại có nhiều tế bào đích.

a) Tác dụng chống dị ứng :

Các phản ứng dị ứng xảy ra do sự gắn của các IgE

hoạt hóa trên các receptor đặc hiệu ở tế bào mast dưới tác dụng của dị nguyên Sự gắn đó hoạt hóa

phospholipase C Chất này tách phosphatidyl inositol diphosphat thành diacylglycerol và

inositoltriphosphat, 2 chất này đóng vai trò "chất

truyền tin thứ hai" làm các hạt bào tương ở tế bào giải phóng các chất trung gian hóa học ( TGHH ) của phản ứng dị ứng : histamin, serotonin, leucotrien

G.C đã phong tỏa sự giải phóng các chất TGHH của phản ứng dị ứng bằng cách ức chế phospholipase C.

phosphatidyl inositoldiphosphat KN - IgE -Rp

( tế bào mast )

phospholipase C

( - ) diacylglycerol inositoltriphosphat G.C

Hoạt hoá tế bào giải phóng histamin, serotonin, leucotrien

Hình 1 : Sơ đồ tá c dụng chống dị ứng của Glucocorticoid

b) Tác dụng chống viêm :

Tất cả các phản ứng miễn dịch và dị ứng đều kèm theo phản ứng viêm vì làm tăng sản xuất chất TGHH giãn

mạch và tăng tính thấm thành mạch,

đặc biệt là prostaglandin ( PG ) E2 và

leucotrien B từ acid arachidonic.

phospholipid màng G.C

+

+ - lipocortin phospholipase A2

acid arachidonic lipooxygenase (+) (+) cyclooxygenase - NSAIDs

leucotrien prostaglandin

Hình 2 : Sơ đồ tá c dụng chống viêm của glucocorticoid

G.C thông qua lipocortin ức chế

phospholipase A2 làm giảm tổng hợp acid

arachidonic và làm giảm tổng hợp cả PG và leucotrien

Ngoài ra, tác dụng chống viêm của G.C còn

là kết quả của một loạt tác dụng ức chế sản xuất kháng thể, ức chế khả năng di chuyển

và tập trung của bạch cầu Tác dụng xuất hiện nhanh, không bền vững Sau khi

ngừng thuốc, bệnh dễ tái phát

c) Tác dụng chống choáng :

Một phần do tác dụng chống viêm,

chống dị ứng, đồng thời G.C làm tăng trương lực thành mạch, ổn định tính

thấm và tác dụng chống độc chung

G.C làm tăng cường co bóp cơ tim,

phòng trụy tim mạch khi choáng.

1.1.4 Tác dụng không mong muốn :

a) Trên chuyển hóa glucid : G.C có tác dụng làm tăng đường huyết :

+ Thúc đẩy tạo glucose từ protid

+ Cản trở quá trình oxy hóa glucose

+ Tăng cường dự trữ glycogen ở gan và cơđồng thời kích thích nhu mô gan tạo

glucose Do đó làm tăng đường huyết, gây

ra những cơn bột phát trên cơ địa của

những người đái tháo đường thể tiềm tàng

b) Trên chuyển hóa protid : G.C làm

tăng dị hóa, cơ thể mất nhiều protid (

ức chế tổng hợp protid và tăng phá hủy protid trong cơ thể thành glucose)

Dùng dài ngày làm teo cơ, tăng chuyển hóa calci, tăng thải calci gây ra xốp

xương, mềm xương, làm vết thương

khó liền sẹo Kết quả : sút cân, gầy,

xương dễ bị gẫy.

c) Trên chuyển hóa lipid : G.C ức chế

tổng hợp acid béo, tăng vận chuyển

lipid, làm rối loạn phân bố mỡ gây ra béo phì (hội chứng Cushing)

d) Trên chuyển hóa nước, điện giải :

liều cao G.C làm tăng giữ Na+, tăng

thải K+, thể tích máu tăng và tăng

huyết áp Gây mệt mỏi do mất K+ nếu

dùng dài ngày.

e) Trên các cơ quan, tổ chức :

+ Trên TKTƯ : gây kích thích khó ngủ

+ Trên dạ dày ruột : làm tăng tiết dịch vị,

acid và pepsin, gây loét dạ dày Gây ức chế mucus ( tế bào bảo vệ niêm mạc dạ dày )

gây thủng

+ Làm chậm liền sẹo vết thương do ức chế cấu tạo nguyên bào sợi, ức chế sự tạo tổ

chức hạt

1.1.5 Chỉ định :

+ Suy thượng thận cấp và mạn tính ( bệnh Addison )

+ Thiếu Corticoid bẩm sinh :

- Liều : thể mãn tính Cortison 25 mg và

DOCA 2 - 5 mg hoặc Cortison 25 mg và Aldosteron 0,1 - 0,2 mg Thể cấp tính : liều cao gấp 10 lần

+ Các bệnh mà cơ chế bệnh sinh là phản

ứng miễn dịch, phản ứng viêm, phản ứng dị ứng :

- Viêm mũi họng, dị ứng ngoài da,

viêm da, eczema.

- Dị ứng nội tạng, shock phản vệ, hen phế quản.

+ Cho một lần duy nhất vào 8 giờ sáng.

+ Sau một đợt điều trị ( 1 tháng ), dùng ACTH

50 mg tiêm bắp 2 ngày liền để thúc đẩy

tuyến thượng thận tăng tiết hormon.

1.1.8 Phân loại các dẫn xuất của Cortison :

* Mọi Corticoid đang dùng trong điều trị đều là dẫn xuất của Cortisol ( hormon thiên nhiên ) hay Hydrocortison.

- Liều tấn công : 200 - 300 mg/ngày.

- Liều duy trì : 50 mg/ngày

* Loại tổng hợp : tương tự corticoid tự nhiên, tác dụng mạnh hơn, ít tác dụng phụ.

+ Prednisolon hay Hydrocortancyl Viên 5 mg Uống 20 - 30 mg/ngày ( liều trung bình ) tới 60 -

80 mg.

+ Prednison hay Cortancil Viên 5 mg

Uống 20 - 30 mg/ngày ( liều trung

bình )

+ Depersolon, ống 30 mg/2 ml Tiêm bắp

thịt

+ Methylprednisolon, tác dụng 5 lần mạnh hơn Hydrocortison Rất tốt, rất có hiệu

lực theo đường uống Cách ngày uống một lần

+ Triamcinolon : là corticoid dùng ngoài da tốt nhất Thuốc mỡ 1 %

hoặc kết hợp với kháng sinh : Neomycin Synalar 0,025 % Corticoid + 0,5 %

-Neomycin, mỡ nhũ tương điều trị nhiễm

1.1.9 Tương tác thuốc của Corticoid +

Kết hợp với các thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hóa G.C : Phenobarbital,

Diphenylhydantoin, Rifampicin làm tăng thải Prednisolon, làm giảm tác dụng chống viêm của Prednisolon

+ G.C dùng lâu tự gây cảm ứngchuyển hóa của chính mình,tự tăng thải

+ Kết hợp với thuốc NSAIDs, làm tăng

nguy cơ gây viêm loét dạ dày

1.2 Loại chuyển hóa muối nước (

mineralocorticoid ) :

1.2.1 Aldosteron :

+ Tác dụng : làm tăng tái hấp thu Na+

và thải trừ K+ ở ống lượn xa, làm tăng

khối lượng tuần hoàn, tăng huyết áp.

+ Điều trị : suy tuyến thượng thận (

Bệnh Addison ) : tiêm bắp 0,25

mg/ngày.

1.2.2 Desoxycorticosteron(D.O.C.A) (

Syncortyl, Percoten ) hay dùng trong lâm

sàng Tác dụng giữ Na+ và thải K+ yếu

hơn Aldosteron từ 30 - 100 lần

+ Chỉ định : trong suy tuyến thượng thận ( Addison ) : dùng Cortison + 2 mg DOCA hoặc 25 mg Aldosteron, dung dịch dầu,

tiêm bắp 5 mg/ngày

Cấy dưới da một viên 100 mg, cách nhau 1

- 2 tháng ống tiêm 2 ml = 5 mg

2 Hormon giáp trạng và các thuốc

kháng giáp trạng

2.1.1 Nguồn gốc : Các chế phẩm

hormon tuyến giáp được lấy từ tuyến

giáp của động vật : trâu, bò, lợn Bản chất là một polypeptid có chứa chủ yếu trong đó là hàm lượng iod ( 65 %

hormon ).

2.1.2 Dược động học : Quá trình tổng

hợp hormon theo các giai đoạn ( nấc ) Tuyến giáp trạng có đặc điểm là được tưới nhiều máu và có khả năng góp

nhặt iod trong cơ thể, iod này cần thiết

để tổng hợp hormon tuyến giáp (

Thyroxin ).

iod theo thøc ¨ n m¸ u

( muèi iodid )

tuyÕn gi¸ p ( gi÷ l¹ i iod )

iodothyroglobulin

monoiodotyrozin

( thyrozin 1 iod - MIT )

diiodotyrozin ( tyrozin 2 iod - DIT )

triiodotyronin ( T3 )

tetraiodotyronin ( thyroxin - T4 )

Thyroxin vào máu gây tác dụng sinh lý, sau

đó bị phân hủy ở gan Quá trình điều hòa

tổng hợp thyroxin được thực hiện bằng 2

yếu tố :

+ Lượng thyroxin ở trong máu

+ Lượng iodid

Khi thiếu thyroxin trong máu sẽ có tác

dụng kích thích tuyến yên sản xuất TSH và ngược lại theo cơ chế feedback )

2.1.3 Tác dụng của thyroxin và chỉ định

điều trị :

a) Tác dụng chính của hormon tuyến giáp là làm cơ thể tăng sử dụng oxy, tăng chuyển hóa ( oxy hóa ), năng lượng giải phóng không

được đồng hóa, khuyếch tán ra môi trường

bên ngoài dưới thể nhiệt, nhiệt độ cơ thể tăng Khi thiếu thyroxin, gây thiểu năng tuyến giáp( bệnh phù niêm dịch - myxoedem : trẻ em

chậm phát triển, đần độn ) Khi quá thừa

thyroxin

cường chức năng tuyến giáp, gây ra bệnh

Basedow ( tăng quá trình oxy hóa, đốt cháy

cơ chất sinh năng lượng quá nhiều Quá

trình phosphoryl hóa cho cơ thể ít, cơ thể

sinh năng lượng vô ích, chuyển hóa cơ bản tăng, mạch nhanh, nhịp tim nhanh và rối

loạn nhịp tim, trạng thái thần kinh bị kích động, mất ngủ, bệnh nhân gầy sút )

+ Bột tuyến giáp trạng khô của động vật (

thyreoidin ) có 0,25 % Iod Uống 100 - 200

2.2 Thuốc kháng giáp trạng :

2.2.1 Tác dụng : kháng giáp chủ yếu là điều trị

Basedow.

2.2.2 Cơ chế : kháng lại thyroxin, tác dụng ức chế

vào một hay nhiều khâu trong quá trình tổng hợp

thyroxin.

2.2.3 Chế phẩm dùng điều trị Basedow ;

a) Thuốc ức chế gắn iod vào tuyến :

+ Tác dụng : ức chế quá trình tập trung và vận

chuyển iod vào tuyến.

+ Kaliperclorat ( B ), viên 0,25, uống 2 viên/lần, 2 lần/ngày

+ Có nhiều tác dụng phụ : mất bạch cầu hạt, dị ứng, đau mỏi nhức xương.

b) Thuốc ức chế trực tiếp sự tổng hợp thyroxin :

* Cơ chế : ức chế enzym như iodoperoxydase và các enzym oxy hóa khác, ngăn cản chuyển iodid thành iod nguyên tử, phân tử, tuyến không tổng hợp được mono- và diiodothyrozin, giảm tổng

hợp thyroxin.

* Tai biến ít ( khi dùng dài ngày ) :

- Phản ứng dị ứng : nôn, nổi ban, đau nhức

xương.

- Giảm thyroxin, kích thích tuyến yên tăng tiết

TSH, làm kích thích

tuyến giáp, gây ra chứng phù niêm.

+ Propylthiouracil ( PTU ) viên 0,1 - 0,2

c) Iod : nhu cầu 150 g/ngày Trong thức

ăn không có đủ dẫn đến bướu cổ đơn thuần

Ngược lại, khi lượng iod trong máu tăng,

làm giảm tác dụng của TSH trên AMPc, giảm giải phóng thyroxin ( bướu nhỏ ).

+ Chỉ định : bệnh nhân trước mổ cắt tuyến,

giảm chảy máu.

+ Chế phẩm : dung dịch Lugol ( iod 1 g,

kaliiodid 2 g, nước vừa đủ 20 ml ) Uống

XXX giọt/ngày.

+ Tác dụng phụ : nhiễm độc iod, hết sau vài ngày.

d) Phá hủy tổ chức tuyến : iod phóng xạ,

giảm tiết thyroxin.

3 Hormon tụy tạng, chế phẩm

hormon tụy tạng và các thuốc chống đái tháo đường uống :

3.1 Hormon và chế phẩm hormon

tụy tạng ( insulin ) :

3.1.1 Nguồn gốc : từ tế bào  của tiểu đảo Langerhans của tụy tạng Cấu trúc

là 2 chuỗi đa peptid : 21 aa ( chuỗi A )

và 30 aa ( chuỗi B ), 2 chuỗi nối với

nhau bằng cầu nối disulfua, bị hủy bởi men protease nên phải tiêm mới có tác dụng Ngày nay đã tổng hợp được

insulin.

3.1.2 Tác dụng :

Tác dụng làm hạ đường máu do :

+ Làm tăng hoạt tính của men glycogen

synthetase, làm tăng tổng hợp glycogen từ

3.1.3 Cơ chế tác dụng :

* Insulin vào cơ thể, tác động lên receptor màng tế bào ( làm hoạt hóa chất vận chuyển glucose )

Receptor của insulin có 2 đơn vị ( phần,

loại ) :

- Phần gắn với insulin

- Phần gắn với enzym xúc tác( protease )

làm cho việc gắn insulin và receptor với

men xúc tác làm cho insulin vào trong tế

bào gây tác dụng sinh học

Vì vậy, về cơ chế sinh bệnh của đái tháo đường có 2 nguyên nhân :

- Do tuyến tụy bị tổn thương, giảm

insulin : đái tháo đường ở người trẻ, gầy.

- Do giảm số lượng các receptor tổ

chức của insulin, làm giảm phức hợp insulin-receptor ở màng tế bào ( đái tháo đường không phụ thuộc insulin )

* Giảm insulin trong cơ thể, nên sẽ

giảm tính thấm của màng tế bào đối với glucose ở tổ chức cơ và tổ chức mỡ, ức chế quá trình phosphoryl hóa glucose ( giảm ht E hexokinase ) và oxy hóa

glucose, giảm tổng hợp glycogen trong gan, tăng tân tạo đường mới ) Tất cả

những rối loạn trên là nguyên nhân làm tăng đường huyết.

Trong điều kiện thiếu hụt insulin, các

hormon đối lập ( G.C, glucagon,

adrenalin ) chiếm ưu thế, làm hoạt hóa

sự tổng hợp glucose từ các vật liệu

không phải glucid rời khỏi gan, càng

làm cho đường huyết tăng Kết quả làm xuất hiện đường trong nước tiểu Đó là kết quả của sự rối loạn chuyển hóa vật chất, trước tiên là chuyển hóa glucid.

Do chuyển hóa glucid và chuyển hóa lipid

có liên quan chặt chẽ với nhau, một phần

glucose biến thành acid béo và dự trữ ở kho

mỡ Trong kho này liên tục có sự phân hủy

và tổng hợp triglycerit Bình thường, tới 90

% nguyên tử carbon trong glucose qua

vòng acid béo Glucose trong quá trình

chuyển hóa đảm bảo tái tổng hợp triglycerit

từ các acid béo tự do cần

glyceryl-3-phosphat

Chỉ có chất này có khả năng liên kết các acid béo

tự do thành các lipoid ( Rối loạn quá trình này khi đái tháo đường có ý nghiã chủ yếu trong các rối loạn chuyển hóa ) giảm tổng hợp lipoid Các acid béo tự do vào máu, từ đó vào gan, ở đó một phần

bị oxy hóa thành các thể ceton ( acid acetoacetic, acid oxybutiric ) Các chất này trở lại máu và bài tiết qua nước tiểu.

Sự tiến triển của các rối loạn kể trên dẫn đến tạo nhanh các thể ceton, pH máu chuyển sang phía

acid gây tổn thương TKTW nặng, hôn mê.

+ Insulin nhanh ( thường ): tác dụng sau tiêm 1/2 giờ và kéo dài 4 - 6 giờ sau khi tiêm Lọ

10 ml, 1 ml chứa 40 đơn vị, tiêm dưới da, bắp thịt, tĩnh mạch Liều tùy theo từng mức độ (

Dò liều thường đầu là 20 đơn vị ).

+ Insulin chậm, tác dụng sau tiêm 2 - 4 giờ,

dài 12 giờ.

Protamin-kẽm-Insulin:1 ml chứa 10 đơn vị.

Histon-kẽm-Insulin1 ml chứa 40 đơn vị.

Chỉ cần tiêm 1 lần/ngày, tiêm bắp hoặc dưới da ( vì dung dịch nước, treo ).

Protamin là một protein có phân tử

lượng lớn, gắn với insulin thành phức

hợp tác dụng dần dần Kẽm có tác dụng

ức chế men insulinase, chậm chuyển

hóa insulin ( theo dõi glucose/ngày ).

3.2 Các thuốc chống đái tháo đường uống :

3.2.1 Đặc điểm tác dụng :

Nhiều loại thuốc về bản chất và cấu

trúc hoá học không giống và liên quan đến insulin nhưng lại có tác dụng làm giảm đường huyết.

* Acetohexamid : gây hạ đường máu nhanh gấp 2,5 lần Tolbutamid

Viên 0,25, uống 3 viên/ngày Tác dụng gây

hạ glucose máu 6 - 8 giờ

* Tolazamid : tác dụng kéo dài 10 giờ.

Viên 0,5, uống 3 viên/ngày.

* Clopropamid : tác dụng xuất hiện sau 4 giờ,

tác dụng tối đa sau 10 giờ, kéo dài 60 giờ.

Viên 0,25 - 0,50 Liều trung bình 2 viên/ngày.

* Carbutamid ( Oramid, Bucarban ) : vừa làm

giảm đường huyết, vừa có tác dụng diệt

khuẩn đường ruột Viên 0,5, uống 1 viên/lần

x 3 lần/ngày Tác dụng tối đa sau 4 giờ, kéo

dài 24 giờ.

* Glibenclamid ( Daonil ) : viên 0,005, uống một lần 2 viên vào buổi sáng Tác dụng sau 1 giờ, cao nhất sau 4 giờ, kéo dài 18 - 20 giờ Hiệu lực tốt Thời gian điều trị : 10 - 14 ngày/đợt.

- Tác dụng phụ : rối loạn tiêu hóa.

c) Chỉ định chung : Chỉ dùng cho những bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc vào insulin, khi chế độ ăn không còn khả năng lập lại thăng bằng

glucose máu, hay gặp ở những người béo bệu và trên

40 tuổi Sau 4 tuần nếu không hiệu lực thì phải dùng insulin Bình thường hiệu lực điều trị tốt từ 60 - 75 %.

d) Tương tác thuốc : các thuốc

salicylat, Sulfonamid, Phenylbutazon,

-Methyldopa, Clofibrat,

Cloramphenicol có tác dụng hiệp đồng, làm tăng tác dụng của sulfamid chống

đái tháo đường uống.

3.2.2.2 Nhóm Biguanid : dẫn chất

của guanidin.

a) Cơ chế tác dụng : người ta cho rằng

: khác với nhóm sulfamid chống đái

tháo đường là không làm giảm glucose máu, không kích thích tụy sản xuất

insulin Tác dụng phụ thuộc vào liều

lượng cao, Biguanid ức chế hô hấp tế

bào, ức chế tạo glycogen ở gan và thận, làm tăng chuyển hóa glucose.