Bài giảng bộ môn Dược lý học: Số phận thuốc trong cơ thể

Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường. Sau khi hấp thu để tác dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơ thể sẽ tìm mọi cách để thải trừ. Chương này sẽ trình bày về Số phận thuốc trong cơ thể. Mời các bạn cùng tham khảo.

SỐ PHẬN THUỐC TRONG CƠ THỂ

Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường Sau khi hấp thu để tác dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơ thể sẽ tìm mọi cách để thải trừ Sơ

đồ ( 1 ) cho thấy sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể từ lúc hấp thu đến khi

bị thải trừ

Hấp thu Thuốc - protein

Protein

Thuốc

+ Thuốc Thuốc Thuốc-receptor Hoạt tính Tiêm

Thải trừ

Nơi khác

Hình 1 : Sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể

Trong quá trình hấp thụ, phân phối, chuyển hoá, tích luỹ và thải trừ, thuốc phải vượt qua nhiều màng sinh học để sang vị trí mới Có ba giai đoạn chính :

- Hấp thu : thuốc từ nơi tiếp nhận ( uống, tiêm dưới da, tiêm bắp ) được chuyển vào đại tuần hoàn

- Phân phối : trong máu, thuốc kết hợp với protein - huyết tương : phần không kết hợp vào sẽ chuyển vào các mô, rồi gắn với receptor đặc hiệu

để phát huy đặc tính

- Chuyển hoá và thải trừ : thuốc được chuyển hoá, chất chuyển hoá sẽ thải trừ qua thận, qua mật hoặc qua các nơi khác

Có nhiều cách để vượt qua màng sinh học

1 VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC

1.1 Khuếch tán thụ đông :

Màng bào tương có bản chất là lipoprotein, muốn khuếch tán qua màng, thuốc cần :

- Ít bị i on hoá

- Có nồng độ cao ở bề mặt màng

- Tan trong lipid, nước Tỷ lệ tan lipid/ nước cao

Với những thuốc có bản chất là một acid yếu ( acid barbituric, Aspirin ) và những chất có bản chất là một base yếu như Strychnin, Quinin thì sự khuếch tán qua màng phụ thuộc vào hằng số phân ly của thuốc và vào pH của môi trường theo phương trình của Henderson- Hasselbach

+ Cho một acid

pKa = pH + lg nồng độ phân tử

nồng độ ion

lg N không ion hóa

N ion hóa = pKa - pH ( màng )

N không ion hóa

N ion hóa = đối log ( pKa - pH )

N không ion hóa

N ion hóa tăng khi ( pKa - pH ) tăng

pKa không đổi Vậy ( pKa - pH ) tăng khi pH giảm Vậy những thuốc

có bản chất là acid yếu, hấp thu qua màng sinh học tăng, khi pH càng acid

và ngược lại ( vì thuốc không ion hoá mới hấp thu qua màng )

- Vận dụng : điều trị ngộ độc thuốc ngủ, nâng pH máu bằng NaHCO3 12,5 %

+Cho một base :

pKa = pH + lg nồng độ ion hóa

nồng độ phân tử

Ngược lại với những thuốc có bản chất là acid, những thuốc có bản chất là base yếu tăng hấp thu qua màng khi ( pKa - pH ) giảm ( pH tăng )

- Vận dụng : Điều trị ngộ độc Morphin ( là 1 base yếu, đi từ pH cao đến pH thấp ) dù dùng đường tiêm cũng phải rửa dạ dày Chu kỳ máu ruột :

Morphin  máu

dạ dày

ruột

1.2 Lọc :

Màng sinh học có những ống dẫn Những thuốc không tan trong lipid

và tan được trong nước, có phân tử lượng thấp ( < 100 - 200 ) sẽ chui qua ống dẫn bằng áp lực thuỷ tĩnh (áp lực lọc ) Đường kính của ống dẫn khác nhau tuỳ loại màng, hệ số lọc cao nhất là ở mao mạch tiểu cầu thận; ở màng mao mạch cơ thì hệ số đó thấp hơn 100 lần; ở màng tế bào, sức lọc càng kém hơn Kết quả của lọc phụ thuộc vào đường kính ống dẫn, số lượng ống dẫn, vào các bậc thang thuỷ tĩnh, điện hoá hoặc vào thẩm thấu ở hai bên màng sinh học, những bậc thang này tạo điều kiện để thuốc di chuyển từ bên này sang bên kia màng

1.3 Vận chuyển tích cực :

Hình thức này được thực hiện nhờ chất vận chuyển ( carirer ) nằm ở màng sinh học Chất vận chuyển có ái lực cao với thuốc, tạo phức với thuốc, dẫn dắt thuốc từ bên này sang bên kia màng Sau đó chất vận chuyển quay lại nơi cũ để tiếp tục nhiệm vụ như trên

* Đặc tính của hệ vận chuyể tích cực là :

+ Tính bão hoà : Vì số carrier có hạn, nên tới nồng độ cao nào đó của thuốc ở màng, không còn carrier để vận chuyển thuốc nữa

+ Tính cạnh tranh : Những thuốc có cấu trúc hoá học gần nhau có thể tranh chấp với nhau ở vị trí vận chuyển

+ Tính đặc hiệu : Carrier có cấu trúc đặc hiệu và chỉ tạo phức với những thuốc riêng biệt mà carrier dẫn dắt được

+ Tính bị ức chế : Một số chất ức chế được carrier như Actinomycin

D, Puromicin làm cho carrier giảm khả năng chuyển vận những thuốc khác

* Có hai dạng vận chuyển tích cực :

+ Khuếch tán thuận lợi : nếu sự vận chuyển này đồng biến với bậc thang nồng độ và bậc thang điện hoá Cách vận chuyển này không đòi hỏi năng lượng, ví dụ vận chuyển glucose vào tế bào

+ Vận chuyển tích cực : nếu vận chuyển này đi ngược bậc thang nồng

màng bên này càng lớn Dạng vận chuyển này đòi hỏi năng lượng do ATP thuỷ phân, ví dụ vận chuyển -methyl-DOPA ( Aldomet ), Ca + 2 ở ruột, Penicilin, Clorothiazid, salicylat ở ống thận v.v

2 HẤP THU THUỐC :

Thuốc được hấp thu vào cơ thể bằng nhiều đường khác nhau

2.1 Qua da

- Thuốc dùng ngoài da có tác dụng tại chỗ : thuốc mỡ, cao dán, thuốc xoa bóp, thuốc sát khuẩn, thuốc chống nấm

- Thuốc vào sâu hơn : các tinh dầu ( salicylat ), hormon : có khi đạt tác dụng toàn thân như thuốc mỡ Trinitrat glycerin xoa vào vùng tim để chống cơn đau thắt ngực

- Xoa bóp mạnh hoặc dùng thuốc giãn mạch tại chỗ gây xung huyết làm tăng To da, làm tăng hấp thu

2.2 Niêm mạc lưỡi :

Tĩnh mạch lưỡi và tĩnh mạch hàm trong cung cấp máu cho niêm mạc, thuốc thấm qua đó vào tĩnh mạch cảnh ngoài, qua tĩnh mạch chủ trên, qua tim để vào đại tuần hoàn, tránh bị chuyển hoá ở gan

2.3 Dạ dày ( uống ) :

Nói chung, thuốc ít hấp thu ở dạ dày vì niêm mạc dạ dày ít mạch máu

Thuốc là acid yếu ( pKa > 2,5 ) ở dạng không ion hoá sẽ dễ hấp thu: Bacbiturat , Phenylbutazon

Thuốc là base yếu ( Quinin, Morphin, Ephedrin ( pKa = 4 - 11 ) dễ

bị ion hoá ( phân ly ) ở dạ dày nên khó hấp thu

Thuốc nào hấp thu được, sẽ hấp thu tốt khi đói

2.4 Ruột non :

Niêm mạc ruột non có bề mặt rộng, được tưới máu nhiều, được nhu động thường xuyên nên là nơi hấp thu thuốc tốt

2.5 Ruột già :

Khả năng hấp thu kém hơn ở ruột non nhưng nguyên tắc hấp thu thuốc giống như ruột non

Hay dùng :

- Đặt thuốc đạn vào trực tràng để điều trị tại chỗ

- Trường hợp bệnh nhân không uống được

- Thuốc kích thích, mùi khó chịu

Tuy nhiên đặt trực tràng thuốc vẫn qua gan và thuốc di chuyển từ hậu môn vào trực tràng, tan ở đó, rồi thấm vào máu qua tĩnh mạch trực tràng trên Sau đó vào tĩnh mạch gánh để vào gan

2.6 Đường dưới da :

Dưới da có mô liên kết lỏng lẻo, trong có chất gian bào liên kết, thuốc

có thể thấm qua nó vào máu thay đổi độ nhớt quánh của acid hyaluronic thì chức phận của mô liên kết cũng thay đổi theo : VD : dùng hyaluronidase kết hợp với dung dịch muối đẳng trương tiêm dưới da trẻ sơ sinh Có thể tạo dạng thuốc " chậm " Insulin, Heparin, hormon ( dịch treo nước, hoặc dầu, của hormon sinh dục , viên cấy chứa steroid ) Penicilin chậm

2.7 Qua cơ :

- Tuần hoàn máu trong cơ phong phú

- Hấp thu thuốc nhanh

- Ít sợi cảm giác hơn dưới da

- Không tiêm bắp những thuốc gây hoại tử tổ chức như : calci clorid , Ouabain

-Lưu ý, có thể chọc phải tĩnh mạch, gây tắc nghẽn mạch, nhất là với dung dịch dầu, dung dịch treo

2.8 Qua đường tĩnh mạch :

- Thuốc hấp thu nhanh hoàn toàn

- Tác dụng nhanh

* Thuốc thường tiêm tĩnh mạch : calci clorid, Ouabain

Chất thay thế huyết tương : glucose ưu trương

* Không tiêm tĩnh mạch

+ Dung dịch dầu, dung dịch treo gây tắc mạch

+ Chất làm tan máu

2.9 Các đường khác :

- Vào vùng dưới nhện L3-4 : thuốc tê, kháng sinh, huyết thanh chống uốn ván

- Khoang ngoài cứng vùng thắt lưng cùng S2 : thuốc tê

- Màng khớp

- Niêm mạc phế quản, khí quản

- Thanh mạc

- Động mạch (X quang động mạch )

3 PHÂN PHỐI THUỐC

Nhiều yếu tố ảnh hưởng tới phân phối thuốc trong cơ thể :

- Về phía cơ thể, như chất màng tế bào, nơi nhận máu nhiều hay ít, tính chất màng mao mạch, pH môi trường

- Về phiá thuốc, như phân tử lượng, độ tan trong nước và trong Lipid, tính Acid hay base, độ ion hoá, ái lực của thuốc với Receptor v.v

3.1 Kết hợp thuốc với Protein huyết tương

Sau khi hấp thu, thuốc qua máu để chuyển tới nơi có tác dụng, vào đến máu,

thuốc chia hai dạng : dạng kết hợp với Protein huyết tương, dạng tự do

Thuốc được gắn với Albumin hoặc với các Globulin Tại máu, Protein - huyết tương có nhiệm vụ giữ và vận chuyển thuốc

Khả năng gắn thuốc vàon Protein huyết tương mạnh hay yếu tuỳ loại thuốc

- Gắn mạnh ( 75- 98 % ), như Sulfamid " chậm " Rifampicin, Lincomycin, Quinin, Phenylbutazon, Phenytoin, Diazepam, Clorpromazin, Indometacin, Dicoumarol, Digitoxin, Furosemid, erythromycin, Clorpropamid, Glibenclamid v.v

- Gắn yếu ( 1- 8 % ) như Barbital, Sulfaguanidin, Guanethidin

- Một số ít chất không gắn được vào Protein huyết tương : đó là những phân

tử nhỏ, rất tan trong nước, không có cực ưa Lipid, ví dụ : uree, Glucose, Ouabain, Liiyhium

Ý nghĩa của gắn thuốc vào Protein huyết tương :

+ Một khi còn đang kết hợp thì thuốc chưa thấm qua màng, chưa có hoạt

tính, chỉ dạng tự do mới có tác dụng và độc tính, vì lẽ có động học của thuốc chịu ảnh hưởng của gắn thuốc vào Protein huyết tương Ví dụ nhiều Sulfamid gọi là " chậm ", một phần cũng do gắn mạnh, nên t/2 huyết tương dài ( 20 -40 giờ )

+ Protein là tổng kho dự trữ thuốc : Phức hợp " thuốc-Protein " ở máu chỉ tự

nhả tự do mới, chừng nào dạng tự do cũ sẵn có đã hụt dưới mức bình thường

do bị chuyển hoá, do thải trừ Phức hợp "thuốc - Protein " kéo dài sự có mặt của thuốc ở máu, phức hợp này không giáng hoá, không khuếch tán qua màng sinh học, không thải ; chính phức đó là nguồn cung cấp đặc biệt và thường xuyên thuốc dạng tự do Ví dụ : Clorpropamid gắn rất chắc vào Protein huyết tương, khó chuyển hoá, gây hạ đường huyết lâu bền

+ Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những nơi giống nhau ở Protein huyết tương, chúng sẽ đối kháng cạnh tranh, đẩy nhau ra khỏi những vị trí đó Phần của thuốc tự do bị đẩy tăng lên, tác dụng và độc tính của nó tăng theo Trong điều trị, khi phối hợp nhiều thuốc, cần lưu ý vấn đề này đã thấy người bệnh dùng Tolbutanid với Phenylbutazon ( ở đây Tolbutamid bị đẩy ),

dễ bị choáng do giảm đường huyết đột ngột

+ Trong quá trình chữa bệnh, những liều đầu tiên của loại thuốc gắn mạnh

vào Protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ cao ( liều tấn công ) để bão hoà vị trí gắn, làm cho liều tiếp tục ( liều duy trì ) có thể đật hiệu lực Khi

dự trữ Protein giảm trong huyết tương ( những bệnh cấp, có thai, sơ gan, chấn thương,bỏng, suy kiệt, nhiễm xạ, hội chứng hư thận, trẻ sơ sinh thiếu tháng, người quá già ), thì dạng thuốc tự do tăng, độc tính tăng theo

3.2 Receptor :

- Thuốc không thể phản ứng với mọi phân tử sinh học trong cơ thể, thường chỉ gắn đặc hiệu với một loại phân tử hoặc một nơi của phân tử mà thôi Nơi

đó là Receptor

- Thuốc cần kết hợp với Receptor để phát huy hoạt tính của nó chất chủ vân hoặc kìm hâm hoạt tính của thuốc khác chất đối kháng

3.3 Hàng rào thần kinh trung ương :

Não và dịch não tuỷ được bảo vệ bởi một hệ hàng rào, những hàng rào này cần không cho nhiều thuốc thấm vào não

Não và dịch quanh nào là hệ có ba khoang :

- Huyết tương

- Dịch não tuỷ

- Não

Ngăn cách bởi ba hàng rào

+ Hàng rào máu, não, ngăn cách máu với não

+ Hàng rào máu- dịch não tuỷ vào ngăn cách máu với dịch não tuỷ

+ Hàng rào dịch não tuỷ - não, ngăn cách dịch não tuỷ vào não

Như vậy, ở hàng rào thần kinh trung ương, những chướng ngại vật là thể liên kếtở các khoảng gian bào, cộng thêm những tế bào sau Thuốc vào chậm, khó qua

Thuốc vào não phụ thuộc vào đặc điểm về dược lý của thuốc, phụ thuộc vào lứa tuổi, hoặc trạng thái bệnh lý

3.4 Phân phối qua nhau thai :

Phân phối thuốc ở thai thường có tính chọn lọc do tính tan không đặc hiệu trong Lipid

Trong 12 tháng đầu ( quí I ) của thời kỳ có thai không lên dùng thuốc vì dễ độc vào thai và ức chế sự phát triển của trứng, hoặc gây quái thai

Thời kỳ sau không nên dùng thuốc để độc vào thai, ( Mfin, Benlodialepin, Coumarin, Tetracyclin, Rifampicin )

4 Chuyển hoá thuốc :

Có thể thuốc vào cơ thể rồi thải nguyên vẹn, không qua chuyển hoá, như Bromid, Lithium, Saccharin, một số kháng sinh loại Aminoglycosid , có thuốc khi uống, bị trung hoà ngay bởi dịch vị, như Natribicarbonat Nhưng nhiều thuốc, sau khi hấp thu, phải được chuyển hoá rồi mới thải Những chất vừa được chuyển hoá ( Metabolit ) sẽ có tính phân cực ( Polarity ) cao, ít tan trong lipid hơn chất mẹ, dễ thải hơn Do đó thông thường thì qua chuyển hoá, thuốc mất tác dụng, mất độc tính

Có một số ít phải kinh qua chuyển hoá mới bắt đầu có tác dụng hoặc có độc tính, ví dụ

Chất ban đầu chưa

có hoạt tính

Chất chuyển hoá

- methyl- DOPA a-methyl-noradrenalin Chữa cao huyết áp

Vitamin D3 1,25 (OH )2 calciferol Làm tăng hấp thu calci ở

ruột

.

Có chất, khi qua chuyển hoá thì chất chuyển hóa vẫn giữ nguyên tác dụng của chất mẹ, như :

Chất ban đầu

có tác dụng

Chất chuyển hoá vẫn còn tác dụng

Tác dụng

Gan gữi vai trò quan trọng nhất trong chuyển hoá thuốc Ngoài ra, thận, ruột,

cơ, lách, não, phổi cũng có vai trò nhất định Nhiều enym xúc tác cho chuyển hoá thuốc nằm ở màng lưới nội bào không hạt của tế bào ( Smooth- surfaecd- Endoplámic- Reticulum, SER ), một số enzym còn ở ty thể và bào tương

Ở các hệ enzym của dịch cơ thể cũng có một số enzym chuyển hoá thuốc, như huyết tương có esterase giúp thuỷ phân ester ( Procain, Cocain, Acetylcholin, Suxamethonium )

* Những phản ứng giáng hoá

Đó là những phản ứng oxy hoá, khử hoặc thuỷ phân ( gọi là chung phản ứng pha I )

* Phản ứng oxy hoá :

- oxy hoá thuốc qua enzym lưới nội bào không hạt của tế bào gan Các yếu

tố có hoạt tính enzym oxy hoá thuốc gọi là " micrôsôm "

Cytoqeom P450 ( cyt P450 ) hoạt động như enzym oxy hoá thuốc, chuyển được hai Electron, do đó hoạt động hoá được phân tử oxy khác thì oxy hoá thuốc X có thể tóm tắt theo phản ứng sau:

X.H + NADPH + H + O2  X.OH + NADP + H2O

P450

- Có những chất gây cảm ứng enzym, hoặc làm tăng sinh enzym oxy hoá thuốc, giúp cho thuốc chuyển hoá được nhanh hơn, mất tác dụng nhanh ( Baebeturat, Dialepam, Diphenylhy, dantoin )

- Ngược lại, có những chất ức chế được Mioeoson, kìm hãm sự oxy hoá thuốc, làm tăng tác dụng, độc tính Quinin , Rimifen, Cloramphenical Triacetyeoleandomycin ( TAO ) Cimetidin

4.1 Phản ứng khử

-Phản ứng thuỷ phân

Các thuốc có bản chất là ester hoặc Amicd bị thuỷ phân nhờ esterase và Amilase tan trong huyết tương, gan, ruột hoặc các mô khác ví dụ : acetylchalin bị thuỷ phân do cholinesterase

4.2 Những phản ứng liên hợp ở pha II

Sau khi giáng hoá chất chuyển hoá vừa được tạo thành có thể liên hợp vào acid acetic, acid sulfuric, a glucuronic trong cơ thể để cho chất liên hợp ít tan trong lipid, phân cực mạnh dễ thải ra ngoài, qua thận, mật và hết độc

5 Thải trừ thuốc :

5.1 Qua thận các thuốc tan trong nước, nói chung được thải trừ qua đường này

- pH nước tiểu có liên quan đến thải trừ thuốc

- Chức năng thận ảnh hưởng đến khả năng thải trừ thuốc

5.2 Qua bộ máy tiêu hoá:

- Qua tuyến nước bọt Tetracyclin, Digoxin, Sulfamid, Paracetamol, muối

kim loại nặng như Hg

- Qua dạ dày ( Morphin, Quinin )

- Qua mật

Chu kỳ " gan- ruột " tuần hoàn gan ruột, là sự tái hấp thu một chất sau khi chuyể hoá ở gan, thải qua mật vào ruột non, qua tĩnh mạch gánh để trở lại gan Chu kỳ này diễn đi diễn lại nhiều lần, kéo dài t/2 ở huyết tương Đây là

cơ chế bảo tồn và tái sử dụng thuốc, nhiều chất lúc ở gan đi dưới dạng liên hợp, đến ruột, dạng liên hợp bị ( bẻ gẫy ) bởi Hydroxylase, trở thành chất

mẹ tan được trong lipid, khuếch tan qua ruột và cho chu kỳ trên, như Morphin, Quinin, Strychnin, Digoxin, Ccc hormon sinh dục, sulfamid chậm, muối mật

5.3 Qua sữa

5.4 Qua phổi

5.5 Qua các đường khác

+ Qua da, sừng, lông tóc : hợp chất AS,F

+ Qua niêm mạc

Các cách tác dụng thuốc

1.1 Tác dụng tại chỗ và toàn thân

- Tác dụng tại chỗ : thuốc sát khuẩn bôi trên vết thương thuốc làm săn da,

thuốc tê, thuốc bọc niêm mạc

- Tác dụng toàn thân : dưới da Morphin  máu  giảm đau

1.2.Tác dụng, phụ:

Aspirin Phenylbutazon, Indomethacin, corticoid dùng trong thấp khớp ( tác dụng chính ), có tác dụng phụ chung là gây tổn thương niêm mạc dạ dày

tá tràng

Trong điiêù trị cần tìm giữ tác dụng chính ( là điều mong muốn ) và tác dụng phụ là điều cố tránh, bằng cách phối hợp thuốc, thay đổi đường dùng ( thụt hậu môn )

1.3 Tác dụng hồi phục và không hồi phục

1.4 Tác dụng chọn lọc

1.5 Tác dụng đốc kháng

- Có cạnh tranh : chất chủ vận ( Agonist ) và chất đối kháng ( Antagonist ) cạnh tranh với nhau ở cùng một nơi của receptor : (Pilocarpin- Atropin (RpM ) Histamin- Cimetidin (RpH2 )