Bài giảng bộ môn Dược lý học: Dược động học cơ sở - ứng dụng

Nội dung chính được trình bày trong bài giảng gồm có: Mở đầu ( nhập môn ) một số khái niệm cơ bản, số phận của thuốc trong cơ thể, mô hình dược động học, một số thông số dược động học và ý nghĩa. Mời các bạn cùng tham khảo.

DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ SỞ - ỨNG DỤNG

Mục lục:

1- Mở đầu ( nhập môn ) một số khái niệm cơ bản

2- Số phận của thuốc trong cơ thể

3- Mô hình dược động học

4- Một số thông số dược động học, ý nghĩa

Bảng phụ lục các số liệu dược đại học và dược lực học của một số thuốc chọn lọc

Phần I : MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN ( kèm tranh vẽ )

Dược động học cơ sở ( Basic  ) : đối tượng nghiên cứu là động vật thí nghiệm và / hoặc trên người khoẻ mạnh để xây dựng các mô hình, xác định các thông số dược động học

- Dược động học lâm sàng : đối tượng nghiên cứu những biến đổi về mặt dược động học ở người bệnh ( Clinnical  ) sự thay đổi các thông số dược động học : T1/2, CI, Vol distrib )

AUC  F,F/ v.v

1.2 MỤC TIÊU NHIỆM VỤ CỦA DƯỢC ĐỘNG HỌC :

- Nghiên cứu sự biến đổi ( còn gọi là ) số phận thuốc ( Sort, Fate, Devenir ) thông qua việc xác định và theo dõi sự biến đổi theo thời gian của nồng độ thuốc trong dịch cơ thể ( máu, nước tiểu )

- Để nghiên cứu dược động học cần có sự cộng tác chặt chẽ và phối hợp của các chuyên gia sinh- y- dược- hoá- toán học

- Ở các quốc gia Âu-Mỹ việc xác định các thông số dược động học là việc bắt buộc đối cử việc xin phép đưa một thuốc mới ra thị trường  1 mẫu quảng cáo thuốc  Ví dụ : Ceclor ( Cefaclor ); và Epernizon ( myonal )

- Việc theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương bệnh nhân để điều chỉnh liều dùng thuốc nhằm mục đích cá thể hoá và (Personalitté ) tối ưu hoá

(Optimalisation ), chế độ điều trị với một thuốc cụ thể nào đó là việc làm thường qui ở các bệnh viện

- Ở Việt nam do điều kiện kinh tế và lý do kỹ thuật nên ta chưa làm được điều này Nhưng cùng với sự đi lên của đất nước, nhiều cơ sở nghiên cứu khoa học lớn về y- sinh học đã được trang bị các máy móc hiện đại Ví

dụ : quang phổ , HPLC có thể xác định được nồng độ một thuốc trong máu, dịch sinh học bệnh nhân, động vật trong thí nghiệm Hy vọng vàng trong tương lai không xa, các bác sĩ lâm sàng sẽ được tiếp cận và làm quen với công việc này trong điều trị

- Do đó về mặt kiến thức lý thuyết phải đi trước một bước nhằm trang

bị cho các thầy thuốc lâm sàng những hiểu biết tối cần thiết này, và hơn thế nữa các thuật ngữ, thông số dược động học đã xuất hiện phổ biến trong y văn

Quá trình dược động học và dược lực học từ lúc đưa thuốc đến lúc phát huy tác dụng ( xem hình 1)

Hình 1 : sơ đồ, quá trình dược động học một thuốc Phù hợp với các giai đoạn trên ta có

Các danh pháp và khái niệm sau :

* Chuyển hoá : ( Bitranformation )

- Xảy ra chủ yếu ở gan chuyển hoá qua 2 pha : giáng hoá ( degradé ) và tổng hợp ( liên hợp conjungation )

* Đào thải : ( Elimination )

- Thuốc được bài xuất ( excretion ) qua thận hay mật dưới dạng chưa biến đổi ( chất mẹ ), dưới dạng các sản phẩm chuyển hoá sau khi

đã được chuyển hoá ở gan

Các quá trình dược động học được minh hoạ ở hình 2 ( metabolits )

- Ta hãy xem trường hợp thuốc được tiêm tĩnh mạch và nhanh chóng phân phối trong các dịch cơ thể, lúc đó mô hình dược động học được coi như là một bình chứa một thể tích chất lỏng nhanh chóng thiết lập cân bằng hoà tan với thuốc Từ bình này luôn có một lượng thuốc đào thải theo thời gian Nồng độ thuốc trong bình phụ thuộc 2 thông số : thể tích chất lỏng ( V ) có trong bình và tốc độ ( v ) đào thải thuốc Khi biết nồng độ  C  thuốc ở các thời điểm khác nhau ( t ) lấy từ bình ta có thể tính được chất lỏng có

1 - Tính nồng độ thuốc có trong huyết tương, trong các mô, trong nước tiểu

khi dùng thuốc theo một chế độ nhất định lúc đó tính Ct

Theo công thức : Ct= Co.e- K ( t1- to )

Trong đó : Co là nồng độ thuốc tại thời điểm ban đầu ( mg/ml ) ( mg/ l )

Ct là nồng độ thuốc tại thời điểm t

E là cơ số tự nhiên ( cho sẵn 2,7.172 ) K= là hằng số tốc độ thải trừ ( có sẵn trong bảng với một thuốc ) t= là thời gian từ lúc cho thuốc 1 thời điểm t đến

to là thời gian cho thuốc ban đầu ( tại một thời điểm mốc )

2 - Tính liều thuốc tối ưu cho từng cá thể bệnh nhân đối với một thuốc

D = Vd  Cp

Trong đó : D : liều thuốc cần dùng ( g, mg )

C : nồng độ thuốc trong huyết tương ( g/l, mg/ml )

3 - Ước lượng mức độ tích luỹ thuốc, dựa vào t1/2

Trong thực tế nếu một thuốc t1/ 2 < 6h : ít có nguy cơ tích luỹ

t1/2 > 6h : phải tính đến nguy cơ này

Thường t1/2 của các thuốc cũng có trong bảng

4 - So sánh các dạng bào chế về tốc độ và mức độ hấp thu thuốc ( chính là

so sánh khả dụng F; ví dụ so sánh F của paracetamol do Việt nam

bào chế với thuốc do F áp bào chế )

5 - Xác định mối tương quan giữa nồng độ thuốc  C  và tác dụng dược lý

hay độc lý

6 - Xem xét ảnh hưởng của những yếu tố bệnh lý, yếu tố di truyền, nhịp

sinh học đến việc hấp thu, phân bố, và đào thải thuốc

Ví dụ : khi suy giảm chức năng thận phải hiệu chỉnh liều ( xem bảng

2 phụ lục )

- ảnh hưởng của lứa tuổi đến việc cho thuốc

- Các yếu tố về nhân chủng, chủng tộc người ( gen ) trong chuyển

hoá thuốc ( lấy một ví dụ thuốc, Bắc Âu là 60- 70 %; USA : tỷ lệ

chuyển hoá; châu Á chỉ có 5 -10 % )

7 - Giải thích một số tương tác thuốc :

Ví dụ hình 1:

* Dùng lincomicin riêng rẽ ta có đường

cong phân bố nồng độ - thời gian (a)

* Dùng lincomicin + với một loại thuốc

chữa bệnh dạ dày (c) ( pansement, thuốc

băng se, bọc n/m dạ dày )

* Dùng riêng thuốc dạ dày (b)

- Cần nhớ rằng : mô hình dược động học là sự mô phỏng đã đơn giản hoá dùng các thuật ngữ và phương pháp các toán học để biểu diễn các quá trình diễn ra trong cơ thể sống nên những số liệu, giải thích và dự đoán thu được

có thể chưa thật chuẩn, cần kiểm tra lại; đôi khi cần hiệu chỉnh cho thích hợp Điều quan trọng là các số liệu dược động học không thể thay thế các quan sát lâm sàng trên ngươì bệnh

Để nghiên cứu dược động học, lẽ ra phải định hướng thuốc trong các

mô, cơ quan nhưng trong tthực tế không thể làm được điều đó Tuy vậy có thể định lượng thuốc trong máu, nước tiểu, dịch khác xuất phát từ thực tiễn

là : có mối tương quan chặt chẽ nồng độ thuốc có trong huyết tương và tác dụng dược lý của thuốc Do đó từ sự thay đổi nồng độ thuốc thu được từ huyết tương có thể dự báo được các đáp ứng của cơ thể

* Mô hình ngăn ( Compartment ) hay" khoang" chứa thuốc

Hãy cho rằng cơ thể là một hệ thống các " ngăn " có thể trao đổi thuận nghịch với nhau " ngăn " không phải là một vùng theo khái niệm giải phẫu hay sinh lý, mà mỗi " ngăn " tương ứng với một nhóm mô có mức độ tưới máu và ái lực với thuốc tương tự nhau Thuốc được coi như có thể phân bố nhanh và đều trong các " ngăn " đó và phân tử thuốc có khả năng ra khỏi " ngăn " như nhau Mô hình " ngăn " được xây dựng với giả thiết là các quá trình đềucó tuân theo tương quan bậc nhất, hằng số tốc độ (k) mô tả tốc độ thuốc đi vào và ra khỏi " ngăn "

Ta có một số mô hình " ngăn " như sau

Mẫu 4 : mô hình mở hai ngăn với quá trình hấp thu ( tuân theo động học ) bậc nhất

Ghi chú : * Comp 1 : ngăn trung tâm ( C.C ) là tuần hoàn chung

* Comp.2 : ngăn ngoại vi ( C.p ) là các mô

* ka : hằng số tốc độ hấp thu

* ke : hằng số tốc độ thải trừ

* k1,2 : hằng số tốc độ từ ngăn 1 sang ngăn 2

* k2,1 : hằng số tốc độ từ ngăn 2 về ngăn 1 a) Trường hợp cho thuốc tĩnh mạch

Mô hình một ngăn mở ta có: C=Co e- Kt

ta có thể biểu diễn sự thay đổi nồng độ thuốc theo thời gian trong huyết

tương trên giấy 1/2 logarit như sau:

Hay t 1/2 =

k

Muốn đổi logarnit cơ số neper sang logarnit thường ta dùng công thức Ln x = 2,3 x log 10 x

* Như vậy khi xác định được nồng độ thuốc ( bằng cách lấy máu ) tại

hai thời điểm ta vẽ được t1/2, từ đó tính ra được giá trị K

* Chú ý rằng:+ còn có cách khác như phương pháp dùng đường thẳng hồi qui tuyến tính để tính tg 

+ Hoặc và bằng phương pháp bình phương tối thiểu ( tức là sao cho tổng

đại số các bình phương đó là bé nhất ) ta hoàn toàn có thể đưa được

từ các số liệu về đường tuyến tính lý thuyết

* Ứng dụng : nếu trong y văn ta có các số liệu về t1/2 và về k của một

thuốc, ta có thì suy ra ( dự đoán được ) nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân ( xem đồ thị trên ) theo công thức đã được nêu trên

C=Co e-kt b) Trường hợp cho thuốc tĩnh mạch, mô hình 2 ngăn mở, một ngăn là ngăn trung tâm ( plasma ) còn ngăn kia ở ngoại vi ( các mô )

PHẦN 4 MỘT SỐ THÔNG SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

- Sự cần thiết phải khảo sát các thông số dược động học:

quá trình hấp thu, phân bố chuyển hoá thải trừ thuốc là những quá tình liên tục, xảy ra khi thuốc có mặt trong tuần hoàn chung Các quá trình đó được phản ánh qua các thông số chính là :

1- Diện tích dưới dương cung ( AUC ) ( SSC ) suprface sous courbes

2- Sinh khả dụng , ( F )

3- Thể tích phân bố ( areandenhe ) vd: area under the curve

4- Độ thanh lọc ( cl )

5- Thời gian bán thải nửa đời sinh học ( t1/2 )

Khi ta khảo sát các thông số trên chính là ta đã xem xét số phận của thuốc trên cơ thể

4.1 Diện tích dưới đường cong ( AUC):

- Sau khi thuốc được dưa vào cơ thể ( tiêm , uống ) lấy máu tại các thời điểm khác nhau, xác định nồng độ thuốc trong huyết tương Cp Ta có được đường cong mô tả sự biến đổi ( Cp) theo thời gian t

Hình 2 : đường cong biểu diễn sự biến nồng độ thuốc theo thời gian 4.1.1 Df : diện tích dưới đường cong của đồ thị biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian, cho ta biết lượng thuốc đã được hấp thu vào hệ tuần hoàn Nhìn vào đường cong này ta có thể đánh giá được :

- Liều độ thuốc với mức liều đó ta có tác dụng điều trị không

- Thời gian kéo dài của tác dụng trong bao lâu ( 10- 12h )

- Có gây tác dụng độc không

- Chất lượng bào chế nếu coi tất cả thuốc vào tuần hoàn còn hoạt tính có tác dụng dược lý

4.1.2 Các phương pháp xác định nồng độ thuốc trong máu :

-Quang phổ huỳnh quang

- HPLC

- Độ đục miễn dịch, một số phương pháp sinh hoá khác

4.1.3 AUC phụ thuộc vào : - dạng bào chế

Tính theo cách tính tổng các diện tích được chia ra làm đường cong

AUCo =S1 + S2+ S3 +S4+ + Si-1, Si

Vậy Si  tính theo công thức thực nghiệm ( ngoại suy )

4.1.6 Ý nghĩa : Từ AUC ( nồng độ - thời gian ) có thể tính được một

thông số nữa sinh là khả dụng của thuốc Ta hãy chuyển sang khảo sát thông số này

4.2 Sinh khả dụng : ( Bioavailability- Biodisponibillté ), tiếp thu sinh học, sinh khả ứng (praction of the dose)

4.2.1 Df: sinh khả dụng (F) là tỷ lệ phần (%) thuốc vào được tuần hoàn

chung ở dạng còn hoạt tính so với liều đã dùng (Do) và tốc độ thâm nhập của thuốc đó vào tuần hoàn chung

- Khi đưa thuốc theo đường tĩnh mạch, thì : F=1

- Khi đưa thuốc theo đường khác ngoài tĩnh mạch : F<1

- Về mặt định lượng ta phân biệt:

+ F tuyệt đối : so sánh AUC của dạng thuốc đang dùng ( Ví dụ uống ) với

AUC tiêm tĩnh mạch ở cùng một mức liều

AUCPo (peros; im ; se)

F = AUCiv

+ F tương đối : so sánh hai dạng bào chế, dạng đang nghiên cứu so với dạng chuẩn có uy tín trên thị trường cùng đưa theo một đường ( vd: uống )

F bào chế x

F =

r

F bào chế efenence (tham chiếu, chuẩn )

Từ sự so sánh này có thể đánh giá thuốc được hấp thu tốt vào máu hay không

-Về mặt tốc độ :

( biến độ lớn, Cmax lớn ) chứng tỏ thuốc được hấp thu nhanh, và ngược lại

+Nếu Tmax lớn ( pic huyết tương xuất hiện muộn ) và có Cmax nhỏ chứng tỏ thuốc được hấp thu chậm

Nhưng tổng lượng hấp thu vào máu ( AUC, hay tích phân ) vẫn bằng nhau ( xem hình 3 )

- Độ lớn của F phụ thuộc vào :

+ Độ hoà tan của chế phẩm ( đánh giá bằng trắc nghiệm hoà tan disolution- test- USP )

+ Trạng thái bệnh lý : ví dụ bệnh nhân bị suy thận thì sự bài xuất kém đi, AUC sẽ cao vọt lên

4.2.2 Ý nghĩa lâm sàng : - Dạng b/c A: có thể gây độc ( Cmax) MTC

- Dạng b/c B : có hiệu quả điều trị không gây độc

- Dạng b/c C: không đạt hiệu lực mong muốn

Vì thế trong điều trị nên cân nhắc chọn dạng b/c chế thích hợp, căn cứ vào AUC,  thực chất là cân nhắc F ( tốc độ là quan trọng hơn độ lớn )

- Từ đây cũng có nhận xét: Dạng bào chế lạc hậu, không đạt hiệu quả điều trị Nên các nhà bào chế căn cứ vào đây để tìm dạng bào chế mới có

hiệu quả tốt hơn Còn xét về góc độ các nhà lâm sàng, dùng để chọn dạng bào chế nào tốt hơn thì dùng cho điều trị

- Sự thay đổi cách bào chế có thể làm thay đổi F,F Ví dụ năm 1967

ở một bệnh viện bang Frostan ( Austraylia ) việc thay đổi chất tá dược calcisulfas bằng lactrse trong nang phenyoin đã gây dấu hiệu độc ỏ nhiều bệnh nhân động kinh dùng thuốc này

Lý do : trước đây thuốc được hấp phụ vào cali nhả từ từ, không gây độc

Sau vụ này người dược sỹ vừa bị phạt, vừa được thưởng vì đã có công phát hiện ra hướng tìm tá dược tốt cho thuốc

- Sự thay đổi cấu trúc hoá học của thuốc cũng làm thay đổi F,F

Ví dụ : Ampicillin có F > 50%

Amoxicillin, F > 95% ( có nhóm -0H )

- Cần chú ý rằng : sinh khả dụng nhỏ không luôn có nghĩa là hiệu quả điều trị tự kém, ví dụ Propranolol có F > 30% ( xem bảng phụ lục 1 )

4.3 Thể tích phân bố ( Volume of Distribution )

* Df : Ví dụ là thể tích giả hưởng ( biểu kiến ) mà trong đó lượng thuốc D được đưa vào cơ thể phân bố vào để có một nồng độ bằng nồng độ trong huyết tương ( Cp )

VD : D tức là = tổng lượng thuốc đưa vào cơ thể

Cp Nồng độ thuốc đo được trong huyết tương

Hay D = Cp  Vd

- Đơn vị đo của Vd là lít hoặc lít / kg thể trọng

Công thức : + Vd = Vp + Vt

f Vp : thể tích trong huyết tương

Vt: thể tích ngoài huyết tương t=tiss ( mô cơ quan )

f: phân thuốc tự do trong huyết tương f = free, tự do

ft: phân thuốc tự do trong các mô

2 - Vd nhỏ nhất là Vd = Vp ( giá trị này được coi là 3 lít, hoặc 0,04 lít/kg,

lúc đó lấy trong lượng cơ thể là 75 kg )

3 - Vd Có thể rất lớn, không hạn chế ( xem phụ lục ) ở cuốn tài liệu này

4 - Vd lớn khi f > ft: thuốc chủ yếu nằm trong các mô ( hoặc một số mô )

5 - Vd nhỏ khi f < ft: tức là gắn nhiều với protein huyết tương

4.3.2 ý nghĩa : biết thể tích phân bố cho trước, ta tính được liều độ thuốc

cần đưa vào cơ thể để đạt nồng độ Cp ( các giá trị này có thể tra ở bảng phụ lục 1 )

Chú ý :

Nếu đưa thuốc theo đường tĩnh mạch, F = 1 dùng công thức này

Còn nếu đưa ngoài đường tĩnh mạch thì do F < 1 nên tính liều độ

Theo công thức:

Vd x Cp

D =

F

4.4 Độ thanh thải ( Clearance, Cl )

4.4.1 Độ thanh lọc ( thanh thải, bài xuất ) thuốc là trị số biểu thị khả năng

của một cơ quan nào đó của cơ thể ( gan , thận ) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương theo đơn vị thời gian xác định ( do sự đào thải toàn bộ thuốc, không phân biệt con đường đào thải, và kiểu đào thải ( bài xuất hay chuyển hoá )