huyết khối và thuốc chống huyết khối

Hiểu được sự khác biệt trong tính chất của huyết khối dẫn tới từng tình trạng thuyên tắc cụ thể sẽ giúp bác sĩ lâm sàng đưa ra chỉ định loại thuốc chống huyết khối có hiệu quả cho bệnh n

CÁC THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Lê Bảo Trung Drugs for the heart Applied therapeutics- the clinical use of drug 11th 2018

I Quá trình hình thành huyết khối và sự thuyên tắc

1 Quá trình hình thành huyết khối

Thông thường, các màng nội mô mạch máu nguyên vẹn sẽ đẩy lùi tiểu cầu và ức chế hình thành huyết khối bằng cách tiết ra các chất gây ức chế quá trình này Khi màng nội mô bị tổn thương (ví dụ như sự bong mảng xơ vữa chẳng hạn) làm cho các chất dưới nội mô tiếp xúc với máu và từ đó kích hoạt quá trình hình thành cục máu đông ngay tại vị trí tổn thương

Ngay khi có sự tổn thương nội mô mạch máu, các collagen dưới nội mô, phospholipid tiếp xúc với máu và gây kết dính tiểu cầu lên bề mặt tổn thương Yếu tố Von Willebrand (vWF) đóng vai trò như một cầu nối gây kết dính tiểu cầu lại với nhau thông qua Glycoprotein I (GLP I) trên bề mặt tiểu cầu Những tiểu cầu bị kết dính trở nên hoạt hóa, thay đổi kích thước, tiết ra nhiều chất như adenosine diphosphate và thromboxan A2 Những chất này lại kích thích sự kết tập tiểu cầu

Đồng thời với sự kết tập tiểu cầu, tổn thương nội mô còn gây kích hoạt quá trình đông máu theo con đường ngoại sinh bằng cách tiết ra yếu tố mô (TF- Tissua Factor)

Cụ thể con đường tiếp theo được mô tả trong hình 1.2 mà kết quả cuối cùng là đưa tới sự hình thành thrombin Trong khi đó, con đường đông máu nội sinh cũng được hoạt hóa bởi yếu tố XII tiếp xúc với các thành phần nội mô của mạch máu tổn thương Quá trình này tiếp diễn bởi sự kích hoạt một loạt các yếu tố và cuối cùng đưa đến sự hình thành thrombin

Hai con đường đông máu: nội sinh và ngoại sinh giao nhau ở vị trí hoạt hóa yếu

tố X thành Xa Yếu tố Xa chuyển yếu tố II (prothombin thành thrombin) Thrombin chuyển Fibrinogen thành Fibrin Fibrin đóng vai trò làm cho cục máu đông trở nên vững chắc hơn so với khối kết tập tiểu cầu đơn thuần

Hình 1.1 Từ sự bong mảng xơ vữa tới huyết khối

Hình 1.2 Con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh

Ta có thể thấy 2 con đường này gặp nhau tại vị trí chuyển yếu tố X thành Xa Những

vị trí đánh dấu * là nơi các thuốc kháng vitamin K tác động vào Nguyên nhân sẽ được nêu kĩ hơn trong phần nói về thuốc kháng Vitamin K Tương tự là các dấu hiệu khác đánh dấu các vị trí tác động của các loại thuốc lên con đường đông máu

Huyết khối thường được phân loại dựa vào vị trí và thành phần của nó Huyết khối động mạch thường chứa thành phần chủ yếu là tiểu cầu, mặc dù chúng cũng có thành phần fibrin và leukocyte nữa Huyết khối động mạch hình thành trong điều kiện máu chảy nhanh và hình thành chủ yếu từ sự bong mảng xơ vữa Trong khi huyết khối tĩnh mạch chủ yếu được tìm thấy trong tuần hoàn tĩnh mạch lại chứa thành phần chủ yếu

là hồng cầu và fibrin Huyết khối tĩnh mạch có phần đầu nhỏ là khối tiểu cầu hình thành khi có sự tổn thương thành tĩnh mạch sau phẫu thuật hoặc chấn thương Các khu vực

ứ đọng, chảy chậm ngăn chặn sự pha loãng các yếu tố đông máu được kích hoạt nên kéo theo là đuôi huyết khối gồm fibrin và hồng cầu Hiểu được sự khác biệt trong tính chất của huyết khối dẫn tới từng tình trạng thuyên tắc cụ thể sẽ giúp bác sĩ lâm sàng đưa ra chỉ định loại thuốc chống huyết khối có hiệu quả cho bệnh nhân (chẳng hạn như dựa vào tính chất huyết khối tĩnh mạch, ta hiểu rằng aspirin va các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác sẽ cho ít hiệu quả lên loại huyết khối chỉ chứa hầu như fibrin và hồng cầu này)

2 Sự thuyên tắc

Bình thường, cục huyết khối sẽ không trôi nổi tự do trong mạch máu mà gắn với thành mạch ở vị trí tổn thương Luôn có các yếu tố ức chế sự hình thành cục máu đông trong máu để khu trú huyết khối chỉ nằm tại vị trí tổn thương Những yếu tố này được liệt kê trong bảng 1.1 Cộng với sự tham gia của hệ thống tiêu sợi huyết của cơ thể, hai quá trình này ngăn cản sự đông máu quá mức Tuy vậy, có những yếu tố bất lợi chẳng hạn như sự thay đổi áp lực dòng máu (vd: huyết áp tâm thu, tâm trương

chênh cao) có thể gây ra sự đứt gãy trong cấu trúc huyết khối Các phần đứt gãy tự

do trong máu theo dòng chảy và kẹt lại ở nơi các mạch máu có đường kính nhỏ mà

hệ quả là sự tắc mạch

Yếu tố ức chế hình thành huyết khối Mục tiêu

Chất ức chế con đường yếu tố mô (TF) Ức chế hoạt hóa VIIa

Bảng 1.1 Cơ chế hoạt động của các yếu tố ức chế hình thành huyết khối

II Các thuốc chống huyết khối

Dựa vào cơ chế của các quá trình tham gia vào sự hình thành huyết khối trên Người

ta điều chế ra các loại thuốc đánh vào các vị trí khác nhau của quá trình này Dưới đây trình bày về cơ chế tác dụng và chỉ định của một số nhóm thuốc thường được sử dụng nhất

THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU

I Vai trò của tiểu cầu trong các bệnh lý tim mạch

Tiểu cầu đóng một vai trò then chốt trong sinh lý bệnh học của AMI nói chung

và các bệnh tim mạch nói riêng Chúng ta biết rằng theo thuyết hình thành huyết khối, khi mảng xơ vữa bị bong ra, các yếu tố mô (TF) sẽ tiếp xúc trực tiếp với máu dẫn tới kích hoạt yếu tố đông máu mà kết quả là tạo ra thrombin Thrombin kích hoạt, làm thay đổi hình dạng, tăng tập trung, tăng kết dính tiểu cầu tại vị trí tổn thương đồng thời chuyển fibrinogen thành fibrin Sự kết hợp giữa khối tiểu cầu kết dính và các sợi fibrin bao phủ lên vị trí tổn thương trở thành phần “đầu” của huyết khối, trong khi phần “đuôi” trôi nổi trong mạch máu với thành phần là các sợi fibrin

và hồng cầu ngoài ra tiểu cầu khi hoạt hóa còn tiết ra chất ức chế yếu tố hoạt hóa plasminogen–I (PAI) gây đề kháng với thuốc tiêu sợi huyết, tiết Thromboxan A2(TXA2) gây co mạch Trên tiểu cầu có rất nhiều loại recepter và từ đó có thể bị kích hoạt, chẳng hạn như recepter gắn với Thromboxan A2(TXA2), thụ thể P2Y12 gắn với Adenosine diphosphate (ADP), recepter GpIIb/IIIa Từ đây chúng ta đã phát triển nhiều loại thuốc chống kết tập tiểu cầu đánh vào khả năng hoạt hóa tiểu cầu thông qua các recepter này (hình 1.3)

II Aspirin

1 Tác dụng của Aspirin

Tác dụng của Aspirin là ức chế Cyclooxygenase (COX) (từ đó ức chế sản xuất TXA2 của tiểu cầu) TXA2 như đã biết gây kích hoạt các tiểu cầu khác đồng thời gây co mạch Tác dụng ức chế COX trên tiểu cầu này là VĨNH VIỄN và KHÔNG THỂ TÁI LẬP LẠI cho tới khi thế hệ tiểu cầu mới được sinh ra mà không chịu tác động của aspirin, kéo dài khoảng 8-10 ngày Cũng phải lưu ý rằng COX này là COX-1, nên nó ức chế luôn cả sản xuất PGI-2 (yếu tố bao vệ dạ dày) Vì thế aspirin vừa có lợi ích về tim mạch vừa có tác dụng có hại lên dạ dày Ngoài ra, aspirin tác dụng rất yếu lên COX-2 nên khi sử dụng liều thấp, aspirin vừa có tác dụng ức chế TXA2 mà vẫn cho phép tiết prostacyclin Aspirin cũng có những tác dụng ngoài tiểu cầu Nó ức chế hoạt hóa COX ở nội mô mạch máu, từ đó làm giảm sự hình thành của TXA2 và chất ức chế kết tập prostacyclin

Lưu ý rằng, khác với trên tiểu cầu, COX ở mạch máu sẽ được tái tổng hợp sau vài tiếng đồng hồ Xuất huyết tiêu hóa cao xuất hiện ở 2/1000 bệnh nhân được điều trị aspirin mỗi năm, đồng thời có tăng nhẹ nguy cơ xuất huyết não Tuy nhiên, trong dự phòng thứ phát MI, aspirin có hiệu quả gấp 100 lần trong dự phòng các biến cố tim mạch khi so với những nguy cơ chảy máu (mặc dù sự đề kháng aspirin

có thể giới hạn con số này) Nguy cơ chảy máu của aspirin liên quan tới liều dùng của nó Nguy cơ chảy máu tăng gấp đôi khi so sánh giữa liều <100mg/ngày và

<200mg/ngày

2 Sự thiếu đáp ứng (đề kháng) với Aspirin

Thuật ngữ “đề kháng” thường được sử dụng nhưng định nghĩa còn lỏng lẻo và còn gây tranh cãi Ở những bệnh nhân có huyết khối động mạch, khoảng 5% đến 20% hoặc hơn có sự tái phát các bệnh lý mạch máu khi theo dõi thời gian dài mặc

dù đã được điều trị aspirin với liều đầy đủ “sự đề kháng” aspirin xuất hiện ở khoảng 16% bệnh nhân prio-MI và liên quan tới tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu hoặc tái nhập viện gấp 4 lần trong vòng 12 tháng Sự đáp ứng thuốc này không phải kiểu “tất cả hoặc không gì cả” Khi định nghĩa đề kháng aspirin là sự thất bại trong việc ức chế sản xuất thromboxan bằng chứng là có nồng độ cao các sản phẩm chuyển hóa của TXA2 trong nước tiểu, khi này, nguy cơ MI tăng gấp đôi Nếu định nghĩa dựa vào test chức năng tiểu cầu và khi chứng minh được sự thiếu đáp ứng aspirin thì nguy cơ tử vong, đột quỵ, MI tăng gấp 3 lần

Có rất nhiều lý do dẫn tới sự thiếu đáp ứng này, chẳng hạn như sự sản xuất TXA2 theo con đường khác mà không cần COX, COX không được ức chế hoàn toàn bởi aspirin, những con đường hoạt hóa tiểu cầu khác mà không cần TXA2 Clopidogerl có thể được xem là một thuốc thay thế hoặc là thêm vào, tuy nhiên những bệnh nhân đề kháng với aspirin cũng có thể giảm đáp ứng với clopidogrel

3 Sử dụng Aspirin trên lâm sàng

Bởi tiểu cầu đóng một vai trò vô cùng quan trọng trong các bệnh lý mạch máu nên có rất nhiều chỉ định lâm sàng cho aspirin Một phân tích trên 135.000 bệnh nhân trên 287 nghiên cứu đã xác nhận tác dụng dự phòng của aspirin trên bệnh nhân đã có MI trước đó, trong đau ngực do gắng sức hay đau ngực không ổn định, sau đột quỵ, hoặc sau các phẫu thuật bắc cầu động mạch vành Các nghiên cứu cũng cho thấy tác dụng tương đương ở cả nam và nữ

Vấn đề quan trong là phải cân bằng được các yếu tố lợi ích và nguy cơ Khi

sử dụng aspirin trong dự phòng thứ phát, sự cân bằng nghiêng mạnh về lợi ích trong khi dùng với mục đích dự phòng tiên phát thì cần có sự đánh giá cẩn thận

Dự phòng thứ phát Tất cả những bệnh nhân có bệnh lý tim mạch đầu tiên

nên được xem xét sử dụng aspirin, nhằm giảm tới ¼ nguy cơ xuất hiện trở lại các biến cố tim mạch sau đó Ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định đang dùng chẹn beta, aspirin 75mg/ngày làm giảm tỷ lệ AMI hoặc đột tử tới 34% khi so với giả dược, 46% với đau thắt ngực không ổn định, 53% với bệnh nhân nong mạch vành, 25% với bệnh nhân prior MI, 22% ở bệnh nhân TIA hoặc prior stroke, 23% ở bệnh nhân có bệnh động mạch ngoại biên

Dự phòng tiên phát Với những khuyến cáo trước đây được hỗ trợ bởi phân

tích tổng hợp trên 30.000 đối tượng mà chỉ định aspirin chỉ ở trên nhóm có nguy

cơ cao Trong một thử nghiệm nhỏ nhưng được thiết kế rất tốt trên 1276 bệnh nhân đái tháo đường có bệnh mạch máu ngoại biên được theo dõi trong 8 năm cho thấy aspirin thất bại trong việc dự phòng các biến cố tim mạch bao gồm tử vong do bệnh tim và đột quỵ Nghiên cứu lớn nhất về aspirin liều thấp (≤300mg) trên 186.425 bệnh nhân từ 2003-2008 với một nhóm không dùng liều thấp aspirin Sau thời gian theo dõi trung bình là 5.7 năm, với 1,6 triệu người được quan sát Nhóm sử dụng aspirin có tỉ lệ xuất huyết não là 5.58/1000 trong khi nhóm không dùng aspirin là 3.6/1000 Chú ý, việc tăng sử dụng PPIs làm giảm nguy cơ chảy máu Vấn đề chính của nghiên cứu trên đó là “liều thấp” trong nghiên cứu lên tận 300mg trong khi chúng tôi khuyến cáo thấp hơn nhiều Các guideline mới hiện nay không khuyến cáo sử dụng aspirin như một thuốc dự phòng nguy cơ tim mạch trên những bệnh nhân không có bệnh tim mạch trước đó do hiệu quả không rõ ràng

mà lại làm tăng nguy cơ chảy máu, nhất là ở bệnh nhân già ngoại trừ dự phòng

huyết khối ở những bênh nhân rung nhĩ có nguy cơ thấp (theo thang điểm CHA2DS2-VASc)

Aspirin dự phòng ung thư Chúng tôi thay đổi quan điểm của mình trước đây

rằng việc dùng aspirin dự phòng ở người khỏe mạnh là không cần thiết Với những nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã tính toán được có một ưu thế vượt trội trong phòng ngừa ung thư đường tiêu hóa khi so với nguy cơ xuất huyết ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch thấp Với anh sáng từ phân tích Rothwell gần đây trên

51 thử nghiệm, chúng tôi đồng ý với tác giả của Lancet rằng việc sử dụng aspirin

để dự phòng ung thư là rất được khuyến cáo, lợi ích cao hơn nhiều so với nguy

cơ Khi chưa có một phác đồ rõ ràng nào để sử dụng, ta có thể dùng liều thấp 75mg có lẽ là trên những bên nhân sinh trước những năm 50 cho phép cả lợi ích chống và trì hoãn ung thư Chúng tôi vẫn lo ngại về việc sử dụng aspirin ở bệnh nhân già với chức năng thận giảm, tuy nhiên hiện chưa có dữ liệu gì về việc dùng aspirin ở các mức độ khác nhau của CKD Trên thực hành lâm sàng, aspirin liều dưới 100mg vẫn được kê ở những bệnh nhân có CKD nặng

Aspirin chỉ định cho bệnh lý tim mạch Khi xảy ra sự tiêu fibrin, kể cả do

thuốc tiêu sợi huyết hay do hệ thống chống đông của cơ thể, có một nghịch lý là

có sự tăng thrombin tại chỗ và tăng kết tập tiểu cầu và có thể gây tái nhồi máu Vì vậy, trong hội chứng vành cấp, bao gồm cả AMI đã dùng tiêu sợi huyết hay PCI tiên phát, đau thắt ngực không ổn định, aspirin nên được dùng cả trong pha cấp lẫn sau đó, và nó là một phần của của liệu pháp 3 thuốc chống kết tập tiểu cầu Liều nạp của Aspirin là 162-325mg/ngày và 81-325 mg/ngày trong các ngày sau

đó Các nghiên cứu rộng so sánh liều hàng ngày 300-325mg/ngày với 100mg/ngày cho thấy không có sự khác biệt trên nguy cơ chảy máu và kết cục

75-Aspirin với tác dụng chống viêm Mặc dù thang điểm Framingham là một

hướng dẫn rất tốt nhưng nó lại không xem yếu tố viêm có vai trò trong thúc đẩy bệnh mạch máu Chúng ta có thể xem xét sử dụng aspirin ở những bệnh nhân có C-reactive protein cao để dự phòng tiên phát Tuy nhiên, lợi ích của việc này vẫn cần được chứng minh thêm

(2)Sau phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, aspirin nên được dùng trong vòng

48 giờ sau phẫu thuật, giúp giảm tỷ lệ tử vong xuống 2/3 và tiếp tục dùng vô thời hạn

(3) Dự phòng đột quỵ não ở bệnh nhân rung nhĩ, khi wafarin chống chỉ định hoặc điểm CHADS-VASc nhỏ hơn 2

(4) với bệnh nhân có shunt động tĩnh mạch, aspirin làm giảm nguy cơ huyết khối

(5) dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân hẹp động mạch não, liều cao aspirin 1300mg/ngày) tốt hơn wafarin

(325-(6) Trong pha cấp điều trị TIAs hoặc đột quỵ nhỏ, aspirin là một phần của liệu pháp toàn diện (với clopidogel, statin, hạ áp, chống đông nếu có chỉ định)

Aspirin liều thấp và hiệu quả của nó Về mặt lý thuyết, liệu pháp này có thể

đảm bảo tác dụng đồng thời giảm nguy cơ xuất huyết tiêu hóa Các nghiên cứu gợi ý khoảng liều là 75-150mg/ngày Các nghiên cứu trên non-STEMI cho thấy liều tối ưu là 75-100mg Liều 80mg/ngày đã đủ để ức chế hoàn toàn tác dụng của COX Liều 30mg/ngày cho thấy có hiệu quả dự phòng TIAs tốt hơn so với liều cao hơn

nhưng những enpoint khác thì chưa được đánh giá Cần sử dụng aspirin với liều cao hơn (160mg) ngay khi khởi phát AMI hay đau thắt ngực không ổn định

Chống chỉ định của aspirin Không dụng nạp, xuất huyết tiêu hóa, loét dạ

dày, hoặc các nguy cơ chảy máu khác tới từ đường tiêu hóa hoặc đường tiết sinh dục Hemophilia không có chống chỉ định tuyệt đối Cần theo dõi uric acid, creatinin (do aspirin làm chậm đào thải) Những chống chỉ định khác: gout, thiếu máu thiếu sắt, táo bón, xung quanh phẫu thuật Lưu ý, Aspirin cùng với những loại thuốc NSAIDs khác có thể gây khởi phát cơn hen cấp trên bệnh nhân tiền căn hen phế quản

niệu-Tương tác thuốc Kết hợp với wafarin làm tăng nguy cơ chảy máu, đặc biệt

với aspirin liều cao Những thuốc tác dụng lên COX-1 khi dùng kèm làm giảm tác dụng tim mạch của aspirin Aspirin và ACEi có thể có tác dụng đối ngược lên huyết động học ở thận, do aspirin thì ức chế còn ACEi lại thúc đẩy sản xuất các PGs giãn mạch Tuy vậy khi sử dụng ACEi kéo dài ở bệnh nhân suy tim, sau nhồi máu

cơ tim, hoặc dự phòng nguy cơ cao thì nó vẫn giữ lợi ích khi dùng kèm aspirin

Điều trị xuất huyết tiêu hóa do aspirin ở những bệnh nhân có loét đã lành,

aspirin + PPI làm giảm nguy cơ tái xuất huyết hơn là đổi sang clopidogrel Có thể dùng clopidogrel từ đầu để tránh hoặc giảm bớt tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa do aspirin hay không? Các bằng chứng không trực tiếp cho thấy rằng gần 1000 bệnh nhân phải được điều trị trong 1 năm với clopidogrel thay cho aspirin để tránh nguy cơ chảy máu thì số tiền phải bỏ ra thêm là 1 triệu đô la

III Clopidogel

Clopidogrel là một thuốc được chỉ định rộng rãi với vai trò chống kết tập tiểu cầu nhờ khả năng ức chế receptor P2Y12 (một thụ thể khác trên bề mặt tiểu cầu) (hình 1.2) Clopidogrel an toàn hơn đáng kể khi so với Ticagrelor với tỷ lệ độc với tủy xương thấp (0.8%) Không có nghiên cứu nào đánh giá nguy cơ xuất huyết tiêu hóa của clopidogrel nhưng nó đã được chứng minh là thấp hơn so với aspirin Clopidogrel làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch đồng thời lại có khả năng dung nạp cao hơn Ticagrelor (Ít chảy máu đường tiêu hóa và ít tác dụng phụ hơn) Cũng như aspirin, có sự đề kháng với clopidogrel

1 Tính chất dược lý

Clopidogrel là dạng thuốc tiền chất và đòi hỏi phải được oxy hóa ở gan hoặc bởi isoenzymes cytochrome CYP3A4 and 2C19 đường tiêu hóa Clopidogrel khởi phát tác dụng lên tiểu cầu chỉ sau vài giờ với liều duy nhất nhưng cần 3-7 ngày để đạt khả năng ức chế ổn định Trước khi thực hiện PCI, sử dụng clopidogrel liều nạp 600mg đường uống nhằm đạt khả năng ức chế tiểu cầu chỉ sau 2 giờ khi so với 24-48 giờ khi dùng liều 300mg Cả 2 liều đều đạt khả năng ức chế tiểu cầu cao hơn Ticlopidine

Dược động học Clopidogrel không tuyến tính và thay đổi nhiều, có sự giảm thanh thải đáng kể khi sử dụng liều lặp lại

Khi ngừng thuốc, cần khoảng 5 ngày để thế hệ tiểu cầu mới sinh ra và làm giảm sự chảy máu Vì thế, tạm ngừng 5 ngày được khuyến cáo trước phẫu thuật bắc cầu động mạch vành.Không cần chỉnh liều ở người già và bệnh nhân rối loạn chức năng thận

2 Tác dụng phụ

Giảm bạch cầu trung tính (0.02% so với 2.4% của ticlopidine) Làm tăng nguy cơ chảy máu nhưng không làm tăng nguy cơ xuất huyết não Chống chỉ định khi có chảy máu đang tiến triển

3 Test gene

Clopidogrel là một tiền chất đòi hỏi phải kích hoạt chuyển hóa bằng cytochrome P450 gan Các alen CYP2C19 * 2 là một biến thể di truyền phổ biến và có liên quan tới sự tăng tỷ lệ các biến cố thiếu máu cục bộ và huyết khối stent sau PCI Các biến thể di truyền này và một số khác được phát hiện trong gần 30% số cá thể Tây Âu và khoảng 40% của những người châu Á và người da đen Prasugrel hoặc Ticargrelor có thể dùng để thay thế trong trường hợp này

4 Tương tác thuốc

Mặc dù có những lo ngại khả năng cạnh tranh làm giảm tác dụng của clopidogrel bởi omeprazole hay atorvastatin nhưng chưa có nghiên cứu lâm sàng nào so sánh với giả dược để đánh giá

5 Những thuốc ức chế P2Y12 khác so với clopidogrel

Trong các thuốc chẹn P2Y12, ticagrelor có một số ưu điểm so với prasugrel (đòi hỏi phải hoạt hóa ở gan, do đó ticagrelor tránh được vấn đề ảnh hưởng của các biến thể di truyền gan không phát sinh) (hình 1.3) Trong trường hợp chảy máu quá mức, ticagrelor có thể dễ dàng đảo ngược hơn với thời gian tác dụng ngắn hơn (3-4 ngày) so với (5-10 ngày) đối với prasugrel Hơn nữa, ticagrelor có dữ liệu thử nghiệm mạnh với khả năng giảm tỉ lệ tử vong trong ACS trong thư nghiệm PLATO Prasugrel cho phép ức chế tiểu cầu hiệu quả hơn so với clopidogrel ở những bệnh nhân có tiểu cầu còn lại phản ứng cao, nhưng không có thay đổi gì về kết cục

6 Chỉ định, liều và cách dùng

Clopidogrel được chỉ định trong:

(1) Giảm các biến cố tim mạch do xơ vữa ở bệnh nhân có tiền sử đột quỵ mới, MI mới, bệnh động mạch ngoại biên

(2) ACS dù PCI hay không hoặc phẫu thuật bắc cầu động mạch vành Liều nạp 600mg là được khuyến cáo hơn cả Có thể dùng liều nạp 300mg ở bệnh nhân dùng tiêu sợi huyết (hoặc ở bệnh nhân PCI sau khi dùng tiêu sợi huyết mà nhỏ hơn 24 giờ) xem xét không dùng liều nạp ở người già trên 75 tuổi Liều duy trì là 75mg/ngày trong ít nhất 12 tháng để dự phòng huyết khối do stent vành phủ thuốc (DES), tất nhiên là dùng cùng với aspirin

Nên duy trì bao lâu sau PCI? Các tiêu chuẩn hiện tại khuyến cáo duy trì

ít nhất 1 năm cho DES và 1 tháng cho loại không phủ thuốc Một nghiên cứu quan sát thấy rằng có sự tăng các biến cố tim mạch bất lợi sau trung bình 278 ngày dừng thuốc

(3) Clopidogrel thường được dùng thay thế aspirin ở PAD bởi tính an toàn của nó Tuy nhiên hiệu quả của nó trên bệnh nhân PAD thì vẫn chưa được nghiên cứu trong một nghiên cứu so sánh với aspirin Clopidogrel liều 75 mg/ngày cho thấy làm giảm nguy cơ tim mạch 25% so với aspirin

Nó cho hiệu quả rõ ràng nhất ở nhóm bn có PAD Vì vậy có thể clopidogrel thực sự thích hợp cho bệnh nhân PAD mặc dù vẫn cần thêm các nghiên cứu mới trong tương lai

Hình 1.3 Sơ đồ hoạt hóa của các loại thuốc ức chế recepter P2Y12

IV Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép

1 Aspirin-Clopidogrel

Có thể thấy aspirin và clopidogrel tác động vào các vị trí khác nhau trên tiểu cầu, vì thế liệu pháp kết hợp có thể cho hiệu quả cao hơn trên bệnh nhân nguy cơ cao Các dữ liệu nghiên cứu cho thấy lợi ích của liệu pháp kháng tiểu cầu kép trong tình trạng tổn thương mạch vành cấp tính, khi thực hiện các quy trình can thiệp vành, đặt stent

Trong một thử nghiệm OASIS-7 trên 17.263 bệnh nhân được can thiệp PCI được dùng liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép với liều Clopidogrel gấp đôi trong 7 ngày (600mg liều nạp và 150mg/ngày) làm giảm biến cố tim mạch và huyết khối stent sau 30 ngày so với nhóm dùng liều clopidogrel thấp ( nạp 300mg và duy trì 75mg/ngày).Liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép làm giảm 27% nguy cơ tử vong,

MI và đột quỵ sau 1 năm

Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép ko cho thấy hiệu quả gì hơn so vs aspirin đơn độc ở bệnh nhân PAD nên hiện tại clopidogel chỉ được xem như là 1 thuốc thay thế aspirin chứ ko khuyên dùng kết hợp

2 Sử dụng trong rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ cao Hiện nay tối ưu nhất vẫn là những

thuốc ức chế thrombin trực tiếp mới hoặc các thuốc ức chế yếu tố Xa Với những bệnh nhân có TIAs trước đó hoặc đột quỵ nhỏ, thử nghiệm cho thấy liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép làm tăng nguy cơ chảy máu mà không cho thấy sự cải thiện kết cục Vì thế ở những trường hợp này nếu cần chỉ nên dùng 1 loại kháng kết tập tiểu cầu (aspirin là ưu tiên)

V Các loại thuốc chống kết tập tiểu cầu mới: Prasugrel,

Ticagrelor

Prasugrel

Prasugel là loại thuốc mới thuộc nhóm thienopyridine (thế hệ đầu tiên là ticlopidine, thế hệ thứ 2 là clopidogrel) với tác dụng ức chế không hồi phục và không cạnh tranh thụ thể P2Y12 tại cùng vị trí với clopidogrel Prasugrel là tiền chất và không thể phát hiện trong huyết tương nếu dùng đường uống Nó nhanh chóng được oxy hóa ở ruột

và chuyển hóa ở gan thành dạng hoạt động Prasugel có khả năng ức chế kết tập tiểu cầu mạnh gấp 9 lần so với clopidogrel 600mg với thời gian khởi phát tác dụng trong vòng 1 giờ

Một thử nghiệm so sánh Prasugrel (60mg liều nạp và 10mg/ngày liều duy trì) và clopidogel (300mg nạp và 75mg/ngày duy trì) ở bệnh nhân PCI sau 6-15 tháng cho thấy prasugrel làm giảm kết cục tử vong do tim mạch, MI, đột quỵ từ 12% xuống 9%, giảm tỉ

lệ huyết khối stent từ 2.4%-1.1%

FDA đã cảnh báo tác dụng phụ gây chảy máu nghiêm trọng của prasugrel Điều này có thể khắc phục bằng cách dừng sử dụng prasugrel và thay thế nó bằng một loại khác, đặc biệt là trong một vài tuần đầu tiên sau STEMI Đã có bằng chứng cho thấy việc chuyển sang clopidogrel (trong liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép với aspirin) sau 7 ngày đầu dùng prasugrel vẫn giữ được hiệu quả chống huyết khối mà lại giảm nguy cơ xuất huyết so với nhóm chứng dùng cố định prasugrel Bệnh nhân dưới 60kg, hay có tiền sử đột quỵ, TIAs thì nên tránh sử dụng prasugrel