LV CHUYEN KHOA II BS PHUONG nộp thu vien ngay 18 10 2019

NGUYỄN LAN PHƯƠNGNGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHÂN U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT TẠI VIỆN HUYẾT HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG NGHIÊN CỨ

NGUYỄN LAN PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH

NHÂN

U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT TẠI VIỆN HUYẾT HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHÂN U LYMPHO

TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT TẠI VIỆN

HUYẾT HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

HÀ NỘI – 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN LAN PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH

NHÂN

U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHÂN U LYMPHO

TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT

TẠI VIỆN HUYẾT HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành : Huyết học và truyền máu

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS NGUYỄN HÀ THANH

2 TS VŨ ĐỨC BÌNH

HÀ NỘI – 2019LỜI CẢM ƠN

Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương đã giúp đỡ và tạo điều kiện trong 2 năm qua giúp tôi hoàn thành khóa học.

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới : PGS.TS Nguyễn Hà Thanh là người thầy trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

để đạt được kết quả ngày hôm nay

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới: TS Vũ Đức Bình - Trưởng khoa bệnh máu tổng hợp II là người thầy, người anh, người đồng nghiệp đã luôn tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.

Tiếp đến tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng tới : GS.TS Phạm Quang Vinh, TS Bạch Quốc Khánh, GS.TS Nguyễn Anh Trí là những người thầy của nhiều thế hệ các bác sĩ chuyên ngành Huyết học - Truyền máu Các thầy mãi luôn là tấm gương sáng cho các học trò noi theo trong quá trình học tập, nghiên cứu và cả trong công tác thực hành lâm sàng

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể các Bác sỹ, các Điều dưỡng khoa Bệnh máu tổng hợp H5, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, những người đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình làm việc, học tập, thu thập

số liệu và hoàn thành luận văn.

Tôi xin gửi tới toàn thể các thầy cô, anh chị và các bạn đồng nghiệp lời biết ơn chân thành về những tình cảm và sự giúp đỡ quý báu mà mọi người

đã dành cho tôi.

Cuối cùng, để có được thành công ngày hôm nay, cho tôi được nói lời cảm ơn đến gia đình, những người thân yêu, gần gũi nhất đã luôn bên tôi, tạo mọi điều kiện để tôi yên tâm hoàn thành việc học tập và nghiên cứu của mình.

Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2019

Hà nội ngày 20/9/2019

Nguyễn Lan Phương

Tôi là Nguyễn Lan Phương học viên lớp Bác sỹ chuyên khoa II,

chuyên ngành Huyết học - Truyền máu khóa 31 Trường Đại học Y Hà Nội,xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của thầy

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2019

Tác giả

Nguyễn Lan Phương

BOĐ: Bệnh ổn định

CLS:

DLBCL:

Cận lâm Diffuse large B-Cell lymphoma (U Lympho không Hodgkin tế bào B lớn, lan tỏa)ĐƯHT: Đáp ứng hoàn toàn

ĐẶT VẤN ĐỀ .1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3

1.1 U lymho ác tính không Hodgkin .3

1.1.1 Định nghĩa .3

1.1.2 Dịch tễ .3

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh .3

1.1.4 Lâm sàng ULAKH .4

1.1.5 Cận lâm sàng ULAKH .5

1.1.6 Chẩn đoán .15

1.1.7 Yếu tố tiên lượng .16

1.1.8 Điều trị ULAKH .18

1.1.9 Điều trị ULAKH tái phát .20

1.1.10 Đánh giá đáp ứng điều trị .25

1.2 Tình hình nghiên cứu u lympho tế bào B lớn lan tỏa tại Việt Nam .26

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu .29

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân .29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .29

2.2 Phương pháp nghiên cứu .29

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .29

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .30

2.3 Nội dung nghiên cứu .30

2.3.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu .30

2.3.2 Các bước nghiên cứu .31

2.4 Phương pháp phân tích .40

2.4.1 Cách mô tả kết quả .41

2.4.2 So sánh các kết quả .41

2.4.3 Thời gian sống thêm .41

2.5 Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu .41

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .43

3.1 Đặc điểm chung .43

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khi tái phát .44

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng .44

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng .53

3.3 Kết quả điều trị và các tác dụng không mong muốn .63

3.3.1 Tỷ lệ đáp ứng chung .63

3.3.2 Tỷ lệ đáp ứng của 2 phác đồ sau 6 đợt điều trị .64

3.3.3 Một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị .66

3.3.4 Một số tác dụng phụ không mong muốn liên quan đến điều trị .67

3.3.5 Theo dõi thời gian sống thêm .69

Chương 4: BÀN LUẬN 76

4.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu .76

4.2.Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thời điểm tái phát 77

4.2.1 Đặc điểm lâm sàng .77

4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng thời điểm tái phát .81

4.3 Kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn .84

4.3.1 Đánh giá đáp ứng chung sau điều trị .84

4.3.2 Các tác dụng không mong muốn .91

4.4.3 So sánh Thời gian sống thêm với thời gian tái phát .954.4.4 So sánh thời gian sống thêm theo nhóm nguy cơ .964.4.5 So sánh thời gian sống thêm theo ECOG .964.4.6 Nhận xét thời gian sống thêm giữa 2 phác đồ R-GDP và R-DHAP .97

KẾT LUẬN .98 KIẾN NGHỊ 101 TÀI LIỆU THAM KHẢO

13333345151618192426282828282828282929303838383839393939414141 42545455565860666666677074748082838484848585868813333345151618 19242628282828282829292929383838383939393941414142545455565860 6666666770747480828384848485858688

PHỤ LỤC

1.1.1 Định nghĩa .3

1.1.2 Dịch tễ 3

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh .3

1.1.4 Lâm sàng ULAKH .4

1.1.5 Cận lâm sàng ULAKH .5

1.1.6 Chẩn đoán .14

1.1.7 Yếu tố tiên lượng 16

1.1.8 Điều trị ULAKH .18

1.1.9 Điều trị ULAKH tái phát .19

1.1.10. Đánh giá đáp ứng điều trị 24

1.2 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TẠI VIỆT NAM .26

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .28

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .28

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .28

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu: 28

2.2.2.Cỡ mẫu nghiên cứu: 29

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 29

2.3.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu 29

2.3.2 Các bước nghiên cứu .30

2.3.3 Vật liệu nghiên cứu 39

 Máu ngoại vi: 1ml máu tĩnh mạch chống đông bằng EDTA K3 để đếm các chỉ số huyết học máu ngoại vi và làm tiêu bản máu đàn 2ml chống đông bằng heparin để làm các xét nghiệm về sinh hóa .39

 Mô tủy xương dài 1-1,5cm 39

 Hạch hoặc tổ chức u 39

2.3.4 Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu .39

2.3.5 Các kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn đánh giá .39

2.4 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH .40

2.4.1 Cách mô tả kết quả 40

2.4.2 So sánh các kết quả 40

2.4.3 Thời gian sống thêm .40

2.5 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA NGHIÊN CỨU 40

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .42

3.1 Đặc điểm chung .42

3.1.1 Tuổi và giới .42

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khi tái phát 43

3.1.2.1 Đặc điểm lâm sàng .43

a Triệu chứng lâm sàng 43

Nhận xét: .43

- 84,2% bệnh nhân có hạch to .43

- Số bệnh nhân có hội chứng B chiếm tỷ lệ cao 63,2% 43

- 42,1% bệnh nhân có thiếu máu 43

- Không gặp bệnh nhân có xuất huyết trên lâm sàng 43

b Đặc điểm tổn thương .43

c Đặc điểm giai đoạn bệnh 46

d Triệu chứng toàn thân liên quan đến giai đoạn bệnh .47

Nhận xét: .48

- Hội chứng B gặp nhiều ở giai đoạn III, IV (55,2%) 48

e Thời gian tái phát .48

g Chỉ số tiên lượng quốc tế .48

3.1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 50

ĐUMP 57 Tiến triển .57

0 58

0 58

III-IV 58 33,4 58

16,7 58

20,8 58

20,8 58

ECOG 58 p<0,05 58

ECOG 0-1 58 41,7 58

Có 59

29,2 59

Không 59 12,5 59

8,35 59

20,8 59

16,6 59

≥ 12 tháng 59 29,2 59

cố (EFS) 61 3.2.3.4 So sánh Thời gian sống thêm với thời gian tái phát .64

đến khi tử vong với bất kỳ nguyên nhân nào để đánh giá thời gian sống còn toàn bộ Chúng tôi nghiên cứu thời gia sống thêm trên 38 BN

ULAKH tế bào B lớn lan tỏa tái phát sau điều trị Thời gian theo dõi trung bình là 22,73 ± 2,6 tháng, trong đó ngắn nhất là 3 tháng dài nhất

là 40 tháng Khi kết thúc điều trị có 10/38 (26,3%) bệnh nhân tử vong Nghiên cứu sâu hơn về nguyên nhân tử vong cho thấy có 5 trong tổng

số 10 BN tử vong liên quan đến tiến triển của bệnh, chiếm tỷ lệ 50% 5

BN còn lại tử vong do các biến chứng liên quan đến nhiễm trùng và các bệnh lý phối hợp Điều này đặt ra yêu cầu cần thiết phải dự phòng và điều trị tốt tình trạng nhiễm trùng, đặc biệt là các bội nhiễm liên quan đến giảm bạch cầu và tình trạng suy giảm miễn dịch do hóa trị liệu toàn thân gây ra Bên cạnh đó cần tư vấn và kiểm soát tốt các bệnh lý phối hợp đặc biệt là bệnh lý viêm gan virus B – một bệnh lý khá phổ biến và là nguyên nhân tử vong của nhiều bệnh nhân trong khi bệnh lý

u lympho vẫn ổn định .84 4.3.1 Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian sống không biến

cố (EFS) 84 4.3.3 So sánh Thời gian sống thêm với thời gian tái phát .85 Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đương với nghiên cứu của tác Vose và cộng sự, thời gian sống thêm toàn bộ ước tính và sống thêm không biến cố ở nhóm tái phát trên 12 tháng cao hơn so với nhóm tái phát dưới 12 tháng Điều này chứng tỏ bệnh nhân tái phát muộn có thời gian dài thuyên giảm bệnh có thể đáp ứng tốt hơn Tuy nhiên, nghiên cứu của Vose cũng cho thấy không có sự khác biệt về OS cũng như EFS ở cả 2 nhóm [66] 85

Ở nghiên cứu CORAL kết quả về thời gian sống thêm không biến cố sau 3 năm ở nhóm nguy cơ thấp từ 0-1 tốt hơn nhóm nguy cơ cao (40%

so với 18%), theo nghiên cứu của tác giả Sanz- Lopez trên 41 bệnh

kê Theo tác giả Chang và cộng sự, kết quả thật sự khác biệt ở nhóm nguy cơ trung bình và nguy cơ cao ở nhóm được ghép tế bào gốc tốt hơn so với nhóm không ghép, chính vì vậy mà những bệnh nhân nhóm nguy cơ cao sau khi đạt được đáp ứng hoàn toàn nên được ghép tế bào gốc sớm [82] .86 4.3.6 So sánh Thời gian sống thêm giữa 2 phác đồ R-GDP và R-DHAP 86

Bảng 1.1 Phân loại ULAKH theo WF .6

Bảng 1.2 Các biển thể của u lympho tế bào B lớn, lan tỏa 7

Bảng 1.3 Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008 .8

Bảng 1.4 Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor .15

Bảng 1.5 Chỉ số tiên lượng quốc tế với ULAKH độ ác tính thấp 16

Bảng 1.6 Chỉ số tiên lượng quốc tế với ULAKH độ ác tính cao .17

Bảng 2.1 Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG .29

Bảng 2.2 Phân độ xếp loại giai đoạn thận eGFR .31

Bảng 2.3 Xếp loại suy thận .32

Bảng 2.4 Đánh giá đáp ứng theo International Working Group năm 2006 .34

Bảng 2.5 Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng .35

Bảng 2.6 Đánh giá độc tính đối với hệ tạo máu .36

Bảng 2.7 Đánh giá độc tính trên gan và thận .36

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .40

Bảng 3.2 Triệu chứnglâm sàng .41

Bảng 3.3 Phân bố theo vị trí loại tổn thương .41

Bảng 3.4 Các vị trí tổn thương ngoài hạch .42

Bảng 3.5 Phân bố theo kích thước, số lượng vị trí tổn thương .43

Bảng 3.6 Biểu hiện hội chứng B theo giai đoạn bệnh .44

Bảng 3.7 Liên quan giữa giai đoạn và thời gian tái phát .44

Bảng 3.8 Chỉ số tiên lượng quốc tế .45

Bảng 3.9 Phân nhóm nguy cơ theo IPI .45

Bảng 3.10 Liên quan giữa chỉ số tiên lượng quốc tế với thời gian tái phát 46

Bảng 3.11 Đặc điểm về tế bào máu ngoại vi .47

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa thời gian tái phát và LDH .51

Bảng 3.16 Đặc điểm biểu hiện dấu ấn miễn dịch .51

Bảng 3.17 Tình trạng nhiễm virus viêm gan .52

Bảng 3.18 Số lần BN được chụp PET/CT .53

Bảng 3.19 Tỷ lệ đáp ứng của 2 phác đồ sau 6 chu kỳ .55

Bảng 3.20 Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị .56

Bảng 3.21 Một số yếu tố khác liên quan đến kết quả điều trị .57

Bảng 3.22 Độc tính trên hệ tạo máu của 2 phác đồ sau 6 chu kỳ .57

Bảng 3.23 Độc tính ngoài huyết học của 2 phác đồ sau 6 chu kỳ .58

Bảng 4.1 So sánh tỷ lệ đáp ứng .74

Bảng 4.2 So sánh thời gian sống thêm toàn bộ của các tác giả .81

Bảng 1.2 Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008 8

Bảng 1.3 Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor [31] 15

Bảng 1.4 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)với ULAKH độ ác tính thấp 16

Bảng 1.5 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao 16

Bảng 2.5: Đánh giá đáp ứng theo International Working Group năm 2006 35

Bảng 2.6: Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng 37

Bảng 2.7: Đánh giá độc tính đối với hệ tạo máu 38

Bảng 2.8: Đánh giá độc tính trên gan và thận 38

Biểu đồ 1.1 Thời gian sống chung ở nhóm tâm mầm tốt hơn so với không tâm mầm .11

Biểu đồ 1.2 Thời gian sống chung theo IPI ở nhóm nguy cơ thấp tốt hơn so với nhóm nguy cơ cao .17

Biểu đồ 1.3.Thời gian sống thêm không bệnh ở nhóm điều trị Ritubximab tốt hơn nhóm không dùng Ritubximab .19

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới .40

Biểu đồ 3.2 Các vị trí tổn thương tại hạch .42

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ đáp ứng chung sau điều trị .54

Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống không biến cố .59

Biểu đồ 3.8 So sánh thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh .60

Biểu đồ 3.9 So sánh thời gian sống thêm theo nhóm nguy cơ .61

Biểu đồ 3.10 So sánh thời gian sống thêm theo ECOG .62

Biểu đồ 3.11 So sánh Thời gian sống thêm với thời gian tái phát .63

Biểu đồ 3.12 Nhận xét thời gian sống thêm giữa 2 phác đồ R-GDP và R-DHAP .64 171941434449495460616263646517194143444949546061626364

65

Hình 1.2: CT ở bệnh nhân chẩn đoán giai đoạn II, chụp PET chẩn đoán giai

đoạn IIIs .13Hình 1.3: PET/CT ở bệnh nhân trước và sau điều trị .14Hình 3.1: Hình ảnh xâm lấn tủy xương trên STTX vật kính 40 .48Hình 3.2: Tổn thương cMyC dương tính trên FISH .52Hình 3.3: Kết quả PET/ CT trước và sau điều trị của BN Lê Bá Tr, 67 tuổi 54

111314727379

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là nhóm bệnh lý có diễnbiến phức tạp do tăng sinh ác tính dòng lympho Bệnh khởi phát và tiến triểnchủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết, ngoài ra ULAKH còn khởi phát ở ngoài

hệ thống hạch bạch huyết như ở dạ dày, ruột, phổi, xương, vú, da, tinh hoàn [1], [2], [3] Đây là nhóm bệnh lý thường gặp trong chuyên khoa Huyết học,luôn nằm trong 10 loại ung thư hàng đầu Theo báo cáo của tổ chức nghiêncứu ung thư trên thế gới (GLOBOCAN) năm 2008 ở Việt Nam tỷ lệ mắcULAKH là 1,7/100.000 dân, đứng hàng thứ 14 trong các loại ung thư [1], [4].ULAKH là nhóm bệnh rất đa dạng về mặt lâm sàng và sinh học, baogồm các thể diễn tiến chậm đến diễn tiến nhanh Thể diễn tiến nhanh bao gồm

u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL- Diffuse large B cell lymphoma), ulympho tế bào T ngoại biên (PTCL- Peripheral T- Cell Lymphoma ) và ulympho tế bào vỏ (MCL- Mantle Cell lymphoma) Trong các thể diễn tiếnnhanh, DLBCL thường gặp nhất, chiếm khoảng 30% các ca NHL được chẩnđoán ở người lớn Hơn một nửa số bệnh nhân DLBCL có thể được điều trịbằng phác đồ R- CHOP tiêu chuẩn, tuy nhiên khoảng 30 đến 40% bệnh nhân

sẽ tái phát, 10% bệnh dai dẳng (kháng thuốc) [5], [6]

Đa số tái phát xảy ra trong 2 năm đầu sau khi kết thúc điều trị Tuy vậy,

có đến 18% tái phát xuất hiện muộn hơn 5 năm sau điều trị ban đầu Tái phátthường có triệu chứng và hiếm khi chỉ được xác định đơn độc qua chẩn đoánhình ảnh thường qui Chẩn đoán xác định bệnh nhân tái phát cần phải khámlâm sàng, sinh thiết hạch hoặc khối u, chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, chụpcắt lớp phát xạ (PET/CT - positron emission tomography/computedtomography), hoặc CT bụng, ngực, khung chậu, và sinh thiết tủy xương [7],[8], [9], [10], [11], [12]

Nhóm BN này có đặc điểm là khó điều trị, tỷ lệ tử vong cao, thời giansống thêm ngắn Việc tìm ra phương pháp điều trị đạt hiệu quả cao đang làmột thách thức cho các nhà khoa học trong nước và trên thế giới [3] Ngàynay, ghép tế bào gốc tự thân trở thành tiêu chuẩn điều trị cho những bệnhnhân DLBCL tái phát lần đầu [5] Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhântái phát đều được ghép tế bào gốc như điều kiện kinh tế, độ tuổi, thể trạngkém hay các bệnh đi kèm nghiêm trọng thì đặc biệt khó khăn trong điều trịvới thời gian sống giảm rõ rệt (với tỷ lệ sống mong đợi dưới 1 năm ) [13] Do

đó, sự lựa chọn giữa các phác đồ điều trị chủ yếu dựa trên các dữ kiện về tácdụng phụ và kinh nghiệm lâm sàng của các bác sỹ Một số hóa chất và phác

đồ phối hợp thường được sử dụng cho các bệnh nhân DLBCL kháng trị hoặctái phát hiện nay như DHAP, ICE, GDP có hoặc không kết hợp thêm vớiRitubximab [13], [14], [15], [16] Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về ulympho non Hodgkin tái phát đặc biệt là nhóm tế bào B lớn lan tỏa nên chúngtôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân u lympho tế bào

B lớn lan toả tái phát.

2 Đánh giá kết quả điều trị của bệnh nhân u lympho tế bào B lớn lan toả tái phát tại viện Huyết học -Truyền máu Trung Ương giai đoạn 2016-2019.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 U lymho ác tính không hodgkinHodgkin

Tại Việt Nam, mỗi năm có khoảng gần 2.700 trường hợp mắc ULAKH,chiếm 2% trong tổng số ca mới mắc các bệnh ung thư Bệnh gặp ở nam nhiềuhơn nữ Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 với trung bình 52 tuổi [1], [2], [7], [17], [18]

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Nguyên nhân sinh bệnh vẫn chưa rõ ràng nhưng có một số yếu tố nguy

cơ mà y văn thế giới đã được đề cập tới [1], [2], [5], [13]:

- Yếu tố nhiễm khuẩn: Các virus bao gồm Epstein Barr virus (EBV),Human Immunodeficiency virus (HIV), Human T– Cell leukemia/lymphomavirus 1 (HTLV-1), Human Herpes virus 8 (HHV 8), Helicobacter pylori,Chlamydophia psiitacy, Cambynobacter Jejuni và Borrelia burgdorferi…làcác tác nhân được xác định là nguyên nhân gây ra bệnh ULAKH

- ULAKH có liên quan nhiều đến các bệnh lý tự miễn như: viêm đa khớpdạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren

- Yếu tố gen: Một số dạng ULAKH được tìm thấy có liên quan đến vấn

đề đột biến gen Trong u lympho Burkitt, oncogen c-myc chuyển dạng đượctìm thấy ở NST số 8 tại vị trí chuyển đoạn với gen chuỗi nặng trên NST số 14hay một trong các gen chuỗi nhẹ (trên NST số 2 hoặc NST số 22) [3], [19], [20]

- Nhóm người bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh và mắc phải có tỷ lệ mắcULAKH cao hơn BN AIDS có nguy cơ cao mắc ULAKH cao gấp 150 – 650lần [21]

- Môi trường: Tia xạ, phóng xạ, thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc điều trị ung thư… Diphenylhydantoin, Phenoxyherbiciden 2,4 – D, Benzene,

Formaldehyde… những người tiếp xúc với các yếu tố này có tỷ lệ ULAKH tăng cao [18], [22], [23]

1.1.4 Lâm sàng ULAKH

Triệu chứng lâm sàng của ULAKH [1], [2], [5], [24], [25]

Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B)

- Bệnh nhân có ít nhất một trong các triệu chứng sau trở lên:

+ Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

+ Sốt cao > 38*C kéo dài trên 1 tuần, dai dẳng hoặc tái diễn

+ Ra mồ hôi về đêm mà không tìm được nguyên nhân khác

- Có khoảng 25% bệnh nhân ULAKH có triệu chứng B, thường gặp ởnhóm diễn tiến nhanh, ít gặp hơn ở nhóm diễn tiến chậm

Triệu chứng thực thể

- 60 - 100% bệnh nhân có hạch to, không đau gặp trong 60-100% trườnghợp tổn thương thường gặp ở vùng cổ, hố thượng đòn, nách, bẹn, có thể gặphạch trung thất, hạch ổ bụng

- Khoảng 40% bệnh nhân có tổn thương ngoài hạch nguyên phát, thậmchí duy nhất ngoài hạch lympho như: dạ dày, amydal, hốc mắt, tủy xương,da

- Lách có thể to, đặc biệt u lympho thể lách hoặc giai đoạn muộn của bệnh.

- Gan to ít gặp hơn và thường kèm theo hạch to và hoặc lách to

- Ở giai đoạn muộn của bệnh thường xuất hiện thiếu máu, xuất huyết,chèn ép tĩnh mạch chủ trên do khối hạch trung thất lớn, đau xương do xâmlấn, lồi mắt do u ở hốc mắt, tắc ruột do u chèn ép hoặc xấm lấn làm chít hẹplòng ruột

1.1.5 Cận lâm sàng ULAKH

1.1.5.1 Tế bào học và mô bệnh học

- Hạch đồ: Giúp định hướng chẩn đoán trong nhiều trường hợp và định

hướng các thăm dò tiếp theo, tuy nhiên không cho phép chẩn đoán chính xáccác thể mô bệnh học của ULAKH

- Sinh thiết hạch hoặc tổ chức u: Là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xácđịnh bệnh Ở tổ chức hạch lympho, tế bào u lympho có xu hướng phá hủy cấutrúc hạch Còn ở các tổ chức lympho khác, tế bào ác tính thâm nhiễm giữanhững tế bào bình thường, collagen hoặc sợi cơ của mô bị ảnh hưởng [15]

Hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết hạch hoặc tổ chức u: HMMD là kếthợp phản ứng miễn dịch và hóa chất để làm rõ các kháng nguyên hiện diệntrong mô Vì kháng nguyên không thể quan sát hình thái được nên người taphải xác định vị trí của nó trên tế bào bằng các phản ứng miễn dịch và hóahọc HMMD là một phương pháp nhuộm đặc biệt để giúp chẩn đoán xác định

và chẩn đoán phân biệt Kỹ thuật này cho phép quan sát được sự hiện diện củakháng nguyên trên lát cắt mô nhờ vậy có thể quan sát và đánh giá được hìnhthái học cũng như kiểu hình miễn dịch trên mô hay trên tế bào Kỹ thuật này

có thể áp dụng trên khối nến và quan sát dưới kính hiển vi quang học nên rất

có giá trị trong chẩn đoán Dựa trên các dấu ấn miễn dịch giúp phân loạiULAKH tế bào B, T hoặc T/NK [26]

Cũng như lâm sàng, mô bệnh học của u lympho rất đa dạng và phức tạp.Nhiều bảng phân loại đã được đưa ra, đáng chú ý nhất là phân loại thực hành

WF (Working Formulation - 1982) [24], [27]

Bảng 1.1 Phân loại ULAKH theo WF

WF9 Nguyên bào lymphoWF10 Tế bào nhỏ không khía (Burkitt và

không Burkitt)

*Năm 1994, phân loại REAL (Revised European – American Lymphoma

classifition) ra đời, chia u lympho theo dòng tế bào B, T/NK và bệnh ulympho Hodgkin Khi so với WF, các nhà nghiên cứu tại Southwest OncologyGroup đã khẳng định phân loại REAL có giá trị trong phân nhóm ULAKH.Mặt khác, các type sinh học sẽ làm phát triển chiến lược điều trị Ví dụ, sửdụng các kháng thể đơn dòng như một phương pháp điều trị nhắm đích giúpcải thiện hiệu quả điều trị

*Năm 2001, WHO đưa ra bảng phân loại dựa trên hình thái học, miễn dịch

học, những biến đổi về di truyền và cả đặc điểm lâm sàng U lympho lan tỏa,

tế bào B lớn là nhóm bệnh hay gặp nhất DLBCL có thể là tiên phát hoặc thứ

phát do chuyển dạng từ các u lympho nguy cơ thấp Về mặt mô học, hình thái

tế bào u rất đa dạng, lan tỏa, phá vỡ cấu trúc hạch Thường có kích thước vừađến to, tương tự như nguyên tâm bào, bào tương rộng Bệnh thường biểu hiệnngoài hạch và kèm hoại tử Các tế bào này thường dương tính với các markerdòng lympho B, CD10+, BCL-2, BCLC-6.

BCL2 là một protein chống lại sự chết theo chương trình, bộc lộ ở bàotương của các tế bào lymphô nhỏ bình thường và rất nhiều loại tế bào ulymphô [28] BCL6 là yếu tố sao chép cần thiết cho sự phát triển của tế bào Btâm mầm và tế bào T hỗ trợ của nang lymphoô [6], [29] MUM-1/IRF4 là mộtyếu tố sao chép nhân được bộc lộ từ giai đoạn muộn của tâm bào đến tươngbào trong quá trình biệt hóa tế bào B và tế bào T hoạt động, Ki67 là mộtkháng nguyên nhân được bộc lộ trong tất cả các pha của chu kỳ tế bào (trừpha G0) Phần trăm các tế bào bộc lộ Ki67 phản ánh tỉ lệ tế bào u có hoạtđộng phân bào [29], [30]

Các biến thể của DLBCL rất đa dạng, hình thái cũng như các marker bềmặt cũng có sự thay đổi (Bảng 1.42)

Bảng 1.24 Các biển thể của u lympho tế bào B lớn, lan tỏa.

CD43+/-*Năm 2008 chẩn đoán được cập nhật lại [31], [32].

Bảng 1.23 Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008

Tế bào B Tế bào T

U lympho tiền thân TB B

LXM cấp dòng lympho B/U lympho

nguyên bào lympho B không đặc hiệu

U lympho tiền thân TB T

LXM cấp dòng lympho T/U lymphonguyên bào lympho T

U lympho lách/ LXN không xếp loại

U lympho TB nhỏ vùng tủy đỏ của

lách

U lympho dạng lympho – plasmo

Bệnh Waldestrom

Bệnh chuỗi nặng: α,γ, μ

Đa u tủy tương bào

U tương bào đơn độc của xương

U tương bào ngoài xương

U lympho vùng rìa ngoài hạch của

MALT

Tế bào T/NK trưởng thành

LXM TB lympho lớn có hạtBệnh lý tăng sinh lympho mạn tínhcủa TB NK

LXM TB NK diễn tiến nhanhBệnh lý tăng sinh TB lympho T toànthân có EBV (+) ở trẻ em

U lympho giống với bệnh đậu mùagây phổng nước

U lympho/ LXM TB T người lớn

U lympho TB T/NK ngoài hạch, kiểumũi

U lympho TB T kết hợp với bệnh lý ởruột

U lympho TB T ở gan, lách

U lympho TB B lớn giàu tế bào T

U lympho TB B lớn lan tỏa nguyên

phát của hệ thần kinh trung ương

U lympho TB B lớn lan tỏa da nguyên

phát, kiểu chân

U lympho TB B lớn lan tỏa, EBV +

U lympho TB B lớn lan tỏa kết hợp

U lympho loại nguyên tương bào

U lympho TB B lớn xuất hiện ở bệnh

Castleman đa tâm kết hợp với nhiễm

Herpes virus 8 ở người

U lympho tràn dịch nguyên phát

U lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại,

U lympho TB T giống viêm mỡ dướida

U lympho dạng sùi nấm (mycosisfungoides)

Hội chứng SerazyBệnh lý tăng sinh TB lympho T có

CD 30 (+) ở da nguyên phát

U lympho TB T tăng tạo sần

U lympho TB T ngoại vi không đặchiệu

U lympho TB lớn thoái sản đanguyên phát

U lympho TB T gamma/delta danguyên phát

U lympho TB NK gây độc tế bàodiễn tiến nhanh hướng biểu bì, danguyên phát

U lympho TB T nhỏ, trung bình, CD4+, nguyên phát ở da

U lympho TB T ngoại vi không đặchiệu ở da

U lympho TB T nguyên bào miễndịch mạch

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (+)

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (-)

Tế bào B Tế bào T

có đặc điểm trung gian giữa U

lympho TB B lớn lan tỏa và U

lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại,

có đặc điểm trung gian giữa U

lympho TB B lớn lan tỏa và bệnh

Hodgkin cổ điển

Hiện nay, chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) vẫn là công cụ quan trọng giúp

dự đoán đáp ứng điều trị và phân loại bệnh nhân thành các nhóm với tiênlượng khác nhau Tuy nhiên trong thực tế thấy có sự khác nhau về đáp ứngđiều trị cũng như thời gian sống thêm giữa các bệnh nhân trong cùng mộtnhóm Rất nhiều nghiên cứu đã tập trung vào bản chất thực của u, ví dụ như sựbộc lộ gen hoặc protein và sự đứt gãy nhiễm sắc thể Ngoài ra, sau khi điềuchỉnh sự ảnh hưởng chồng chéo của các chỉ số tiên lượng quốc tế, người ta thấymột số dấu ấn có khả năng tiên lượng cho từng cá thể [28], [33]

Sự bộc lộ các gen mang giá trị tiên lượng trong DLBCL độc lập với chỉ

số tiên lượng quốc tế Các u có đặc trưng giống tế bào B của tâm mầm có tiênlượng tốt hơn các u đặc trưng giống tế bào B ngoại vi hoạt động [29], [30]

Hình 1.1 Đồ thịBiểu đồ 1.1 : Thời gian sống chung ở nhóm tâm mầm tốt hơn so

với không tâm mầm (nguồn: Journal of clinical oncology 2011)

Dựa trên những nghiên cứu về sự bộc lộ gen, Hans và cộng sự đã pháttriển thuật toán để phân biệt típ tâm mầm và không tâm mầm của DLBCLbằng phân tích sự bộc lộ của các dấu ấn CD10, BCL6 và MUM1/IRF4 bằnghóa mô miễn dịch Cho đến nay hầu hết các dữ liệu được công bố là trênnhóm bệnh nhân điều trị bằng liệu pháp chuẩn (sử dụng phác đồ CHOP- like).Trong nghiên cứu của G.W.van Imhoff và cộng sự [34], [35] mặc dù các bệnhnhân đều thuộc nhóm nguy cơ xấu, cùng được điều trị phác đồ hóa chất liềucao liên tiếp hoặc ghép tế bào gốc tự thân ngay từ đầu, nhưng vẫn thấy có sựkhác biệt về thời gian sống thêm giữa nhóm tâm mầm và không tâm mầm [34], [36]

Sơ đồHình 1.1 Phân loại tâm mầm và không tâm mầm của DLBCL 1.1.5.2 Các xét nghiệm khác

- Huyết đồ: đánh giá tình trạng máu các dòng tế bào máu ngoại vi

- Chất chỉ điểm u: β2 Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l

- LDH (Lactate dehydrogenase) tăng trong khoảng 30% trường hợp, làyếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc típ giải phẫu bệnh

- Chức năng gan, thận: ure, creatinine máu, men transaminase

- Tủy đồ, sinh thiết tủy xương, nhuộm hóa mô miễn dịch mảnh sinhthiết tủy xương giúp phát hiện u lympho thể tủy hoặc u lympho xâm lấn tủy

- Xét nghiệm di truyền - sinh học phân tử: Tùy từng loại ULAKH mà

có chỉ định xét nghiệm hợp lý Nghiên cứu mức độ phân tử phát hiện nhữngchuyển đoạn NST như: t(14,18), t(11,14) và những tổ hợp gen đặc trưngnhư BCL2, BCl6, MYC…có vai trò quan trọng trong tiên lượng bệnh giúpcho lựa chọn phác đồ phù hợp trong điều trị Một số nghiên cứu cho thấy cácbệnh nhân có Double Hit (MYC và BCL2 phản ứng dương tính) và Triple Hit

(MYC, BCL2 và BCL6 phản ứng dương tính) có tiên lượng xấu hơn bệnhnhân không có hoặc chỉ có MYC dương [3], [31], [37].

Các thăm dò về hình ảnh trong ULAKH bao gồm: siêu âm, chụp Xquang, chụp cắt lớp vi tính - CT scanner giúp phát hiện hạch sâu như hạchtrung thất, hạch ổ bụng, và các vị trí di căn khác mà khám lâm sàng khôngphát hiện được, qua đó xác định chính xác giai đoạn, theo dõi bệnh tiến triểncũng như đáp ứng điều trị

Dựa trên nguyên lý các khối u có nhu cầu sử dụng glucose cao hơn tổchức bình thường Nếu gắn glucose với 18Fluorodeoxyglucose (18F -FDG)hoặc 11Carbon (11C- Glucose) thì các dược chất phóng xạ này sẽ tập trungtại các khối u ác tính nhiều hơn tổ chức lành Chụp cắt lớp ghi hình phóng xạ

- positron emission tomography (PET) – với các dược chất phóng xạ có khảnăng phát hiện các hạch, vị trí ngoại hạch (bao gồm cả tủy xương) với độnhạy 80% và độ đặc hiệu 90%

Hình 1.2 CT ở bệnh nhân chẩn đoán giai đoạn II, chụp PET chẩn đoán giai đoạn

IIIs (nguồn: International Cancer Imaging Society, 2007)

Gần đây, loại máy kết hợp PET với CT – Scanner, PET - CT tức làghép 2 loại đầu dò trên một máy và dùng chung hệ thống ghi nhận lưu giữ sốliệu và các kỹ thuật của máy tính Bệnh nhân đồng thời vừa được chụp CTvừa được chụp PET, cho phép ghép chồng hình ảnh của CT và xạ hình (PET)lên nhau Sự phối hợp hình ảnh cấu trúc giải phẫu của CT và hình ảnh chứcnăng chuyển hoá của PET đã tăng độ nhạy, độ đặc hiệu trong chẩn đoán cókhả năng phát hiện các hạch, vị trí ngoài hạch với độ nhạy 80% và độ đặchiệu 90% Hiện nay, ở nhiều nước PET/ PET - CT được sử dụng phổ biếntrong chẩn đoán, đánh giá đáp ứng điều trị cũng như theo dõi điều trị bệnh lý

ác tính, trong đó có ULAKH [3], [7], [8], [10], [11], [12], [16]

Hình 1.3 PET/CT ở bệnh nhân trước và sau điều trị ( nguồn: International Cancer Imaging Society, 2007)

1.1.6.2 Chẩn đoán giai đoạn

Trong ULAKH, đánh giá giai đoạn bệnh chỉ có một phần giá trị bởitiên lượng bệnh tùy thuộc nhiều hơn vào loại tổ chức học Rất nhiều xếp loạigiai đoạn được đưa ra như: phân loại St Jude cho u lympho ở trẻ em; Xếp loại

của NCI (National Cancer Institute) cho u lympho Burkitt; Xếp loại Ann Arborsửa đổi bởi Musshoff áp dụng cho u lympho thể MALT… Nhưng hệ thống xếploại giai đoạn của Ann Arbor (1971) áp dụng cho cả u lympho Hodgkin vàULAKH vẫn được coi là xếp loại giai đoạn tiêu chuẩn (Bảng 1.3).

Bảng 1.34 Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor [31]

Giai đoạn

I Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí ngoài hạch (IE)

II Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ hoành

Có thể bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE) hoặc cả hai(IIES) nhưng vẫn nằm một phía cơ hoành

III Tổn thương nằm hai phía cơ hoành Có thể tổn thương ở lách

(IIIS), hoặc vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES)

IV Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch (như:

tủy xương, gan, phổi…), có kèm hoặc không kèm tổn thươnghạch

Ngoài ra, tùy theo tình trạng mà phân thành mức độ A hoặc B:

- B là khi có biểu hiện hội chứng “B”: sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng

- A là khi không có các triệu chứng trên

1.1.6.3

Chẩn đoán bệnh tái phát: [36]

Sau khi đạt ĐƯHT bệnh có những biểu hiện sau

+ Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào

+ Trường hợp có xâm lấn tủy xương, lúc chẩn đoán và sau điều trị đạtđáp ứng hoàn toàn, không còn xâm lấn, sau một thời gian lại có xâm lấn vàmặc dù không có tổn thương mới cũng được coi là tái phát

1.1.7 Yếu tố tiên lượng

1.1.7.1 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI: International Prognostic Index)

Bao gồm 5 yếu tố tiên lượng độc lập: tuổi, toàn trạng với ULAKH có độ

ác tính cao và hemoglobin với ULAKH có độ ác tính thấp, giai đoạn bệnh, số

vị trí ngoài hạch và nồng độ LDH máu, được xếp vào 4 nhóm nguy cơ [1],[7], [38]

Bảng 1.45 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính thấp

Bảng 1.56 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao

Điểm

Toàn trạng (ECOG) 1,20–-1 3,42–-4

thấp (n=28) tốt hơn so với nhóm nguy cơ cao (n= 22)

( nguồn: Med Oncol 2012).

1.1.7.2 Một số yếu tố tiên lượng khác

- Hạch có kích thước to (đường kính > 10 cm)

- β2- microglobulin