CLL hoi thao janssen hanoi 26 10 2019 (1)

• Tiếp cận điều trị hợp lý và vai trò của thử nghiệm lâm sàng• Thời điểm điều trị, chlorambucil và fludarabine • Rituximab và hóa miễn dịch trị liệu phác đồ FCR • Tiếp cận điều trị CLL t

LƠ XÊ MI KINH DÒNG LYMPHO ỨNG DỤNG

CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG VÀO THỰC TẾ

Sau 2014

2000 - 2013

1980 - 1990 Trước 1980

Chlorambucil

Cyclophosphamide

Đơn trị liệu Alkylators

Fludarabine Pentostatin Claribine

Purine analogs + Alkylators

CD20 MoA: Rituximab Ofatumumab Obinutuzumab CD52 MoA: Alemtuzumab

Hóa miễn dịch trị liệu

BTK inhibitor: Ibrutinib PI3K inhibitor: Idelalisib BCL-2 inhibitor: Venetoclax

Các phân tử nhỏ ức chế đường truyền

tín hiệuLịch sử phát triển thuốc điều trị CLL

• Tiếp cận điều trị hợp lý và vai trò của thử nghiệm lâm sàng

• Thời điểm điều trị, chlorambucil và fludarabine

• Rituximab và hóa miễn dịch trị liệu (phác đồ FCR)

• Tiếp cận điều trị CLL tái phát/kháng thuốc

Nội dung

Vai trò của thử nghiệm lâm sàng

Vai trò của thử nghiệm lâm sàng

Điều trị hiện có Các vấn đề tồn tại

Hiểu biết mới

Thử nghiệm pha 2

Thử nghiệm pha 3

Phác đồ điều trị mới Nghiên cứu pha 4

Phân tích gộp

Khuyến cáo điều trị

• Tiếp cận điều trị hợp lý và vai trò của thử nghiệm lâm sàng

• Thời điểm điều trị, chlorambucil và fludarabine

• Rituximab và hóa miễn dịch trị liệu (phác đồ FCR)

• Tiếp cận điều trị CLL tái phát/kháng thuốc

Nội dung

Giai đoạn bệnh theo

Binet (1981)

Triệu chứng

A Hb ≥ 10g/dL, Tiểu cầu ≥ 100G/l, < 3 nhóm hạch to

B Hb ≥ 10g/dL, Tiểu cầu ≥ 100G/l, ≥ 3 nhóm hạch to

C Hb< 10g/dL, Tiểu cầu < 100G/l bất kể gan, lách, hạch to hay không

Vai trò của thử nghiệm lâm sàng Thời điểm bắt đầu điều trị CLL

Vai trò của thử nghiệm lâm sàng Thời điểm bắt đầu điều trị CLL

Chlorambucil và fludarabine

• Tiếp cận điều trị hợp lý và vai trò của thử nghiệm lâm sàng

• Thời điểm điều trị, chlorambucil và fludarabine

• Rituximab và hóa miễn dịch trị liệu (phác đồ FCR)

• Tiếp cận điều trị CLL tái phát/kháng thuốc

Nội dung

CD20: đích ngắm phù hợp cho miễn dịch trị liệu

• CD20 là cấu trúc gắn trên màng tế bào, điều hòa vận chuyển calci, tham gia hoạt hóa và sinh sản tế bào B

• CD20 có trên tế bào B ở giai đoạn phát triển, là tế bào nguồn của B-cell NHL và CLL

• CD20 không biểu hiện ở tế bào gốc tạo máu nên không ảnh hưởng nhiều đến sinh máu bình thường

• CD20 không biểu hiện ở tế bào tương bào, nên điều trị miễn dịch không ảnh hưởng nhiều đến sản xuất kháng thể

• CD20 không có trong huyết tương, không bong tách từ bề mặt tế bào, không chuyển vị trí vào trong tế bào sau khi gắn kháng thể

thử nghiệm tiền lâm sàng

Thay đổi mức độ biểu hiện CD20 protein ở tế bào NHL B khi bệnh tiến triển

• CD20 lúc mới chẩn đoán (I, 84.3%), mất đi sau hóa trị liệu + rituximab (II, 7.1%)

• CD20 protein xuất hiện lại ở giai đoạn cuối, hóa trị liệu không kèm theo rituximab (III, 76.4%)

• CD19 biểu hiện ổn định trong suốt quá trình

Tumor shrinkage was measured radiographically by sum of perpendicular lesion diameters

Data for 3 patients are unavailable.

* Includes 2 patients with >100% increase in lesion size.

† Patients with no change in tumor size are represented by the area of no change on the x-axis.

13%

bệnh nhân kích thước khối u không thay đổi†

thay đổi tối đa kích thước khối u

CD20+

Mức độ hiệu quả của miễn dịch trị liệu

Hairy cell Large cell

LP/Waldenström’s Mantle cell

Marginal zone

Small cleaved

Adapted with permission from Maloney Semin Hematol 2000;37(4 suppl 7):17.

Mean Channel FluorescenceBiểu hiện của CD20 trong bệnh ác tính tế bào lympho B

Nghiên cứu REACH

Ngày 0

500 mg/m2Ngày 1

Thời gian (năm)

Rituximab 500 mg/m2 giúp tăng PFS 50%

so với hóa trị liệu trong điều trị CLL hàng 2

Điều trị CLL hàng 1 bằng phác đồ FCR nghiên cứu CLL8 (GCLLSG)

• Tiếp cận điều trị hợp lý và vai trò của thử nghiệm lâm sàng:

• Thời điểm điều trị, chlorambucil và fludarabine

• Rituximab và hóa miễn dịch trị liệu (phác đồ FCR)

• Tiếp cận điều trị CLL tái phát/kháng thuốc

Nội dung

65–74 tuổi

>75 tuổi

>5

Số bệnh kèm theoBệnh kèm theo ở bệnh nhân cao tuổi

Yancik R Cancer 1997;80:1273–83

4 3 2 1 0

Nhu cầu cải thiện kết quả điều trị CLL

FCR: phác đồ tiêu chuẩn

► Độc tính (bệnh nhân cao tuổi hoặc có bệnh kèm theo không điều trị được bằng phác đồ FCR )

► Nguy cơ cao, ví dụ: del(17p)

• Phác đồ điều trị bệnh nhân nguy cơ cao

• Tăng hiệu quả, giảm hóa trị

• Phối hợp với phân tử nhỏ

CH3 N

CH2 Cl

Cl

C H

HN

O N

DNA alkylation moiety

Butyric acid group Benzimidazole ring

• Ban đầu, bendamustine được kỳ vọng là loại thuốc có cả hoạt tính alkylating và antimetabolite (vòng

benzimidazole hoạt động như purine analog)  

• Tuy nhiên, cơ chế chính của thuốc được xác định là tác nhân alkyl hóa

Đầu ra cơ bản: tỷ lệ đáp ứng chung, PFS

Đầu ra bổ sung bao gồm thời gian đến khi bệnh tiến triển, thời gian đáp ứng, thời gian sống thêm toàn bộ (OS) Đầu ra về tính an toàn bao gồm tỷ lệ nhiễm trùng và tác dụng phụ khác

Knauf W et al J Clin Oncol 2009;27:4378–84

Chlorambucil

0.8 mg/kg (Broca's trọng lượng BT) Ngày 1+15, tối đa 6 chu kỳ

Đáp ứng điều trị đánh giá mù bởi Independent Committee for Response Assessment

(ICRA)

Nghiên cứu European Phase III “Intergroup” CLL: tỷ lệ đáp ứng

Nghiên cứu European Phase III

Bendamustine điều trị CLL: BR vs FCR nghiên cứu CLL10 (GCLLSG)

Bendamustine điều trị CLL: BR vs FCR nghiên cứu CLL10 (GCLLSG)

Bendamustine điều trị CLL: BR vs FCR nghiên cứu CLL10

Bendamustine điều trị CLL: BR vs FCR nghiên cứu CLL10

• Tiếp cận điều trị hợp lý và vai trò của thử nghiệm lâm sàng

• Thời điểm điều trị, chlorambucil và fludarabine

• Rituximab và hóa miễn dịch trị liệu (phác đồ FCR)

• Tiếp cận điều trị CLL tái phát/kháng thuốc

Nội dung

Nhu cầu cải thiện kết quả điều trị CLL

FCR: phác đồ tiêu chuẩn

► Độc tính (bệnh nhân cao tuổi hoặc có bệnh kèm theo không điều trị được bằng phác đồ FCR )

► Nguy cơ cao, ví dụ: del(17p)

• Phác đồ điều trị bệnh nhân nguy cơ cao

• Tăng hiệu quả, giảm hóa trị

• Phối hợp với phân tử nhỏ

GA101 có hoạt tính ADCC cao gấp 100 lần so với rituximab

và ofatumumab với các dòng tế bào Z138 và SU-DHL4

ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; PBMC, peripheral blood mononuclear cells

Herter S, et al Poster presentation at ASH 2010 (Abstract 3925).

Nghiên cứu CLL11 (GCLLSG)

► GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days

► Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days

► Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days

► Patients with PD in the Clb arm were allowed to cross over to G-Clb

CLL chưa điều trị

Điểm CIRS >6 và/hoặc thanh thải creatinine

GA101-Clb vs Clb:

đánh giá đáp ứng điều trị bởi INV

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

PR

CRi = CR with incomplete hematologic recovery; iwCLL = international workshop on

CLL; nPR = nodular PR; ORR = overall response rate; SD = stable disease Goede V, et al New Engl J Med 2014; 340:1101–1110

ORR tăng gần gấp đôi 17.2% CR ở nhóm G-Clb

Response assessed by iwCLL criteria1 End-of-treatment response is defined as the first assessment occurring > 56 days after the end of treatment

P < 0.001

GA101-Clb vs Clb: đánh giá PFS bởi INV

CI = confidence interval; HR = hazard ratio Goede V, et al New Engl J Med 2014; 340:1101–1110

Time (months)

Clb 96/118 with event (81%) Median PFS 11.1 months

G-Clb 93/238 with event (39%) Median PFS 26.7 months

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 0.0

p < 0.0001 (log-rank)

82% nguy cơ thấp hơn về tiến triển bệnh/tái phát/ tử vong

ở nhóm G-Clb

CLL11 giai đoạn II: đáp ứng điều trị

đánh giá bởi INV

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

End-of-treatment response assessment was not reached by cut-off by one

patient in the R-Clb arm

Response assessed by iwCLL criteria1 End-of-treatment response is

defined as the first assessment occurring > 56 days after the end of

CLL11 giai đoạn II: PFS đánh giá bởi INV

Goede V, et al New Engl J Med 2014; 340:1101–1110

G-Clb: 104/333 with event (31.2%) Median PFS 26.7 months

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 0.0

p < 0.001 (log-rank)

61% nguy cơ thấp hơn về bệnh tiến triển/tái phát/tử vong

ở nhóm G-Clb

CLL11 giai đoạn II:

MRD sau khi kết thúc điều trị

ASO-RQ-PCR = allele-specific oligonucleotide real-time

MRD(-) cao hơn ở nhóm G-Clb arm

3 months after last dose of study medication

the R-Clb arm who had not reached their end-of-treatment analysis by the time of the data cut-off, were excluded

quantitative polymerase chain reaction Goede V, et al New Engl J Med 2014; 340:1101–1110

• Tiếp cận điều trị hợp lý và vai trò của thử nghiệm lâm sàng

• Thời điểm điều trị, chlorambucil và fludarabine

• Rituximab và hóa miễn dịch trị liệu (phác đồ FCR)

• Ibrutinib và CLL nguy cơ cao

• Tiếp cận điều trị CLL tái phát/kháng thuốc

Nội dung

Nhu cầu cải thiện kết quả điều trị CLL

FCR: phác đồ tiêu chuẩn

► Độc tính (bệnh nhân cao tuổi hoặc có bệnh kèm theo không điều trị được bằng phác đồ FCR )

► Nguy cơ cao, ví dụ: del(17p)

• Cần phác đồ hiệu quả tương đương với độc tính thấp hơn

• Tăng hiệu quả, giảm hóa trị

• Phối hợp với phân tử nhỏ

Nghiên cứu CLL 8: ảnh hưởng của đột biến TP53 lên thời gian sống thêm

Nghiên cứu CLL8 Kết quả điều trị FCR tùy theo đột biến IGVH

• Là thuốc ức chế Bruton’s tyrosine kinase thế hệ đầu tiên

• Ibrutinib tạo liên kết cộng hóa trị với lượng tồn lưu cysteine ở vị trí hoạt động BTK dẫn đến ức chế hoạt động của enzyme BTK

• Ibrutinib được FDA chấp thuận tháng 11/2013 và EMA tháng 10/2014

http://182.92.230.50:82/drug/pharmacology/17-pn0273-moa1.png

Ibrutinib

trong điều trị CLL

• Phân tầng theo:

• Điểm ECOG (0,1 vs 2)

• Có hay không có bệnh ở giai đoạn tiến triển (gđ Rai 3-4 vs < 3)

• Khu vực địa lý: Mỹ vs không phải Mỹ

• Nghiên cứu quốc tế, đa

trung tâm, pha 3, ngẫu

ÊN

C Ứ U

Burger J et al N Engl J Med 2015; 373(25): 2425-37

NCT01722487 www.clinicaltrials.gov

Ibrutinib vs Chlorambucil trong CLL chưa điều trị: nghiên cứu RESONATE-2 (PCYC-1115)

• Nghiên cứu pha III (RESONATE-2) gồm 269 BN lớn tuổi (trung bình là 73), thời điểm theo dõi là 18,4 tháng:

Burger JA et al N Engl J Med 2015;373:2425-2437

Ibrutinib vs Chlorambucil trong CLL chưa điều trị: nghiên cứu RESONATE-2 (PCYC-1115)

* Được tính bởi Ủy ban đánh giá độc lập

Burger J et al N Engl J Med 2015; 373(25): 2425-37

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) theo IRC

Burger J et al N Engl J Med 2015; 373(25): 2425-37

 Giảm 84% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong (HR 0.16; KTC 95% 0.09-0.28; P <0.001)

 Trung vị PFS là chưa biết đối với nhóm Ibrutinib, so với 18.9 tháng ở nhóm Chlorambucil

 Tỷ lệ PFS 18 tháng: 90% ở nhóm Ibrutinib vs 52% ở nhóm Chlorambucil

Thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS theo IRC)

* Tại trung vị thời điểm theo dõi 18,4 tháng, chỉ có 3 ca tử vong ở Ibrutinib so với 17 ca ở nhóm Chlorambucil

Burger J et al N Engl J Med 2015; 373(25): 2425-37

 Giảm 84% nguy cơ tử vong (HR 0.16; KTC 95%, 0.05-0.56; P = 0.001)

 Tỷ lệ OS 24 tháng: 98% ở nhóm Ibrutinib vs 85% ở nhóm Chlorambucil*

Thời gian sống thêm toàn bộ (OS)

BR vs Ibrutinib vs Ibrutinib + Rituximab

Alliance North American Intergroup study A041202

BR vs Ibrutinib vs Ibrutinib + Rituximab

Alliance North American Intergroup study A041202

• Ibrutinib giúp đạt PFS tốt hơn so với hóa miễn dịch trị liệu ở bệnh nhân CLLcao tuổi chưa điều trị

• Ibrutinib đơn trị (nhóm 2) hoặc phối hợp Rituximab (nhóm 3) giúp đạt PFS dài hơn so với Bendamustine + Rituximab (nhóm 1) ở bệnh nhân CLL cao tuổi – PFS sau 2 năm: 74%, 87%, và 88% ở nhóm 1, 2, và 3

• Bổ sung Rituximab vào phác đồ có Ibrutinib không giúp cải thiện thêm PFS

• Ibrutinib đơn trị nên được xem là lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh nhân CLL chưa điều trị ≥65tuổi bên cạnh các lựa chọn đã có trước đó

• Có del (17p) / đột biến TP53

Đáp ứng tiêu chuẩn điều trị của IWCLL

Tuổi, bệnh kèm theo, bất thường FISH

≥ 65 tuổi hoặc có bệnh kèm theo

• Tiếp cận điều trị hợp lý và vai trò của thử nghiệm lâm sàng

• Thời điểm điều trị, chlorambucil và fludarabine

• Rituximab và hóa miễn dịch trị liệu (phác đồ FCR)

• Tiếp cận điều trị CLL tái phát/kháng thuốc

Nội dung

• Phân nhóm dựa vào:

• Bệnh kháng trị hóa miễn dịch purine analog (không đáp ứng hoặc tái phát trong 12 tháng)

• Có hoặc không có mất đoạn 17p13.1 (del17p)

6/2012  4/2013

• Nghiên cứu đa trung

tâm, ngẫu nhiên, mở

Dựa trên tiêu chuẩn IWCLL, phải sử dụng CT để chứng minh sự cải thiện liên tục ≥ 2 tháng để xác định đáp ứng.

Tỉ số chênh đối với PR: 17.4 95% CI,

PFS trung bình chưa đạt tới (Tỉ lệ PFS: 88% lúc 6 tháng)

PFS trung bình 8.1 tháng (Tỉ lệ PFS: 65% lúc 6 tháng)

Giảm 78% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong

do ibrutinib

Byrd JC, et al N Engl J Med 2014;371(3):213-223.

Nghiên cứu RESONATE

PFS theo IRC

Giảm 57% nguy cơ tiến triển hoặc tử

vong với ibrutinib

Byrd JC, et al N Engl J Med 2014;371(3):213-223.

OS theo IRC

Venetoclax + Rituximab trong CLL tái phát: nghiên cứu MURANO

Venetoclax + Rituximab trong CLL tái phát: nghiên cứu MURANO

• Phác đồ FCR được khuyến cáo sử dụng hàng 1 trong điều trị CLL dưới 65 tuổi, không có del(17p)/TP53 đột biến và có IGVH đột biến

• Bệnh nhân CLL có del(17p)/TP53 đột biến ở tất cả các độ tuổi nên được điều trị hàng 1 bằng Ibrutinib

• Bendamustine (phác đồ BR) được chấp thuận trong điều trị CLL người cao tuổi do tính an toàn cao hơn

• Với bệnh nhân CLL cao tuổi, Ibrutinib đơn trị liệu là lựa chọn ưu tiên

• Đối với CLL tái phát, kháng thuốc, ưu tiên lựa chọn các thuốc nhắm đích mới (ví dụ Ibrutinib, Venetoclax)

Kết luận

Điều trị hỗ trợ trong LXM cấp có bạch cầu cao: Gạn bạch cầu

XIN CẢM ƠN

Theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư Quốc gia Hoa kỳ (2008), chẩn đoán CLL bao gồm 2 tiêu chuẩn sau:

1. Số lượng tế bào lympho B trưởng thành, kích thước nhỏ trong máu ngoại vi tăng >5×109/l, tỷ lệ prolymphocyte ≤55%

2. Chứng minh được tính chất đơn dòng của lympho B trong máu ngoại vi bằng kỹ thuật flow cytometry (CD5+, CD19+, CD20+, CD23+, ZAP-70, CD10-, CD103-, chuỗi nhẹ Kappa hoặc Lambda)

Chẩn đoán xác định CLL

Chẩn đoán giai đoạn bệnh CLL

Yếu tố tiên lượng Điểm

Del 17p hay đột biến TP53 4

Pre-B Early B Mature B Plasmacytoid B

Fludarabine vs clorambucil

ở bệnh nhân cao tuổi

• Thử nghiệm pha III so sánh fludarabine và chlorambucil in ở bệnh nhân độ tuổi >64

– PFS: ∼18 tháng ở mỗi nhóm; OS: gần 64 tháng với chlorambucil, gần 46 tháng với fludarabine

– Như vậy, ở bệnh nhân CLL cao tuổi, điều trị hàng 1 bằng fludarabine đơn trị không hiệu quả hơn so với chlorambucil

• Fludarabine giúp đạt CR cao hơn và dài hơn chlorambucil nhưng có nhiều biến chứng:

– Ức chế tủy xương và suy giảm miễn dịch kéo dài (>1 năm)

– Giảm bạch cầu hạt và nguy cơ nhiễm trùng cơ hội

Eichhorst B et al Blood 2009;114: 3382–91

Wierda WG Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006:285–94; Kalil N, Cheson B Drugs Aging 2000;16:9–27; Hamblin T Drugs 2001;61:593–611; Tertian G et al Hematol Cell Ther 1996;38:359–60

Điều trị CLL hàng 1 bằng phác đồ FCR nghiên cứu CLL8

Liều bendamustine khuyến cáo trong CLL

Tái phát/kháng trị, đơn trị (chưa dùng

Adapted from: Cheson B et al, Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol 10, No 1, 21-27, 2010

*tăng đến 90 mg/m2 nếu dung nạp

Tình trạng bệnh giảm liều (mg/m2) ngày 1, 2 CLL: hàng 1

aLiều <50 mg/m2 không đủ hoạt tính điều trị, nên cân nhắc hoãn liều thay vì giảm liều

CLL = chronic lymphocytic leukaemia;

Adapted from: Cheson B Optimal use of bendamustine in CLL, NHL and MM: treatment

recomendations Clinical Lymphoma Myeloma Leukemia Vol.10 2010

Giảm liều bendamustine trong CLL