Triển khai phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện bạch mai

Trong bối cảnh đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Triển khai phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu tại

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VƯƠNG MỸ LƯỢNG

TRIỂN KHAI PHÁC ĐỒ TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC VANCOMYCIN TRÊN BỆNH NHÂN LỌC MÁU LIÊN TỤC THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2020

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2020

LỜI CẢM ƠN

Trước hết, tôi muốn bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS TS

Nguyễn Hoàng Anh và TS Vũ Đình Hòa, hai người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ

bảo tận tình và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận này

Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Đào Xuân Cơ, Trưởng khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai cùng tập thể lãnh đạo khoa, GS.TS Nguyễn Gia Bình,

PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, TS Nguyễn Công Tấn, ThS Phạm Thế Thạch và các

bác sĩ, điều dưỡng, học viên Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Hóa sinh đã tạo điều kiện để nghiên cứu được tiến hành thuận lợi

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS DS Đỗ Thị Hồng Gấm Dược sĩ lâm sàng Khoa

Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã quan tâm, giúp đỡ tôi từ những ngày đầu tiên thực hiện

đề tài và đồng hành cùng tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn TS Cẩn Tuyết Nga, Trưởng Khoa Dược, ThS

Nguyễn Thu Minh và các dược sĩ đang làm việc tại đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin

thuốc, Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn hỗ trợ để nghiên cứu này được tiến hành thuận lợi

Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh – chuyên viên Trung tâm

DI & ADR Quốc gia là người anh đã tận tình hỗ trợ, đồng hành cùng tôi thực hiện và hoàn thành khoá luận này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu cùng các thầy cô trường Đại học Dược

Hà Nội luôn chỉ dạy, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và tích lũy kiến thức

Cuối cùng, tôi dành lời cảm ơn đến gia đình và những người bạn là nguồn động lực, hỗ trợ và tiếp sức cho suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 22 tháng 06 năm 2020

Sinh viên

Vương Mỹ Lượng

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Lọc máu liên tục 3

1.1.1 Đại cương về lọc máu liên tục 3

1.1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của thuốc trong CRRT 6

1.1.3 Cơ chế thải trừ thuốc trong CRRT 8

1.1.4 Thải trừ thuốc trong CRRT 9

1.2 Đặc điểm dược lý lâm sàng của vancomycin 10

1.2.1 Vài nét về đặc điểm dược động học của vancomycin 10

1.2.2 Vị trí, vai trò của vancomycin trong điều trị 11

1.2.3 Các thách thức trong sử dụng vancomycin trên bệnh nhân ICU 13

1.2.4 Áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trong thực hành lâm sàng 17

1.3 Một số phác đồ vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục đã được nghiên cứu trên thế giới và chế độ liều vancomycin gợi ý 18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.1.1 Khảo sát thực trạng hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ vancomycin huyết thanh trên bệnh nhân lọc máu liên tục 22

2.1.2 Xây dựng và bước đầu triển khai quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24

2.2.1.2 Xây dựng và bước đầu triển khai quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH 24

2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu 25

2.2.2.2 Xây dựng và bước đầu triển khai quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH 25

2.2.3 Nguyên lý xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên

bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH 26

2.2.4 Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng mẫu dược động học 28

2.2.5 Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu 29

2.2.6 Một số khái niệm và thuật ngữ được sử dụng trong nghiên cứu 32

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 33

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Khảo sát thực trạng hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ vancomycin huyết thanh trên bệnh nhân lọc máu liên tục 34

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 35

3.1.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin 38

3.1.3 Giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh 39

3.2 Xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH 40

3.2.1 Xây dựng quy trình 41

3.2.2 Khả năng đảm bảo nồng độ thuốc đích trong quá trình điều trị dựa trên quy trình đã xây dựng 46

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 48

4.1 Bàn luận về vấn đề nghiên cứu 48

4.2 Thực trạng hiệu chỉnh liều dựa trên giám sát nồng độ vancomycin huyết thanh trên bệnh nhân lọc máu liên tục 49

4.2.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 49

4.2.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin trong nghiên cứu 50

4.2.3 Giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh 50

4.3 Xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH 53

4.3.1 Về cơ sở xây dựng phác đồ 53

4.3.2 Về phương pháp xây dựng phác đồ 53

4.4 Khả năng duy trì nồng độ đích dựa trên phác đồ được xây dựng 58

4.4.1 Về đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 58

4.4.2 Khả năng duy trì nồng độ đích của phác đồ xây dựng 58

4.5 Những ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 60

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

APACHE II Điểm đánh giá sức khỏe mạn tính và sinh lý cấp tính (Acute

Physiology and Chronic Health Evaluation II)

AUC/MIC Tỷ số giữa diện tích dưới đường cong và nồng độ ức chế tối thiểu

AUC 0-T Diện tích dưới đường cong trong một khoảng đưa liều (Area under

the curve in one dosing interval)

AUC0-∞ Diện tích dưới đường cong từ t = 0 đến vô cùng (area under the

curve from t = 0 until infinity)

AUC 0-24 Diện tích dưới đường cong từ t = 0 đến t = 24 giờ (Area under the

curve from t = 0 to t = 24 hours)

AUC 24h Diện tích dưới đường cong trong 24 giờ (24-hour Area under the

Curve)

CABG Phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (Coronary artery bypass

surgery)

CLCr Độ thanh thải creatinin (Creatinin Clearance)

CL CRRT Độ thanh thải bởi lọc máu liên tục (Clearance by CRRT)

CL CVVH Độ thanh thải bởi lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh

mạch (Clearance by CVVH)

CLSI Viện Chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kì (Clinical and

Laboratory Standards Institute)

CL TB Độ thanh thải tổng của cơ thể (Total Body Clearance)

CRRT Lọc máu liên tục (Continuous Renal Replacement Therapy)

CUf Nồng độ thuốc trong dịch siêu lọc (Concentration in the

Ultrafiltrate)

CVVH Lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch (Continuous

Venovenous Hemofiltration)

CVVHD Thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch

(Continuous Venovenous Hemodialysis)

CVVHDF Lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch

(Continuous Venovenous Hemodiafiltration)

ECMO Kĩ thuật oxi hóa máu màng ngoài cơ thể (Extracorporeal membrane

oxygenation)

hVISA Tụ cầu vàng dị kháng trung gian với vancomycin (heteroresistant

vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)

MODS/MOFS Hội chứng suy/rối loạn chức năng đa cơ quan (Multi Organ

Dysfunction Syndrome/Multi Organ Failure Syndrome)

MRSA Tụ cầu vàng đề kháng methicillin (Methicillin-resistant

Staphylococcus aureus)

PK Dược động học (Pharmacokinetic)

SOFA Đánh giá hậu quả suy đa tạng (Sequential Organ Failure

Assessment)

TDM Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (Therapeutic Drug

Monitoring)

VISA Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin

(Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus)

Enterococcus)

Staphylococcus aureus)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Thải trừ chất tan trong lọc máu liên tục.a [100] 5

Bảng 1.2 Các yếu tố chính quyết định thải trừ kháng sinh trong CRRT và/hoặc ảnh hưởng tới CLTBa[78] 10

Bảng 1.3 Một số đặc điểm dược động học của vancomycin trên các quần thể bệnh nhân 11

Bảng 1.4 Tóm tắt đặc điểm một số nghiên cứu dược động học của vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục trên thế giới 20

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 35

Bảng 3.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục 38

Bảng 3.3 Kết quả định lượng nồng độ vancomycin sau khi bắt đầu đầu lọc máu 39

Bảng 3.4 Đặc điểm lọc máu CVVH 41

Bảng 3.5 Đặc điểm bệnh nhân tại thời điểm đạt Css 42

Bảng 3.6 Độ thanh thải và liều vancomycin thải trừ qua lọc CVVH ước tính dựa trên tốc độ dịch thay thế 44

Bảng 3.7 Đặc điểm lọc máu CVVH 46

Bảng 3.8 Kết quả nồng độ vancomycin trong 3 lần định lượng đầu tiên sau khi áp dụng đúng quy trình đã xây dựng 47

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Sự dịch chuyển của chất tan xuyên qua màng bán thấm [100] 3

Hình 1.2 Thành phần của vòng tuần hoàn ngoài cơ thể trong lọc máu liên tục [100] 5

Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế thu mẫu dược động học 28

Hình 3.1 Sơ đồ chọn mẫu nghiên cứu 34

Hình 3.2 Lưu đồ thu bệnh nhân vào nghiên cứu 35

Hình 3.3 Nồng độ vancomycin theo lần định lượng phân theo loại lọc máu 40

Hình 3.4 Tương quan giữa thanh thải vancomycin qua lọc CVVH với tốc độ dịch thay thế (A) và với tốc độ dịch thải (B) 43

Hình 3.5 Sơ đồ triển khai quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH 45

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram dương kháng thuốc, bao gồm tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin là một trong các căn nguyên chính gây ra nhiễm khuẩn và tử vong ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa hồi sức tích cực [40], [41] Vancomycin hiện đang là kháng sinh lựa chọn đầu tay để điều trị các nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng gây ra bởi những vi khuẩn này [94] Nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ độc tính của thuốc, đặc biệt là trên các đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, cần thực hiện giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị, trong đó hiệu quả lâm sàng của vancomycin được cho là có tương quan với tỷ số của diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC24h) và MIC [65]

Lọc máu liên tục (CRRT) là phương thức lọc máu thường được sử dụng ở những bệnh nhân nặng mắc tổn thương thận cấp nghiêm trọng không thể dung nạp được lọc máu ngắt quãng do huyết động không ổn định [10] Tổn thương thận cấp xảy ra ở khoảng 50% bệnh nhân sepsis, và 70% trong số những bệnh nhân này cần phải sử dụng CRRT [58] Điều đáng lo ngại ở những bệnh nhân này là tỷ lệ nhiễm khuẩn ở mức cao và tỷ lệ

tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn có thể lên tới 60% [106] Tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh ở những bệnh nhân này là việc rất cần thiết do nguy cơ nồng độ thuốc thấp dưới ngưỡng dẫn tới thất bại điều trị và phát triển đề kháng kháng sinh, trong khi đó nồng độ quá ngưỡng có thể dẫn tới sự xuất hiện độc tính của thuốc [84] Tuy nhiên, có nhiều yếu tố có thể góp phần làm thay đổi dược động học của kháng sinh ở bệnh nhân nặng khiến chế độ liều và việc theo dõi điều trị ở những bệnh nhân này trở nên rất phức tạp, bao gồm sự thay đổi chuyển hóa/thải trừ của thuốc, thay đổi thể tích phân bố và việc

sử dụng CRRT [107]

Ở bệnh nhân nặng có CRRT, vancomycin được khuyến cáo sử dụng chế độ truyền ngắt quãng sau đó hiệu chỉnh liều dựa trên kết quả định lượng nồng độ được thực hiện 24h đầu tiên sau khi dùng thuốc [93] Tuy nhiên, chế độ liều này không tính tới thanh thải của vancomycin trong thời gian CRRT, không ước tính được AUC24h hoặc tính đến những thay đổi về dược động học gây ra bởi các loại CRRT khác nhau [97] Ngoài ra,

có 1 tỷ lệ lớn bệnh nhân có CRRT không đạt được đích nồng độ trong vòng 24h và duy trì được nồng độ ổn định trong khoảng điều trị [71], [72], [77], [82], [120] Bên cạnh đó khuyến cáo cũng có đề cập đến việc có thể sử dụng chế độ truyền liên tục vancomycin thay thế cho truyền ngắt quãng nhưng chưa có hướng dẫn rõ ràng về chế độ liều cũng

như quy trình TDM [93] Truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin đã được biết đến giúp đạt đích điều trị nhanh hơn và ổn định hơn so với truyền ngắt quãng ở bệnh nhân có chức năng thận ổn định và gần đây đã bắt đầu được nghiên cứu ở bệnh nhân CRRT cũng

đã được triển khai [6], [11], [27], [59], [97]

Tại Việt Nam, các nghiên cứu về giám sát nồng độ thuốc trong máu khi truyền liên tục vancomycin trên bệnh nhân CRRT vẫn còn rất hạn chế Trong bối cảnh đó,

chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Triển khai phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục

vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu sau:

1 Khảo sát thực trạng hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ vancomycin huyết thanh trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai

2 Xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH

Kết quả nghiên cứu hy vọng sẽ cung cấp được hình ảnh về hiệu chỉnh liều vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục trên bệnh nhân lọc máu liên tục và đề xuất chế độ liều phù hợp với quần thể bệnh nhân này nhằm áp dụng vào trong thực hành lâm sàng tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Lọc máu liên tục

1.1.1 Đại cương về lọc máu liên tục

Lọc máu liên tục (CRRT) bao gồm một tập hợp các phương thức lọc máu được phát triển vào những năm 1980 với mục đích ban đầu dùng để điều trị cho những bệnh nhân nặng mắc tổn thương thận cấp không thể sử dụng lọc máu ngắt quãng thông thường

do huyết động không ổn định hoặc ở những bệnh nhân mà lọc máu ngắt quãng không thể kiểm soát được tình trạng rối loạn thể tích hoặc rối loạn chuyển hóa [20], [90], [91], [98] Quá trình loại trừ chất tan và rút dịch với tốc độ chậm hơn của lọc máu liên tục so với lọc máu ngắt quãng được cho là sẽ giúp bệnh nhân dung nạp về mặt huyết động tốt hơn Trong CRRT, nước và các chất hòa tan đi qua một màng bán thấm nhờ đó các chất thải được loại bỏ khỏi máu thông qua các cơ chế bao gồm siêu lọc, đối lưu và khuếch tán [20], [90], [91], [98]

TLPT: trọng lượng phân tử

Hình 1.1 Sự dịch chuyển của chất tan xuyên qua màng bán thấm [100]

Siêu lọc là quá trình nước trong huyết tương được đẩy qua một màng bán thấm nhờ áp lực thủy tĩnh Đối lưu và khuếch tán là các quá trình mà chất tan được vận chuyển qua một màng bán thấm (hình 1.1) [100] Quá trình đối lưu xảy ra do sự chênh lệch áp lực xuyên màng đẩy nước trong huyết tương đi qua một màng bán thấm (giống như trong siêu lọc) đồng thời kéo theo các chất tan Trong khuếch tán, việc thải trừ chất tan xuyên màng xảy ra do sự chênh lệch nồng độ chất tan giữa máu ở một bên của màng lọc

và dung dịch điện giải (dịch thẩm tách) ở bên còn lại của màng lọc Sự chênh lệch nồng

độ là tối đa và được duy trì xuyên suốt chiều dài của màng lọc do dòng dịch thẩm tách

di chuyển ngược chiều so với dòng máu [20], [90], [91], [98]

Trong thực hành lâm sàng hiện nay, vòng tuần hoàn ngoài cơ thể trong lọc máu liên tục thường là vòng tuần hoàn tĩnh mạch - tĩnh mạch Máu tĩnh mạch sẽ được hút ra

từ hệ tuần hoàn thông qua 1 nòng của catheter 2 nòng và đi qua một bơm máu tạo nên một áp lực dòng máu giúp đẩy nước trong huyết tương đi qua một màng lọc bán tổng hợp, vì vậy làm giảm thể tích dòng máu Chất tan có thể được thải trừ thông qua cơ chế đối lưu (trong lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch), khuếch tán (trong thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch) hoặc cả 2 cơ chế (trong lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch) (bảng 1.1 và hình 1.2) [20], [90], [91], [98] Sau đó máu sẽ trở về tĩnh mạch thông qua nòng thứ 2 của cathether Trong 2 phương thức sử dụng cơ chế thải trừ chất tan đối lưu (lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch và lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch) cần có tốc độ dòng siêu lọc lớn để tạo ra thanh thải đối lưu, vì vậy cần bổ sung dịch thay thế vào trước hoặc sau màng lọc trong vòng tuần hoàn ngoài cơ thể để phục hồi lượng dịch cũng như các chất điện giải đã mất Trong thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch, dịch thẩm tách di chuyển ngược chiều với dòng máu để tạo ra thanh thải khuếch tán [20], [90], [91], [98]

Bảng 1.1 Thải trừ chất tan trong lọc máu liên tục a [100]

Loại lọc máu Cơ chế

thải trừ chất tan chính

Sử dụng dịch thay thế

Tốc độ dòng máu (mL/phút)

Tốc độ dịch siêu lọc (mL/h)

Tốc độ dịch thẩm tách (mL/h)

a Tốc độ dòng máu, tốc độ dịch siêu lọc, và tốc độ dịch thẩm tách mang tính đại diện cho các tốc độ dòng thường được dùng trong thực hành lâm sàng

bSiêu lọc trong thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch được sử dụng

để kiểm soát thể tích dịch của bệnh nhân và không dùng với mục đích đối lưu

Hình 1.2 Thành phần của vòng tuần hoàn ngoài cơ thể trong lọc máu liên tục

[100]

1.1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của thuốc trong CRRT

Các yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến dược động học của thuốc trong CRRT

là thể tích phân bố (Vd), tỷ lệ liên kết với protein huyết tương, và khối lượng phân tử (MW) của thuốc Việc hiểu biết các thông số này cùng với tổng thanh thải của thuốc (CLTB) sẽ giúp xác định mức độ thải trừ thuốc qua CRRT [38]

Thể tích phân bố là một khái niệm nhằm mô tả tỷ số giữa lượng thuốc trong cơ thể tại một thời điểm xác định và nồng độ thuốc trong huyết tương tại thời điểm đó [103] Nói cách khác, đây là thể tích giả định cần thiết để chứa toàn bộ lượng thuốc đã dùng với nồng độ bằng với nồng độ thuốc trong huyết tương [17] và được coi là thông

số phản ánh tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong huyết tương và lượng thuốc tương ứng trong toàn cơ thể [103] Như vậy, các thuốc có Vd lớn (≥2 lít/kg) sẽ được phân bố chủ yếu là

ở ngăn ngoài mạch máu và/hoặc có sự liên kết đáng kể với mô, đồng nghĩa rằng có chênh lệch đáng kể giữa nồng độ thuốc trong huyết tương với tổng lượng thuốc phân bố trong cơ thể, nồng độ thuốc trong huyết thanh sẽ nhỏ hơn nhiều so với nồng độ thuốc ở các ngăn khác [69] Ngược lại, khi có Vd nhỏ (<1 lít/kg), có thể coi thuốc được phân bố chủ yếu trong mạch máu, vì vậy, các thuốc có Vd nhỏ thường sẽ bị thải trừ nhiều qua CRRT Ngược lại, thuốc có Vdlớn sẽ bị thải trừ không đáng kể qua CRRT do quá trình tái phân bố diễn ra rất nhanh của thuốc từ các ngăn khác đã bù đắp lại lượng thuốc bị thải trừ trong huyết tương do ảnh hưởng của CLEC [16]

Độ thanh thải (CL) được định nghĩa là thể tích huyết tương được thải trừ hoàn toàn thuốc trong một đơn vị thời gian [102] Trong đó CL được biểu thị bằng tỷ số giữa tốc độ thải trừ (bằng tất cả các con đường thải trừ) và nồng độ thuốc trong huyết tương (CL = tốc độ thải trừ/nồng độ) [102] Trong thực hành lâm sàng, CL là thông số dược động học (PK) được dùng để tính toán liều duy trì của thuốc [102], [103]

Độ thanh thải tổng cộng của thuốc (CLTB) bao gồm toàn bộ các quá trình thanh thải (chuyển hóa và thải trừ) diễn ra ở các cơ quan khác nhau (như gan, thận, niêm mạc đường tiêu hóa, phổi và da) và độ thanh thải ngoài cơ thể (CLEC) khi sử dụng CRRT [17] Các yếu tố chủ yếu ảnh hưởng đến thanh thải qua CRRT của thuốc bao gồm tỷ lệ thuốc ở dạng tự do, trọng lượng phân tử, đặc tính màng lọc và cơ chế thải trừ thuốc qua CRRT

Trong các loại CRRT sử dụng cơ chế đối lưu, khả năng thải trừ thuốc được đặc trưng bằng hệ số sàng – SC (được tính bằng tỷ số của nồng độ thuốc trong dịch siêu lọc

so với nồng độ thuốc trong huyết tương) Chỉ có thuốc ở dạng tự do (không liên kết với protein huyết tương) mới bị thải trừ thông qua CRRT do đó SC có tương quan đáng kể với tỷ lệ này [15] Sự thay đổi về tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của thuốc do các nguyên nhân như (độc tố niệu, pH máu, bilirubin, cạnh tranh với các thuốc khác và thay đổi tỷ lệ thuốc/protein) sẽ gây ảnh hưởng đáng kể đến SC của thuốc [15]

Trọng lượng phân tử (MW) của kháng sinh có ảnh hưởng rõ rệt đến thanh thải của thuốc qua lọc, đặc biệt trong các loại CRRT sử dụng cơ chế khuếch tán Hệ số khuếch tán của một phân tử tỷ lệ nghịch với MW nên các thuốc có trọng lượng phân tử nhỏ, bao gồm hầu hết các kháng sinh được sử dụng phổ biến hiện nay đều bị thải trừ đáng kể thông qua cơ chế này Trong khi đó ở các loại CRRT sử dụng cơ chế đối lưu khả năng thải trừ thuốc hầu như không phụ thuộc vào MW mà chủ yếu phụ thuộc vào kích thước lỗ lọc Do đó, với những thuốc có kích thước phân tử trung bình như vancomycin, thuốc chủ yếu được thải trừ chủ yếu qua các phương thức lọc máu sử dụng

cơ chế đối lưu [51]

Đặc tính của màng lọc cũng đóng một vai trò quan trọng Cụ thể, với các màng lọc “thông lượng thấp” (hệ số siêu lọc hay nồng độ thuốc trong dịch siêu lọc [CUf] <12 mL/mmHg/h), CL của các thuốc có MW > 1000 Da có thể không có ý nghĩa lâm sàng, hoặc ít nhất là không đáng kể so với CL của các thuốc có MW nhỏ Ngược lại, việc sử dụng ngày càng rộng rãi các màng lọc “thông lượng cao” (CUf > 12 mL/mmHg/h) được đặc trưng bởi các lỗ lọc có kích thước lớn (giá trị ngưỡng khoảng 20000 Da) khiến các thuốc có MW >1000 Da bị thải trừ đáng kể ngay cả trong phương thức CRRT sử dụng

cơ chế khuếch tán [16] Hiện tượng này cũng có thể đúng với các thế hệ màng lọc mới hơn như màng có giá trị ngưỡng cao (HCO) và các màng “khởi phát duy trì cao” mặc

dù hiện nay chưa có dữ liệu nghiên cứu cụ thể [89]

Ngoài ra, tương tác giữa thuốc và màng lọc tích điện có thể xảy ra theo hiệu ứng Gibbs-Donnan, các protein tích điện dương (albumin) ở bên chứa máu của màng lọc có

xu hướng giữ lại các thuốc tích điện âm (ví dụ như aminoglycosid và levofloxacin) và thúc đẩy sự di chuyển của các thuốc tích điện dương qua màng lọc (ví dụ như một số cephalosporin) [17], [23] Tuy nhiên tương tác này ít có ý nghĩa lâm sàng [17]

1.1.3 Cơ chế thải trừ thuốc trong CRRT

Cơ chế thải trừ chất tan duy nhất trong CVVH là đối lưu Việc thải trừ các phân

tử thông qua đối lưu phụ thuộc vào đặc tính của màng lọc; các thuốc có MW lớn hơn kích thước lỗ lọc sẽ có SC không đáng kể (SC < 0,1) [89]

Độ thanh thải ngoài cơ thể (CLEC)với những phương thức CRRT sử dụng cơ chế thải trừ chất tan đối lưu có thể được ước tính dựa vào tốc độ dịch siêu lọc (QUf) và SC [69] theo phương trình sau: CLđối lưu (mL/phút) = SC x QUf (mL/phút) Nếu chưa xác định được SC, với những thuốc có MW nằm dưới giá trị ngưỡng của màng lọc, có thể

giả định rằng toàn bộ tỷ lệ thuốc ở dạng tự do (f) của thuốc sẽ đi qua màng và SC có thể xấp xỉ f; trong đó f (tính bằng 1 – tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết tương) có thể

được rút ra từ thông tin về tỷ lệ liên kết với protein huyết tương trong y văn Thực tế đã chứng minh, mặc dù có sự dao động lớn về tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của

thuốc ở bệnh nhân nặng, SC trong CVVH có tương quan đáng kể với giá trị f đã biết

trong y văn của hầu hết các thuốc được thử nghiệm [15] Bên cạnh đó, sự khác biệt đáng

kể trong CL đối lưu của ure, creatinin, gentamicin, và vancomycin không chỉ do khác biệt về QUf và màng lọc mà còn do khác biệt về thời gian lọc máu [74]

Trong các phương thức CRRT sử dụng cơ chế thải trừ chất tan khuếch tán, việc thải trừ chất tan phụ thuộc vào hệ số khuếch tán, diện tích bề mặt màng lọc, độ chênh lệch nồng độ 2 bên màng lọc và độ dày của màng lọc Hệ số khuếch tán tỷ lệ nghịch với

MW của chất tan và bị ảnh hưởng bởi một vài thông số vật lý (như nhiệt độ) So với cơ chế đối lưu, việc ước tính CL trong các phương thức CRRT sử dụng cơ chế thải trừ chất tan khuếch tán hoặc hỗn hợp phức tạp hơn do sự dao động lớn hơn của hệ số bão hòa (SA) so với SC, trong đó SA biểu thị tỷ số giữa nồng độ của một chất tan cụ thể đo được trong dịch thải (dịch thẩm tách đơn độc hoặc dịch tẩm tách + dịch siêu lọc) và nồng độ của chất tan đó trong máu đi đến quả lọc SA có thể thay đổi đáng kể do sự thay đổi của các thông số khác nhau như MW, tỷ số giữa tốc độ máu và tốc độ dịch thẩm tách, và đặc tính của màng lọc [69] Do đó giá trị SA có thể được tính toán trực tiếp hoặc lấy trong

y văn và được sử dụng để tính toán CLEC theo công thức:

CLkhuếch tán hoặc CLhỗn hợp khuếch tán/đối lưu (mL/phút) = SA x QE (mL/phút)

Trong đó QE (mL/phút) = tốc độ dịch thải (tốc độ dịch thẩm tách đơn độc hoặc tốc độ dịch thẩm tách + tốc độ dịch siêu lọc) [22]

Trong CVVHD và CVVHDF (tốc độ dịch thải << tốc độ dòng máu) với các màng lọc “thông lượng cao”, giá trị SA với các thuốc có MW <500 Da thường có thể coi bằng

với f; vì vậy, CL khuếch tán hoặc hỗn hợp khuếch tán/đối lưu có thể tính được thông qua f và QE [16], [69]: CLkhuếch tán hoặc CLhỗn hợp khuếch tán/đối lưu (mL/phút) = f x QE

(mL/phút) Tuy nhiên, như đã đề cập bên trên, SA có xu hướng giảm khi MW tăng và/hoặc tỷ số tốc độ dịch thẩm tách/tốc độ máu tăng Ngoài ra, nên cân nhắc khả năng suy giảm CL CRRT của chất tan liên quan đến thời gian vận hành của quả lọc [62]

Ngoài ra, hấp phụ là có thể là một cơ chế thải trừ thuốc trong CRRT tuy nhiên tác động của nó đã được ghi nhận rất dao động giữa các màng lọc khác nhau ý nghĩa lâm sàng còn chưa rõ ràng [22]

1.1.4 Thải trừ thuốc trong CRRT

Các kháng sinh thân nước (ví dụ beta-lactam, aminoglycosid và vancomycin) được thải trừ chủ yếu qua thận, hầu như không đi qua được màng tế bào, và có Vd thấp

Do những đặc tính này, chúng bị thải trừ đáng kể thông qua CRRT và cần phải được hiệu chỉnh liều [76] Ngược lại, các kháng sinh thân dầu (ví dụ: macrolid, tetracyclin, và linezolid) dễ dàng được vận chuyển qua màng tế bào và thường có Vd lớn; chúng thường được thải trừ chủ yếu qua gan, trừ một số trường hợp ngoại lệ như các kháng sinh fluoroquinolon có tỷ lệ thải trừ qua thận rất khác nhau Do đó, thanh thải do CRRT của các kháng sinh thân lipid thường không đáng kể, và thường không cần phải hiệu chỉnh liều [76]

Độ thanh thải của thuốc tương đối hằng định trong quá trình CRRT khi được thực hiện dưới những điều kiện vận hành tối ưu Như đã trình bày ở trên, CLEC của một thuốc

có thể được ước tính gần đúng dựa trên các thông số như PK của thuốc, cơ chế vật lý vận chuyển thuốc qua màng lọc và liều lọc máu được kê đơn [24] Mặt khác, lượng thuốc thải trừ trong CRRT cũng có thể được tính toán trực tiếp bằng nhiều phương pháp khác nhau, trong đó phổ biến nhất là dựa trên tốc độ dịch thẩm tách và nồng độ thuốc trung bình trong dịch thẩm tách qua các thời điểm lấy mẫu định lượng xác định (“phương pháp khôi phục từ dịch thẩm tách”) [32] Tuy nhiên, việc ước tính tỷ lệ thuốc bị thải trừ bởi CRRT rất phức tạp do ảnh hưởng của nhiều yếu tố về lọc máu (ví dụ: phương thức, liều, thời gian màng lọc hoạt động, thời gian ngừng lọc) hoặc các yếu tố liên quan đến tình trạng lâm sàng thay đổi nhanh chóng ở bệnh nhân có tổn thương thận cấp (AKI) và hội chứng suy đa cơ quan (MODS) (ví dụ: thay đổi về CL thận tồn dư và CL ngoài thận,

thay đổi Vd, và thay đổi tỷ lệ liên kết với protein huyết tương) [24] Tổng hợp các yếu

tố quan trọng ảnh hưởng đến thải trừ kháng sinh trong CRRT được tóm tắt ở bảng 1.2

Bảng 1.2 Các yếu tố chính quyết định thải trừ kháng sinh trong CRRT và/hoặc ảnh

Cơ chế vật lý thải trừ chất tan (đối lưu, khuếch tán,

hấp phụ)

trước hoặc sau màng Tương tác với các thuốc

1.2 Đặc điểm dược lý lâm sàng của vancomycin

1.2.1 Vài nét về đặc điểm dược động học của vancomycin

Vancomycin là một kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500 Da Thuốc là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng rãi vào khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [55] Một số đặc điểm dược động học vancomycin trên các quần thể bệnh nhân được tổng hợp tại bảng 1.3 [54]

Bảng 1.3 Một số đặc điểm dược động học của vancomycin trên các quần thể bệnh

nhân

Tình trạng bệnh/ yếu tố

Thể tích phân bố (V d )

0,7 L/kg (Vd không bị ảnh hưởng)

Bệnh nhân béo phì 3-4 giờ (do mức lọc cầu

Trẻ sơ sinh thiếu tháng (tuổi

0,7 L/kg (Vd không bị ảnh hưởng) Trẻ sơ sinh đủ tháng (tuổi

1.2.2 Vị trí, vai trò của vancomycin trong điều trị

Vancomycin là kháng sinh đã được sử dụng trong lâm sàng từ hơn 60 năm về trước Trong những năm đầu nó được sử dụng như là kháng sinh dự trữ cho những kháng sinh khác được cho là hiệu quả hơn và ít độc tính hơn Kể từ khi có sự xuất hiện của bệnh viêm đại tràng giả mạc cùng với sự lan rộng của vi khuẩn tụ cầu vàng kháng methicillin, vancomycin ngày càng được chỉ định rộng rãi trong lâm sàng [57]

1.2.2.1 Nhiễm khuẩn huyết và viêm nội tâm mạc

Vancomycin vẫn được coi là kháng sinh lựa chọn đầu tay để điều trị ở những bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) có nồng

độ ức chế tối thiểu với vancomycin ≤2 mcg/mL hoặc viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn [44], [45], [66], [114], mặc dù hiện đã có một số kháng sinh mới thay thế [44], [45], [114]

Vancomycin được khuyến cáo sử dụng trong vòng 2 tuần ở những bệnh nhân người lớn có nhiễm khuẩn huyết không biến chứng do MRSA (được định nghĩa là những bệnh nhân có kết quả nuôi cấy vi khuẩn dương tính với MRSA và có các yếu tố sau: không có viêm nội tâm mạc, không có bộ phận giả, kết quả nuôi cấy vi sinh sau 2-4 ngày

sau mẫu nuôi cấy đầu tiên âm tính với MRSA, cắt sốt trong vòng 72h sau phác đồ kháng sinh có tác dụng đầu tiên, và không có bằng chứng của ổ di bệnh) Với những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có biến chứng (được định nghĩa là bệnh nhân có kết quả nuôi cấy vi sinh dương tính với MRSA mà không thỏa mãn tiêu chuẩn của nhiễm khuẩn huyết không biến chứng), thời gian khuyến cáo điều trị bằng vancomycin là 4-6 tuần [60]

Những bệnh nhân người lớn mắc viêm nội tâm mạc do nhiễm khuẩn được khuyến cáo điều trị bằng vancomycin trong 6 tuần [60]

1.2.2.2 Viêm màng não

Vancomycin được sử dụng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc viêm màng não do phế cầu, như những bệnh nhân được chẩn đoán nghi ngờ hoặc xác định mắc viêm tai giữa hoặc viêm xoang và những bệnh nhân soi thấy cầu khuẩn Gram dương trong dịch não tủy hoặc xét nghiệm kháng nguyên phế cầu khuẩn dương tính [123] Vancomycin cũng được sử dụng ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn do các

chủng S pneumoniae giảm nhạy cảm với ceftriaxon, như những bệnh nhân đã được điều

trị bằng kháng sinh beta-lactam trong vòng 3 tháng gần đây, nhập viện gần đây và thời gian nằm viện dài ngày [113] Nếu bệnh nhân được chẩn đoán xác định viêm màng não

do phế cầu nên tiếp tục sử dụng vancomycin đến khi có kết quả xét nghiệm MIC với ceftriaxon [109]

Vancomycin cũng được khuyến cáo sử dụng để điều trị viêm màng não do MRSA [104] Trong trường hợp chủng MRSA phân lập được có MIC với vancomycin

≥2 mcg/mL có thể cân nhắc sử dụng vancomycin tiêm vào dịch não tủy [101]

1.2.2.3 Nhiễm khuẩn da mô mềm

Vancomycin được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ kinh nghiệm điều trị ở những bệnh nhân nhập viện có nhiễm khuẩn da mô mềm có biến chứng (cSSTI; được định nghĩa là những bệnh nhân có nhiễm khuẩn ở tổ chức mô sâu, nhiễm khuẩn vết thương do phẫu thuật hoặc chấn thương, áp xe nặng, viêm mô tế bào và nhiễm khuẩn vết bỏng và loét) để bao phủ vi khuẩn MRSA trong lúc chờ kết quả nuôi cấy vi sinh Khuyến cáo có mức độ bằng chứng và mức độ khuyến cáo ở mức cao nhất [60], [95]

1.2.2.4 Viêm phổi

Vancomycin được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ kinh nghiệm ở những bệnh nhân mắc viêm phổi cộng đồng nặng nhập viện có yếu tố nguy cơ nhiễm MRSA Các

yếu tố nguy cơ nhiễm MRSA bao gồm: (1) đã từng phân lập được MRSA, đặc biệt trong đường hô hấp; (2) nhập viện gần đây và có sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch [67]

1.2.2.5 Nhiễm khuẩn cơ xương khớp

Vancomycin được khuyến cáo là kháng sinh đầu tay dùng để điều trị nhiễm khuẩn

cơ xương khớp do MRSA, bao gồm cả viêm tủy xương sau khi đã thực hiện các biện pháp can thiệp ngoại khoa ban đầu [28], [60] Tỷ lệ thất bại điều trị bằng vancomycin ở những bệnh nhân này còn ở mức cao [31], vì vậy một số chuyên gia đã khuyến cáo bổ sung thêm rifampicin do đặc tính thâm nhập tốt vào xương và biofilm [28], [60]

1.2.3 Các thách thức trong sử dụng vancomycin trên bệnh nhân ICU

1.2.3.1 Ảnh hưởng của việc vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin

Với tình trạng gia tăng sử dụng vancomycin bắt đầu từ những năm 1980, tình hình đề kháng vancomycin của vi khuẩn ngày càng diễn biến phức tạp trên thế giới và tại Việt Nam Tụ cầu giảm độ nhạy cảm với vancomycin đầu tiên được ghi nhận ở Nhật Bản vào năm 1997 [42], [68] Tuy nhiên, các nghiên cứu hồi cứu chỉ ra rằng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin có lẽ đã xuất hiện từ năm 1987 ở Mỹ [48] MIC với vancomycin của các chủng này dao động từ 4 đến 8 µg/mL; vì vậy chúng được gọi là

“tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin” (VISA) [96] VISA đã được chứng minh liên quan tới việc kéo dài thời gian nằm viện, nhiễm khuẩn dai dẳng, cần điều trị bằng vancomycin kéo dài và/hoặc thất bại điều trị Kiểu hình trung gian thường xuất hiện trước VISA gọi là VISA dị thể (tụ cầu vàng dị kháng trung gian với vancomycin) (hVISA) [47], [70], [96] Kiểu hình hVISA đề cập tới một quần thể gồm hỗn hợp các

tế bào có nguồn gốc từ cùng một chủng nhạy cảm (MIC ≤2 µg/mL) và có một quần thể nhỏ các tế bào đề kháng với kháng sinh ở mức độ VISA (MIC ≥4 µg/mL) [46] Một giả thuyết được chấp nhận gần đây là VISA phát triển từ hVISA ở những bệnh nhân được điều trị bằng vancomycin trong thời gian dài [46], [87]

Sự gia tăng của hVISA và VISA là một mối đe dọa nghiêm trọng do nhiễm khuẩn gây ra bởi các vi khuẩn này thường dẫn tới thất bại điều trị bằng vancomycin [25], [36], [124] Có rất nhiều yếu tố làm việc đánh giá tác động trên lâm sàng của VISA và hVISA trở nên phức tạp Một trong số đó là việc thiếu các nghiên cứu tiến cứu đánh giá ảnh hưởng của các chủng tụ cầu vàng đề kháng với vancomycin ở mức độ thấp lên tình trạng thất bại điều trị và tiên lượng xấu trên lâm sàng Vấn đề này còn trở nên phức tạp hơn bởi việc sử dụng nhiều phương pháp xác định MIC (như vi pha loãng, E test) Trước

năm 2006, hướng dẫn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) định nghĩa MIC xác định bằng phương pháp vi pha loãng từ 8-16 µg/mL với VISA và

≤4 µg/mL với hVISA Từ sau năm 2006, CLSI cập nhật định nghĩa trong đó VISA có MIC từ 4-8 µg/mL và hVISA có MIC ≤2 µg/mL [99] Những thay đổi này đã giúp cải thiện những khó khăn trước đây; tuy nhiên, việc xác định các chủng hVISA vẫn là vấn

đề đáng lưu tâm Những chủng này rất khó để xác định nếu sử dụng các breakpoint xét nghiệm nhạy cảm quốc tế [96], [111], và vẫn chưa có phác đồ điều trị tối ưu cho những chủng phát hiện được là hVISA

1.2.3.2 Thay đổi ở bệnh nhân nặng tại khoa Hồi sức tích cực ảnh hưởng đến dược động học của kháng sinh

Tình trạng tuần hoàn và huyết động: các bệnh nhân nặng thường có tình trạng

sepsis, đặc biệt là sốc nhiễm khuẩn, từ đó gây ra sự thoát dịch mạnh mẽ khỏi lòng mạch vào khoảng kẽ do sự tổn thương nội mạch và rò rỉ mao mạch Sự thoát mạch này (hay còn được gọi là ngăn thứ 3) sẽ dẫn tới hạ huyết áp và bệnh nhân cần được bồi phụ một

lượng lớn thể tích dịch [110] Lượng dịch này có thể phân bố vào trong dịch kẽ và làm

tăng đáng kể thể tích khoảng kẽ Với các kháng sinh thân nước như vancomycin, việc

gia tăng thể tích khoảng kẽ có thể dẫn tới việc gia tăng đáng kể thể tích phân bố [39]

Thể tích phân bố của các kháng sinh thân nước như vancomycin có thể tăng lên tới 2 lần

ở bệnh nhân nặng so với bệnh nhân thông thường [92]

Hiện tượng giảm albumin máu, được định nghĩa là nồng độ albumin máu giảm xuống dưới 25 g/L, là một rối loạn phổ biến với tỷ lệ mắc lên tới 40-50% nhưng thường

bị bỏ qua ở các đơn vị hồi sức tích cực (ICU) Việc giảm nồng độ albumin có thể làm tăng tỷ lệ thuốc ở dạng không liên kết với protein huyết thanh, qua đó làm thay đổi quá trình phân bố và thải trừ Với những kháng sinh có tỷ lệ liên kết với protein huyết thanh

từ trung bình đến cao, thể tích phân bố có thể tăng lên đến 100% ở những bệnh nhân nặng có hạ albumin máu Sự thay đổi phân bố dịch và thay đổi tỷ lệ liên kết với protein huyết thanh cũng thường gặp ở bệnh nhân thở máy [79], [83]

Bên cạnh đó, sự gia tăng mức độ nặng cũng làm tăng thể tích phân bố Hệ quả là bệnh nhân càng nặng càng có nguy cơ thiếu liều kháng sinh với chế độ liều thông thường, nhất là trong những ngày đầu điều trị [64] Do đó cần cân nhắc tăng liều trên đối tượng bệnh nhân này và hiệu chỉnh khi tình trạng nhiễm khuẩn thuyên giảm do thể tích phân

bố đã trở lại bình thường Với các kháng sinh, đặc biệt là kháng sinh phụ thuộc nồng độ,

sự gia tăng thể tích phân bố sẽ kéo dài thời gian cần thiết để đạt đích nồng độ điều trị [83]

Chức năng thận: vancomycin là một kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận, vì

vậy nồng độ của nó sẽ bị ảnh hưởng bởi chức năng thận Bên cạnh tổn thương thận cấp, một số bệnh nhân nặng có thể xuất hiện hiện tượng tăng thanh thải thận do tăng mức lọc cầu thận Tăng thanh thải thận (ARC) được định nghĩa là thanh thải creatinin ≥130 mL/phút, là nguyên nhân quan trọng dẫn tới thiếu liều vancomycin vì vậy cần thiết phải

sử dụng liều cao hơn ở những bệnh nhân này [63]

Tăng thanh thải thận xảy ra do những đáp ứng của cơ thể với nhiễm khuẩn và các can thiệp điều trị (ví dụ bồi phụ dịch và sử dụng thuốc vận mạch) dẫn tới sự gia tăng cung lượng tim và tăng tưới máu tới các cơ quan quan trọng trong thời gian đầu điều trị [30] Tăng tưới máu thận làm tăng vận chuyển thuốc tới thận và do đó làm tăng đáng kể mức lọc cầu thận cũng như thanh thải của các kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận như vancomycin [108] Tăng thanh thải thận thường gặp ở những bệnh nhân nặng có nồng

độ creatinin huyết thanh ở mức bình thường và thường là bệnh nhân nam giới trẻ tuổi (dưới 55 tuổi) có chấn thương, sepsis, bỏng, bệnh lý ác tính trên hệ tạo máu hoặc viêm tụy cấp [37]

Các nguyên nhân gây suy giảm tưới máu thận bao gồm rối loạn vi tuần hoàn, có thể gây tổn thương thận cấp và làm giảm thanh thải của các kháng sinh thải trừ qua thận Tổn thương thận cấp được xác định bởi sự gia tăng nồng độ creatinin huyết thanh hoặc suy giảm thể tích nước tiểu [7] Ở những bệnh nhân này, cần thiết phải giảm liều kháng sinh phù hợp để đảm bảo nồng độ điều trị và tránh độc tính, đặc biệt với những thuốc

có khoảng điều trị hẹp và thải trừ chủ yếu qua thận như vancomycin

Khi xảy ra tình trạng tổn thương thận cấp nghiêm trọng, bệnh nhân có thể được chỉ định liệu pháp thay thế thận hay lọc máu (RRT) để thải trừ chất độc hoặc rút dịch Các loại lọc máu bao gồm lọc máu liên tục (CRRT), lọc máu ngắt quãng (IHD) hoặc loại lai giữa lọc máu liên tục và lọc máu ngắt quãng, như lọc máu hiệu lực thấp kéo dài (SLED) Lọc máu liên tục là loại được sử dụng phổ biến nhất ở bệnh nhân nặng, mặc dù lọc máu loại lai đang trở nên ngày càng phổ biến [83] Nhìn chung, những thuốc ít bị thải trừ qua lọc máu thường có thể tích phân bố lớn (trên 1 L/kg), các thuốc thân dầu, hoặc thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết thanh cao (trên 80%) [22]

Lọc máu đi kèm sepsis làm tăng 50% nguy cơ tử vong so với lọc máu không có sepsis [8] Sự gia tăng nguy cơ tử vong này có thể một phần do khó khăn về chế độ liều kháng sinh ở bệnh nhân sepsis có lọc máu Ngoại trừ lọc máu ngắt quãng, hiện vẫn chưa

có đồng thuận về thực hành trong lọc máu nói chung Thêm vào đó thanh thải kháng sinh thay đổi đáng kể theo các phương thức và thiết lập lọc máu khác nhau Do đó, việc xác định chế độ liều kháng sinh ở những bệnh nhân này gặp nhiều thách thức Với vancomycin, tỷ lệ bệnh nhân không đạt đích nồng độ có thể lên tới 70% [82]

Hệ hô hấp: Viêm phổi là loại nhiễm khuẩn phổ biến nhất ở bệnh nhân nặng và

là nguyên nhân quan trọng gây nên tình trạng bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân ICU (đặc biệt là biến chứng liên quan đến thở máy) [117] Việc tối ưu chế độ liều kháng sinh ở bệnh nhân thở máy mắc viêm phổi bệnh viện là một thách thức lớn do cần cân nhắc nhiều yếu tố như đặc điểm bệnh nhân, thay đổi về bệnh lý, và các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng thấm của thuốc tới vị trí nhiễm khuẩn [88] Các khoang của phế nang như dịch lót biểu mô phế nang được cho là vị trí mà các vi khuẩn ngoại bào cư trú, do đó nồng độ kháng sinh tối ưu tại dịch lót biểu mô phế nang có thể là yếu tố quyết định hiệu quả điều trị [88] Sau khi vào cơ thể, kháng sinh sẽ đi qua hàng rào mao mạch phế nang, sau đó tới dịch lót biểu mô phế nang và thể hiện tác dụng ở đây Sự dịch chuyển qua hàng rào biểu mô phế nang có thể bị ảnh hưởng bởi các đặc tính hóa lý (như tính thân dầu) và các đặc tính dược động học (như tỷ lệ liên kết với protein huyết thanh) của kháng sinh và các đặc tính thuộc về bệnh nhân (như tình trạng viêm và/hoặc bệnh phổi mạn tính) [83] Mức độ thấm của kháng sinh vào dịch lót biểu mô phế nang được đặc trưng bởi tỷ số giữa nồng độ trong dịch lót biểu mô phế nang và nồng độ trong huyết tương Các kháng sinh thân lipid có tỷ số trên bằng 1 [12], [53] trong khi các kháng sinh thân nước có tỷ

số thấp hơn 1 [12], [13], [14] Mặc dù nồng độ thuốc trong máu có thể đạt đích song nồng độ thuốc ở dịch lót biểu mô phế nang có thể không đủ, đặc biệt đối với vi khuẩn giảm nhạy cảm Vì vậy, với những kháng sinh thân nước như vancomycin, một số nghiên cứu đã đề xuất sử dụng liều cao hơn ở những bệnh nhân viêm phổi bệnh viện nặng Ngoài ra, việc sử dụng truyền tĩnh mạch kéo dài hoặc liên tục kháng sinh hoặc sử dụng kháng sinh đường khí dung có thể được sử dụng để cải thiện nồng độ kháng sinh trong dịch lót biểu mô phế nang [83]

1.2.4 Áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trong thực hành lâm sàng

1.2.4.1 Ưu điểm của vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục

Vancomycin là kháng sinh không phụ thuộc nồng độ và chỉ số PK/PD thích hợp phản ánh hiệu quả điều trị của vancomycin là AUC/MIC Với cùng một mức liều, các nghiên cứu đã chứng minh chế độ vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục (CI) và truyền tĩnh mạch ngắt quãng (II) có giá trị AUC tương đương, nhưng CI giúp đạt đích nồng độ nhanh hơn và nồng độ thuốc trong huyết thanh ổn định hơn so với II [18], [115]

Sự phát triển đề kháng với vancomycin đã được chứng minh có liên quan tới sự phơi nhiễm kéo dài với nồng độ vancomycin huyết thanh thấp hơn giá trị MIC của vi khuẩn [94] Dùng thuốc theo cách CI giúp tránh được sự dao động giữa nồng độ đỉnh

và nồng độ đáy, thay vào đó nồng độ vancomycin được duy trì ở trạng thái ổn định (Css) [75] Do đó, với cùng một mức liều tương đương, khả năng phát triển các chủng đề kháng sẽ thấp hơn khi dùng thuốc theo cách CI so với II

Giám sát nồng độ thuốc trong huyết thanh đối với CI đơn giản hơn so với II do chỉ phải giám sát Css thay vì nồng độ đáy Trong truyền tĩnh mạch liên tục, Css có thể được đo ở bất cứ thời điểm nào một khi nồng độ thuốc đã đạt trạng thái ổn định, do đó

sẽ không có sự dao động nồng độ thuốc trong huyết thanh phụ thuộc vào thời điểm lấy mẫu như trong II Bên cạnh đó, việc xác định chính xác AUC24h trong CI có thể được thực hiện một cách dễ dàng và nhanh chóng bằng cách nhân Css với 24 h, trong khi ước tính AUC24h trong II là một quá trình phức tạp và kém chính xác hơn [93], [119]

Giảm thiểu nguy cơ độc tính trên thận là một ưu điểm khác của vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục Tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Cataldo và cộng sự năm 2012 đã cho thấy bệnh nhân sử dụng vancomycin CI có nguy cơ gặp độc tính trên thận thấp hơn 40% so với II [19] Tổng quan hệ thống kèm theo phân tích gộp các nghiên cứu từ y văn gần đây của Flannery và cộng sự cũng cho thấy kết quả tương tự khi vancomycin CI được chứng minh giúp giảm độc tính trên thận lên tới 53% so với II [33] Vancomycin là kháng sinh được sử dụng phổ biến ở bệnh nhân hồi sức tích cực và những bệnh nhân này thường có tỷ lệ mắc tổn thương thận cấp (AKI) cao làm tăng tỷ lệ

tử vong và chi phí điều trị Vì vậy việc chuyển đổi phương thức truyền thuốc từ II sang

CI có thể là biện pháp phù hợp nhằm giảm nguy cơ mắc AKI ở những bệnh nhân này [33]

Vancomycin CI còn giúp làm giảm chi phí điều trị so với II Nghiên cứu của Wysocki và cộng sự cho thấy chi phí điều trị trong 10 ngày của mỗi bệnh nhân giảm đi 23% khi vancomycin được sử dụng theo cách CI so với II (p < 0,0001) [121] Nguyên nhân do CI giúp đơn giản hóa quá trình lấy mẫu định lượng, làm giảm đáng kể số mẫu định lượng cần thiết trong quá trình điều trị

1.2.4.2 Áp dụng vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Bạch Mai

Tại Bệnh viện Bạch Mai, quy trình truyền tĩnh mạch liên tục đã bắt đầu được nghiên cứu áp dụng tại Khoa Hồi sức tích cực từ năm 2017 [4] Sau đó, quy trình đã được Giám đốc bệnh viện chính thức ban hành và được áp dụng trong thực hành lâm sàng từ tháng 2 năm 2019 [1] Tuy nhiên quy trình này được xây dựng dựa vào nghiên cứu trên quần thể bệnh nhân không lọc máu điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực [118] Quy trình đã giúp cải thiện tỷ lệ đạt đích và duy trì nồng độ đích tương đối cao ở những bệnh nhân không lọc máu [2] Tuy nhiên thực tế điều trị cũng cho thấy một tỷ lệ không nhỏ các bệnh nhân có lọc máu được áp dụng quy trình trong đó có các bệnh nhân lọc máu liên tục, thực tế này đòi hỏi cần có thêm nghiên cứu về chế độ liều vancomycin trên các quần thể bệnh nhân này [2]

1.3 Một số phác đồ vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục đã được nghiên cứu trên thế giới và chế độ liều vancomycin gợi ý

Trên thế giới, nhiều chế độ liều vancomycin khác nhau đã được triển khai thử nghiệm trong thực hành trên bệnh nhân lọc máu liên tục, bao gồm cả phác đồ truyền liên tục hoặc truyền ngắt quãng Các nghiên cứu đã được tiến hành trên nhiều đối tượng bệnh nhân khác nhau (thiểu niệu, vô niệu hoặc còn chức năng thận), thiết kế nghiên cứu rất

đa dạng về liều, đích nồng độ cần đạt được, thiết lập quá trình lọc máu (tốc độ dòng máu, loại màng lọc, tốc độ dịch thải) Cho đến hiện tại, vẫn chưa có chế độ liều nào được đánh giá là thực sự phù hợp trên bệnh nhân lọc máu liên tục Đặc điểm của một số nghiên cứu về dược động học của vancomycin ở bệnh nhân nặng có lọc máu liên tục được tóm tắt tại bảng 1.4

Thanh thải vancomycin ở bệnh nhân nặng có CRRT có thể được dự đoán tốt thông qua tốc độ dịch thải [49], [56] Khuyến cáo về chế độ liều vancomycin cần thiết

để đạt nồng độ đáy hoặc AUC mục tiêu rất khác nhau trong y văn Các phác đồ hướng đến đạt đích AUC được sử dụng ngày càng phổ biến mặc dù đích cần đạt ở quần thể

bệnh nhân CRRT vẫn chưa được nghiên cứu rõ ràng Một nghiên cứu tiến cứu ở các bệnh nhân điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực sử dụng vancomycin đồng thời với CVVH cho thấy chế độ liều 500 đến 750 mg mỗi 12h có thể đủ để đạt đích nồng độ đáy đồng thời cần giám sát chặt chẽ nồng độ vancomycin huyết thanh [21] Thanh thải vancomycin cho thấy sự dao động lớn ở CVVH có tốc độ dịch siêu lọc cao (> 35-40 mL/kg/h) trong một nghiên cứu chuỗi ca [72] Tác giả đề xuất sử dụng liều ban đầu 20-

25 mg/kg sau đó hiệu chỉnh liều thông qua TDM Bên cạnh truyền tĩnh mạch ngắt quãng, truyền tĩnh mạch liên tục cũng được gợi ý với việc hiệu chỉnh liều dựa trên cường độ CRRT và TDM [97] Cần hiệu chỉnh liều tương ứng trong trường hợp CRRT bị gián đoạn

Qb (mL/phút)

Qe (mL/phút)

Chất liệu màng lọc/diện tích bề mặt màng (m 2 )

Vd (L)

AUC 0-T (mg.h/L)

CL T (mL/phút)

CL CRRT (mL/phút) S C

262,5 ± 79,5

41,7 ± 11,7 30,0 ± 6,7

0,7

± 0,1 Chaijamon

1 g (đơn liều)

24,7

± 11,0

671,1d ± 181,1 26,5 ± 7,8 12,1 ± 3,5

0,7

± 0,1

1 g (liều đầu), 1 g 12H

36,9b

(30,6 – 70,2)

347,4e 49,5b (27,0

– 96,3)

45,0b (45,0 – 54,0) 0,7

35 mg/kg (Liều nạp),

14 mg/kg 24H (CI)

NA

652,0c,e

[596,0 – 789,0]

1,5g 24H (CI)

e ± 66,7

2,88 ± 0,81

NA

482,4e ±

Qb (mL/phút)

Qe (mL/phút)

Chất liệu màng lọc/diện tích bề mặt màng (m 2 )

Vd (L)

AUC 0-T (mg.h/L)

CL T (mL/phút)

CL CRRT (mL/phút) S C

vancomycin trước lọc máu); 1,0g-2,0g tùy thuộc tốc

độ dịch thải (CI) Viết tắt: H, mỗi giờ; CI, truyền liên tục; Qb, tốc độ dòng máu; Qe, tốc độ dịch thải; AUC0-T, diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong một khoảng đưa liều; CLT, tổng thanh thải; CLCRRT, thanh thải bởi CRRT; Vd, thể tích phân bố; Sc, hệ số sàng; NA, không có dữ liệu

aDữ liệu trình bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn nếu không có lưu ý gì thêm

b Dữ liệu trình bày dưới dạng trung vị (giá trị nhỏ nhất – lớn nhất)

c Dữ liệu trình bày dưới dạng trung vị [khoảng tứ phân vị]

d Dữ liệu trình bày dưới dạng diện tích dưới đường cong từ t=0 đến vô cùng (AUC0-∞)

e Dữ liệu trình bày dưới dạng diện tích dưới đường cong từ t=0 đến t = 24 giờ (AUC0-24)

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Khảo sát thực trạng hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ vancomycin huyết thanh trên bệnh nhân lọc máu liên tục

Nghiên cứu được tiến hành trên các bệnh nhân được điều trị tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 2/2019 đến tháng 12/2019 thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sau:

Tiêu chuẩn lựa chọn:

 Bệnh nhân là người trưởng thành (≥18 tuổi)

 Được sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục đồng thời với lọc máu liên tục CVVH hoặc CVVHDF

 Lọc máu liên tục CVVH hoặc CVVHDF là liệu pháp tuần hoàn ngoài cơ thể đầu tiên trong quá trình điều trị của bệnh nhân

 Được TDM sau thời điểm sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục đồng thời với lọc máu liên tục CVVH hoặc CVVHDF

 Phác đồ vancomycin được sử dụng theo quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều đối với vancomycin trên bệnh nhân người lớn được ban hành tại Bệnh viện Bạch Mai [1]

Tiêu chuẩn loại trừ:

 Bệnh nhân được dùng vancomycin tại khoa trước đó

 Bệnh nhân được sử dụng 2 loại liệu pháp tuần hoàn ngoài cơ thể từ khi truyền vancomycin đến thời điểm định lượng đầu tiên, bao gồm CVVH, CVVHDF, lọc máu ngắt quãng (IHD), thay huyết tương (PEX), liệu pháp oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO)

 Bệnh nhân là phụ nữ có thai hoặc cho con bú

2.1.2 Xây dựng và bước đầu triển khai quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH

Nghiên cứu được tiến hành trên các bệnh nhân nhập khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 02/2019 đến tháng 03/2020 Nghiên cứu được thực hiện trong khuôn khổ đề tài nghiên cứu khoa học tại Bệnh viện Bạch Mai

2.1.2.1 Nội dung 2.1: Xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH

Tiêu chuẩn lựa chọn:

 Bệnh nhân là người trưởng thành (≥18 tuổi)

 Được sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục đồng thời với lọc máu liên tục CVVH

 Có ít nhất 1 mẫu định lượng trong khoảng 24 giờ sau khi dùng đồng thời vancomycin và lọc máu liên tục CVVH

 Quá trình truyền vancomycin và quá trình CVVH diễn ra liên tục và ổn định cho đến thời điểm định lượng

 Có ít nhất 1 xét nghiệm creatinin huyết thanh trước khi lọc máu

Tiêu chuẩn loại trừ:

 Bệnh nhân là phụ nữ có thai, cho con bú

 Bệnh nhân có các liệu pháp tuần hoàn ngoài cơ thể khác ngoài CVVH (như PEX, ECMO) trong thời gian từ khi dùng đồng thời vancomycin và CVVH đến khi định lượng

2.1.2.2 Nội dung 2.2: Phân tích khả năng đảm bảo nồng độ thuốc đích trong quá trình điều trị dựa trên quy trình đã xây dựng

Tiêu chuẩn lựa chọn:

 Bệnh nhân là người trưởng thành (≥18 tuổi)

 Được sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục đồng thời với lọc máu liên tục CVVH

 Được áp dụng quy trình đã xây dựng

 Có ít nhất 1 mẫu định lượng trong khoảng 24 giờ sau khi dùng đồng thời vancomycin và lọc máu liên tục CVVH với chế độ liều theo phác đồ đã xây dựng

Tiêu chuẩn loại trừ:

 Bệnh nhân là phụ nữ có thai, cho con bú

 Bệnh nhân có các liệu pháp tuần hoàn ngoài cơ thể khác ngoài CVVH (như PEX, ECMO) trong thời gian từ khi dùng đồng thời vancomycin và CVVH theo phác đồ đã xây dựng đến khi định lượng

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

2.2.1.1 Khảo sát thực trạng hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ vancomycin huyết thanh trên bệnh nhân lọc máu liên tục

Nghiên cứu mô tả cắt ngang Bệnh nhân được sử dụng vancomycin theo “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều đối với vancomycin trên bệnh nhân người lớn” được Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai phê duyệt theo Quyết định số 84/QĐ-BM ngày 04/01/2019 thông qua phối hợp giữa bác sĩ hồi sức, dược sĩ lâm sàng

Nội dung 2.2: Nghiên cứu tiến cứu, quan sát, có can thiệp

 Thuốc được sử dụng trong nghiên cứu: các chế phẩm được sử dụng trong nghiên cứu bao gồm Voxin 0,5g, Voxin 1g do Công ty Vianex S.A (Hy Lạp) sản xuất và Vancomycin 0,5 do Công ty Cổ phần Dược và Trang thiết bị y tế Bình Định (Việt Nam) sản xuất, tất cả các chế phẩm trên đều là kháng sinh trong danh mục thuốc tại bệnh viện trong thời gian theo dõi

 Máy lọc được sử dụng là máy Prismaflex – Baxter, Hoa Kỳ và máy Multifiltrate – Fresenius Medical Care, Cộng hòa Liên bang Đức Các quả lọc được sử dụng bao gồm M100 (màng lọc AN69: chất liệu đồng polyme của acrylonitril và natri methallyl sulfonat, diện tích bề mặt màng 0,9 m2 của công ty Baxter – Hoa Kỳ), Oxiris (màng lọc AN69 được phủ polyethylenimin và heparin bề mặt, diện tích

bề mặt màng 1,5 m2 của công ty Baxter – Hoa Kỳ) và Ultraflux AV600S (màng lọc chất liệu polysulfon, diện tích bề mặt màng 1,4 m2của công ty Fresenius – Cộng hòa Liên bang Đức) Tốc độ dòng máu ở mức tiêu chuẩn từ 160 – 200 mL/phút và thuốc chống đông được sử dụng là heparin không phân đoạn Dịch thay thế được sử dụng là Prismasol B0 (Gambro, Hoa Kỳ) với 3 chế độ là 100% trước màng; 50 % trước màng + 50% sau màng và 100% sau màng Các thiết bị

và vật tư lọc máu, thông số lọc và thuốc chống đông dùng trong lọc máu đều nằm trong quy trình lọc máu thường quy lại khoa HSTC – Bệnh viện Bạch Mai

2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu

2.2.2.1 Khảo sát thực trạng hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ vancomycin huyết thanh trên bệnh nhân lọc máu liên tục

Số liệu được thu thập trực tiếp từ bệnh nhân, bệnh án và bảng theo dõi bệnh nhân của điều dưỡng và điền vào Phiếu thu thập thông tin (phụ lục 2)

2.2.2.2 Xây dựng và bước đầu triển khai quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH

Số liệu được thu thập từ bệnh án, bệnh nhân và bảng theo dõi bệnh nhân của điều

dưỡng theo mẫu Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (phụ lục 2) Dữ được thu thập

hàng ngày trong quá trình bệnh nhân được điều trị tại khoa HSTC Việc thu thập dữ liệu được tiến hành kể từ khi bệnh nhân nhập khoa và kết thúc khi bệnh nhân rời khoa HSTC

hoặc tử vong

Ngày 1: Bệnh nhân nhập khoa, thu thập danh sách bệnh nhân, thông tin chung

của bệnh nhân, bao gồm:

 Mã bệnh án, họ tên, tuổi, giới tính, chiều cao, cân nặng, tiền sử bệnh

 Chẩn đoán khi nhập viện/nhập khoa

 Bệnh mắc kèm, thuốc đang dùng

 Đặc điểm bệnh nhân khi nhập viện

 Xét nghiệm ngày đầu nhập khoa

Từ ngày 2: Theo dõi và thu thập thông tin bệnh nhân, bao gồm:

 Ghi nhận kết quả xét nghiệm: huyết học, sinh hóa, vi sinh

 Ghi nhận thông tin về liệu trình vancomycin và các thuốc sử dụng trong điều trị (các kháng sinh khác, thuốc vận mạch, lợi tiểu), các biện pháp chăm sóc (bao gồm cả dịch vào, dịch ra, tình trạng thở máy,…) và diễn biến lâm sàng và tình trạng bệnh nhân (mạch, nhiệt độ, huyết áp, nhịp thở,…)

 Theo dõi mức lọc cầu thận thông qua giám sát creatinin huyết thanh và thể tích nước tiểu 24 giờ

 Theo dõi các thông số lọc máu liên tục CVVH: quả lọc, màng lọc, dịch lọc, tốc

độ dòng máu, tốc độ dịch thay thế, tốc độ rút, tỉ lệ pha loãng trước/sau màng (kể

từ ngày bắt đầu dùng vancomycin)

 Theo dõi nồng độ vancomycin thông qua kết quả định lượng nồng độ vancomycin huyết thanh

2.2.3 Nguyên lý xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH

Nguyên lý xây dựng quy trình

Liều nạp của vancomycin: phụ thuộc vào thể tích phân bố Vd của thuốc và thường

không cần hiệu chỉnh ở bệnh nhân có lọc máu liên tục CVVH [78]

Liều duy trì vancomycin: phụ thuộc vào giá trị độ thanh thải tổng (CLTB) của vancomycin Ở bệnh nhân CVVH giá trị này được tính bằng tổng độ thanh thải do chức năng thận còn tồn dư (CLR) và độ thanh thải thông qua lọc CVVH (CLCVVH) [78]:

CLTB = CLR + CLCVVH (1) Như vậy liều duy trì của vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục trong lọc máu liên tục CVVH (DTB) có thể được xác định bằng tổng liều do chức năng thận dư (đã được xác định thông qua các hướng dẫn về liều dựa trên độ thanh thải creatinin) (DR) và liều

do lọc CVVH (DCVVH):

DTB = DR + DCVVH (2) Trong đó DCVVH đối với vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục xác định theo công thức:

CLR = 0,0199 x CLcr + 0,5209 (6) (trong đó CLcr được tính theo công thức Cockcroft – Gault)

Từ phương trình (4), (5), (6) có thể suy ra được:

CLCVVH = Liều duy trì vancomycin (mg/h)

Nồng độ Vancomycin ở trạng thái ổn định (Css) (mg

L ) – (0,0199 x CLcr + 0,5209) (7)

Mặt khác, độ thanh thải vancomycin do lọc CVVH có thể có tương quan và được ước tính thông qua các thông số của quá trình lọc máu CVVH (dịch thải, dịch thay thế) [59], [78]

Trên cơ sở đó, nghiên cứu tiến hành xây dựng phương pháp ước tính độ thanh thải vancomycin do lọc CVVH thông qua thông số của quá trình lọc máu CVVH, từ đó xác định mức liều duy trì do lọc CVVH (DCVVH)

Phương pháp lấy mẫu xây dựng quy trình

Nghiên cứu tiến hành xây dựng chế độ liều duy trì cho vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai dựa trên quy trình dùng cho bệnh nhân không lọc máu đã được ban hành vào ngày 04/01/2019 với chế độ liều nạp được giữ nguyên [1]

Chúng tôi xác định liều duy trì vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục khi bệnh nhân có lọc CVVH bằng tổng của liều duy trì do chức năng thận dư dựa vào độ thanh thải creatinin ngay trước lọc CVVH với giả thiết giá trị này không đổi trong quá trình lọc máu và liều do CVVH được xác định thông qua công thức (3)

Giá trị CLCVVH được chúng tôi ước tính thông qua công thức (7)

Nếu bệnh nhân vô niệu khi lọc CVVH (CLcr = 0), giá trị CLCVVH được ước tính là:

CLCVVH = Liều duy trì vancomycin (mg/h)

Nồng độ Vancomycin ở trạng thái ổn định (Css) (mgL)-0,5209 Tiếp đó, nghiên cứu tiến hành thiết lập mối quan hệ của CLCVVH đã được ước tính với các thông số lọc CVVH (tốc độ dịch thải hoặc tốc độ dịch thay thế) Từ đó xây dựng được chế độ liều duy trì vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục cho bệnh nhân dựa trên chức năng thận dư và thông số lọc CVVH Để tính toán giá trị CLCVVH, nghiên cứu thực hiện xác định Css và CLcr (với những bệnh nhân không vô niệu) theo cách sau:

 Lấy 1 mẫu huyết tương định lượng nồng độ vancomycin tại thời điểm được mô

tả ở Hình 2.2 để xác định Css Theo đó, mẫu định lượng được thu thập tại thời điểm khoảng 24 giờ đầu tiên sau khi dùng vancomycin đồng thời với lọc máu liên tục CVVH

 CLcr được xác định thông qua creatinin máu từ xét nghiệm sinh hóa thường quy của bệnh nhân

2.2.4 Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng mẫu dược động học

Lấy mẫu và xử lý mẫu

Lấy 3 mL máu tĩnh mạch cho vào ống nghiệm có chất chống đông lithium – heparin và gửi lên khoa Hóa sinh của Bệnh viện Bạch Mai Ly tâm tách huyết tương Huyết tương được tách ra cho vào ống nghiệm nút kín, có dán nhãn, mã hóa và bảo quản trong tủ lạnh – 20oC cho đến khi định lượng

C SS : Nồng độ vancomycin ở trạng thái ổn định trong khi lọc CVVH, CL R: thanh thải vancomycin qua

thận, CL CVVH: thanh thải vancomycin qua lọc CVVH (giá trị ở trục tung và trục hoành chỉ mang tính

chất minh họa)

Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế thu mẫu dược động học

2.2.5 Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.5.1 Khảo sát thực trạng hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ vancomycin huyết thanh trên bệnh nhân lọc máu liên tục

Các chỉ tiêu trong mẫu nghiên cứu được phân tích trên 2 nhóm bệnh nhân: nhóm

có lọc máu CVVH và nhóm có lọc máu CVVHDF

Mô tả đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

 Tuổi, giới, cân nặng, BMI, các thông số liên quan đến theo dõi hồi sức (điểm APACHE II, SOFA, Charlson)

 Tình trạng thở máy, sử dụng thuốc vận mạch, sốc nhiễm khuẩn

 Nồng độ albumin huyết thanh ngày nhập khoa, nồng độ creatinin huyết thanh trước lọc máu, độ thanh thải creatinin tính theo công thức Cockcroft–Gault, tình trạng vô niệu, loại nhiễm khuẩn

 Thời gian điều trị tại khoa HSTC và kết quả điều trị

Đặc điểm sử dụng vancomycin

 Số bệnh nhân được dùng liều nạp, liều nạp trung bình (mg/kg)

 Liều duy trì để đạt nồng độ thuốc đích lần đầu tiên: được định nghĩa là liều duy trì trong vòng 24 giờ cho đến thời điểm định lượng đạt đích lần đầu tiên

 Liều duy trì của một đợt điều trị (mg/ngày): được tính bằng tổng liều duy trì bệnh nhân sử dụng trên thực tế trên tổng số ngày bệnh nhân dùng vancomycin

 Thời gian sử dụng vancomycin (ngày): tính từ thời điểm bắt đầu đến khi kết thúc

sử dụng vancomycin

Đặc điểm giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh: Đặc điểm nồng

độ vancomycin trong 3 lần định lượng đầu tiên sau khi dùng vancomycin đồng thời với lọc máu liên tục CVVH hoặc CVVHDF Trong đó lần định lượng số 1 là lần định lượng đầu tiên được thực hiện sau khi dùng vancomycin truyền liên tục đồng thời với lọc máu liên tục; lần định lượng thứ 2, 3 là 2 lần định lượng tiếp theo lần 1 và không sử dụng

liệu pháp tuần hoàn ngoài cơ thể nào khác ngoài liệu pháp lọc máu liên tục ban đầu

 Kết quả định lượng nồng độ vancomycin: nồng độ vancomycin, tỷ lệ bệnh nhân

có nồng độ vancomycin < 20 mg/L, từ 20 – 30 mg/L và > 30 mg/L

 Giá trị AUC24h (mg.h/L)