Tổng quan hệ thống về hiệu quả và an toàn của dienogest và một số thuốc gnrh a trong điều trị lạc nội tử cung

Điều trị nội khoa Điều trị nội khoa giúp bệnh nhân giảm triệu chứng đau do LNMTC gây ra, đôi khi sử dụng thuốc các thuốc ức chế nội tiết tố còn giúp giảm kích thước tổn thương và giảm m

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ HƯƠNG GIANG

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA DIENOGEST VÀ MỘT SỐ THUỐC

GNRH-A TRONG ĐIỀU TRỊ LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2020

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ HƯƠNG GIANG

Mã sinh viên: 1501123

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA DIENOGEST VÀ MỘT SỐ THUỐC

GNRH-A TRONG ĐIỀU TRỊ LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người Thầy là Ths Lê Thu Thủy và Ths Nguyễn Phương Chi – Giảng viên Bộ môn Quản lí & Kinh tế Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình giúp đỡ và tạo điều kiện để tôi hoàn thiện khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ này

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo đại học, các phòng ban, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt Bộ môn Quản lí & Kinh tế Dược

đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận này

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới gia đình, bạn bè tôi, những người luôn cổ vũ động viên và giúp đỡ tôi trong cuộc sống cũng như trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận này

Hà Nội, ngày 20 tháng 6 năm 2020

Sinh viên

Lê Hương Giang

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, CÁC SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 2

1.1 BỆNH LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG 2

1.1.1 Định nghĩa 2

1.1.2 Nguyên nhân gây bệnh, yếu tố nguy cơ 2

1.1.3 Triệu chứng điển hình và chẩn đoán 2

1.1.3.1 Triệu chứng cơ năng 2

1.1.3.2.Triệu chứng thực thể 3

1.1.3.3 Cận lâm sàng 3

1.1.3.4 Chẩn đoán 3

1.1.4 Thang phân loại giai đoạn bệnh và đánh giá các triệu chứng liên quan 3

1.1.4.1 Thang phân loại giai đoạn bệnh 3

1.1.4.2 Thang đánh giá đau 4

1.1.4.3.Thang đánh giá các triệu chứng khác liên quan LNMTC 4

1.1.5.Điều trị bệnh LNMTC 5

1.1.5.1 Nguyên tắc và mục tiêu điều trị 5

1.1.5.2 Điều trị nội khoa 5

1.1.5.3 Điều trị phẫu thuật 7

1.1.5.4 Điều trị vô sinh do LNMTC 7

1.2.DIENOGEST VÀ GNRH-A (TRIPTORELIN, GOSERELIN, LEUPRORELIN) 8 1.2.1.Dienogest 8

1.2.1.1 Thông tin chung 8

1.2.1.2 Cấu trúc hóa học đặc biệt 8

1.2.1.3.Tác dụng và cơ chế tác dụng 9

1.2.1.4 Đặc tính dược động học 9

1.2.2 GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) 9

1.2.2.1 Thông tin chung 9

1.2.2.2.Tác dụng và cơ chế tác dụng 10

1.2.2.3 Dạng thuốc bào chế 10

1.3 MỘT VÀI NGHIÊN CỨU TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ, AN TOÀN CỦA MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU TRỊ LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG 11

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 13

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo 13

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ các bài báo 13

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13

2.2.1 Các nguồn cơ sở dữ liệu 13

2.2.2 Chiến lược tìm kiếm 13

2.2.3 Quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo 14

2.2.4 Quy trình đánh giá chất lượng bằng chứng và chiết xuất dữ liệu từ các bài báo được chọn 14

2.2.5 Phân tích và xử lý số liệu 15

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 17

3.1 CÁC NGHIÊN CỨU ĐƯỢC LỰA CHỌN VÀO TỔNG QUAN HỆ THỐNG 17

3.2 ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG CÁC NGHIÊN CỨU 17

3.3 ĐẶC ĐIỂM CÁC NGHIÊN CỨU TRONG TỔNG QUAN HỆ THỐNG 18

3.4 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA CÁC THUỐC NGHIÊN CỨU 20

3.4.1 Hiệu quả điều trị của các thuốc nghiên cứu theo chế độ liều 20

3.4.2 Hiệu quả điều trị của các thuốc nghiên cứu so với placebo, không điều trị hoặc không có nhóm đối chứng 21

3.4.2.1 Hiệu quả điều trị của dienogest so với placebo, không điều trị hoặc không có nhóm đối chứng 21

3.4.2.2 Hiệu quả điều trị của GnRH-a so với placebo, không điều trị hoặc không có nhóm đối chứng 22

3.4.3 Hiệu quả điều trị của các thuốc nghiên cứu so sánh với nhau 23

3.4.4 Hiệu quả điều trị của các thuốc nghiên cứu so với các liệu pháp khác 26

3.4.4.1 Hiệu quả điều trị của dienogest so với các liệu pháp khác 26

3.4.4.2 Hiệu quả điều trị của GnRH-a so với các liệu pháp khác 31

3.4.5 Hiệu quả phối hợp của các thuốc nghiên cứu với can thiệp hỗ trợ sinh sản (ART) 33

3.5 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA CÁC THUỐC NGHIÊN CỨU 34

3.5.1 Tác dụng không mong muốn của các thuốc theo chế độ liều 34

3.5.1.1 Tác dụng không mong muốn của dienogest theo chế độ liều 34

3.5.1.2 Tác dụng không mong muốn của GnRH-a theo chế độ liều 34

3.5.2 Tác dụng không mong muốn của các thuốc nghiên cứu so sánh với nhau 35

3.5.2.1 So sánh giữa các thuốc GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) 35

3.5.2.2 So sánh giữa dienogest với các thuốc nhóm GnRH-a 36

3.5.3 Tác dụng không mong muốn của GnRH-a so với liệu pháp kết hợp với ‘add back’ 37

3.5.4 Một số biến cố bất lợi hay gặp của các thuốc nghiên cứu 37

3.5.4.1 Một số biến cố bất lợi hay gặp của dienogest 37

3.5.4.2 Một số biến cố bất lợi hay gặp của GnRH-a 38

Chương 4 BÀN LUẬN 41

4.1 VỀ SỐ LƯỢNG VÀ CHẤT LƯỢNG CÁC NGHIÊN CỨU TỔNG QUAN HỆ THỐNG 41

4.2 VỀ HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA CÁC THUỐC NGHIÊN CỨU TRONG TỔNG QUAN HỆ THỐNG 43

4.3 VỀ ƯU ĐIỂM VÀ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 50

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1: Kết quả tìm kiếm trên các cơ sở dữ liệu

Phụ lục 2: Các bài báo không tìm được full-text

Phụ lục 3: Nguyên nhân các bài báo loại trừ

Phụ lục 4: Đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu được chọn

Phụ lục 5: Kết quả đánh giá chất lượng các nghiên cứu

Phụ lục 6: Nội dung chi tiết các thang đánh giá chất lượng nghiên cứu

Phụ lục 7: Một số bảng kết quả bổ sung

Phụ lục 8: Bản thảo bài báo

PRISMA 2009 Checklist

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Kí hiệu, chữ

ART Assisted Reproductive Technology (Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản)

B&B Biberoglu and Behrman

BĐ Lúc ban đầu trước khi điều trị

BMD Bone mineral density (Mật độ xương)

CLCSĐ Chất lượng cuộc sống về mặt giảm đau

COC Thuốc tránh thai kết hợp

DMPA Depot medroxyprogesterone acetate

FSDS Female Sexual Distress Scale (Đánh giá khó khăn trong quan hệ tình

dục ở phụ nữ) FSFI Female Sexual Function Index (Chỉ số chức năng tình dục ở phụ nữ)

GnRH-a Gonadotropin-releasing hormone agonist (Chất chủ vận hormone giải

phóng gonadotropin) ICSI Intra-Cytoplasmic Sperm Injection (Tiêm tinh trùng trực tiếp vào

noãn)

IUI Intrauterine insemination (Bơm tinh trùng vào buồng tử cung)

IVF In Vitro Fertilization (Thụ tinh trong ống nghiệm)

KMI/ KI Kupperman index (Chỉ số Kupperman)

KTĐT Kết thúc điều trị

KTTC Kích thước tử cung

KTTT Kích thước tổn thương

LNG-IUS Levonorgestrel-releasing intrauterine system (Hệ thống giải phóng

levonorgestrel trong tử cung)

NIH National Institutes of Health (Viện sức khỏe quốc gia)

NOS Newcastle-Ottawa Scale (Thang NOS)

NR Not reported (Không báo cáo)

NRS Numeral Rating Scale (Thang NRS)

NTA Norethindrone acetate

ASRM của Hiệp hội Y học sinh sản Hoa Kỳ) RCT Randomized controlled trial (Thử nghiệm ngẫu nghiên có đối chứng)

TDKMM Tác dụng không mong muốn

TGIS The Gestrinone Italian Study

VAS Visual Analog Scale (Thang trực quan VAS)

VRS Verbal Rating Scale (Thang VRS)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Một số nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp về cùng chủ đề đã

được tiến hành 12

Bảng 3.1: Hiệu quả điều trị của dienogest so với placebo hoặc không điều trị 24

Bảng 3.2: Hiệu quả điều trị của dienogest (không có nhóm đối chứng) 25

Bảng 3.3: Hiệu quả điều trị của GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) so với placebo hoặc không điều trị 27

Bảng 3.4: Hiệu quả điều trị của GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) không có nhóm đối chứng 28

Bảng 3.5: Hiệu quả điều trị của dienogest so sánh với GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) 28

Bảng 3.6: Hiệu quả điều trị của dienogest so với các liệu pháp khác 30

Bảng 3.7: Tác dụng không mong muốn của dienogest theo chế độ liều 34

Bảng 3.8: Tác dụng không mong muốn của GnRH-a theo chế độ liều 35

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, CÁC SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ

Hình 3.1: Kết quả quá trình lựa chọn các nghiên cứu theo PRISMA 18

Hình 3.2: Tổng số các nghiên cứu và số nghiên cứu ở mỗi châu lục theo năm công bố 19

Hình 3.3: Phân bố các nghiên cứu được nhận tài trợ thực hiện đề tài………20

Hình 3.4: Phân bố thang đo lường mức độ giảm đau sau điều trị………… …….……20

Hình 3.5: Tỷ lệ mang thai sau ART ở GnRH-a so với không điều trị LNMTC 33

Hình 3.6: Biến cố bốc hỏa khi dùng GnRH-a so với dienogest 36

Hình 3.7: Biến cố chảy máu sinh dục khi dùng dienogest so với GnRH-a 37

Hình 3.8: Biến cố đau đầu khi dùng GnRH-a so với dienogest 37

Hình 3.9: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố chảy máu tử cung khi dùng dienogest 38

Hình 3.10: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bốc hỏa khi sử dụng GnRH-a 39

Hình 3.11: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố khô âm đạo khi sử dụng GnRH-a 39

Hình 3.12: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố giảm ham muốn khi sử dụng GnRH-a 40

Hình 3.13: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố đau đầu khi sử dụng một số thuốc GnRH-a 40

Hình 3.14: Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi cảm xúc/ trầm cảm khi dùng GnRH-a 40

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là bệnh phụ khoa lành tính phổ biến ở phụ nữ trong

độ tuổi sinh sản, đặc trưng bởi triệu chứng đau vùng chậu và/ hoặc vô sinh, gây ảnh hưởng không nhỏ đến sức khỏe, trạng thái tâm lý, nghề nghiệp và chất lượng cuộc sống của người bệnh Theo thống kê, tần suất gặp khoảng từ 5 – 10% phụ nữ ở độ tuổi sinh sản [1, 2, 64, 132], tỷ lệ mắc bệnh cao gấp 10 lần ở phụ nữ bị vô sinh (20 – 50%) so với với phụ nữ có khả năng sinh sản (0,5 – 5%) [2, 64, 88], và có thể lên đến 45% ở phụ nữ

có đau vùng chậu mạn tính [88] Mặc dù phổ biến nhưng cho đến hiện tại, bệnh này vẫn chưa được hiểu rõ đặc biệt là nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh [64, 88]

Nhiều biện pháp điều trị khác nhau (cả sử dụng thuốc và phẫu thuật) nhưng đều có

ưu nhược điểm riêng và không có lựa chọn nào là rất thành công trong điều trị LNMTC [64, 88] Dienogest là một progestin đường uống thế hệ mới, với chỉ định điều trị LNMTC, được kì vọng đem lại hiệu quả vượt trội với tác dụng phụ ít hơn so với một số biện pháp khác GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) là thuốc đã chứng minh được hiệu quả điều trị LNMTC với nhiều lợi ích vượt trội hơn so với các thuốc khác Trong các năm trở lại đây, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành song một số kết quả chưa được thống nhất về hiệu quả và an toàn của dienogest và GnRH-a trong điều trị LNMTC Trước năm 2019, nhiều tác giả đã tiến hành các nghiên cứu tổng quan hệ thống về các thuốc điều trị LNMTC, tuy nhiên hạn chế chung của các nghiên cứu này

là cỡ mẫu nhỏ và tồn tại một số sự bất đồng, do đó kết quả đạt được chưa thực sự đáng tin cậy Hơn nữa, tổng quan hệ thống gần nhất được thực hiện về vấn đề trên là vào năm

2014, nên hiệu quả và an toàn của dienogest và GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) trong điều trị LNMTC cần tiếp tục được cập nhật và khẳng định lại

Để góp phần vào việc đánh giá hiệu quả và an toàn của dienogest và GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) trong điều trị LNMTC, chúng tôi tiến hành đề tài:

“Tổng quan hệ thống về hiệu quả và an toàn của dienogest và một số thuốc GnRH-a trong điều trị lạc nội mạc tử cung” với hai mục tiêu:

1 Tổng quan hệ thống về hiệu quả điều trị của dienogest và một số thuốc nhóm GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) trong điều trị LNMTC

2 Tổng quan hệ thống về an toàn (tác dụng không mong muốn) của dienogest và một số thuốc nhóm GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) trong điều trị LNMTC

1.1.2 Nguyên nhân gây bệnh, yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân gây bệnh được cho là do nhiều yếu tố gây nên như: sự biến đổi các

tế bào phúc mạc, biến đổi các tế bào phôi, sự dịch chuyển tế bào nội mạc tử cung theo mạc máu hay dao mổ của bác sĩ trong quá trình phẫu thuật, sẹo để lại sau phẫu thuật [2] Mặc dù vậy, hiện nay trào ngược máu kinh là giả thuyết được sử dụng rộng rãi nhất để giải thích sự dịch chuyển của các mô nội mạc tử cung [64] Bên cạnh đó, nguyên nhân còn liên quan đến gen và yếu tố miễn dịch [1, 2, 33]

Các yếu tố nguy cơ có thể kể đến như: Tiền sử gia đình với nguy cơ bệnh tăng gấp

6 lần ở phụ nữ có mẹ bị bệnh [2, 64].Cấu trúc đường sinh dục bất thường và tắc nghẽn hành kinh [1, 2] Kinh nguyệt sớm (xảy ra trước 11 tuổi), ngắn hơn (chu kỳ dưới 27 ngày) và chu kỳ nặng, kéo dài [2, 35, 132].Chưa sinh, hay hiếm muộn [1]…

1.1.3 Triệu chứng điển hình và chẩn đoán

1.1.3.1 Triệu chứng cơ năng

Triệu chứng cơ năng điển hình là: Đau vùng chậu và vô sinh [1, 2, 33, 64, 132] Đau liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt, mức độ đau không liên quan đến số lượng LNMTC mà chủ yếu liên quan đến mức độ xâm nhập của tổn thương [1] Các triệu chứng đau vùng chậu có thể gặp như: đau bụng kinh, đau khi không có kinh nguyệt, đau khi quan hệ tình dục, đau lưng, đau khi đại-tiểu tiện…Cơ chế gây đau có thể do tăng nồng độ của đại thực bào, cytokine tiền viêm, các prostagladin và tăng mật độ thần kinh tại các vị trí tổn thương Các cytokine tiền viêm tìm thấy trong các tổn thương nội mạc

tử cung, bao gồm yếu tố hoại tử khối u và interleukin 1, 6 và 8, thúc đẩy hình thành tổn thương, bám dính và xâm nhập, gây đau thông qua kích thích dây thần kinh chậu Prostaglandin F2α gây co mạch và có thể gây co bóp tử cung, một thành phần của đau bụng kinh; trong khi prostagladin E2 có thể gây đau thông qua các tác động trực tiếp lên dây thần kinh [64, 132]

3

Vô sinh cũng là triệu chứng hay gặp ở bệnh nhân LNMTC Sinh lý bệnh vô sinh trong lạc nội mạc tử cung ít được xác định rõ, đặc biệt là trong bệnh nhẹ Trong LNMTC tiến triển, viêm và các bất thường về giải phẫu như u nang buồng trứng và kết dính vật

lý có thể chặn ống dẫn trứng và giảm khả năng thụ thai của nội mạc tử cung, do đó cản trở sự phát triển của noãn bào và phôi Các cytokine (đại thực bào, interlukin 1 và 6, và yếu tố hoại tử khối u-α) dẫn đến đau cũng tạo ra môi trường phá hủy DNA của tinh trùng Rối loạn nội tiết tố, giai đoạn nang trứng kéo dài, chất lượng noãn và phôi thay đổi có thể ảnh hưởng xấu đến khả năng sinh sản [64]

Ngoài ra, tự sờ thấy khối u ở hạ vị cũng được coi là triệu chứng cơ năng của LNMTC [1]

-Chụp cộng hưởng từ (MRI): giúp phát hiện và đánh giá đầy đủ về vị trí và mức

độ của khối LNMTC đồng thời chẩn đoán phân biệt với khối u vùng hạ vị khác [1] -Xét nghiệm CA – 125: thường tăng trong lạc nội mạc tử cung tuy nhiên ít có giá trị vì không đặc hiệu Ngoài ra, các xét nghiệm khác như: soi bàng quang, soi đại tràng

…trong những trường hợp cần thiết [1]

- Nội soi ổ bụng: là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán lạc nội mạc tử cung [1, 64]

1.1.3.4 Chẩn đoán

Chẩn đoán LNMTC dựa vào các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng, đặc biệt là nội soi ổ bụng được coi là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh [1, 2, 33, 64, 132]

1.1.4 Thang phân loại giai đoạn bệnh và đánh giá các triệu chứng liên quan

1.1.4.1 Thang phân loại giai đoạn bệnh

Để phân loại giai đoạn và đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh, thang phân loại của Hiệp hội sinh sản Hoa kỳ: r-AFS (Revised American Fertility Society Classification

of Endometriosis:1985) [133] thường được sử dụng Đánh giá và phân loại giai đoạn bệnh dựa vào hình ảnh quan sát được (bằng siêu âm, nội soi…): số lượng, kích thước,

vị trí của LNMTC bám dính hay cấy ghép vào sẽ quyết định điểm số để phân loại giai

4

đoạn bệnh Các giai đoạn bệnh được phân thành: giai đoạn I (tối thiểu): từ 1-5 điểm, giai đoạn II (nhẹ): từ 6-15 điểm, giai đoạn III (trung bình): từ 16-40 điểm, giai đoạn IV (nặng/ nghiêm trọng): trên 40 điểm Khi Hiệp hội sinh sản Hoa kỳ được đổi tên thành Hiệp Hội Y học sinh sản Hoa kỳ vào năm 1995, thang phân loại giai đoạn bệnh LNMTC cũng được đổi tên thành r-ASRM với nội dung không thay đổi [7]

1.1.4.2 Thang đánh giá đau

Như đã đề cập ở trên, đau vùng chậu là triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh LNMTC và được đo lường bởi thang VAS (Visual Analog Scale), VRS (Verbal Rating Scale), B&B (Biberoglu and Behrman scale), NRS (Numeral Rating Scale)

Thang trực quan VAS là thang tự đánh giá đau phổ biến và thông dụng nhất Thang điểm đánh giá từ 0-10 cm (hay 0-100mm) với 0 là không đau và 10 là đau không chịu được [87, 141]

Thang B&B là thang điểm được phát triển bởi Biberoglu và Behrman khi nghiên cứu về liều lượng của danazol trong điều trị LNMTC vào năm 1980 [16] Thang B&B đánh giá về các triệu chứng đau (đau bụng kinh, đau vùng chậu, đau khi quan hệ tình dục) và dấu hiệu thực thể (ấn đau khi khám)/ hình ảnh (về túi cùng, sự bất động của tử cung) trong LNMTC Mỗi triệu chứng và dấu hiệu liên quan đến LNMTC được đánh giá điểm từ 0 đến 3 với 0 (không đau/ không có), 1 (tối thiểu), 2 (trung bình), 3 (nghiêm trọng/ nặng) tùy vào biểu hiện trên lâm sàng Tổng điểm triệu chứng và dấu hiệu là tổng điểm đánh giá của từng triệu chứng và dấu hiệu trên thang B&B dao động từ 0 đến 15 Thang VRS là thang đau đánh giá bằng lời nói, phổ biến là thang 4 điểm và thang

6 điểm Cụ thể với thang VRS 4 điểm, đau được đánh giá 4 cấp độ từ 0-không đau, đau tối thiểu, 2-đau trung bình, 3-đau nghiêm trọng, đây là thang được các tác giả dùng

1-để đánh giá đau bụng kinh liên quan đến LNMTC [87] Ngoài ra, trong một số nghiên cứu khác, người ta có thể sử dụng thang VRS 6 điểm với 0-không đau, 1-đau tối thiểu, 2-đau nhẹ, 3-đau nặng, 4-đau rất nặng, 5-đau không thể chịu được

Thang NRS cũng là thang hay được sử dụng trong đánh giá điểm đau liên quan LNMTC: thang từ 0-10 điểm với 0-không đau và 10-đau không chịu được [85, 87]

1.1.4.3 Thang đánh giá các triệu chứng khác liên quan LNMTC

Ngoài triệu chứng đau vùng chậu, bệnh nhân LNMTC còn gặp các vấn đề khác như: triệu chứng mãn kinh (bốc hỏa, đau đầu, khô âm đạo…) dẫn đến ảnh hưởng đến

5

chức năng tình dục Để đánh giá các triệu chứng trên, người ta có thể sử dụng các thang

đo hoặc chỉ số đánh giá

Cụ thể, chỉ số KMI hay KI (Kupperman index)[34] đánh giá các triệu chứng mãn kinh gồm có 11 mục, mỗi mục là một triệu chứng được đánh giá từ 0-3 điểm, với 0-không có, 1-tối thiểu/ nhẹ, 2-trung bình, 3-nghiêm trọng Chỉ số KMI là tổng điểm của

11 triệu chứng, với đánh giá từ 0-5 điểm là không có, 5-10 điểm là nhẹ, 10-15 điểm là trung bình và lớn hơn 15 điểm là nặng

Để đánh giá chức năng tình dục, các tác giả có thể sử dụng các chỉ số như: chỉ số ISS (Index of Sexual Satisfaction) đánh giá chức năng tình dục gồm có 25 mục với mỗi mục được cho điểm từ 1-5 với 1-hiếm khi/ không khi nào và 5-phần lớn/ toàn bộ thời gian [139], chỉ số FSFI (Female Sexual Function Index) đánh giá chức năng tình dục của phụ nữ với tổng điểm dao động từ 2-36, nếu điểm ≤ 26 là tương đương với chức năng tình dục suy giảm [111] Ngoài ra, thang FSDS (Female Sexual Distress Scale) dùng để đánh giá những khó khăn trong quan hệ tình dục với điểm tối đa là 48, nếu điểm

≥15 thì tương đương với phụ nữ gặp khó khăn trong quan hệ tình dục [76]

1.1.5 Điều trị bệnh LNMTC

1.1.5.1 Nguyên tắc và mục tiêu điều trị

Nguyên tắc điều trị bệnh LNMTC là chỉ nên điều trị khi có triệu trứng đau hay vô sinh hoặc cả hai [1, 2, 33, 35, 57, 64, 132] Phụ nữ có các triệu chứng nhẹ có thể giúp cải thiện bệnh bằng cách thay đổi lối sống hoặc không cần điều trị gì cả [6]

Mục tiêu điều trị bệnh là giảm đau, giảm mức độ tiến triển và tái phát bệnh, tăng khả năng có thai [1, 2, 33, 64, 132]

1.1.5.2 Điều trị nội khoa

Điều trị nội khoa giúp bệnh nhân giảm triệu chứng đau do LNMTC gây ra, đôi khi

sử dụng thuốc (các thuốc ức chế nội tiết tố) còn giúp giảm kích thước tổn thương và giảm mức độ tiến triển của bệnh [33, 64].Không có liệu pháp y tế nào được chứng minh

là hiệu quả hơn các phương pháp khác; do đó, sự lựa chọn liệu pháp được xác định chủ yếu bởi tác dụng phụ, chi phí và đáp ứng từng bệnh nhân [33, 64]

Theo phác đồ điều trị của Bộ Y tế Việt Nam 2015 [1], điều trị nội khoa gồm 2 bước Bước 1, bệnh nhân có thể sử dụng thuốc giảm đau hoặc thuốc tránh thai kết hợp

để điều trị khi có triệu chứng đau với chẩn đoán ban đầu LNMTC Bước 2, với trường

Thuốc tránh thai kết hợp khi sử dụng liên tục sẽ không có kinh nguyệt nên có tác dụng giảm đau, phù hợp với giả thuyết trào ngược máu kinh nhưng không hiệu quả giảm đau trong LNMTC liên quan đến thụ thể estrogen và progestin trong LNMTC lạc chỗ [1] Thuốc tránh thai kết hợp, trong khi được sử dụng rộng rãi và đề nghị trong một số hướng dẫn điều trị, nhưng không được phê duyệt điều trị LNMTC ở hầu hết các nước

vì thiếu chứng cứ thử nghiệm lâm sàng cấp cao [22] Ngoài ra, việc bao gồm cả estrogen trong thuốc điều trị LNMTC xuất hiện phản tác dụng, và dẫn đến tranh luận về việc thành phần estrogen trong thuốc có thể che dấu sự tiến triển của lạc nội mạc tử cung hoặc thậm chí có khả năng dẫn đến kích thích bệnh [22]

Danazol là một androgen tương tự testosterone tác dụng trực tiếp lên buồng trứng làm giảm nồng độ estradiol, progesterone trong máu do đó làm teo mô nội mạc tử cung bình thường và lạc chỗ [2] Thuốc gây ra nhiều tác dụng phụ trong quá trình sử dụng như: gây nam hóa (mụn trứng cá, rậm lông, mọc râu), triệu chứng mãn kinh, bất thường lipid, tăng cân, rối loạn chức năng gan, rối loạn đông máu, giảm thị lực thính lực, quái thai [2, 64] Do đó, hiện nay danazol không còn là fist-line trong điều trị bệnh LNMTC Một số progestin được chấp thuận để điều trị LNMTC bao gồmprogestin đường uống, progestin đường tiêm (DMPA), progestin phóng thích trong tử cung (LNG –IUS) [1, 33, 105].Mặc dù các thuốc trên đã chứng minh được hiệu quả lâm sàng nhưng mỗi thuốc đều liên quan đến tác dụng phụ đặc trưng như chu kỳ kinh nguyệt không đều, tăng cân, đau vú và tác động xấu đến BMD khi sử dụng liều có hiệu quả lâm sàng [33, 64] Liệu pháp sử dụng các thuốc chủ vận giải phóng gonadotropin (GnRH-a) bao gồm các thuốc như: triptorelin, goserelin, leuprorelin (hay leuprolide), buserelin và nafarelin [64] Các thuốc này được lựa chọn sử dụng khi mà các thuốc tránh thai kết hợp và các progestin không có hiệu quả [1] Trong đó, ba thuốc được bảo hiểm y tế ở Việt Nam chi

7

trả là: triptorelin, goserelin và leuprorelin sẽ nằm trong nghiên cứu tổng quan hệ thống của chúng tôi với đặc điểm của các thuốc được trình bày chi tiết trong phần 1.2

Ngoài nhóm thuốc kể trên, hiện nay có thêm nhiều các thuốc mới được nghiên cứu

là có hiệu quả trong điều trị bệnh LNMTC Chẳng hạn như nhóm thuốc ức chế men aromatase bao gồm các thuốc: anastrozole và letrozole, ức chế sản xuất estrogen có tác dụng giảm đau cũng như ức chế các tổn thương gây ra bởi LNMTC [64] Dienogest là một thuốc mới thuộc nhóm progestin được kì vọng có hiệu quả vượt trội và ít tác dụng không mong muốn trong điều trị LNMTC, do đó được đưa vào nghiên cứu tổng quan này của chúng tôi và sẽ được trình bày chi tiết về đặc điểm trong phần 1.2

1.1.5.3 Điều trị phẫu thuật

Điều trị phẫu thuật với mục đích loại bỏ các tổn thương, được chỉ định trong những trường hợp sau: đau vùng chậu (không đáp ứng với điều trị nội khoa, tình trang đau cấp nghi do xoắn hay vỡ nang, xâm nhập cơ quan lân cận: tử cung, bàng quang, ruột…), nghi ngờ có LNMTC thể buồng trứng hay hiếm muộn có thêm các yếu tố phối hợp [1] Can thiệp phẫu thuật, thường được thực hiện thông qua nội soi, giúp giảm đau hiệu quả ở nhiều bệnh nhân, nhưng tổn thương nội mạc tử cung có tái phát cao tỷ lệ 15 - 36% trong năm đầu và 33 - 64% trong 5 năm [1, 48]

Theo các khuyến cáo, điều trị nội khoa trước phẫu thuật giúp ngừng chu kỳ kinh nguyệt, giảm viêm, giảm kích thước khối LNMTC và mạch máu, từ đó giảm nguy cơ chảy máu trong mổ và nguy cơ dính hậu phẫu Điều trị nội khoa sau phẫu thuật nhằm phá hủy tận gốc các tổn thương còn sót lại cũng như giảm nguy cơ tái phát [1]

1.1.5.4 Điều trị vô sinh do LNMTC

Vô sinh do LNMTC chỉ có thể điều trị bằng phẫu thuật hoặc kỹ thuật hỗ trợ sinh sản mà không thể chỉ điều trị bằng nội khoa [1, 33, 64] Các can thiệp hỗ trợ sinh sản như: bơm tinh trùng vào tử cung (IUI: Intrauterine insemination), thụ tinh trong ống nghiệm (IVF: In Vitro Fertilization), tiêm tinh trùng vào noãn (ICSI: Intra-Cytoplasmic Sperm Injection) Tuy nhiên, trước khi sử dụng các kỹ thuật, theo khuyến cáo nên dùng các thuốc GnRH-a điều trị LNMTC để tăng tỷ lệ mang thai trên lâm sàng [1, 64]

8

1.2 DIENOGEST VÀ GNRH-A (TRIPTORELIN, GOSERELIN, LEUPRORELIN)

1.2.1 Dienogest

1.2.1.1 Thông tin chung

Dienogest là một progestin đường uống thế hệ mới được nghiên cứu để điều trị bệnh LNMTC với kì vọng sẽ đem lại lợi ích vượt trội so với các thuốc điều trị trước đó Chúng tôi đã tiến hành tìm kiếm thông tin về hoạt chất dienogest trên một số trang web quản lí dược phẩm của các quốc gia trên thế giới tính đến ngày 13/03/2020 Kết quả cho thấy, trên trang thông tin thuốc của FDA (Cơ quan quản lí dược phẩm Hoa Kỳ) dienogest chỉ được xuất hiện dưới dạng hoạt chất kết hợp với estradiol trong thuốc tránh thai kết hợp với biệt dược được cấp phép là Natazia Kết quả được tìm thấy tương tự trên trang thông tin thuốc của emC (Cơ quan quản lí dược phẩm Châu Âu), với biệt dược được cấp phép là Qlaira Trong khi đó, trên trang thông tin thuốc của Cục quản lí dược phẩm Việt Nam, biệt dược Visanne của Bayer với hoạt chất chỉ có dienogest 2mg chỉ định điều trị LNMTC được phê duyệt vào năm 2017 Điều đó có nghĩa là progestin thế hệ mới – dienogest để điều trị LNMTC vẫn còn hạn chế ở nhiều quốc gia và cần nhiều hơn nữa các bằng chứng trên lâm sàng, và đó cũng là lý do tại sao chúng tôi thực hiện nghiên cứu tổng quan hệ thống để đánh giá về hiệu quả, an toàn của dienogest

1.2.1.2 Cấu trúc hóa học đặc biệt

Giống phần lớn các progestogen khác, dienogest 17alfa-pregna-4,9-diene-21-nitrile) có cấu trúc hóa học là một khung gồm 21 nguyên tử carbon Tuy nhiên, dienogest là chất duy nhất trong số các progestogen có tính chất của

(17-hydroxy-3-oxo-19-nor-cả C-19 norprogestin và dẫn xuất progesterone, giúp dienogest kết hợp được nhiều lợi ích như: độ đặc hiệu cao với thụ thể progesterone và ái lực liên kết không đáng kể đối với thụ thể estrogen, thụ thể androgen, glucocorticoid và mineralocorticoid [9, 112] Một điểm đặc biệt khác trong cấu trúc của dienogest đó là liên kết đôi trong vòng B steroid, dẫn đến hệ thống nối đôi liên hợp trên các vòng steroid A và B, điều đó giúp cho dienogest có ái lực mạnh với thụ thể progesterone [112] Hơn thế nữa, nhóm cyanomethyl thay thế nhóm ethinyl tại C-17 khiến cho dienogest hoạt động kém qua enzyme cytochrom P450 (CYP) hay nói cách khác nó phản ứng kém với các protein gan, dẫn đến giảm nguy cơ xảy ra tương tác thuốc thông qua hệ thống enzyme gan Điều này trái ngược hoàn toàn với các progestogen có nhóm ethinyl, chúng không chỉ phản

9

ứng với enzyme P450 mà thậm chí có thể phá hủy những enzyme đó và nguy cơ tương tác thuốc xảy ra cũng cao hơn [112] Chính vì cấu trúc hóa học đặc biệt so với các thuốc cùng nhóm, dienogest có những đặc tính dược lực tuyệt vời giúp các nhà nghiên cứu kì vọng nó sẽ đem lại hiệu quả điều trị vượt trội cùng với tối thiểu các tác dụng không mong muốn trong điều trị LNMTC

1.2.1.3 Tác dụng và cơ chế tác dụng

Dienogest tác động trên nội mạc tử cung bằng cách giảm sản xuất estradiol nội sinh, do đó ức chế tác dụng sinh dưỡng của estradiol trên nội mạc tử cung cả ở vị trí bình thường và lạc chỗ Khi được dùng liên tục, dienogest tạo ra một môi trường nội tiết giảm estrogen, tăng progesterone gây phản ứng mảng rụng ban đầu của mô nội mạc tử cung, tiếp theo là teo những tổn thương nội mạc [9]

Ngoài ra, dienogest điều hòa xuống các yếu tố gây đau như: COX-2 (cyclooxygenase-2), prostaglandin E2 (PGE2); làm giảm sản xuất các cytokine tiền viêm bao gồm interleukin (IL) -6, IL-8; ức chế các yếu tố tăng sinh như: VEGF (yếu tố tăng trưởng nội mạch ) và NGF (yếu tố tăng trưởng thần kinh) [9, 86, 120, 144] Bên cạnh đó, dienogest khôi phục khả năng trình bày kháng nguyên của đại thực bào PF (peritoneal fluid) bằng cách tăng biểu hiện của HLA-DR và có thể có tác dụng chống viêm ở phụ nữ lạc nội mạc tử cung [82]

1.2.2 GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin)

1.2.2.1 Thông tin chung

Các thuốc nhóm GnRH-a như: triptorelin, goserelin và leuprorelin đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh phụ khoa (trong đó có LNMTC), ung thư tuyến tiền liệt hay phối hợp điều trị trong ung thư vú Trong phác đồ điều trị bệnh LNMTC ở Việt Nam cũng như một số các quốc gia khác, GnRH-a được sử dụng khi các thuốc khác như:

10

thuốc tránh thai kết hợp hay các progestin, danazol không có tác dụng điều trị Khi thực hiện tra cứu tài liệu, chúng tôi thấy rằng cả 3 thuốc triptorelin, goserelin và leuprorelin đều có thông tin được cấp phép trên trang web của Cục quản lí dược phẩm Việt Nam, Hoa Kỳ và Châu Âu với các biệt dược như : Zoladex 3,6 mg (goserelin), Decapetyl 3,75

mg (triptorelin), Gonapeptyl (triptorelin), Lucrin 3,75 mg (leuprorelin) …Bên cạnh đó, triptorelin, goserelin và leuprorelin là 3 thuốc thuộc nhóm GnRH-a được bảo hiểm y tế Việt Nam chi trả, cũng là lý do tại sao chúng tôi thực hiện nghiên cứu tổng quan hệ thống về chúng mà không phải các thuốc khác cùng nhóm

1.2.2.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng

Goserelin, triptorelin và leuprorelin là hoạt chất tổng hợp có cấu trúc tương tự với GnRH tự nhiên (GnRH: hormone gonadotropin kích thích tuyến yên và buồng trứng để giải phóng các hormone sinh dục) Ở phụ nữ với rối loạn phụ khoa lành tính, ban đầu GnRH-a gây ra sự gia tăng thoáng qua nồng độ hormone luteinising (LH) và nồng độ hormone kích thích nang trứng (FSH) Tiếp tục điều trị, GnRH-a gây tác dụng điều hòa xuống tuyến yên và ức chế bài tiết LH và FSH, từ đó ức chế buồng trứng bài tiết estrogen Tình trạng suy giảm estrogen kéo dài dẫn đến bất hoạt mô LNMTC giúp giảm đau và làm teo các tổn thương LNMTC giúp cải thiện bệnh LNMTC [1, 20, 47, 64] Với cơ chế tương tự, GnRH-a còn được dùng trong điều trị ung thư vú trên đối tượng bệnh nhân có hormone receptor (+) Ngoài ra, với việc điều hòa xuống, ức chế tuyên yên tiết ra các hormone sinh dục, GnRH-a làm giảm nồng độ testosterone ở nam giới giúp điều trị ung thư tuyến tiền liệt [20, 47]

1.2.2.3 Dạng thuốc bào chế

Vì goserelin, triptorelin và leuprorelin bị bất hoạt bởi các enzyme peptidase đường ruột khi dùng đường uống, nên các thuốc GnRH-a được dùng bằng cách tiêm dưới da hay tiêm bắp [20, 47, 64] Để hạn chế số lần tiêm, các thuốc được bào chế dưới dạng giải phóng kéo dài trong 28 ngày (hoặc thậm chí lâu hơn với một số chế phẩm: trong 56 hay 84 ngày) Cụ thể, các dạng bào chế hay sử dụng là: goserelin 3,6 mg; triptorelin 3,75

mg và leuprorelin 3,75 mg, giải phóng kéo dài trong 28 ngày, nên mỗi tháng bệnh nhân chỉ phải tiêm một lần duy nhất

Lấy bài tổng quan hệ thống và RCT bằng tiếng Anh, ít nhất là

mù đơn Loại trừ NC nhãn mở, không làm mù

4 Dienogest giảm đau hiệu quả hơn so với placebo sau 12 tuần điều

trị ở phụ nữ LNMTC có điểm đau ban đầu ≥ 30mm

Dienogest và buserelin có hiệu quả tương đương nhau trong giảm đau và cải thiện chất lượng cuộc sống sau 24 tuần điều trị

RCT về hiệu quả trên lâm sàng của dienogest điều trị LNMTC

8 Liều dienogest tối ưu cho điều trị LNMTC là 2mg/ngày và giảm

đau vượt trội hơn so với placebo sau 12 tuần điều trị

Dienogest giảm đau liên quan đến LNMTC tương đương với các GnRH-a khác sau 24 tuần điều trị

RCT so sánh hiệu quả của progestogens với GnRH-a điều trị LNMTC

4 Gestrinone 2,5 mg, 2 lần/tuần giảm đau tương đương leuprorelin

4 Gerlinger

(2012)

[44]

vs GnRH-a trong điều trị LNMTC

2 Dienogest vs GnRH-a (leuprorelin, buserelin) có hiệu quả tương

đương nhau trong điều trị giảm đau liên quan đến LNMTC ở cả 2 quần thể Dienogest cho thấy giảm BMD ít hơn so với GnRH-a ở

cả 2 nhóm quần thể

13

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là những bài báo công bố đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ như sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo

(1) Thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu quan sát (bao gồm các nghiên cứu cắt ngang, nghiên cứu thuần tập và nghiên cứu bệnh chứng)

(2) Đối tượng nghiên cứu là phụ nữ trong độ tuổi sinh sản từ 18 tuổi trở lên, được chẩn đoán bệnh lạc nội mạc tử cung

(3) Người bệnh được điều trị bệnh lạc nội mạc tử cung bằng ít nhất một trong bốn thuốc (dienogest, goserelin, triptorelin, leuprorelin)

(4) Kết quả nghiên cứu là hiệu quả điều trị hoặc an toàn trên lâm sàng của ít nhất một trong bốn thuốc được nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ các bài báo

(1) Báo cáo ca, chuỗi ca

(2) Nghiên cứu thí điểm (pilot study)

(3) Không phải bài báo gốc: bài tổng quan, thư gửi tòa soạn, bài xã luận…

(4) Tóm tắt hội thảo, hội nghị

(5) Các nghiên cứu đang tiến hành, chưa công bố kết quả

(6) Các bài báo được viết bằng ngôn ngữ khác không phải tiếng Anh

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Các nguồn cơ sở dữ liệu

Các y văn nghiên cứu là các bài báo nghiên cứu được tìm kiếm trên các nguồn cơ

sở dữ liệu: Pubmed/Medline và The Cochrane Library Lựa chọn các bài báo được viết bằng tiếng Anh

Thời gian tìm kiếm lần đầu: tính đến hết ngày 01/12/2019

2.2.2 Chiến lược tìm kiếm

Các bài báo khoa học được tìm kiếm trên hai nguồn cơ sở dữ liệu là Pubmed và The Cochrane Library Việc tìm kiếm không giới hạn về thời gian công bố của các bài báo nghiên cứu và được thực hiện vào ngày 01 tháng 12 năm 2019

Cú pháp tìm kiếm được hình thành bằng các sử dụng các toán từ OR và AND để liên kết các từ khóa về thuốc gồm: “Dienogest”, “Goserelin”, “Triptorelin”,

14

“Leuprorelin” hoặc nhóm thuốc chứa các thuốc cần nghiên cứu gồm: “GnRH analog”,

“Progestin” với các từ khóa về bệnh lạc nội mạc tử cung gồm: “Endometriosis”,

“Adenomyosis” Các từ khóa trên cần xuất hiện ở tiêu đề hoặc tóm tắt của bài báo Ngoài

ra, một số chức năng lọc được thực hiện đó là: Humans, English (Phụ lục 1)

2.2.3 Quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo

Các bài báo sau khi đã được tìm kiếm trên các nguồn cơ sở dữ liệu sẽ được đánh giá theo các tiêu chuẩn lựa chọn và các tiêu chuẩn loại trừ đã nêu ở trên

Quá trình này được tiến hành độc lập bởi hai người nghiên cứu qua các bước như sau:

Bước 1: Đưa các bài báo tìm được trên hai nguồn cơ sở dữ liệu về phần mềm EndNote X8 Sử dụng chức năng tìm bài báo trùng lặp trên phần mềm (sử dụng tiêu chí

là các bài báo trùng nhau về tác giả, năm công bố và tiêu đề bài báo) Một số bài báo trùng nhau sẽ được loại bỏ

Bước 2: Lựa chọn các bài báo qua tiêu đề và tóm tắt Các bài báo sẽ được đánh giá theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ Riêng các bài tổng quan hệ thống sẽ được giữ lại để đọc toàn văn

Bước 3: Các bài báo được lựa chọn qua bước 2 sẽ được lựa chọn tiếp bằng cách đọc nội dung chi tiết bài báo (fulltext) và đánh giá dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

Bước 4: Các bài báo được lựa chọn sau bước 3 sẽ chính thức được đưa vào phân tích kết quả

Việc lựa chọn các bài báo qua từng bước đều có sự trao đổi và đồng thuận giữa hai người nghiên cứu Mâu thuẫn (nếu có) trong việc lựa chọn các bài báo giữa hai người nghiên cứu sẽ được giải quyết bằng việc thảo luận với một người nghiên cứu thứ ba

2.2.4 Quy trình đánh giá chất lượng bằng chứng và chiết xuất dữ liệu từ các bài báo được chọn

Sau khi đọc chi tiết các bài báo được chọn, người nghiên cứu sẽ tiến hành đánh giá chất lượng bằng chứng và chiết xuất dữ liệu các bài báo Quá trình này sẽ được đánh giá

và rà soát lại bởi một người nghiên cứu khác

Chất lượng bằng chứng của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được đánh giá dựa trên thang điểm Jadad [61] được phát triển và hoàn thiện năm 1996, được đề xuất

sử dụng bởi một nghiên cứu tổng quan hệ thống [95] vào năm 2008 về các thang đánh

15

giá chất lượng nghiên cứu RCT Nội dung chi tiết của thang đánh giá được trình bày ở phần phụ lục Điểm tối đa có thể đạt là 5 điểm, với điểm số từ 3 trở lên được coi là chất lượng tốt và điểm nhỏ hơn hoặc bằng 2 sẽ là kém giá trị

Đối với các nghiên cứu thuần tập, chúng tôi sử dụng thang đánh giá chất lượng Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [43] được phát triển dựa trên sự hợp tác liên tục giữa các trường Đại học Newcastle, Úc và Ottawa, Canada; và được giới thiệu bởi các tác giả của Cochrane Collaboration Chúng tôi tiến hành đánh giá theo 3 mục lớn: sự lựa chọn các đối tượng, khả năng so sánh các nhóm và kết quả Tổng số sao tối đa có thể đạt là 9 sao, với số sao từ 5 trở lên được coi là chất lượng tốt

Đối với các nghiên cứu cắt ngang, chúng tôi sử dụng công cụ đánh giá chất lượng National Institutes of Health (NIH) [93] của Viện Sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ Có tất cả

14 câu hỏi và mỗi câu hỏi có thể trả lời là: có, không, không báo cáo, không áp dụng, không thể xác định Chất lượng các nghiên cứu được đánh giá là: tốt, trung bình hoặc kém tùy vào chênh lệch giữa số lượng câu trả có và không

Sau khi chất lượng của các nghiên cứu được đánh giá, chúng tôi tiến hành chiết xuất dữ liệu với nội dung bao gồm: tên tác giả, năm xuất bản, thiết kế NC, thời gian NC, quốc gia, đơn/ đa trung tâm, cỡ mẫu, tuổi, đặc điểm bệnh nhân, nhóm thuốc/ chế độ liều cần nghiên cứu, nhóm so sánh, tiêu chí đánh giá, thang đo lường kết quả, có/ không được nhận tài trợ, thời gian điều trị, hiệu quả điều trị trên lâm sàng và tác dụng không mong muốn

Bất cứ sự khác biệt nào trong việc đánh giá chất lượng bài báo và chiết xuất thông tin từ 2 người nghiên cứu được giải quyết bằng sự đồng thuận và trao đổi với người nghiên cứu thứ ba nếu có mâu thuẫn

2.2.5 Phân tích và xử lý số liệu

Dữ liệu cho phân tích gộp là các biến phân loại và các thông số cần trong phân tích gộp bao gồm: cỡ mẫu, số biến cố (các tác dụng không mong muốn như: chảy máu tử cung, bốc hỏa, đau đầu, giảm ham muốn, khô âm đạo, thay đổi cảm xúc/ trầm cảm), số bệnh nhân mang thai sau ART Kết quả của phân tích gộp là tỷ lệ gộp hoặc tỷ số nguy

cơ gộp (Risk ratio-RR) và 95% khoảng tin cậy (CI)

Mô hình phân tích gộp được lựa chọn phụ thuộc vào mức độ dị biệt của các nghiên cứu Mức độ dị biệt giữa các nghiên cứu được đánh giá dựa trên đặc điểm của mỗi nghiên cứu và chỉ số I2 Nếu mức độ dị biệt là đáng kể hay I2 ≥ 50% thì mô hình phân

16

tích gộp ảnh hưởng biến thiên (random-effects model) được sử dụng và trong những trường hợp còn lại thì sử dụng mô hình phân tích gộp ảnh hưởng cố định (fixed-effects model) Mô hình phân tích gộp ảnh hưởng cố định cho rằng các nghiên cứu đều như nhau và sự khác biệt là do các yếu tố ngẫu nhiên liên quan đến mỗi nghiên cứu (within -study variance) Còn mô hình phân tích gộp ảnh hưởng biến thiên xem mức độ khác biệt là do các yếu tố liên quan đến mỗi nghiên cứu (within-study variance) và các yếu

tố giữa các nghiên cứu (between-study variance)

Trong quá trình làm tổng quan hệ thống, phần mềm Endnote X8 được sử dụng để lưu trữ và quản lý tất cả các bài báo nghiên cứu Phần mềm Review Manager 5.3 và phần mềm R được sử dụng để xử lý các số liệu trong quá trình phân tích gộp

Trong số 273 bài báo được đọc toàn văn và đánh giá bởi 2 nghiên cứu viên độc lập, 93 bài báo được lựa chọn đưa vào tổng quan hệ thống Chi tiết lý do 180 bài báo không được đưa vào tổng quan hệ thống được trình bày trong phụ lục 3

Sau khi đọc nội dung toàn văn của các bài tổng quan hệ thống (Tổng quan 1.4), có

2 bài báo được lựa chọn thêm sau khi thỏa mãn các tiêu chuẩn đã xác định Như vậy, tổng cộng 95 bài báo được đưa vào phân tích hệ thống trong nghiên cứu của chúng tôi Trong 95 bài báo trên, có 2 bài báo của cùng một tác giả về cùng một thử nghiệm lâm sàng nhưng báo cáo về các kết quả lâm sàng bổ sung cho nhau Do đó, có 94 nghiên cứu trong 95 bài báo sẽ được đưa vào phân tích trong bài tổng quan hệ thống này (Hình 3.1)

3.2 ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG CÁC NGHIÊN CỨU

Trước khi chiết xuất dữ liệu, chúng tôi tiến hành đánh giá chất lượng các nghiên cứu được chọn Với các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, chúng tôi đánh giá theo thang Jadad; với các nghiên cứu quan sát thuần tập, chúng tôi sử dụng thang NOS; với các nghiên cứu cắt ngang, thang NIH sẽ được sử dụng để đánh giá chất lượng Tuy nhiên, có một số nghiên cứu không được đánh giá chất lượng do chúng tôi chưa tìm thấy thang đánh giá phù hợp Đó là các nghiên cứu can thiệp không đối chứng bao gồm

7 nghiên cứu: Yu 2019 [147], T Yanase 2014 [146], F Petraglia 2011 [103], M Momoeda 2009 [90], W Choktanasiri 1996 [24], Reichel 1992 [107], Venturini 1990 [135]; các nghiên cứu can thiệp có đối chứng không ngẫu nhiên gồm 4 nghiên cứu: M Fawzy 2015 [37], Qing Li 2018 [78], M Morotti 2014 [91], Paoletti 1996 [99]

Hình 3.1: Kết quả quá trình lựa chọn các nghiên cứu theo PRISMA[80]

3.3 ĐẶC ĐIỂM CÁC NGHIÊN CỨU TRONG TỔNG QUAN HỆ THỐNG

Đặc điểm cơ bản của 94 nghiên cứu đã được trình bày chi tiết trong phụ lục 4 Trong 94 nghiên cứu, có 49 (52%) nghiên cứu được công bố trong khoảng 10 năm gần đây (từ 2010 đến 2019), 24 (26%) nghiên cứu trong khoảng năm 2000-2009, 20 (21%) nghiên cứu trong khoảng năm 1990-1999 và chỉ có 1 (1%) nghiên cứu công bố

Các y văn nghiên cứu: (n=897)

• Pubmed (n=470)

• The Cochrane Library (n=427)

Đọc tiêu đề, tóm tắt các bài báo (n=799)

Lấy toàn văn và đọc chi tiết nội dung các

bài báo (n=273)

Các bài báo được lựa chọn sau khi đọc

toàn văn (n=93)

Tổng cộng 95 bài báo (94 nghiên cứu)

được đưa vào phân tích tổng quan hệ

thống

Loại trừ (n=89) bài trùng nhau

Loại trừ (n=526) bài báo không thỏa mãn tiêu chuẩn đã xác định

Loại trừ (n=180) bài báo không thỏa mãn tiêu chuẩn đã xác định

Lựa chọn thêm (n=2) bài báo thỏa mãn tiêu chuẩn đã xác định

19

trước năm 1990 Số lượng các nghiên cứu tăng dần theo thời gian và tập trung nhiều nhất vào 10 năm trở lại đây (Hình 3.2) Bên cạnh đó, nếu trước năm 2010 số lượng các nghiên cứu tập trung chủ yếu ở Châu Âu (16 nghiên cứu ở Châu Âu, 5 nghiên cứu ở Châu Á và 3 nghiên cứu ở Châu Mỹ trong khoảng 2000-2009; và số lượng các nghiên cứu lần lượt là: 13, 3, 2 vào khoảng 1990-1999) thì từ năm 2010 đến 2019 số lượng nghiên cứu ở Châu Á tăng vọt và chiếm phần lớn (30/49 NC, chiếm 61%) trong khi số nghiên cứu ở Châu Âu giữ ở mức ổn định với 15/49 nghiên cứu, chiếm 31% (Hình 3.2)

Hình 3.2: Tổng số các nghiên cứu và số nghiên cứu ở mỗi châu lục theo năm công bố

Số lượng các nghiên cứu trong bài tổng quan hệ thống này phân bố nhiều nhất ở Châu Âu với 45/94 nghiên cứu (48%), kế tiếp là Châu Á với 38/94 bài (40%), Châu Mỹ chỉ chiếm 9% số nghiên cứu, và có 3 nghiên cứu được tiến hành ở đa châu lục (trong đó

có 1 nghiên cứu ở Châu Âu và Châu Á, 2 nghiên cứu ở Châu Âu và Châu Úc)

Trong số 94 nghiên cứu, có 59 bài là nghiên cứu RCT và 35 bài còn lại là các nghiên cứu quan sát hoặc các thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên hay các nghiên cứu can thiệp không đối chứng Có 42/94 nghiên cứu (45%) được thực hiện trên đa trung tâm và 52 nghiên cứu còn lại thực hiện ở một bệnh viện hoặc một phòng khám (đơn trung tâm) Bên cạnh đó, 34/94 nghiên cứu (36%) được nhận tài trợ khi thực hiện và chủ yếu từ các công ty dược phẩm (Hình 3.3)

Năm công bố các nghiên cứu

Châu Á Châu Âu Châu Mỹ Đa châu lục Tổng số các nghiên cứu

20

Hình 3.3: Phân bố các nghiên cứu được

nhân tài trợ thực hiện đề tài

Hình 3.4: Phân bố thang đo lường mức

độ giảm đau sau điều trị.

Về hiệu quả điều trị, các nghiên cứu đánh giá nhiều nhất là mức độ giảm đau (có 55/94 NC), tiếp đến là mức độ nghiêm trọng/ giai đoạn bệnh (16/94 NC), giảm kích thước tổn thương (13 NC), giảm thể tích/ kích thước tử cung (8 NC), tái phát bệnh trên siêu âm (10 NC), tái phát triệu chứng đau sau phẫu thuật (6 NC), …Ngoài ra, một số nghiên cứu còn đánh giá tỷ lệ mang thai tự nhiên, chức năng tình dục, chất lượng cuộc sống và mức độ hài lòng của bệnh nhân Bên cạnh đó, có 9 nghiên cứu đánh giá tỷ lệ mang thai trên lâm sàng sau khi thực hiện các can thiệp sinh sản để đánh giá hiệu quả

hỗ trợ của các thuốc trên đối tượng bệnh nhân vô sinh Về an toàn, các nghiên cứu đánh giá số lượng bệnh nhân gặp các biến cố trong điều trị hay các triệu chứng mãn kinh khi

sử dụng thuốc và sự thay đổi mật độ xương BMD trong quá trình sử dụng hay theo dõi (22 NC) Ngoài ra, trong số 55 nghiên cứu đánh giá mức độ giảm đau sau điều trị thuốc, thang VAS được sử dụng nhiều nhất để đo lường (26/55 NC), tiếp đến là thang VRS (0-3) hay thang 0-3 điểm với 10/55 NC, thang B&B (5/55 NC),thang NRS (0-10) với 2

NC, thang phân loại (2 NC) và có 10/55 NC sử dụng 2 thang đánh giá (Hình 3.4)

3.4 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA CÁC THUỐC NGHIÊN CỨU

3.4.1 Hiệu quả điều trị của các thuốc nghiên cứu theo chế độ liều.

Trong số 94 nghiên cứu đưa vào tổng quan, có 3 nghiên cứu đề cập về hiệu quả điều trị của dienogest theo chế độ liều: 1 bài [69] về liều lượng dienogest 1mg, 2mg hay

4 mg trên ngày và 2 bài [145, 146] về chế độ dùng dienogest theo chu kì (Phụ lục 7) Kết quả từ thử nghiệm lâm sàng của G Köhler 2010 [69] cho thấy liều dienogest 2 mg/ ngày là tối ưu nhất trong điều trị cũng như trong các nghiên cứu trong tương lai Hai

Thang VAS Thang VRS(0-3) Thang B&B

Thang 10)

NRS(0-Thang phân loại Dùng 2 thang

Không được tài trợ

Công ty dược phẩm tài trợ

Hiệp hội/ ủy ban khoa học tài trợ

Bộ khoa học công nghệ quốc gia tài trợ

Trường đại học tài trợ

Có 3 nghiên cứu [45, 65, 78] về hiệu quả điều trị của GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) theo chế độ liều khác nhau (Phụ lục 7) Nghiên cứu quan sát được thực hiện bởi J Kang 2010 [65] đánh giá hiệu quả của dùng GnRH-a theo chế độ liều kéo dài (6 tuần tiêm một lần) so với liều chuẩn (4 tuần tiêm một lần) trong 24 tuần điều trị Gong 2015 [45] đã thưc hiện một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh hiệu quả về thời điểm bắt đầu sử dụng goserelin 3,6mg/28 ngày (bắt đầu vào ngày thứ 3-5 sau phẫu thuật so với ngày thứ 1-5 của chu kì kinh nguyệt) ở đối tượng bệnh nhân đã phẫu thuật trong 12 tuần điều trị Nghiên cứu của Qing Li 2018 [78] so sánh hiệu quả giữa leuprorelin acetate 1,88 mg/tháng với leuprorelin acetate 3,75 mg/tháng trên đối tượng bệnh nhân LNMTC có kích thước tổn thương buồng trứng trung bình từ 30-50mm Kết quả cho thấy hiệu quả tương đương cả 2 nhóm với liều GnRH-a khác nhau

3.4.2 Hiệu quả điều trị của các thuốc nghiên cứu so với placebo, không điều trị hoặc không có nhóm đối chứng

3.4.2.1 Hiệu quả điều trị của dienogest so với placebo, không điều trị hoặc không có nhóm đối chứng

Trong số 94 nghiên cứu đưa vào tổng quan, có 3 nghiên cứu so sánh dienogest với placebo, 5 bài so sánh dienogest với nhóm bệnh nhân không điều trị và 13 nghiên cứu

về dienogest không có đối chứng

Các nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng giả dược đều chỉ ra rằng dienogest làm giảm điểm đau nhiều hơn so với placebo sau 12, 16 hay 24 tuần điều trị (trên cả 3 thang đánh giá điểm đau là: VAS, VRS, B&B) Ngoài ra, dienogest cũng làm giảm kích thước tử cung nhiều hơn placebo đáng kể sau 16 tuần điều trị trên đối tượng bệnh nhân có LNMTC bên trong tử cung Chất lượng cuộc sống được đánh giá sau 16, 24 tuần điều trị đều thấy rằng nhóm dùng dienogest có cải thiện hơn so với nhóm placebo đặc biệt trên khía cạnh đánh giá về đau tổng thể (Bảng 3.1)

Các nghiên cứu quan sát cho thấy dienogest giảm triệu chứng đau (giảm điểm đau) đáng kể so với nhóm không dùng thuốc trên đối tượng bệnh nhân trước đó đã phẫu thuật

Bên cạnh đó, đối với các nghiên cứu quan sát và mở rộng về dienogest không có nhóm đối chứng, kết quả đều chỉ ra tác dụng của dienogest trong giảm các triệu chứng đau liên quan đến LNMTC (giảm điểm đau trên các thang đo) nhanh chóng trong thời gian ngắn và duy trì tác dụng đó sau một khoảng thời gian dài sau đó Kích thước tổn thương hay các khối u LNMTC đã giảm kích thước đáng kể sau điều trị Chất lượng cuộc sống được cải thiện đặc biệt trên khía cạnh giảm đau, đồng thời mức độ hài lòng của bệnh nhân sau điều trị đều ở mức cao trên 50% là rất hài lòng/ hài lòng (Bảng 3.2)

3.4.2.2 Hiệu quả điều trị của GnRH-a so với placebo, không điều trị hoặc không có nhóm đối chứng

Trong số 94 nghiên cứu, có 6 nghiên cứu so sánh GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) với placebo, 4 nghiên cứu so sánh với không điều trị và 4 nghiên cứu là không có nhóm đối chứng

Các nghiên cứu so sánh hiệu quả giữa một trong ba thuốc GnRH-a với placebo sau

12, 24 tuần điều trị trên đối tượng bệnh nhân đã phẫu thuật hay chưa phẫu thuật loại bỏ tổn thương LNMTC đều cho thấy rằng GnRH-a làm giảm triệu chứng đau vùng chậu, đau bụng kinh đáng kể hơn so với nhóm placebo Đối với bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật, theo G Loverro 2006 [81] thì tiêm triptorelin 12 tuần không làm giảm tỷ lệ tái phát đau và tái phát tổn thương LNMTC so với nhóm dùng placebo Tuy nhiên, theo nghiên cứu của F Sesti 2009 [116] thì dùng GnRH-a trong 24 tuần làm giảm tỷ lệ tái phát tổn thương LNMTC đáng kể so với nhóm placebo (Bảng 3.3)

Nghiên cứu của M Busacca 2001 [19] và S Alborzi 2010 [52] so sánh một thuốc GnRH-a với không điều trị sau 2 tháng sử dụng trên đối tượng đã trải qua phẫu thuật thì thấy tỷ lệ tái phát triệu chứng đau (được hiểu là xuất hiện triệu chứng đau với điểm đau tương đương trước phẫu thuật), tỷ lệ tái phát tổn thương LNMTC và tỷ lệ mang thai ở 2 nhóm không khác nhau có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên, nếu thời gian dùng GnRH-a dài hơn (6 tháng điều trị), theo P Vercellini 1999 [136] thì nhóm được tiêm goserelin có tỷ

lệ tái phát đau thấp hơn và thời gian để tái phát triệu chứng đau sau phẫu thuật là lâu

23

hơn so với nhóm không điều trị Ngoài ra, đối với bệnh nhân có khối u LNMTC nhưng chưa phẫu thuật thì theo nghiên cứu của R Shaw 2001 [118], tiêm goserelin 3 tháng trước phẫu thuật làm giảm kích thước khối u đáng kể so với nhóm không điều trị với số

ca phẫu thuật khó giảm đáng kể (Bảng 3.3)

Các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của goserelin và triptorelin sau 6 tháng điều trị đều cho thấy triệu chứng đau của bệnh nhân được cải thiện với tỷ lệ đau giảm đáng kể

và tỷ lệ bệnh nhân không còn đau tăng lên sau điều trị Ngoài ra, mức độ nghiêm trọng của bệnh đánh giá trên thang điểm r-AFS cũng được cải thiện đáng kể và kích thước khối u giảm đáng kể ở phần lớn bệnh nhân dùng GnRH-a trong 6 tháng (Bảng 3.4)

3.4.3 Hiệu quả điều trị của các thuốc nghiên cứu so sánh với nhau

Có 6 nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị của dienogest với một số thuốc nhóm GnRH-a (triptorelin, leuprorelin, goserelin) trong bài tổng quan hệ thống của chúng tôi

và kết quả chi tiết được trình bày trong bảng dưới đây (Bảng 3.5)

Nghiên cứu của T Strowitzki (2012, 2010) [124, 126], Dong-Yun Lee 2016 [72], Abdou 2018 [3], Y Takaesu 2016 [130] cho thấy dienogest có hiệu quả giảm đau tương đương với GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) sau 12, 16, 24 tuần điều trị trên đối tượng bệnh nhân được chẩn đoán LNMTC đã trải qua phẫu thuật hoặc không phẫu thuật Nghiên cứu của M Fawzy 2015 [37], triptorelin có hiệu quả giảm đau bụng kinh (giảm điểm đau bụng kinh trên thang VAS) đáng kể hơn so với dienogest sau 16 tuần điều trị, trong khi hiệu quả giảm các triệu chứng đau khác (đau vùng chậu, đau khi quan

hệ tình dục) ở hai nhóm là không có sự khác biệt có ý nghĩa Bên cạnh đó, hiệu quả làm giảm kích thước tổn thương LNMTC sau 12 tuần điều trị cũng không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm (theo Abdou 2018 [3]) Tuy nhiên, triptorelin làm giảm thể tích tử cung đáng kể sau 16 tuần điều trị, trong khi đó, dienogest không làm thay đổi thể tích tử cung đáng kể (M Fawzy 2015 [37]) Đối với bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật loại bỏ tổn thương LNMTC, nghiên cứu của Y Takaesu 2016 [130] cho thấy tỷ lệ tái phát tổn thương sau 24 tháng phẫu thuật ở 2 nhóm dienogest và goserelin là không có

sự khác biệt với 24 tuần sử dụng thuốc Tuy nhiên đối với nhóm dienogest thì điểm ASRM cao hơn ở những bệnh nhân tái phát còn đối với goserelin thì điểm r-ASRM là như nhau giữa nhóm tái phát và không tái phát

Triệu chứng đau liên quan

2 Y Osuga (2017) [96]

Dienogest (34)

16 tuần

VAS: -58,4 ± 23,6 (*) VRS: -3,8 ± 1,9

CLCSĐ: ↑38,1 ± 29,7 (*) KTTC: ↓20,0 ± 28,8 % (*) Placebo (33) VAS: -20,6 ± 23,6

VRS: -1,4 ± 1,8

CLCSĐ: ↑11,7 ± 31,6 KTTC: ↓9,6 ± 23,0%

3 Lang (2018)[71]

Dienogest (126)

24 tuần

VAS: -38,7 ± 25,1 (*) B&B: -2,5 ± 1,80

SKTC: ↑4,99 ± 6,13 (*) SKTT: ↑1,86 ± 8,23 Placebo (129) VAS: -15,7 ± 24,09

B&B: -0,8 ± 1,59

SKTC: ↓0,04 ± 4,43 SKTT: ↓0,87 ± 7,32

tháng NA Tỷ lệ tái phát bệnh: 5,0%; tái phát đau: 0%

Không điều trị (67) Tỷ lệ tái phát bệnh: 31,3%; tái phát đau: 11,9%

7 K H Lee (2018) [74] Dienogest (130) 2 năm

NA Tỷ lệ tái phát bệnh: 3,8%

8 A Koshiba (2018)

[70]

Dienogest (27) 1 năm VAS: ↓ từ 5,4 ± 2,8 đến 0,6 ± 1,2 Tỷ lệ tái phát bệnh: 0%

Không điều trị (83) VAS: ↑ từ 5 ± 3,0 đến 6,5 ± 3,3 Tỷ lệ tái phát bệnh: 11,5%

Chú thích: SKTC: sức khỏe thể chất, SKTT: sức khỏe tâm thần; CLCSĐ: chất lượng cuộc sống về mặt cải thiện đau, KTTC: kích thước tử cung, VAS: visual analog scale (thang trực quan dùng để đánh giá đau 0-10), B&B: Biberoglu and Behrman, VRS: Verbal Rating Scale, FSFI: Female Sexual Function Index, FSDS: Female Sexual Distress Scale, NA: No Available (không có dữ liệu); (*): p<0,05 (khi so sánh 2 nhóm)

CLCSĐ ↑ từ 36,5 ± 17,5 đến 79,6 ± 23,5 KTTC ↓ 26,0 ± 27,9%

Chú thích: SKTC: sức khỏe thể chất, SKTT: sức khỏe tâm thần; CLCSĐ: chất lượng cuộc sống về mặt giảm đau,KKTT: kích thước tổn thương, KTTC: kích thước tử cung, VAS: visual analog scale (thang trực quan dùng để đánh giá đau 0-10), VRS: Verbal Rating Scale, NA: No Available (không có dữ liệu), (1): Đau vùng chậu, (2): Đau bụng kinh, (3): Đau khi quan hệ tình dục, (a): Đau bụng, (b): Đau lưng, DNG: Dienogest.

26

3.4.4 Hiệu quả điều trị của các thuốc nghiên cứu so với các liệu pháp khác

3.4.4.1 Hiệu quả điều trị của dienogest so với các liệu pháp khác

Có 5 nhiên cứu so sánh hiệu quả điều trị của dienogest với các liệu pháp khác ngoài GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) và chi tiết được trình bày ở bảng 3.6 Nghiên cứu RCT của Harada 2009 [55] cho thấy rằng dienogest cải thiện triệu chứng đau liên quan đến LNMTC tương tự so với buserelin (một thuốc thuộc nhóm GnRH-a) Nghiên cứu của P Vercellini 2016 [138], K H Lee 2018 [74] so sánh giữa dienogest với các thuốc progestin khác là norethindrone acetate (NTA) và levonorgestrel giải phóng trong tử cung (LNG-IUS) cho thấy hiệu quả cải thiện triệu chứng đau liên quan đến LNMTC không khác nhau đáng kể ở 2 nhóm Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân đạt điểm dung nạp tốt/ rất tốt ở nhóm dienogest cao hơn so với NTA (P Vercellini 2016 [138])

Nghiên cứu của A Koshiba 2018 [70] so sánh giữa dienogest với thuốc tránh thai kết hợp trên đối tượng bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật điều trị LNMTC cho thấy tỷ lệ tái phát các tổn thương LNMTC ở nhóm dùng dienogest là thấp hơn so với nhóm dùng thuốc tránh thai kết hợp sau 2 năm, 5 năm sau phẫu thuật Bên cạnh đó, theo nghiên cứu của S H Jeong 2018 [63], sử dụng dienogest đơn độc trên đối tượng bệnh nhân không phẫu thuật hoặc sử dụng dienogest ngay sau khi phẫu thuật LNMTC làm giảm triệu chứng đau đáng kể so với trước khi điều trị, tốt hơn so với nhóm dùng dienogest sau phẫu thuật một khoảng thời gian

VAS: -2,85, p< 0,05 (so với ban đầu) S tổn thương giảm 45%

NA Placebo (65) VAS: (1) ↓8,0 ± 1,4 đến 6,2 ± 0,9; (2) ↓ từ 7,9 ± 1,2 đến 6,4 ± 1,3; (3) ↓ từ 6,8 ± 1,2 đến 4,8 ± 1,2

Thời gian điều trị Triệu chứng đau liên quan LNMTC Thông tin khác

[107] GA 146 6 tháng Điểm đau vùng chậu ↓ 93% 54,1% BN ↓ trên 50% điểm r-AFS và 31,5% BN

khỏi hoàn toàn Tỷ lệ có thai tự nhiên là: 31,3%

4 Ferrero (2007)

[38] TA 115 6 tháng

45,9% BN không còn đau khi quan hệ, 34,7%

giảm đau mạnh và 19,4% đau không thay đổi NA

Chú thích: TA: triptorelin, LA: leuprorelin, GA: goserelin, r-AFS: Revised American Fertility Society, NA: No Available

Bảng 3.5: Hiệu quả điều trị của dienogest so sánh với GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin)

Thời gian

nhân hài lòng

Tỷ lệ BN nghiêm trọng: ↓ từ 70% đến 5% BN

SKTC: +10,2 (↑ từ 41,4 ± 8,5 đến 51,6 ± 6,7)

SKTT: +3,3 (↑ từ 42,1 ± 11,5 đến 45,4 ± 10,9)

LA (96)

VAS: ↓46,0 ± 24,8 B&B: Tổng triệu chứng vùng chậu nặng và trung bình ↓ từ 10% và 61% BN xuống 0% và 5% BN

Tỷ lệ BN nghiêm trọng: ↓ từ 65% đến 4% BN

SKTC: +7 (↑ từ 44,2 ± 8,0 đến 51,2 ± 7,1)

SKTT: +1,9 (↑ từ 44,0 ± 11,6 đến 45,9 ±11,7)

NA

Thể tích tử cung (cm3): DNG ↓ từ

269 ± 157 đến 236 ± 128; TA ↓

từ 278 ± 162 đến 151 ± 117(⁕) Cải thiện rong kinh:

24 tuần Giảm điểm đau đáng kể ở cả 2 nhóm và không

có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm NA NA

LA + ‘add back’ (28)

5 Y Takaesu

(2016) [130]

DNG (54)

24 tuần Cải thiện đáng kể ở cả 2 nhóm, không có sự

khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm

r-ASRM cao hơn ở nhóm tái phát Tỷ lệ tái phát tổn thương 24 tháng

sau phẫu thuật: 7,4% (DNG) và 15,7% (GA)

GA (51)

r-ASRM không khác biệt ở nhóm tái phát và không tái phát

NA

KTTT (mm): ↓từ 32,48 ± 4,93 đến 28,74 ± 6,39 (N=23)

LA (96) VAS: (1) ↓ 26,2 ± 3,01; (2a) ↓ 19,5 ± 3,01; (3) ↓ 17,9 ± 2,9

KTTT (mm): ↓ từ 33,00 ± 5,29 đến 30,11 ± 5,48 (N=19)

Chú thích: DNG: Dienogest, TA: triptorelin, LA: leuprorelin, GA: goserelin; VAS: Visual Analog Scale, B&B: Biberoglu and Behrman, AFS:Revised American Fertility Society, ASRM: revised American Society for Reproductive Medicine; KTTT: kích thước tổn thương, (1): Đau vùng chậu, (2): Đau bụng kinh, (2a): Đau lưng, (3): Đau quan hệ tình dục; (⁕): p<0,05 (so sánh giữa 2 nhóm điều trị), STTC: sức khỏe thể chất, SKTT: sức khỏe tinh thần, NA: No Available

Thời gian điều trị

Triệu chứng đau liên quan LNMTC Thông tin khác

VAS: ↓ từ: 7 đến 1,5

NA PT+ DNG

Chú thích: (1): Đau vùng chậu, (2): Đau bụng kinh, (3): Đau lưng, CLCSĐ: chất lượng cuộc sống về mặt giảm đau, LNG-IUS: levonorgestrel-releasing intrauterine system, BA: buserelin, NTA: norethindrone acetate, COC: thuốc tránh thai kết hợp, DNG: Dienogest, PT: phẫu thuật, VAS: Visual Analog Scale, NA: No Available