Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính trên bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng phác đồ ac và tc tại bệnh viện ung bướu hà nội

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THÁI VỸ LY KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRONG DỰ PHÒNG SỐT HẠ BẠCH CẦU TRUNG TÍNH TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ AC VÀ TC TẠI

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THÁI VỸ LY

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRONG DỰ PHÒNG SỐT HẠ BẠCH CẦU TRUNG TÍNH TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ AC VÀ TC TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2020

BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 Ths Dương Khánh Linh

2 DS Bạch Văn Dương

Nơi thực hiện:

1 Bộ môn Dược Lâm Sàng

2 Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè, những người đã luôn ở bên, động viên, khuyến khích tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu của mình

Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm 2020 Sinh viên

Lê Thái Vỹ Ly

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ……… 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về sốt hạ bạch cầu trung tính trên bệnh nhân ung thư có điều trị hóa chất 3

Khái niệm và dịch tễ sốt hạ bạch cầu trung tính 3

Yếu tố nguy cơ của sốt hạ bạch cầu trung tính 3

Hậu quả của biến cố sốt hạ bạch cầu trung tính trên bệnh nhân ung thư có điều trị hóa chất 9

Nguy cơ sốt hạ bạch cầu trung tính trên bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng phác đồ hóa chất 9

1.2 Tổng quan về sử dụng thuốc trong dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính trên bệnh nhân ung thư vú có điều trị hóa chất 10

Tổng quan về các yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt 10

Tổng quan về kháng sinh dự phòng nhiễm khuẩn ở bệnh nhân ung thư vú có hạ bạch cầu trung tính 13

1.3 Sơ lược về bệnh viện Ung bướu Hà Nội 15

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 Đối tượng nghiên cứu 16

2.2 Phương pháp nghiên cứu 16

Thiết kế nghiên cứu 16

Quy trình thu thập và phân tích số liệu 16

Chỉ tiêu nghiên cứu 21

2.3 Một số quy ước sử dụng trong phân tích kết quả 24

2.4 Xử lý số liệu 26

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

3.1 Đặc điểm chung và đặc điểm liên quan đến biến cố sốt hạ bạch cầu trung tính của mẫu nghiên cứu 27

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 27 Nguy cơ liên quan đến sốt hạ bạch cầu trung tính của mẫu nghiên cứu 30

3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc trong dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính của mẫu nghiên cứu 32

Đặc điểm về cách sử dụng các yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt 32 Tính phù hợp của việc sử dụng thuốc trong dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính 36

3.3 Khảo sát hiệu quả dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính của mẫu nghiên cứu 37 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 41 4.1 Bàn luận về đặc điểm chung và đặc điểm liên quan đến biến cố sốt hạ bạch cầu trung tính của mẫu nghiên cứu 41 4.2 Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc trong dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính của mẫu nghiên cứu 44

Chỉ định dự phòng bằng các yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt 44 Đặc điểm về cách sử dụng các yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt 46 Bàn luận về việc dự phòng nhiễm khuẩn bằng kháng sinh 50

4.3 Bàn luận về hiệu quả dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính của mẫu nghiên cứu 50 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AC doxorubicin, cyclophosphamid

(American Joint Committee on Cancer)

ALC Số lượng bạch cầu lympho (Absolute Lymphocyte Count)

AMC Số lượng bạch cầu mono (Absolute Monocyte Count)

ANC Số lượng bạch cầu trung tính (Absolute Neutrophil Count)

(American Society of Clinical Oncology)

BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

BSA Diện tích bề mặt cơ thể (Body surface area)

(Eastern Cooperative Oncology Group)

(Estimated glomerular filtration rate)

(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)

FDA Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

(Food and Drug Administration)

(Granulocyte colony-stimulating factor)

GFR Tốc độ lọc cầu thận (Glomerular filtration rate)

HGB Lượng huyết sắc tố (Hemoglobin)

ICD Hệ thống phân loại bệnh tật Quốc tế

(International Classifications Diseases)

(Infectious Diseases Society of America)

(National Comprehensive Cancer Network )

RDI Chế độ liều tương đối (Relative dose intensity)

TC docetaxel, cyclophosphamid

TCH docetaxel, carboplatin, trastuzumab

WBC Số lượng bạch cầu (White Blood Cell)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Các xét nghiệm bất thường làm tăng nguy cơ sốt hạ BCTT 8

Bảng 2.1 Tên các biệt dược được dùng để sàng lọc các phác đồ từ phần mềm EHC 16

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn phân tích tính phù hợp về cách dùng của G-CSF [62] 20

Bảng 2.3 Phân tầng nguy cơ nhiễm khuẩn để lựa chọn kháng sinh dự phòng [63] 21

Bảng 2.4 Phân loại nguy cơ sốt hạ bạch cầu theo phác đồ hóa trị liệu 25

Bảng 2.5 Phân loại mức độ giảm bạch cầu 26

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 28

Bảng 3.2 Nguy cơ tổng về sốt hạ BCTT và nguy cơ nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu 30

Bảng 3.3 Các yếu tố nguy cơ sốt hạ BCTT trên bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa chất có nguy cơ trung bình 31

Bảng 3.4 Tỉ lệ dự phòng theo từng loại G-CSF 32

Bảng 3.5 Đặc điểm sử dụng filgrastim trong các chu kỳ 33

Bảng 3.6 Ngày bắt đầu và ngày kết thúc sử dụng filgrastim theo chế độ dùng thuốc 34 Bảng 3.7 Đặc điểm về số liều sử dụng filgrastim theo phác đồ hóa chất 35

Bảng 3.8 Đặc điểm sử dụng peg- filgrastim trong các chu kỳ 36

Bảng 3.9 Tính phù hợp về chỉ định của việc dự phòng bằng G-CSF và kháng sinh 36

Bảng 3.10 Tính phù hợp về cách dùng trong dự phòng bằng G-CSF 37

Bảng 3.11 Hiệu quả của việc dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính trên mẫu nghiên cứu 37

Bảng 3.12 Biến cố hạ BCTT ghi nhận theo các đặc điểm thuộc về nguy cơ sốt hạ BCTT 38

Bảng 3.13 Biến cố hạ BCTT ghi nhận theo các đặc điểm thuộc về phác đồ dự phòng bằng G-CSF 39

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hạ bạch cầu trung tính (BCTT) là một trong những độc tính nghiêm trọng nhất của hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư, có thể dẫn đến các tình trạng nhiễm khuẩn với biến cố được lưu ý nhiều nhất là sốt hạ BCTT [17] Hạ BCTT và sốt hạ BCTT trong quá trình điều trị hóa chất có thể dẫn đến thay đổi phác đồ, trì hoãn điều trị hoặc giảm liều của hóa chất điều trị trong các chu kỳ tiếp theo [17] Do vậy,sốt hạ BCTT ở bệnh nhân ung thư làm gia tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, đi kèm với thời gian nằm viện kéo dài, chi phí và tỉ lệ tử vong cao [44]

Trong số các bệnh lý ác tính, ung thư vú (UTV) là loại ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ năm tại các nước trên thế giới [34] Tại Việt Nam, nghiên cứu về gánh nặng bệnh ung thư và chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020 cho thấy UTV là bệnh có tỷ lệ mới mắc cao nhất trong các loại ung thư ở nữ giới [1] Trong những tiếp cận điều trị cho bệnh nhân UTV, các phác đồ hóa trị liệu vẫn đóng vai trò quan trọng trong việc kéo dài khoảng thời gian sống toàn bộ cho bệnh nhân [33].Trong đó, với điều trị ung thư vú giai đoạn sớm, các phác

đồ như AC (doxorubicin, cyclophosphamid), AC → T (doxorubicin, cyclophosphamid nối tiếp bằng paclitaxel) và phác đồ TC (docetaxel, cyclophosphasmid) đều được xem

là các phác đồ bổ trợ tiêu chuẩn [71] Trong khi phác đồ AC liều chuẩn (chu kỳ 21 ngày)

có nguy cơ gây hạ BCTT ở mức trung bình (với tần suất từ 10-20%) thì cả phác đồ AC

→ T liều dày (chu kỳ 14 ngày) và TC (chu kỳ 21 ngày) đều được phân loại ở mức nguy

cơ cao gây sốt hạ BCTT (tần suất >20%) [3], [62]

Đối với việc đánh giá mức độ nguy cơ sốt hạ BCTT trên từng bệnh nhân, ngoài mức nguy cơ ban đầu của phác đồ hóa chất, còn cần tính đến cả các yếu tố thuộc về bệnh nhân và tình trạng bệnh, có thể làm gia tăng nguy cơ tổng thể của bệnh nhân (từ mức trung bình lên mức cao) Việc đánh giá một cách toàn diện giúp xem xét dự phòng trên những bệnh nhân có nguy cơ sốt hạ BCTT cao bằng các yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt (G-CSF) và/hoặc kháng sinh cho bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn cao [62], [63] Nhiều nghiên cứu đã cho thấy việc sử dụng G-CSF và kháng sinh giúp làm giảm mức độ nặng và thời gian hạ BCTT do hóa trị liệu, từ đó giảm tỉ lệ sốt hạ BCTT

và nhập viện liên quan đến nhiễm khuẩn [42], [57] Tuy nhiên, giá thành cao của G-CSF

có thể là một trong những rào cản của việc sử dụng các thuốc này theo các khuyến cáo

[88] Ngoài ra, cần đánh giá mức nguy cơ tiên lượng mức độ hạ BCTT của bệnh nhân

để cân nhắc chỉ định kháng sinh dự phòng [63]

Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội là bệnh viện hạng I chuyên khoa ung thư trực thuộc thành phố Trên đối tượng bệnh nhân ung thư vú tại viện, hóa trị liệu đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị bổ trợ sau phẫu thuật Cho đến nay, chưa có dữ liệu nghiên cứu nào mô tả về tình trạng sử dụng G-CSF và kháng sinh trong dự phòng sốt hạ BCTT trên bệnh nhân ung thư nói chung và bệnh nhân ung thư vú nói riêng được thực hiện tại viện

Trên cơ sở đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong dự

phòng sốt hạ bạch cầu trung tính trên bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng phác đồ

AC và TC tại bệnh viện Ung bướu Hà Nội” với các mục tiêu chính như sau:

1 Khảo sát đặc điểm chung và đặc điểm liên quan đến biến cố sốt hạ bạch cầu trung tính của bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng phác đồ AC và TC tại bệnh viện Ung bướu

Hà Nội

2 Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc trong dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính

3 Khảo sát hiệu quả sử dụng thuốc trong dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về sốt hạ bạch cầu trung tính trên bệnh nhân ung thư có điều trị hóa chất

Khái niệm và dịch tễ sốt hạ bạch cầu trung tính

Sốt hạ bạch cầu trung tính (BCTT) là một biến cố bất lợi thường xảy ra ở bệnh nhân ung thư sử dụng hóa trị liệu Phác đồ hóa trị liệu gây ức chế các tế bào có tốc độ nhân lên nhanh như tủy xương và làm giảm các tế bào tiền thân tạo máu [11], [17] Hậu quả làm giảm quá trình sản xuất dẫn đến giảm số lượng tế bào máu, trong đó có BCTT;

từ đó làm giảm đáp ứng viêm của cơ thể Điều này vừa tạo điều kiện cho sự xâm nhập

và nhân lên của vi khuẩn, vừa có thể làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng [17] Do đó, bệnh nhân bị hạ BCTT thường ghi nhận có sốt như là dấu hiệu duy nhất của tình trạng nhiễm trùng [17]

Theo hướng dẫn dự phòng và điều trị nhiễm khuẩn liên quan đến ung thư của Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) 2020, chẩn đoán đợt giảm BCTT được định nghĩa là khoảng thời gian bệnh nhân có số lượng BCTT ≤ 500 tế bào/ mcL hoặc ≤

1000 tế bào/mcL và dự đoán hạ xuống ≤ 500 tế bào/mcL trong vòng 48 giờ Sốt được định nghĩa là nhiệt độ đo một lần duy nhất ở miệng ≥ 38,3°C (101°F) hoặc ≥ 38,0°C (100,4°F) kéo dài hơn 1 giờ trên bệnh nhân có hạ BCTT [63]

Nghiên cứu của tác giả Caggiano V và cộng sự cho thấy biến cố nhập viện liên quan đến hạ BCTT ở Mỹ là 34,2 ca trên tổng số 1000 bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu, tức là gần 60000 ca hằng năm [13] Tỉ lệ xuất hiện của biến cố sốt hạ bạch cầu trung tính ở Mỹ là 7,83 ca trên tổng số 1000 bệnh nhân ung thư, tỉ lệ này tăng lên đến 43,3 ca trên tổng số 1000 bệnh nhân ung thư máu ác tính [2] Ở Anh, tỉ lệ xuất hiện sốt

hạ BCTT vào năm 2012 là 19,4 ca trên tổng số 1000 bệnh nhân ung thư [75]

Yếu tố nguy cơ của sốt hạ bạch cầu trung tính

1.1.2.1 Nguy cơ xuất hiện sốt hạ bạch cầu trung tính liên quan đến phác đồ hóa chất

Mặc dù có nhiều nguyên nhân bẩm sinh và mắc phải gây hạ BCTT (ví dụ: nhiễm

vi khuẩn, virus, nấm và ký sinh trùng, thiếu hụt dinh dưỡng), điều trị bằng thuốc có ảnh hưởng quan trọng đối với chức năng của tủy xương, dẫn đến các hậu quả của suy tủy xương trong đó có hạ BCTT.Tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh lý ung thư và cần điều trị bằng hóa chất ngày càng gia tăng đã làm cho sốt hạ BCTT trở thành một vấn đề ngày càng phổ biếnvà đáng chú ý trong thực hành lâm sàng [11]

Ngoài cơ chế ức chế tủy xương gây giảm sản xuất và hạ BCTT, phác đồ hóa trị liệu còn tác động trực tiếp lên các tế bào có tốc độ phân chia lớn và gây ra các biến chứng khác như viêm niêm mạc, thường gặp nhất là viêm niêm mạc miệng và đường tiêu hóa Đây là cơ hội để vi khuẩn cư trú trên đường tiêu hóa xâm nhập qua niêm mạc vào máu gây nhiễm khuẩn toàn thân, làm tăng nguy cơ sốt hạ BCTT [10]

Giá trị nadir của hạ BCTT là số lượng BCTT thấp nhất ghi nhận được trên một bệnh nhân sau mỗi chu kỳ điều trị bằng hóa chất Các phác đồ hóa trị liệu khác nhau có thời điểm xuất hiện giá trị nadir là khác nhau, có thể vào khoảng 7 ngày sau chu kỳ hóa trị liệu với bệnh nhân ung thư được điều trị bằng phác đồ TAC hoặc doxorubicin + docetaxel [29], [48], khoảng 8 -11 ngày sau chu kỳ hóa trị liệu với bệnh nhân ung thư

vú điều trị bằng phác đồ TC [43], khoảng 10 -14 ngày sau chu kỳ hóa trị liệu với bệnh nhân ung thư điều trị bằng tác nhân anthracyclin [86]

Các phác đồ hóa chất có nguy cơ gây ra sốt hạ BCTT khác nhau tùy thuộc vào các yếu tố sau đây:

 Loại hóa chất được dùng trong phác đồ

Bệnh nhân sử dụng một số nhóm tác nhân hóa trị liệu cụ thể như anthracyclin, taxan (paclitaxel, docetaxel), tác nhân alkyl hóa (cyclophosphamid, ifosphamid), tác nhân ức chế topo- isomerase typ I và II, hợp chất platinum (cisplatin, carboplatin), gemcitabin hoặc vinorelbin làm tăng đáng kể nguy cơ hạ BCTT nghiêm trọng hoặc sốt

hạ BCTT sau chu kỳ đầu tiên [51]

 Số lượng hóa chất được sử dụng

Việc sử dụng từ ba tác nhân hóa trị liệu trở lên trong phác đồ của một chu kỳ cũng là một yếu tố nguy cơ của sốt hạ BCTT [31]

 Chế độ liều

Cường độ đưa liều của phác đồ hóa trị liệu là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng của biến cố hạ BCTT và sốt hạ BCTT Cường độ đưa liều càng cao thì khả năng gây ức chế tủy xương càng mạnh và nguy cơ sốt hạ BCTT càng tăng [52] Chẳng hạn, mức liều cao của cyclophosphamid (> 1000 mg/m2) hay mức liều cao của doxorubicin (> 90 mg/m2) trong các phác đồ hóa chất điều trị nhiều loại ung thư rắn và ung thư huyết học đều là yếu tố nguy cơ dự đoán cho tình trạng hạ BCTT nặng hoặc sốt

hạ BCTT [12] Tượng tự, phác đồ hóa chất liều dày có nguy cơ sốt hạ BCTT cao hơn so với phác đồ hóa chất liều chuẩn [16]

1.1.2.2 Vai trò của các phương pháp điều trị khác đối với nguy cơ xuất hiện sốt giảm bạch cầu trung tính

 Tiền sử xạ trị hoặc hóa- xạ trị đồng thời

Phác đồ xạ trị có thể gây giảm số lượng và chức năng của các tế bào gốc tạo máu, thay đổi cấu trúc tủy xương và môi trường vi mô xung quanh, tổn thương các nhóm tế bào hỗ trợ cho quá trình tạo máu như yếu tố kích thích tăng trưởng bạch cầu hoặc tế bào tiết erythropoietin, từ đó có thể dẫn đến hạ BCTT, thiếu máu và giảm tiểu cầu [70] Sau một liều trung bình của xạ trị trên toàn cơ thể, giảm số lượng bạch cầu hạt xuất hiện sau khoảng 4 ngày và khả năng khôi phục tự nhiên của BCTT có thể kéo dài đến 3-4 tuần sau đó [70] Do cả hóa trị và xạ trị đều gây ức chế tủy xương, việc sử dụng đồng thời hai phương pháp này làm tăng nguy cơ sốt hạ BCTT [78]

 Tiền sử phẫu thuật

Phẫu thuật làm tổn thương hàng rào bảo vệ, từ đó gia tăng nguy cơ xâm nhập của

vi khuẩn vào cơ thể gây nhiễm trùng Nguy cơ nhiễm trùng vết mổ có thể kéo dài tới 30 ngày sau phẫu thuật hoặc lên tới 1 năm trên bệnh nhân có đặt các thiết bị cấy ghép [54]

Các nghiên cứu cho kết quả khác nhau về tỉ lệ nhiễm khuẩn hậu phẫu tùy theo từng quần thể bệnh nhân ung thư Chẳng hạn trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng đã trải qua phẫu thuật, tỉ lệ nhiễm khuẩn hậu phẫu là 29,5%, trong đó nhiễm khuẩn tại vị trí phẫu thuật chiếm tỉ lệ cao nhất [39] Tỉ lệ này thấp hơn trên bệnh nhân ung thư vú, trong đó việc tái tạo vú ngay sau khi phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú làm tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn hậu phẫu so với bệnh nhân không tái tạo (22,3% so với 8,3%, p = 0,02) [60]

 Sử dụng các loại thuốc khác làm tăng nguy cơ sốt hạ BCTT

Một số thuốc thuộc nhóm chống loạn thần và trầm cảm, thuốc chống động kinh, kháng sinh… có thể gây ra hạ BCTT [11] Các thuốc này có thể gây hạ BCTT theo nhiều

cơ chế khác nhau Một số thuốc như aminopyrin, penicillin hoạt động như bán kháng nguyên gây hình thành kháng thể chống lại BCTT, clozapin lại thúc đẩy quá trình chết

tế bào theo chu trình của BCTT từ đó dẫn đến hạ BCTT [11]

Một nghiên cứu gần đây trên 209 bệnh nhân cho thấy 5 loại thuốc có tỉ lệ gây hạ BCTT cao nhất là carbimazol (n = 28), amoxicillin (n = 22), cotrimoxazol (n = 19), ticlopidin (n = 10) và valganciclovir(n = 9) [7]

1.1.2.3 Yếu tố nguy cơ của sốt hạ BCTT thuộc về bệnh nhân

 Tuổi

Tuổi của bệnh nhân càng cao, nguy cơ sốt hạ BCTT càng tăng do khả năng BCTT rời khỏi tủy xương và di chuyển đến các vị trí nhiễm khuẩn kém hơn so với người trẻ tuổi [19] Ngoài ra, mô tạo máu ở người giảm dần theo tuổi, bao gồm cả sự suy giảm BCTT dự trữ Nguy cơ hạ BCTT, nhiễm trùng do hạ BCTT sau hóa trị liệu độc tế bào tăng lên ở các bệnh nhân trên 60 tuổi [81]

 Giới

Nghiên cứu của Lyman (2003) trên bệnh nhân ung thư lympho không Hodgkin

và nghiên cứu của Jeffrey Crawford (2005) trên bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ cho thấy bệnh nhân nữ có nguy cơ gặp biến cố sốt hạ BCTT và nhập viện do sốt hạ BCTT cao hơn so với nam giới [49], [18]

 Chỉ số khối cơ thể (BMI) và diện tích bề mặt cơ thể (BSA)

BMI thấp và BSA thấp cũng được xem là yếu tố nguy cơ của biến cố sốt hạ BCTT hoặc nhập viện do sốt hạ BCTT Nghiên cứu của Chan (2012) trên bệnh nhân ung thư

vú sử dụng phác đồ AC cho thấy BMI <23 kg/m2 làm tăng nguy cơ sốt hạ BCTT [14] Trong khi đó, nghiên cứu của Lyman (2003) và Moreau (2009) trên nhiều bệnh lý ung thư huyết học chỉ ra rằng BSA < 2,0 m2 là yếu tố nguy cơ dự đoán sốt hạ BCTT [49], [59]

 Thể trạng bệnh nhân

Thể trạng bệnh nhân kém cũng là một yếu tố nguy cơ của sốt hạ BCTT Nghiên cứu của Ozawa (2007) và I Ray-Coquard (2003) trên nhiều đối tượng như ung thư vú, ung thư phổi, ung thư đầu- cổ cho thấy bệnh nhân có điểm ECOG ≥ 2 làm gia tăng có

ý nghĩa tỉ lệ xuất hiện biến cố sốt hạ BCTT so với điểm ECOG <2 [65], [72]

 Bệnh mắc kèm

Sự hiện diện của bệnh lý mắc kèm là một yếu tố làm gia tăng đáng kể biến cố sốt

hạ BCTT hoặc nhập viện do sốt hạ BCTT [32], [53] Trên bệnh nhân ung thư lympho không Hogkin, bệnh thận hoặc bệnh lý tim mạch làm gia tăng nguy cơ xuất hiện biến cố sốt hạ BCTT tại chu kỳ đầu [53] Nghiên cứu của Matthias Schwenkglenks trên bệnh nhân ung thư vú cho thấy bệnh tim mạch (trong đó chủ yếu là bệnh tăng huyết áp) là một yếu tố nguy cơ của hạ BCTT độ 4 [76]

 Loại ung thư

Bệnh nhân ung thư huyết học như lơ xê mi cấp hoặc mạn, u lympho Hodgkin, thường có các tế bào máu bất thường dẫn đến suy giảm miễn dịch, kéo dài thời gian hạ BCTT và tăng nguy cơ nhiễm khuẩn [40], [63] Ngược lại, trên bệnh nhân có khối u rắn, độc tính trên tủy xương gây ra do hóa trị liệu ít gặp và khó dự đoán hơn, phụ thuộc nhiều vào các yếu tố khác như phác đồ hóa trị liệu được sử dụng, tuổi và tình trạng bệnh [75]

 Giai đoạn bệnh

Giai đoạn bệnh tiến triển (từ giai đoạn III trở lên) là yếu tố nguy cơ làm tăng tỉ lệ xuất hiện biến cố sốt hạ BCTT Bệnh nhân càng ở giai đoạn muộn của bệnh lý ác tính thì nguy cơ xuất hiện sốt hạ BCTT càng cao [32], [77]

Nghiên cứu của Tanin Intragumtornchai trên bệnh nhân ung thư lympho không Hodgkin cho thấy di căn tủy xương do bệnh lý ác tính là một yếu tố nguy cơ độc lập dự đoán tình trạng sốt hạ BCTT sau điều trị hóa trị liệu [35]

 Các xét nghiệm cận lâm sàng bất thường

Hạ BCTT sau điều trị hóa trị liệu

Mức độ và thời gian hạ BCTT liên quan đến mức độ nguy cơ nhiễm khuẩn và tiên lượng bệnh nhân Tất cả bệnh nhân hạ BCTT đều được coi là có nguy cơ nhiễm khuẩn, tuy nhiên bệnh nhân có số lượng BCTT < 500 tế bào/µL có nguy cơ nhiễm khuẩn cao hơn so với bệnh nhân có số lượng BCTT từ 500- 1000 tế bào/µL Nguy cơ nhiễm khuẩn và tử vong cao nhất khi số lượng BCTT < 100 tế bào/µL Nguy cơ nhiễm khuẩn tăng lên khi thời gian hạ BCTT kéo dài Bệnh nhân có hạ BCTT kéo dài ≥ 7 ngày cho thấy nguy cơ cao nhiễm khuẩn nặng [22]

Thời gian hạ BCTT nặng (được định nghĩa là giá trị BCTT < 500 tế bào/µL) càng dài thì tỉ lệ xuất hiện biến cố sốt hạ BCTT càng cao Nếu thời gian hạ BCTT nặng là 3 ngày thì tỉ lệ xuất hiện biến cố là 19%, nhưng khi thời gian hạ ≥ 4 ngày thì tỉ lệ này tăng lên đến 39% [50] Ngoài ra, giá trị nadir của BCTT sau chu kỳ hóa trị liệu đầu tiên ≤ 0,5 G/L làm gia tăng nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi liên quan đến hạ BCTT ở những chu

kỳ kế tiếp [78]

Các xét nghiệm cận lâm sàng bất thường khác

Các xét nghiệm cận lâm sàng bất thường khác làm gia tăng nguy cơ sốt hạ BCTT được trình bày trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Các xét nghiệm bất thường làm tăng nguy cơ sốt hạ BCTT

1 HGB < 12 g/dL

[53], [74]

Giảm hemoglobin có thể phản ánh chức năng của tủy xương

bị suy giảm do bệnh lý ác tính, dẫn đến giảm sản xuất BCTT [74]

2 ALC ≤ 0,7 G/L

[72]

Giảm số lượng tế bào lympho dẫn đến giảm sản xuất các cytokin, do đó có thể cản trở sự phục hồi BCTT sau hóa trị liệu [56]

3 AMC < 0,15 G/L

[59]

Bạch cầu mono đóng vai trò chính trong việc thúc đẩy sự tăng sinh, biệt hóa và hoạt hóa của BCTT [30] Giảm số lượng bạch cầu mono gián tiếp phản ánh chức năng tạo máu của tủy xương yếu hơn, làm gia tăng nguy cơ hạ BCTT [55]

5 ClCr < 50

mL/phút [62]

Chức năng thận là một thông số phản ánh chức năng miễn dịch, suy thận có thể gây tích tụ các chất thải độc hại dẫn đến suy giảm miễn dịch hoặc mất protein niệu có chức năng trong hệ thống miễn dịch, làm tăng nguy cơ hạ BCTT [45]

6 ANC < 3,1 G/L

[15]

BCTT đóng vai trò chính trong hàng rào phòng vệ đầu tiên chống lại các vi sinh vật xâm nhập [61] Do đó, giảm số lượng BCTT trước điều trị hóa chất được cho là phản ánh

sự thiếu hụt chức năng miễn dịch cũng như chức năng tạo máu, có thể dự đoán nguy cơ sốt hạ BCTT [55]

7 WBC < 6 G/L

[15]

Giảm số lượng bạch cầu tổng có thể phản ánh chức năng của tủy xương bị suy giảm do bệnh lý ác tính, dẫn đến giảm sản xuất BCTT [68]

8 Albumin ≤ 35 g/L

[68], [49]

Nồng độ albumin huyết thanh thấp có thể phản ánh chức năng miễn dịch bị suy giảm, do vậy xét nghiệm albumin được sử dụng để dự đoán nguy cơ sốt hạ BCTT [64]

Chú thích:

1 : Các xét nghiệm được ghi nhận trước điều trị hóa chất

 Tiền sử xuất hiện biến cố sốt hạ BCTT

Nghiên cứu của Jeffrey Crawford (2005) trên bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ cho thấy bệnh nhân gặp biến cố sốt hạ BCTT ở chu kỳ 1 có nguy cơ sốt hạ BCTT những chu kỳ sau cao hơn khi so sánh với những bệnh nhân không có biến cố ở chu kỳ 1 (36%

Nghiên cứu của Pettengell (2008) đánh giá về giới hạn liều trên bệnh nhân ung thư vú và bệnh nhân ung thư lympho do biến cố hạ BCTT và biến cố sốt hạ BCTT Kết quả của nghiên cứu này cho thấy trên bệnh nhân ung thư vú gặp biến cố hạ BCTT độ 4 hoặc sốt hạ BCTT có tỉ lệ trì hoãn liều ≥ 4 ngày, giảm liều ≥ 10% và chế độ liều tương đối ≤ 85% cao hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân không có các biến cố này (tất cả p < 0,05) [69]

Mặt khác, sốt hạ BCTT có thể dẫn tới những hậu quả hoặc biến chứng nghiêm trọng đe dọa tính mạng người bệnh Nghiên cứu của Nicole M Kuderer (2006) được thực hiện trên 41779 bệnh nhân ung thư nhập viện do sốt hạ bạch cầu cho kết quả tỉ lệ

tử vong tại bệnh viện là 9,5% Thời gian nằm viện trung bình là 11,5 ngày và chi phí trung bình là 19110 USD cho mỗi đợt sốt hạ BCTT [44]

Nguy cơ sốt hạ bạch cầu trung tính trên bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng phác đồ hóa chất

Phác đồ AC liều chuẩn, AC → T liều dày và phác đồ TC đều được xem là các phác đồ bổ trợ tiêu chuẩn cho điều trị ung thư vú giai đoạn sớm [71] Phác đồ AC được chứng minh là có hiệu quả tương đương và dung nạp tốt hơn so với phác đồ CMF kéo

dài 6 tháng trên bệnh nhân ung thư vú có hạch nách dương tính [26] Nghiên cứu của Marc L Citron cho thấy phác đồ AC → T liều dày cải thiện được thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ so với phác đồ AC → T liều chuẩn trên bệnh nhân ung thư vú có hạch nách dương tính, trong đó thời gian sống thêm không bệnh tương ứng là 82% và 75% [16] Trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I-III có thể phẫu thuật, phác đồ TC được chứng minh có hiệu quả vượt trội hơn so với phác đồ AC liều chuẩn trong việc cải thiện thời gian sống thêm không bệnh (86% so với HR=0,67) và thời gian sống thêm toàn bộ (90% so với 87%, HR=0,76) [37]

Tuy nhiên, việc sử dụng các phác đồ hóa trị liệu bổ trợ cũng đi kèm với nhiều tác dụng bất lợi, trong đó có sốt hạ BCTT Khuyến cáo của NCCN phân loại phác đồ AC

→ T liều dày là phác đồ hóa chất có nguy cơ cao gây sốt hạ BCTT (> 20%) [62] Phân tích gộp của Tran Do (2015) cho thấy trung bình của tỉ lệ gặp biến cố sốt hạ BCTT trên bệnh nhân ung thư vú điều trị phác đồ TC và không được dự phòng bằng G-CSF là 23,2% (khoảng tin cậy 95%: 6,9–55,2 %) [23] Trên bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng phác đồ TC, các yếu tố nguy cơ sốt hạ BCTT thường gặp bao gồm tuổi > 65, bệnh mắc kèm (chẳng hạn đái tháo đường), thiếu chỉ định dự phòng bằng G-CSF [93], WBC nền

< 6 G/L, ANC nền < 3,1 G/L [15] Nghiên cứu của Alexandre Chan trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I-IIIa điều trị bằng phác đồ AC liều chuẩn cho thấy 13,8% bệnh nhân

có sốt hạ BCTT ở ít nhất 1 chu kỳ [14] Trên bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng phác

đồ AC liều chuẩn, các yếu tố nguy cơ sốt hạ BCTT thường gặp bao gồm chỉ số khối cơ thể thấp (BMI < 23 kg/m2) [14], hạ BCTT độ 4, tốc độ lọc cầu thận ước tính trước điều trị hóa chất (eGFR) < 60 mL/phút [41]

1.2 Tổng quan về sử dụng thuốc trong dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính trên bệnh nhân ung thư vú có điều trị hóa chất

Tổng quan về các yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt

1.2.1.1 Khái niệm và phân loại các yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt

Yếu tố kích thíchtăng sinh dòng bạch cầu hạt - Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) là những glycoprotein liên kết với thụ thể protein trên bề mặt tế bào gốc tạo máu G-CSF có tác động kích hoạt con đường truyền tín hiệu nội bào, điều chỉnh sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào tiền thân tạo máu của bạch cầu trung tính, cũng như tăng cường chức năng của bạch cầu trung tính trưởng thành [67] Vì vậy, việc sử dụng

G-CSF giúp làm giảm độ nặng và thời gian hạ BCTT do hóa trị liệu cũng như giảm nguy

cơ sốt hạ BCTT [42]

G-CSF gồm hai nhóm là G-CSF tác dụng ngắn và G-CSF tác dụng dài Trong đó, filgrastim là G-CSF tác dụng ngắn đầu tiên được FDA công nhận vào năm 1991 dưới tên biệt dược Neupogen để làm giảm nguy cơ nhiễm khuẩn, sốt hạ BCTT và là một dạng G-CSF tái tổ hợp không glycosid hóa [24], [73] Sau đó các thuốc sinh học tương tự của filgrastim lần lượt ra đời, bao gồm tbo-filgrastim (Granix), filgrastim-sndz (Zarxio), filgrastim-aafi (Nivestym) [24] Một G-CSF tác dụng ngắn khác là lenograstim (Granocyte)- dạng G-CSF tái tổ hợp glycosid hóa [73] Thời gian bán thải của G-CSF tác dụng ngắn khi dùng theo đường tiêm dưới da là khoảng 3-4 giờ [29]

G-CSF tác dụng dài thu được từ quá trình gắn thêm phân tử polyethylen glycol vào G-CSF tác dụng ngắn, từ đó làm giảm tốc độ thanh thải và kéo dài thời gian tác dụng của thuốc khi dùng theo đường tiêm dưới da Thuốc đầu tiên trong nhóm này là peg-filgrastim, với thời gian bán thải phụ thuộc vào liều được sử dụng, dao động trong khoảng từ 46- 62 giờ [29] Sau đó các thuốc sinh học tương tự của pegfilgrastim lần lượt

ra đời bao gồm pegfilgrastim-jmdb, pegfilgrastim-cbqv, pegfilgrastim-bmez [24]

1.2.1.2 Các khuyến cáo dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính bằng các yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt

Việc sử dụng các yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt để dự phòng sốt

hạ BCTT được khuyến cáo bởi Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ - NCCN (2020), Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ - ASCO (2015) và Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị ung thư châu Âu - EORTC (2011) [3], [62], [79] Cả ba khuyến cáo đều đồng thuận dự phòng nguyên phát bằng G-CSF là phác đồ dự phòng được sử dụng khi chưa có biến cố nặng do hạ BCTT ở các chu kỳ trước, dự phòng thứ phát bằng G-CSF là phác đồ dự phòng được sử dụng khi đã có ít nhất một chu kỳ hóa trị liệu trước đó có biến chứng của

hạ BCTT [3], [62], [79] Khuyến cáo của NCCN định nghĩa các biến cố này là hạ BCTT

có ý nghĩa, bao gồm sốt hạ BCTT và hạ BCTT làm giới hạn liều của phác đồ hóa chất [62]

Trước khi điều trị hóa chất ở chu kỳ đầu tiên, cần đánh giá nguy cơ sốt hạ BCTT của bệnh nhân dựa vào loại phác đồ hóa trị liệu được sử dụng và các yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân [3], [62], [79]

Về phác đồ hóa trị liệu được sử dụng, khuyến cáo của NCCN và EORTC đều có phân loại nguy cơ gây sốt hạ BCTT theo các mức: nguy cơ cao (>20%), nguy cơ trung bình (10-20%) và nguy cơ thấp (<10%) theo từng bệnh lý ung thư [3], [62]

Với các yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân, khuyến cáo của NCCN và ASCO đều cho rằng tuổi > 65, tình trạng di căn tủy xương, có tiền sử phẫu thuật/ xạ trị/ hóa trị liệu gần đây, suy giảm chức năng gan/thận và hạ BCTT kéo dài làm tăng nguy cơ sốt hạ BCTT [62], [79] Ngược lại, khuyến cáo của ASCO và EORTC đồng thuận bệnh lý gan/ thận/ tim mạch, giai đoạn bệnh tiến triển, tình trạng dinh dưỡng hoặc thể trạng kém là các yếu tố cần cân nhắc khi đánh giá nguy cơ trên bệnh nhân, trong khi khuyến cáo của NCCN không đề cập đến các yếu tố này [3], [62], [79]

Sau khi đánh giá nguy cơ sốt hạ BCTT trên phác đồ và các yếu tố thuộc về bệnh nhân, nếu tổng nguy cơ sốt hạ BCTT ở mức cao (≥ 20%), bệnh nhân được khuyến cáo

dự phòng nguyên phát sốt hạ BCTT bằng G-CSF Nếu tổng nguy cơ sốt hạ BCTT ở mức trung bình (10- 20%) hoặc thấp (<10%), không khuyến cáo dự phòng nguyên phát bằng G-CSF cho bệnh nhân và tiếp tục đánh giá ở mỗi chu kỳ sau [3], [62], [79]

Trước điều trị hóa chất chu kỳ 2 và các chu kỳ kế tiếp, cần đánh giá thêm tiền sử biến chứng của hạ BCTT/ hạ BCTT có ý nghĩa của bệnh nhân ở các chu kỳ hóa trị liệu trước đó [3], [62], [79] Khuyến cáo của NCCN và ASCO đồng thuận việc dự phòng thứ phát bằng G-CSF ở những bệnh nhân đã trải qua những biến cố này ở chu kỳ hóa trị liệu trước đó mà chưa được tiếp nhận dự phòng nguyên phát [62], [79] Đối với bệnh nhân đã dự phòng bằng G-CSF ở chu kỳ hóa trị liệu trước đó nhưng vẫn gặp biến cố hạ BCTT có ý nghĩa, NCCN khuyến cáo không tiếp tục dự phòng thứ phát bằng G-CSF mà cân nhắc việc giảm liều hoặc thay đổi phác đồ điều trị cho bệnh nhân [62] Khuyến cáo của ASCO cũng cho rằng sau khi gặp biến cố hạ BCTT có ý nghĩa, trong nhiều trường hợp, việc trì hoãn liều hoặc giảm liều hóa trị liệu là một lựa chọn hợp lý hơn [79]

Các khuyến cáo đều cho rằng với các G-CSF đã được chứng minh về hiệu quả lâm sàng, bao gồm filgrastim, peg-filgrastim, lenograstim và các thuốc sinh học tương

tự, có thể sử dụng bất kỳ tác nhân nào để dự phòng sốt hạ BCTT [3], [62], [79] Việc lựa chọn tùy thuộc vào tính tiện lợi, giá cả và bối cảnh lâm sàng [79] Với filgrastim, nên bắt đầu sử dụng tác nhân này sau 1-3 ngày [3], [79] hoặc 1-4 ngày [62] kể từ khi điều trị hóa chất với liều 5mcg/ kg/ ngày theo đường tiêm dưới da, khuyến cáo dùng vượt qua thời điểm BCTT hạ đến giá trị nadir và kéo dài cho đến khi số lượng BCTT về

giá trị bình thường (2-3 G/L) [62], [79], có thể tiếp tục sử dụng đến ngày thứ 14 sau điều trị hóa chất [3]

Với peg-filgrastim, nên sử dụng thuốc này vào ngày tiếp theo sau ngày kết thúc điều trị hóa chất [3], [62], hoặc có thể cách từ 1-3 [79] hoặc 1-4 ngày sau điều trị hóa chất [62] Khuyến cáo sử dụng peg-filgrastim với một liều duy nhất 6 mg [62], [79], hoặc 100 mcg/kg theo đường tiêm dưới da [3]

1.2.1.3 Các nghiên cứu về dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính bằng các yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt

Nghiên cứu của Taylor W Butler trên bệnh nhân ung thư rắn và ung thư huyết học chỉ ra rằng có 25,2% bệnh nhân có mức nguy cơ < 20% được dự phòng bằng G-CSF, trong khi có 5,6% bệnh nhân có mức nguy cơ ≥ 20% không được dự phòng bằng G-CSF [84] Trong khi đó, nghiên cứu của Elahe Laali trên bệnh nhân ung thư rắn cho thấy 16 bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa chất có nguy cơ trung bình không kèm yếu tố nguy cơ sốt hạ BCTT và 44 bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa chất có nguy cơ thấp được

dự phòng bằng G-CSF, dẫn đến tỉ lệ dự phòng thừa là 62,5% [46]

Trong nghiên cứu của Hassam Baig trên bệnh nhân ung thư rắn chưa di căn, filgrastim được sử dụng nhiều hơn so với filgrastim với tỉ lệ tương ứng là 80% và 20% [8]

peg-Nghiên cứu của Weycker cho thấy khoảng thời gian trung bình của phác đồ dự phòng bằng filgrastim ở bệnh nhân ung thư vú là 6,1 ± 2,9 ngày và trên bệnh nhân ung thư phổi là 4,3± 3,1 ngày [90]

Nghiên cứu của Paola Papaldo trên bệnh nhân ung thư vú được điều trị bằng phác

đồ EC (epirubicin, cyclophosphamid) cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa tỉ lệ

hạ BCTT giữa nhóm bệnh nhân được dùng filgrastim từ ngày 8-14 so với nhóm bệnh nhân được dùng filgrastim ngày 8,10,12,14 hay chỉ dùng vào ngày 8 và 12 [66]

Tổng quan về kháng sinh dự phòng nhiễm khuẩn ở bệnh nhân ung thư vú có

kháng sinh cho bệnh nhân hạ BCTT của Hiệp hội Nhiễm trùng Hoa Kỳ- IDSA (2011)

và Hướng dẫn thực hành lâm sàng trên bệnh nhân ức chế miễn dịch liên quan đến ung thư của Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ và Hiệp hội Nhiễm trùng Hoa Kỳ ASCO/IDSA [27], [63], [83]

Khuyến cáo của ASCO và IDSA đều đồng thuận nên dự phòng bằng kháng sinh cho bệnh nhân có tình trạng giảm BCTT sâu (≤ 100 tế bào/mm3) dự kiến kéo dài > 7 ngày [27], [83] Trong khi đó, khuyến cáo của NCCN cho rằng cần đánh giá và phân tầng nguy cơ nhiễm khuẩn của bệnh nhân vào một trong ba mức là thấp, trung bình và cao dựa trên bệnh lý nền, thời gian giảm BCTT, phác đồ hóa trị liệu và cường độ phác

đồ ức chế miễn dịch Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn ở mức trung bình và cao được khuyến cáo dự phòng bằng kháng sinh [63]

Tác nhân kháng sinh được khuyến cáo sử dụng để dự phòng nhiễm khuẩn là phác

đồ đơn độc fluoroquinolon [27], [63], [83] trong đó ưu tiên levofloxacin trong trường hợp có nguy cơ nhiễm khuẩn niêm mạc liên quan đến vi khuẩn nhóm Streptococcal viridans xâm lấn [27] Với bệnh nhân không dung nạp với fluoroquinolon, có thể thay thế bằng sulfamethoxazol/ trimethoprim hoặc một kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 [63]

1.2.2.2 Các nghiên cứu về dự phòng nhiễm khuẩn ở bệnh nhân ung thư vú có hạ bạch cầu trung tính

Nghiên cứu của Oktay Yapici đánh giá về biến cố sốt hạ bạch cầu ở bệnh nhân

có khối u rắn cho thấy 35% có ANC < 0,1 G/L, 54% có ANC từ 0,1-0,5 G/L và 11% có ANC từ 0,5 – 1 G/L Khoảng thời gian hạ BCTT < 7 ngày ở 97% đợt sốt hạ BCTT, với trung bình thời gian hạ BCTT là 2,8 ngày (1–8 ngày) [91] Chính vì vậy, bệnh nhân có khối u rắn thường được phân loại vào mức nguy cơ nhiễm khuẩn thấp và không được khuyến cáo dùng kháng sinh để dự phòng nhiễm khuẩn theo hướng dẫn của NCCN [36]

Nghiên cứu của Joanne L Yu đánh giá việc dự phòng sốt hạ BCTT bằng kháng sinh và G-CSF trên bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng phác đồ TC cho thấy trên 73 (21%) bệnh nhân không được dự phòng bằng G-CSF và kháng sinh, 23 (32%) bệnh nhân

có biến cố sốt hạ BCTT, còn trên 53 bệnh nhân (16%) được dự phòng bằng kháng sinh, chỉ có 6 bệnh nhân (11%) có biến cố sốt hạ BCTT (p < 0,01) [94]

Nghiên cứu của Tsz-Kok YAU trên bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng phác đồ

TC cho thấy bệnh nhân được dự phòng nguyên phát bằng ciprofloxacin có tỉ lệ sốt hạ BCTT hoặc nhiễm khuẩn do hạ BCTT thấp hơn so với nhóm không được dự phòng (13% so với 25%), tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p = 0,214) [92]

1.3 Sơ lược về bệnh viện Ung bướu Hà Nội

Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội chính thức đi vào hoạt động từ ngày 01/01/2001 và được công nhận xếp hạng I chuyên khoa ung thư của thành phố từ tháng 12/2013 Hiện tại, Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội đã trở thành một bệnh viện chuyên khoa hoàn chỉnh

về chẩn đoán và điều trị ung thư với đội ngũ cán bộ y tế có trình độ chuyên môn cao, hệ thống trang thiết bị đồng bộ, hiện đại, với quy mô 700 giường bệnh, 10 phòng chức năng, 23 khoa lâm sàng và cận lâm sàng

Trên đối tượng bệnh nhân ung thư vú, mỗi tháng có khoảng 350 lượt bệnh nhân được điều trị nội trú tại viện bằng các phương pháp nội khoa như hóa chất, nội tiết, miễn dịch và điều trị tại đích Trong đó, hóa trị liệu đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị bổ trợ cho bệnh nhân ung thư vú sau phẫu thuật Các phác đồ thường được sử dụng tại viện bao gồm AC (doxorubicin, cyclophosphamid), TC (docetaxel, cyclophosphamid), TCH (docetaxel, carboplatin, trastuzumab), TCPH (docetaxel, carboplatin, trastuzumab, pertuzumab) Bệnh nhân thường chỉ được thực hiện các xét nghiệm huyết học như đếm số lượng BCTT trước mỗi chu kỳ điều trị hóa chất, nhập viện để điều trị hóa chất và có thể chủ động đến viện kiểm tra lại nếu thấy có các dấu hiệu bất thường liên quan đến hạ BCTT Hiện nay bệnh viện chưa có hướng dẫn dự phòng biến cố sốt hạ BCTT Các thuốc kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt và kháng sinh được sử dụng chủ yếu theo kinh nghiệm của bác sĩ nên chưa có sự thống nhất

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh án của các bệnh nhân đang điều trị nội trú tại bệnh viện Ung bướu Hà Nội trong khoảng thời gian từ ngày 01/10/2019 đến 31/03/2020, thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ:

- Tiêu chuẩn lựa chọn:

+ Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú

+ Bệnh nhân có ít nhất một chu kỳ được điều trị bằng phác đồ AC hoặc TC trong giai đoạn nghiên cứu

- Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Bệnh nhân mắc kèm loại ung thư khác

+ Bệnh nhân có sử dụng ít nhất một thuốc khác có khả năng gây hạ BCTT hoặc hoặc hóa xạ trị đồng thời

+ Bệnh án không tiếp cận được tại khoa điều trị hoặc phòng lưu trữ bệnh án

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu, dựa trên các thông tin thu thập từ các bệnh án đáp ứng

đủ tiêu chuẩn chọn mẫu

Quy trình thu thập và phân tích số liệu

2.2.2.1 Quy trình thu thập bệnh án nghiên cứu và thông tin từ bệnh án:

- Từ phần mềm quản lý bệnh viện EHC tại khoa Dược:

+ Trong giai đoạn nghiên cứu (từ ngày 01/10/2019 đến 31/03/2020), lọc ra các bệnh nhân đang điều trị nội trú và được chẩn đoán ung thư vú theo mã ICD C50

+ Dựa trên các thuốc của bệnh nhân được kê trong từng chu kỳ, sàng lọc danh sách các bệnh nhân có y lệnh điều trị phác đồ AC (doxorubicin, cyclophosphamid) và

TC (docetaxel, cyclophosphamid) (Danh sách 1) theo tên các biệt dược có chứa các hoạt chất tương ứng (Bảng 2.1)

Bảng 2.1 Tên các biệt dược được dùng để sàng lọc các phác đồ từ phần mềm EHC

Tên biệt dược

- Tại các khoa lâm sàng của bệnh viện, dựa trên thông tin thu thập từ bệnh án: + Từ danh sách 1, loại trừ các bệnh nhân mắc kèm loại ung thư khác, bệnh nhân

sử dụng đồng thời ít nhất một thuốc khác có khả năng gây hạ BCTT (được mô tả trong

tờ thông tin sản phẩm), bệnh nhân hóa xạ trị đồng thời hoặc bệnh án mà nhóm nghiên cứu không tiếp cận được trên khoa

+ Các bệnh nhân còn lại được đưa vào danh sách đối tượng nghiên cứu (Danh sách 2)

Sơ đồ thu thập bệnh án nghiên cứu được trình bày trong hình 2.1:

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình thu thập bệnh án nghiên cứu + Quá trình theo dõi và thu thập thông tin của từng bệnh nhân được tiến hành đến ngày 20/05/2020

+ Thông tin về các đặc điểm của bệnh nhân và sử dụng thuốc trong dự phòng sốt hạ BCTT được thu thập từ bệnh án của bệnh nhân nghiên cứu theo mẫu Phiếu thu thập thông tin bệnh án (Phụ lục 1), bao gồm các nhóm thông tin: đặc điểm chung của bệnh nhân (tuổi, tình trạng bệnh, tiền sử phẫu thuật, xạ trị), xét nghiệm cận lâm sàng, phác đồ hóa trị, thông tin về các loại G-CSF hoặc kháng sinh được sử dụng, ghi nhận biến cố (liên quan đến sốt hạ BCTT và nhiễm khuẩn) (nếu có)

Bệnh án điện tử của bệnh nhân trong phần mềm

quản lý bệnh viện EHC từ ngày

01/10/2019 đến 31/03/2020

↓

Danh sách bệnh nhân đang điều trị nội trú tại

bệnh viện và được chẩn đoán ung thư vú

Bệnh nhân có y lệnh điều trị phác đồ AC và TC

(Danh sách 1)

sàng, áp dụng tiêu chuẩn loại trừ Mẫu nghiên cứu (Danh sách 2)

2.2.2.2 Quy trình phân tích tính phù hợp của việc sử dụng thuốc trong dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính

Quy trình phân tích tính phù hợp về chỉ định của việc dự phòng sốt hạ BCTT bằng G-CSF cho mỗi chu kỳ hóa trị được trình bày trong hình 2.2 và hình 2.3

Hình 2.2 Quy trình phân tích tính phù hợp về chỉ định của việc sử dụng G-CSF ở chu

kỳ hóa trị đầu tiên [62]

Chú thích:

1 : Phác đồ doxorubicin/ cyclophosphamid được sử dụng mỗi 21 ngày

2 : Phác đồ docetaxel/ cyclophosphamid được sử dụng mỗi 21 ngày

3 : Phác đồ doxorubicin/ cyclophosphamid được sử dụng mỗi 14 ngày

4 : Các yếu tố nguy cơ được xét bao gồm: Tuổi > 65, di căn tủy xương, tiền sử hóa trị liệu/ xạ trị/ phẫu thuật gần đây, dự kiến hạ BC ≥ 7 ngày sau điều trị hóa chất, suy giảm chức năng gan (bilirubin toàn phần > 34,2 mcmol/L), suy giảm chức năng thận (ClCr < 50 mL/ phút)

Hình 2.3 Quy trình phân tích tính phù hợp về chỉ định của việc sử dụng G-CSF ở chu

kỳ hóa trị 2 và các chu kỳ hóa trị tiếp theo [62]

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn phân tích tính phù hợp về cách dùng của G-CSF [62]

gần nhất với tổng liều tính theo cân nặng của bệnh nhân)

Bệnh nhân được phân tầng nguy cơ nhiễm khuẩn theo các tiêu chí được mô tả trong bảng 2.3

Bảng 2.3 Phân tầng nguy cơ nhiễm khuẩn để lựa chọn kháng sinh dự phòng [63]

Nguy cơ

Thấp - Phác đồ hóa trị liều tiêu chuẩn cho hầu hết các khối u rắn

- Được dự đoán giảm bạch cầu dưới 7 ngày1 Trung bình - Ghép tế bào gốc tự thân

- U lympho

- Đa u tủy xương

- Lơ xê mi mạn dòng lympho

- Trị liệu sử dụng các chất thuộc nhóm dẫn chất purin

- Được dự đoán giảm bạch cầu từ 7-10 ngày1 Cao - Ghép tế bào gốc đồng loài bao gồm cả máu dây rốn

- Lơ xê mi cấp đang dùng phác đồ tấn công hoặc phác đồ củng cố

- Trị liệu bằng alemtuzumab

- Bệnh nhân sau ghép tế bào chống chủ được dự phòng bằng phác

đồ liều cao steroid (>20 mg hằng ngày)

- Được dự đoán giảm bạch cầu >10 ngày1

Chú thích:

1 : Thời gian giảm bạch cầu dự kiến dựa trên quan điểm của bác sĩ điều trị

Các chu kỳ hóa trị có chỉ định dự phòng kháng sinh phù hợp tiếp tục được phân tích tính phù hợp về lựa chọn loại kháng sinh, liều dùng, đường dùng, thời gian dùng

Chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.3.1 Khảo sát đặc điểm chung và đặc điểm liên quan đến biến cố sốt hạ bạch cầu trung tính của mẫu nghiên cứu

 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu:

- Độ tuổi trung bình/trung vị, số lượng, tỉ lệ % bệnh nhân có tuổi ≥ 65

- Chỉ số khối cơ thể (BMI): trung bình/ trung vị,số lượng, tỉ lệ % bệnh nhân có BMI < 23 kg/m2

- Diện tích bề mặt cơ thể (BSA): trung bình/ trung vị, số lượng, tỉ lệ % bệnh nhân

Đặc điểm bệnh lý ung thư vú: theo giai đoạn ung thư (I, II, III), theo phân loại đặc điểm giải phẫu bệnh, bệnh nhân có kết quả xét nghiệm Her-2 dương tính

Các đặc điểm khác liên quan đến nguy cơ sốt hạ BCTT: Số lượng, tỉ lệ % bệnh

nhân có điểm ECOG ≥ 2, độ thanh thải creatinin ClCr < 50 ml/phút, bilirubin toàn phần

> 17,1 mcmol/L, albumin ≤ 35 g/L, hemoglobin < 12 g/dL, bạch cầu tổng < 6 G/L, bạch cầu lympho ≤ 0,7 G/L, bạch cầu mono < 0,15 G/L, bạch cầu trung tính < 3,1 G/L trước

điều trị chu kỳ đầu

Đặc điểm về phác đồ hóa trị liệu được sử dụng: Số lượng, tỉ lệ % bệnh nhân theo

từng phác đồ hóa chất, theo số lượng chu kỳ được theo dõi, trên tất cả các phác đồ và trên từng loại phác đồ, bệnh nhân được sử dụng phác đồ hóa chất với chế độ liều tương

đối (RDI) ≥ 85%

 Nguy cơ liên quan đến sốt hạ bạch cầu trung tính của mẫu nghiên cứu

Nguy cơ tổng về sốt hạ BCTT và nguy cơ nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu: Số

lượng, tỉ lệ % chu kỳ có nguy cơ tổng về sốt hạ BCTT ở mức cao và trung bình, có nguy

cơ nhiễm khuẩn ở mức cao, trung bình và thấp

Các yếu tố nguy cơ sốt hạ BCTT trên bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa chất có nguy cơ trung bình: Số lượng, tỉ lệ % chu kỳ theo từng yếu tố và theo số lượng yếu tố

nguy cơ sốt hạ BCTT (0, 1, 2 và ≥ 3 yếu tố nguy cơ)

2.2.3.2 Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc trong dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính của mẫu nghiên cứu:

 Đặc điểm về cách sử dụng các yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt

- Số lượng, tỉ lệ % bệnh nhân và chu kỳ theo từng loại G-CSF được sử dụng

Đặc điểm sử dụng filgrastim

- Số lượng, tỉ lệ % chu kỳ sử dụng filgrastim theo từng loại biệt dược được sử dụng, liều dùng, đường dùng, chế độ dùng (liên tục và không liên tục), ngày bắt đầu sử dụng, ngày kết thúc sử dụng, số liều sử dụng

- Đặc điểm về chế độ dùng của filgrastim theo ngày bắt đầu và ngày kết thúc sử dụng, đặc điểm sử dụng filgrastim theo từng loại phác đồ hóa chất

Đặc điểm sử dụng peg-filgrastim

- Số lượng, tỉ lệ % chu kỳ sử dụng peg-filgrastim theo từng loại biệt dược được

sử dụng, liều dùng, ngày bắt đầu sử dụng và khoảng thời gian dùng

 Tính phù hợp của việc sử dụng thuốc trong dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính

Tính phù hợp về chỉ định của việc dự phòng bằng G-CSF và kháng sinh

- Số lượng, tỉ lệ % chu kỳ có chỉ định dự phòng nguyên phát/thứ phát phù hợp, không chỉ định dự phòng nguyên phát/thứ phát phù hợp, thừa chỉ định dự phòng nguyên phát/thứ phát và thiếu chỉ định dự phòng nguyên phát/thứ phát bằng G-CSF

- Số lượng, tỉ lệ % chu kỳ có chỉ định dự phòng phù hợp, không chỉ định dự phòng phù hợp, thừa chỉ định dự phòng và thiếu chỉ định dự phòng bằng kháng sinh

Tính phù hợp về cách dùng trong dự phòng bằng G-CSF và kháng sinh

- Số lượng, tỉ lệ % chu kỳ có liều dùng, đường dùng, thời điểm bắt đầu dùng, chế

độ dùng, khoảng thời gian dùng G-CSF phù hợp

- Số lượng, tỉ lệ % chu kỳ có lựa chọn loại kháng sinh dự phòng, cóliều dùng, đường dùng, thời gian dùng phù hợp

2.2.3.3 Khảo sát về hiệu quả dự phòng sốt hạ bạch cầu trung tính của mẫu nghiên cứu

- Số lượng, tỉ lệ % bệnh nhân và chu kỳ có hạ BCTT với mọi mức độ, hạ BCTT mức độ nặng (độ 3-4), sốt hạ BCTT và nhiễm khuẩn

- Đặc điểm biến cố hạ BCTT của mẫu nghiên cứu: giá trị BCTT thấp nhất trong đợt hạ (trung bình/trung vị), thời điểm xuất hiện hạ BCTT (trung bình/trung vị), thời gian hạ BCTT (trung bình/trung vị), số đợt hạ BCTT với mọi mức độ trên bệnh nhân (trung bình/trung vị)

- Hậu quả của biến cố hạ BCTT trên phác đồ hóa chất: Số lượng, tỉ lệ % bệnh nhân và chu kỳ có giảm liều hóa chất trong phác đồ, trì hoãn đưa liều cho chu kỳ kế tiếp hoặc thay đổi phác đồ hóa chất do hạ BCTT

- Đặc điểm biến cố hạ BCTT/nhiễm khuẩn ghi nhận theo các đặc điểm thuộc về nguy cơ sốt hạ BCTT/ nhiễm khuẩn và phác đồ dự phòng bằng G-CSF/kháng sinh

2.3 Một số quy ước sử dụng trong phân tích kết quả

- Bệnh mắc kèm được ghi nhận theo mã phân loại Quốc tế về bệnh tật và các vấn

đề sức khỏe có liên quan lần thứ 10 (ICD 10) theo phiên bản dịch của Bộ Y Tế

- Tiền sử phẫu thuật/ xạ trị/ hóa trị liệu gần đây: bệnh nhân được phẫu thuật tuyến vú/ xạ trị tuyến vú/ điều trị hóa chất trong vòng 30 ngày trước chu kỳ đầu tiên của phác

đồ hóa chất đang được sử dụng

- Phân loại giai đoạn ung thư vú theo hướng dẫn của Ủy ban hợp tác phòng chống ung thư Hoa Kỳ (AJCC) phiên bản 8 [6], được quy ước thành các giai đoạn I, II, III, IV

- Các xét nghiệm cận lâm sàng được ghi nhận vào ngày gần nhất có kết quả xét nghiệm sinh hóa – huyết học trước điều trị hóa chất

- Độ thanh thải Creatinin được tính theo công thức Cockroft- Gault:

ClCr = (140-tuổi) x cân nặng (kg) x 0,85

0,815 x Creatinin huyết thanh (mcmol/L) (mL/phút)

- Chế độ liều tương đối được tính theo công thức sau:

RDI = Liều thực bệnh nhân được tiếp nhận (mg/m2)/Liều dự kiến (mg/m2)

Số ngày chu kỳ thực tế/ Số ngày chu kỳ dự kiến (%)

- Chế độ dùng liên tục là sử dụng filgrastim hằng ngày, chế độ dùng không liên tục là có ít nhất một khoảng nghỉ thuốc (kéo dài hai ngày) trong quá trình sử dụng filgrastim

- Chỉ định dự phòng bằng G-CSF cho các chu kỳ hóa chất được phân thành 2 nhóm là dự phòng nguyên phát và dự phòng thứ phát

+ Dự phòng nguyên phát bằng G-CSF là phác đồ dự phòng được sử dụng trước khi có biến cố hạ BCTT có ý nghĩa

+ Dự phòng thứ phát bằng G-CSF là phác đồ dự phòng được sử dụng khi đã có

ít nhất một chu kỳ hóa trị liệu trước đó có biến cố hạ BCTT có ý nghĩa [62]

-Quy ước ngày bắt đầu/ngày kết thúc sử dụng G-CSF được tính từ khi kết thúc điều trị hóa chất của chu kỳ đó đến ngày bắt đầu/kết thúc sử dụng G-CSF (Ngày 0: ngày

sử dụng hóa chất cuối cùng trong chu kỳ, ngày 1, 2, 3: lần lượt tính từ các ngày sau đó)

- Phân loại nguy cơ sốt hạ bạch cầu theo phác đồ hóa trị liệu được trình bày như trong bảng 2.4

Bảng 2.4 Phân loại nguy cơ sốt hạ bạch cầu theo phác đồ hóa trị liệu

nghiên cứu của

1 : một số bệnh nhân có thể được điều trị hơn 4 chu kỳ hóa chất [23]

- Sốt được định nghĩa là nhiệt độ đo một lần duy nhất ở miệng ≥ 38,3°C (101°F) hoặc ≥ 38,0°C (100,4°F) kéo dài hơn 1 giờ trên bệnh nhân có hạ BCTT Đợt giảm BCTT được định nghĩa là khoảng thời gian bệnh nhân có số lượng BCTT ≤ 500 tế bào/ mcL hoặc ≤ 1000 tế bào/mcL và dự đoán hạ xuống ≤ 500 tế bào/mcL trong vòng 48 giờ [63]

- Mức độ hạ BCTT được phân loại theo Tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ, phiên bản 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events 5th) [85] Phân loạimức độ hạ BCTT được trình bày trong bảng 2.5

Bảng 2.5 Phân loại mức độ giảm bạch cầu

vi khuẩn, kết quả loại vi khuẩn cấy được)

2.4 Xử lý số liệu

Số liệu được nhập liệu và xử lý bằng phần mềm Microsoft Exel 2016 và RStudio

Thống kê mô tả: Các biến số liên tục sẽ được biểu diễn dưới dạng giá trị trung

bình ± SD (độ lệch chuẩn) nếu có phân phối chuẩn hoặc dưới dạng trung vị và khoảng

tứ phân vị nếu có phân phối không chuẩn Các biến số định danh và phân hạng được biểu diễn dưới dạng số lượng và tỉ lệ phần trăm

Thống kê so sánh: Sử dụng các test kiểm định Chi bình phương và Fisher's exact

test để so sánh các nhóm theo tỷ lệ xuất hiện biến cố Sự khác biệt được xem là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong khoảng thời gian từ ngày 01/10/2019 đến 31/03/2020, toàn viện có 7700 bệnh nhân điều trị nội trú có bệnh án điện tử lưu trữ trên phần mềm EHC Trong đó, có

110 bệnh án đáp ứng được các tiêu chuẩn chọn mẫu được đưa vào nghiên cứu Quy trình lựa chọn mẫu nghiên cứu được trình bày như trong hình 3.1

Hình 3.1 Quy trình lựa chọn mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Kết quả phân tích đặc điểm chung củabệnh nhân nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1

7700 bệnh án điện tử của bệnh nhân từ ngày

01/10/2019 đến 31/03/2020

↓

684 bệnh nhân đang điều trị nội trú tại bệnh

viện và được chẩn đoán ung thư vú1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

(%) (N = 110) Tuổi (năm)

Giai đoạn ung thư

Kết quả giải phẫu bệnh

Kết quả xét nghiệm Her-2

Đặc điểm chung Số lượng bệnh nhân

(%) (N = 110)

Các đặc điểm khác liên quan đến nguy cơ sốt hạ BCTT 1

1 : chỉ xét trên các bệnh nhân có thông số xét nghiệm tương ứng

Trung vị độ tuổi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 57 tuổi, trong đó chỉ có 5 bệnh nhân ≥ 65 tuổi (chiếm tỉ lệ 4,6%) Trung vị chỉ số khối cơ thể (BMI) là 22,2 kg/m2

và trung vị diện tích bề mặt cơ thể là 1,50 m2 Có 59 bệnh nhân ở ung thư giai đoạn II (chiếmtỷ lệ cao nhất với 53,6%) và chỉ có 19 bệnh nhân ở giai đoạn ung thư tiến triển (giai đoạn ≥ III), chiếm 17,3% Phần lớn bệnh nhân có ung thư biểu mô ống dẫn sữa xâm nhập (101 bệnh nhân chiếm 91,8%) và xét nghiệm Her-2 dương tính (76 bệnh nhân chiếm 69,1%) Có 19 bệnh nhân có bệnh mắc kèm, trong đó, hai nhóm bệnh mắc kèm phổ biến nhất là tăng huyết áp và đái tháo đường, với tỉ lệ tương ứng là 13,6% và 5,5%

97 bệnh nhân có phẫu thuật tuyến vú trước điều trị hóa chất (chiếm 88,1%), trong

đó có 49 bệnh nhân tiền sử phẫu thuật tuyến vú trong vòng 30 ngày trước điều trị hóa

chất (chiếm 45,0%) Yếu tố tiền sử phẫu thuật gần đây phổ biến nhất ở nhóm các bệnh nhân điều trị bằng phác đồ AC liều chuẩn (52,5%), đến phác đồ TC (41,5%) và có tỉ lệ thấp nhất ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng phác đồ AC liều dày (10,0%), tuy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (Phụ lục 2) Hầu hết bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ tuyến vú không tạo hình (95 bệnh nhân chiếm 86,4%) Không có bệnh nhân nào trong mẫu nghiên cứu có tiền sử xạ trị hoặc hóa trị liệu trong vòng 30 ngày trước phác

đồ hóa chất hiện tại

Tỉ lệ bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ AC liều chuẩn, AC liều dày và TC lần lượt là 53,6%, 9,1% và 37,3% Tổng cộng có 477 chu kỳ hóa trị liệu đưa vào phân tích, trong đó tất cả các bệnh nhân đều được theo dõi ít nhất 4 chu kỳ hóa trị Bệnh nhân được tiếp nhận từ 5 chu kỳ hóa chất trở lên đều là bệnh nhân điều trị bằng phác đồ TC (38 bệnh nhân chiếm 34,5%) Có 63 bệnh nhân được sử dụng phác đồ hóa chất với RDI

≥ 85%, chiếm 57,3% tổng số bệnh nhân của mẫu nghiên cứu Trong đó, các chu kỳ điều trị bằng phác đồ AC liều chuẩn có tỉ lệ sử dụng hóa chất với RDI ≥ 85% là cao nhất (71,2%), đến phác đồ TC (63,7%) và thấp nhất là phác đồ AC liều dày (62,5%), tuy sự khác biệt không có nghĩa thống kê (Phụ lục 2)

Nguy cơ liên quan đến sốt hạ bạch cầu trung tính của mẫu nghiên cứu

Kết quả khảo sát nguy cơ tổng về sốt hạ BCTT và nguy cơ nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Nguy cơ tổng về sốt hạ BCTT và nguy cơ nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu

Đặc điểm nguy cơ tổng về sốt hạ BCTT

và nguy cơ nhiễm khuẩn

Số lượng chu kỳ hóa chất (%) (N=477)

Nguy cơ tổng về sốt hạ BCTT

Sử dụng phác đồ hóa chất có nguy cơ trung bình kèm ít nhất 1

yếu tố nguy cơ sốt hạ BCTT

45 (9,4)

Tiền sử hạ BCTT có ý nghĩa ở các chu kỳ hóa trị liệu trước đó 16 (3,4)

Nguy cơ nhiễm khuẩn

Chú thích :

1 : Các chu kỳ được điều trị bằng phác đồ AC liều chuẩn nhưng không phân loại được tổng mức nguy cơ do thiếu thông tin liên quan đến các yếu tố nguy cơ sốt hạ BCTT theo khuyến cáo của NCCN

Phần lớn chu kỳ hóa trị liệu trong mẫu nghiên cứu có phân loại mức nguy cơ cao sốt hạ BCTT (290 chu kỳ chiếm tỉ lệ 60,8%) Trong đó, tổng mức nguy cơ cao chủ yếu

do bản chất của phác đồ, với 229 chu kỳ (chiếm 48,0%) sử dụng phác đồ TC hoặc AC liều dày Yếu tố phổ biến thứ hai dẫn đến tổng mức nguy cơ cao sốt hạ BCTT là bệnh nhân được sử dụng phác đồ AC liều chuẩn kèm ít nhất 1 yếu tố nguy cơ sốt hạ BCTT, với 45 chu kỳ chiếm 9,4% Chỉ có 16 chu kỳ (chiếm 3,4%) có tiền sử hạ BCTT có ý nghĩa ở các chu kỳ hóa trị liệu trước đó Có 137 chu kỳ (chiếm 28,7%) sử dụng phác đồ

AC liều chuẩn và không kèm thêm yếu tố nguy cơ sốt hạ BCTT theo khuyến cáo của NCCN, dẫn đến tổng mức nguy cơ sốt hạ BCTT ở mức trung bình

Tất cả các chu kỳ trong mẫu nghiên cứu đều có nguy cơ nhiễm khuẩn thấp (477 chu kỳ chiếm 100%)

Kết quả khảo sát các yếu tố nguy cơ sốt hạ BCTT theo khuyến cáo của NCCN trên các bệnh nhân sử dụng phác đồhóa chất có nguy cơ trung bình được trình bày trong bảng 3.3

Bảng 3.3 Các yếu tố nguy cơ sốt hạ BCTT trên bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa chất

có nguy cơ trung bình

Số lượng chu kỳ hóa chất (%) (N=232) 1

Suy giảm chức năng gan (Bilirubin toàn phần > 34,2 mcmol/L) 3 (1,7) (N=175)2 Suy giảm chức năng thận (ClCr < 50 mL/phút) 14 (6,2) (N=226)2

Số yếu tố nguy cơ sốt hạ BCTT