Khảo sát các biến cố bất lợi tự báo cáo và mối liên quan đến tính tuân thủ điều trị phác đồ nội tiết bổ trợ trên bệnh nhân ung thư vú tại một số bệnh viện chuyên khoa ung bướu

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MINH CHI KHẢO SÁT CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TỰ BÁO CÁO VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐẾN TÍNH TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ NỘI TIẾT BỔ TRỢ TRÊN BỆNH NHÂN UNG TH

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MINH CHI

KHẢO SÁT CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI

TỰ BÁO CÁO VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐẾN TÍNH TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ NỘI TIẾT BỔ TRỢ TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ TẠI MỘT SỐ BỆNH VIỆN

CHUYÊN KHOA UNG BƯỚU

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2020

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

Tổng quan về bệnh ung thư vú và phác đồ nội tiết trong điều trị ung thư vú 3

1.1.1 Tổng quan về bệnh lý ung thư vú 3

1.1.2 Phác đồ nội tiết trong điều trị ung thư vú 4

1.1.2.1 Vai trò của các biện pháp nội tiết trong điều trị ung thư vú 4

1.1.2.2 Lựa chọn phác đồ nội tiết bổ trợ trong điều trị ung thư vú 5

1.1.3 Tính an toàn của các thuốc trong phác đồ nội tiết bổ trợ 7

1.1.3.1 Tamoxifen 7

1.1.3.2 Các thuốc ức chế aromatase 8

Tổng quan về biến cố bất lợi liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ điều trị ung thư vú 8

1.2.1 Định nghĩa, phân loại và phương pháp ghi nhận biến cố bất lợi 8

1.2.1.1 Định nghĩa và phân loại biến cố bất lợi 8

1.2.1.2 Vai trò của bệnh nhân với việc ghi nhận biến cố bất lợi trong giám sát an toàn thuốc 9

1.2.2 Các biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ điều trị ung thư vú 10

1.2.2.1 Các kết quả nghiên cứu về biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo liên quan đến thuốc nội tiết 10

1.2.2.2 Các bộ công cụ ghi nhận biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo liên quan đến thuốc nội tiết 14

Tổng quan về tuân thủ điều trị 15

1.3.1 Định nghĩa về tuân thủ điều trị 15

1.3.2 Các phương pháp đánh giá tuân thủ điều trị 16

1.3.3 Tình hình tuân thủ điều trị và các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị

thuốc nội tiết bổ trợ trên bệnh nhân ung thư vú 17

1.3.4 Mối liên hệ giữa biến cố bất lợi với tuân thủ điều trị thuốc nội tiết bổ trợ trên bệnh nhân ung thư vú 18

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 20

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20

Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu 20

2.2.3 Quy trình lấy mẫu 20

Các chỉ tiêu nghiên cứu 21

2.3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 21

2.3.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 1 22

2.3.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 2 22

2.3.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 3 22

Các tiêu chuẩn và quy ước áp dụng trong nghiên cứu 23

2.4.1 Về biến cố bất lợi 23

2.4.2 Tuân thủ điều trị 24

Phương pháp xử lí số liệu 25

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 27

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 27

3.1.2 Đặc điểm điều trị ung thư vú của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 27

Đặc điểm của biến cố bất lợi tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ 28

3.2.1 Đặc điểm chung của các biến cố bất lợi tự báo cáo 28

3.2.2 Đặc điểm nhận định của bệnh nhân về mối quan hệ giữa thuốc nội tiết và biến cố bất lợi 30

3.2.2.1 Đặc điểm chung về nhận định mối quan hệ giữa thuốc nội tiết và biến cố bất lợi 30

3.2.2.2 Tính phù hợp trong nhận định của bệnh nhân về mối quan hệ giữa thuốc

nội tiết và biến cố bất lợi 32

Mối liên quan giữa đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm phác đồ nội tiết bổ trợ và sự xuất hiện các biến cố bất lợi tự báo cáo 33

3.3.1 Nhóm các rối loạn hệ sinh sản và vú 33

3.3.2 Nhóm các rối loạn đường tiêu hoá 34

3.3.3 Nhóm các rối loạn hệ cơ xương khớp và tổ chức liên kết 34

3.3.4 Nhóm rối loạn mạch máu (vận mạch) 35

3.3.5 Nhóm rối loạn hệ thần kinh 36

3.3.6 Nhóm rối loạn tâm thần 36

3.3.7 Nhóm rối loạn chung 37

Mối liên quan giữa biến cố bất lợi tự báo cáo và tính tuân thủ điều trị phác đồ nội tiết bổ trợ 38

3.4.1 Tính tuân thủ điều trị của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 38

3.4.2 Mối liên quan giữa biến cố bất lợi tự báo cáo và tính tuân thủ điều trị 39

3.4.2.1 Tỷ lệ tuân thủ điều trị liên quan đến sự xuất hiện biến cố bất lợi 39

3.4.2.2 Mô hình hồi quy đa biến về mối liên quan giữa biến cố bất lợi tự báo cáo và tính tuân thủ điều trị 40

Chương 4 BÀN LUẬN 42

Bàn luận về đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 42

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 42

4.1.2 Đặc điểm phác đồ điều trị ung thư vú 43

Bàn luận về đặc điểm của biến cố bất lợi tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ 44

4.2.1 Đặc điểm chung của các biến cố bất lợi tự báo cáo 44

4.2.2 Đặc điểm nhận định về mối liên quan giữa biến cố bất lợi và thuốc nội tiết 44

Bàn luận về đặc điểm báo cáo các biến cố/nhóm biến cố liên quan đến đặc điểm bệnh nhân 45

Bàn luận về tính tuân thủ điều trị và mối liên quan với biến cố bất lợi tự báo cáo 47

Bàn luận về phương pháp nghiên cứu 49

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADE Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse drug event)

ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reaction)

AI Thuốc ức chế aromatase (aromatase inhibitor)

ARMS Thang đo Tuân thủ việc Lấy thuốc và Dùng thuốc (Adherence to

Refills and Medications Scale)

FACT-ES

Thang Đánh giá Chức năng trong Điều trị Ung thư – Dành cho bệnh nhân có triệu chứng nội tiết (Functional Assessment of Cancer Therapy – For patients with Endocrine)

GnRH Hormon giải phóng gonadotropin (Gonadotropin-releasing

Hội đồng Quốc tề về Hài hoà hoá các Thủ tục đăng kí Dược phẩm

sử dụng cho người (The International Council for Harmonisation

of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)

OR Tỷ lệ chênh (Odd ratio)

SOC Phân loại theo hệ cơ quan (System organ classes)

VIF Hệ số phóng đại phương sai (variance inflation factor)

WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Một số thuốc nội tiết sử dụng trong điều trị bổ trợ ung thư vú [2] 6

Bảng 1.2 Một số nhóm biến cố bất lợi được ghi nhận với các thuốc nội tiết bổ trợ trong các nghiên cứu 12

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (N=508) 27

Bảng 3.2 Đặc điểm điều trị ung thư vú của bệnh nhân nghiên cứu (N=508) 28

Bảng 3.3 Đặc điểm chung của các biến cố bất lợi tự báo cáo (N=508) 28

Bảng 3.4 Số lượng và tỷ lệ các nguyên nhân của biến cố bất lợi 31

Bảng 3.5 Đặc điểm về thời gian khởi phát của các biến cố do thuốc nội tiết (N=589) 32

Bảng 3.6 Đặc điểm về thời gian khởi phát và các nguyên nhân khác đối với các biến cố không do thuốc nội tiết (N=1226) 33

Bảng 3.7 Đặc điểm xuất hiện giảm ham muốn tình dục và các biến cố trên âm đạo ở các nhóm đặc điểm của bệnh nhân 33

Bảng 3.8 Đặc điểm xuất hiện biến cố tiêu hoá ở các nhóm bệnh nhân 34

Bảng 3.9 Đặc điểm xuất hiện biến cố cơ xương khớp ở các nhóm bệnh nhân 35

Bảng 3.10 Đặc điểm báo cáo nóng bừng/bốc hoả ở các nhóm bệnh nhân 35

Bảng 3.11 Đặc điểm báo cáo rối loạn hệ thần kinh ở các nhóm bệnh nhân 36

Bảng 3.12 Đặc điểm báo cáo các biến cố nhóm rối loạn tâm thần ở các nhóm bệnh nhân 37

Bảng 3.13 Đặc điểm báo cáo biến cố mệt mỏi ở các nhóm bệnh nhân 38

Bảng 3.14 Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ điều trị liên quan đến đặc điểm biến cố bất lợi 39

Bảng 3.15 Mô hình đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị 41

DANH MỤC HÌNH Hình 3.1 Số lượng và tỷ lệ biến cố bất lợi tự báo cáo theo từng mức độ (N=2304) 29 Hình 3.2 Tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi theo từng mức độ (N=508) 29 Hình 3.3 Số lượng và tỷ lệ các nhận định của bệnh nhân về mối quan hệ giữa thuốc nội tiết và biến cố bất lợi (N=2304) 30 Hình 3.4 Tỷ lệ nhận định do thuốc nội tiết của từng biến cố 31 Hình 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ điều trị toàn bộ và tuân thủ các mục (N=508) 39 Hình 3.6 Số lượng biến cố bất lợi trong nhóm bệnh nhân tuân thủ và không tuân thủ điều trị 40

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới và đứng hàng đầu trong số các bệnh lý ác tính ở phụ nữ [21] Theo số liệu của Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế IARC, năm 2018, trên thế giới có gần 2,1 triệu bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư vú, chiếm 11,6% tổng số ca mới mắc của tất cả các loại ung thư [21] Tại Việt Nam, số ca ung thư vú mới mắc năm 2018 là 15229 ca, chiếm 9,2% số ca ung thư mới mắc và xếp thứ 4 trong các loại ung thư [22] Đây là một trong những loại ung thư có tiên lượng tốt, bệnh nhân có thể sống thêm lâu dài với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm tại Việt Nam là 86,6% [22] Do đó, điều trị ung thư vú không chỉ hướng đến cải thiện thời gian sống cho bệnh nhân (bao gồm cả thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh tật), mà còn cần quan tâm đến mục tiêu đảm bảo chất lượng sống cho bệnh nhân, đặc biệt là bệnh nhân ở giai đoạn sớm [1], [5], [12] Phác đồ nội tiết đường uống kéo dài ít nhất 5 năm được khuyến cáo chỉ định điều trị bổ trợ cho bệnh nhân ung thư

vú chưa di căn có thụ thể nội tiết dương tính [5], [12], [31] Việc tuân thủ và duy trì điều trị phác đồ nội tiết này đã được chứng minh đem lại hiệu quả đáng kể trên lâm sàng, làm giảm tỷ lệ tử vong và tái phát [37]

Trên bệnh nhân ung thư vú được điều trị bổ trợ bằng thuốc nội tiết, các kết quả nghiên cứu cho thấy nhiều biến cố bất lợi của thuốc đã được báo cáo với một tần suất rất phổ biến, có thể lên đến 70% [45] Một phân tích gộp đã chỉ ra rằng sự xuất hiện một

số biến cố bất lợi đặc trưng cho cơ chế tác dụng của nhóm thuốc nội tiết trong quá trình điều trị là một dấu hiệu cho thấy bệnh nhân ung thư vú đang có đáp ứng tốt với phác đồ

bổ trợ này [44] Tuy nhiên, các biến cố bất lợi nếu không được quản lí phù hợp có thể gây ra những ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và trở thành một rào cản lớn đối với việc tuân thủ điều trị [27], [33] Các nghiên cứu cho thấy có sự khác biệt đáng kể giữa các quần thể bệnh nhân về tỷ lệ báo cáo, mức độ nặng và tác động của các biến cố này đến chất lượng cuộc sống, tuân thủ điều trị của bệnh nhân [27], [45] Do đó, việc đánh giá về các biến cố bất lợi và tác động của chúng trên từng quần thể bệnh nhân cụ thể là vấn đề cần được quan tâm, nhằm đưa ra các giải pháp giúp nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, tăng khả năng tuân thủ điều trị và cải thiện hiệu quả điều trị

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Ngô Thị Tính năm 2019 đã tiến hành khảo sát về đau xương khớp và một số triệu chứng khác liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế

aromatase trên bệnh nhân ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính [3] Và cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào khảo sát được toàn diện các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị thuốc nội tiết trên quần thể bệnh nhân Việt Nam

Bệnh viện K và Bệnh viện Ung bướu Hà Nội là hai bệnh viện tuyến cuối về chuyên khoa ung bướu tại miền Bắc, tiếp nhận khám chữa bệnh theo chế độ bảo hiểm y

tế cho bệnh nhân từ nhiều tỉnh thành, đặc biệt là các tỉnh miền Bắc và Bắc Trung Bộ Hiện tại, gần 2000 bệnh nhân ung thư vú đang được điều trị ngoại trú bằng phác đồ nội tiết bổ trợ tại Bệnh viện K và khoảng 1500 bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Ung bướu

Hà Nội

Nhằm bước đầu cung cấp hiểu biết về đặc điểm các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc nội tiết và tác động của các biến cố này đến việc tuân thủ điều trị trên đối tượng bệnh nhân Việt Nam, từ đó góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, mức độ hài lòng của người bệnh tại các bệnh viện chuyên khoa ung bướu, chúng tôi lựa chọn Bệnh viện K

(cơ sở Tân Triều) và Bệnh viện Ung bướu Hà Nội để thực hiện nghiên cứu “Khảo sát các biến cố bất lợi tự báo cáo và mối liên quan đến tính tuân thủ điều trị phác đồ nội tiết bổ trợ trên bệnh nhân ung thư vú tại một số bệnh viện chuyên khoa ung bướu” với ba mục tiêu sau:

1 Khảo sát đặc điểm của biến cố bất lợi tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội tiết

bổ trợ

2 Khảo sát mối liên quan giữa đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm phác đồ nội tiết

bổ trợ với sự xuất hiện các biến cố bất lợi tự báo cáo

3 Phân tích mối liên quan giữa biến cố bất lợi tự báo cáo và tính tuân thủ điều trị phác đồ nội tiết bổ trợ

Chương 1 TỔNG QUAN Tổng quan về bệnh ung thư vú và phác đồ nội tiết trong điều trị ung thư vú

1.1.1 Tổng quan về bệnh lý ung thư vú

 Dịch tễ và các yếu tố nguy cơ bệnh ung thư vú

Ung thư vú là một trong hai loại ung thư có tỷ lệ mới mắc cao nhất trên toàn thế giới (cùng với ung thư phổi) với gần 2,1 triệu ca mới mắc trong năm 2018, chiếm tỷ lệ 11,6% trong tổng số các loại ung thư [23] Mặc dù tỉ lệ mới mắc đứng hàng đầu, ung thư vú xếp thứ 5 về tỷ lệ tử vong (gần 627000 ca tử vong, chiếm 6,6%) vì tiên lượng

tương đối tốt, nhất là ở nhóm các nước phát triển [23]

Việt Nam nằm trong nhóm các nước có tỷ lệ mắc theo tuổi thấp [22] Theo thống

kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế IARC, năm 2018, Việt Nam có 15229 trường hợp mới mắc ung thư vú (chiếm 9,2% ca ung thư mới mắc), xếp thứ 4 trong các loại ung thư và là ung thư phổ biến nhất đối với phụ nữ [22]

Hiện nay, một số yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng mắc ung thư vú đã được các nhà khoa học tìm ra Các yếu tố này bao gồm:

- Tuổi: nguy cơ ung thư vú trên phụ nữ tăng nhanh cho đến đầu 60 tuổi và đạt đỉnh trong khoảng tuổi là 70 [28]

- Tiền sử gia đình: Phụ nữ có tiền sử gia đình có người mắc ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn [28]

- Yếu tố di truyền: Những người có đột biến gen BRCA1, BRCA2 hoặc p53 có gia tăng nguy cơ bị ung thư vú [28]

- Tiền sử sinh sản: Phụ nữ không sinh con hoặc mang thai đủ tháng lần đầu sau 30 tuổi có nguy cơ ung thư vú cao hơn [28]

- Tiền sử kinh nguyệt: có kinh nguyệt lần đầu sớm (<12 tuổi), mãn kinh muộn (>55 tuổi) làm tăng nguy cơ ung thư vú [28]

- Yếu tố hormon: Phụ nữ sử dụng thuốc kết hợp estrogen và progesteron để tránh thai hoặc điều trị sau mãn kinh có nguy cơ ung thư vú cao hơn đang kể so với phụ nữ không sử dụng hoặc chỉ sử dụng estrogen đơn độc [28]

- Tiền sử bệnh: Tình trạng xơ hoá ở vú, đi kèm với những thay đổi tăng sinh, u nhú hoặc tăng sản biểu mô không điển hình, tăng mật độ vú trên X-quang ngực có liên quan đến tăng tỷ lệ mắc ung thư vú Phụ nữ mắc ung thư vú một bên có nguy

cơ mắc ung thư vú ở bên còn lại, phụ nữ mắc ung thư tử cung cũng làm tăng nguy

cơ mắc ung thư vú

- Lối sống: Uống nhiều rượu, ăn nhiều chất béo, ít tập thể dục có thể làm tăng nguy

cơ ung thư vú [28]

Ngoài ra, một số yếu tố về kinh tế xã hội và chủng tộc cũng liên quan đến nguy

cơ ung thư vú [28]

 Các phương pháp điều trị ung thư vú

Nhìn chung, tiên lượng của ung thư vú khá tốt, bệnh nhân có thể được điều trị tránh tái phát bằng các phác đồ kéo dài, vì vậy cần cân nhắc lựa chọn các phương pháp điều trị không chỉ hiệu quả cao mà còn ít độc tính, ít tác dụng phụ, đảm bảo chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân [1] Điều trị triệt căn được khuyến cáo cho bệnh nhân giai đoạn I - III, kể cả bệnh nhân có khối u tiến triển tại chỗ hoặc thậm chí khối u viêm [28] Điều trị giảm nhẹ được áp dụng với bệnh nhân ung thư vú giai đoạn IV và ung thư tại chỗ không thể cắt bỏ [28]

Các phương pháp điều trị ung thư vú bao gồm phẫu thuật, hoá trị, xạ trị, điều trị đích và điều trị nội tiết [1], [5], [12], [31] Phẫu thuật được coi là điều trị cơ bản, đặc biệt khi bệnh nhân chưa có di căn [1], [5] Hoá trị, xạ trị, điều trị đích và điều trị nội tiết thường được chỉ định để điều trị bổ trợ sau phẫu thuật, điều trị tân bổ trợ hoặc điều trị

di căn tuỳ thuộc vào đặc điểm bệnh học và nguyện vọng của bệnh nhân [1], [5], [31]

Điều trị nội tiết có thể được xem như là một phương pháp điều trị đích đặc biệt trong ung thư vú với đích là thụ thể nội tiết estrogen (ER) Liệu pháp nội tiết được áp dụng để điều trị bổ trợ và điều trị di căn, tái phát căn cứ vào tình trạng kinh nguyệt, tình trạng thụ thể nội tiết và nguyện vọng của bệnh nhân [5]

1.1.2 Phác đồ nội tiết trong điều trị ung thư vú

1.1.2.1 Vai trò của các biện pháp nội tiết trong điều trị ung thư vú

Ở phụ nữ còn kinh nguyệt, estrogen và progesteron được sản xuất chủ yếu từ buồng trứng, một phần nhỏ được tiết ra từ mô mỡ và tuyến thượng thận qua chuyển hoá

từ androgen dưới tác động của men aromatase Ở phụ nữ mãn kinh, buồng trứng teo nhỏ

về kích thước và suy giảm về chức năng, estrogen lưu hành trong máu chủ yếu được chuyển hoá từ các androgen ở tuyến thượng thận Estrogen tác động đến tuyến đích là

mô vú và một số mô khác Các can thiệp nhằm làm giảm lượng estrogen, làm cho

estrogen không gắn được vào thụ thể nội tiết hoặc làm giảm số lượng thụ thể nội tiết của

tế bào u đều có thể có tác dụng điều trị ung thư vú [5]

 Các thuốc điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM)

Các thuốc này thuộc nhóm phức hợp không steroid, thể hiện cả đặc tính đối vận

và chủ vận trên thụ thể estrogen, tính đồng vận tạo ra một số đặc điểm có lợi trên hệ thống xương và nồng độ lipid máu ở bệnh nhân mãn kinh Đại diện của nhóm là tamoxifen Năm 1971, nghiên cứu lâm sàng đầu tiên sử dụng tamoxifen điều trị ung thư

vú giai đoạn muộn được tiến hành Từ đó, tamoxifen trở thành tiêu chuẩn vàng trong điều trị nội tiết cho ung thư vú, bao gồm cả phụ nữ đã mãn kinh và chưa mãn kinh, cho

cả giai đoạn sớm và giai đoạn muộn [5]

Ngoài tamoxifen, nhóm thuốc này còn một số thuốc khác như: raloxifen sử dụng chống loãng xương và dự phòng ung thư vú, toremifen sử dụng trong điều trị ung thư

vú, ormeloxifen, clomifen dùng trong sản, phụ khoa [5]

 Các thuốc ức chế aromatase (AI)

Các thuốc AI có tác dụng ức chế hoạt động của men aromatase, loại men chuyển các androgen tiết ra ở tuyến thượng thận thành các estrogen Thuốc không có tác động đối với estrogen sản xuất tại buồng trứng ở phụ nữ chưa mãn kinh Vì vậy, thuốc chỉ được chỉ định ở phụ nữ mà buồng trứng đã ngừng tiết estrogen Các AI được sử dụng hiện nay thuộc thế hệ ba bao gồm anastrozol, letrozol và exemestan, trong đó, hai thuốc đầu không có cấu trúc steroid, còn exemestan có cấu trúc steroid [5] Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh cả ba hoạt chất này có hiệu quả và độc tính tương tự nhau [31]

Ngoài ra, ở phụ nữ còn kinh nguyệt có nguy cơ cao, cắt bỏ hoặc ức chế buồng trứng bằng các dẫn chất GnRH (goserelin, leuprolid,…) được chỉ định phối hợp với tamoxifen hoặc thuốc ức chế aromatase [1], [5] Nhóm thuốc đối vận estrogen – đại diện

là fulvestrant – đã được chứng minh có hiệu quả cao đối với các trường hợp ung thư vú

đã kháng với các biện pháp điều trị nội tiết khác [5]

1.1.2.2 Lựa chọn phác đồ nội tiết bổ trợ trong điều trị ung thư vú

Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh một cách nhất quán tác dụng cải thiện thời gian sống thêm của liệu pháp nội tiết bổ trợ ở bệnh nhân ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính [5] Hiệu quả của phác đồ nội tiết phụ thuộc vào mức độ biểu hiện thụ thể nội tiết trên tế bào khối u, nồng độ và nguồn gốc của estrogen trong cơ thể

và tình trạng kinh nguyệt của phụ nữ, do đó, cần xác định mức độ bộc lộ của thụ thể nội

tiết và tình trạng kinh nguyệt của bệnh nhân để lựa chọn thuốc điều trị nội tiết [5] Có khoảng 70% - 80% phụ nữ ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính [5] Hiện nay, trong các hướng dẫn thực hành lâm sàng, mọi bệnh nhân ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính đều được khuyến cáo điều trị nội tiết bổ trợ, bất kể độ tuổi, tình trạng di căn hạch, mức độ bộc lộ HER2 và tiền sử hoá trị bổ trợ [1], [5], [12], [31]

 Ở phụ nữ đã mãn kinh

Cả AI và tamoxifen đều có thể được cân nhắc làm phương pháp điều trị chuẩn [12]; tuy nhiên, hiệu quả vượt trội của AI so với tamoxifen ở phụ nữ ung thư vú sau mãn kinh đã được chứng minh trong nhiều thử nghiệm lâm sàng [5] Một số phác đồ được khuyến cáo cho phụ nữ sau mãn kinh:

- AI trong 5 năm, sau đó cân nhắc chỉ định tiếp AI đến 10 năm [1], [31]

- AI trong 2 - 3 năm sau đó chuyển sang tamoxifen cho đủ 5 năm [1], [31]

- Tamoxifen trong 2 - 3 năm sau đó chuyển sang AI cho đủ 5 năm hoặc dùng thêm

5 năm AI [1], [12], [31]

- Tamoxifen 4,5 - 6 năm, sau đó chuyển sang AI 5 năm hoặc cân nhắc kéo dài tamoxifen đến 10 năm [1], [31]

 Ở phụ nữ chưa mãn kinh, lựa chọn điều trị phụ thuộc vào nguy cơ bệnh tái phát

- Với bệnh nhân không có nguy cơ tái phát cao: bắt đầu bằng tamoxifen 5 năm, sau

đó căn cứ vào tình trạng mãn kinh ở thời điểm 5 năm sau đó để cân nhắc điều trị tiếp Nếu sau 5 năm bệnh nhân đã mãn kinh, dùng thêm 5 năm AI hoặc cân nhắc tiếp 5 năm tamoxifen Nếu sau 5 năm bệnh nhân chưa mãn kinh, cân nhắc tiếp 5 năm tamoxifen hoặc ngừng điều trị [1], [5], [12], [31]

- Với bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao: cắt bỏ hoặc dùng thuốc ức chế chức năng buồng trứng kết hợp với AI hoặc tamoxifen 5 năm [1], [5], [12], [31]

Bảng 1.1 trình bày một số thuốc nội tiết được sử dụng trong điều trị bổ trợ ung thư vú hiện nay

Bảng 1.1 Một số thuốc nội tiết sử dụng trong điều trị bổ trợ ung thư vú [2]

SERM Tamoxifen Nolvadex®-D, Tamifine® 20 mg/ngày, uống 1 hoặc 2 lần

AI Anastrozol Arezol, Arimidex® 1 mg/lần x 1 lần/ngày

Letrozol Femara®, Meirara 2,5 mg/lần x 1 lần/ngày

Exemestan Aromasin®, Exfast, Linkotax 25 mg/lần x 1 lần/ngày

1.1.3 Tính an toàn của các thuốc trong phác đồ nội tiết bổ trợ

1.1.3.1 Tamoxifen

Nhìn chung, tamoxifen dung nạp tốt ở phần lớn bệnh nhân ung thư vú, các thử nghiệm lâm sàng cho thấy dưới 5% bệnh nhân phải ngừng điều trị do tác dụng phụ của thuốc [5] Tuy nhiên, tamoxifen có một số độc tính cần lưu ý:

- Các triệu chứng mãn kinh: Đây là các triệu chứng thường gặp nhất với 50% - 60% bệnh nhân có xuất hiện bốc hoả Chảy dịch âm đạo, rối loạn kinh nguyệt cũng thường gặp hơn ở bệnh nhân điều trị với tamoxifen Thuốc ức chế tái thu hồi serotonin chọn lọc liều thấp điều trị hiệu quả các triệu chứng liên quan đến rối loạn vận mạch, gabapentin cũng có thể được sử dụng để điều trị bốc hoả [5]

- Giảm chức năng sinh dục: Khô âm đạo, giảm ham muốn tình dục thường gặp ở bệnh nhân ung thư vú Ngoài việc dùng kem bôi trơn, kem estrogen bôi âm đạo loại ít tác dụng toàn thân đem lại kết quả tốt [5]

- Độc tính trên mắt được ghi nhận với người bệnh dùng tamoxifen liều cao Trong thời gian điều trị với tamoxifen hoặc các thuốc nội tiết khác kéo dài, bệnh nhân nên được khám nội khoa định kì [5]

- Huyết khối, thuyên tắc tĩnh mạch sâu và các độc tính trên hệ tạo huyết: Tamoxifen làm tăng tỷ lệ huyết khối ở bệnh nhân, biến chứng này càng phổ biến hơn khi phối hợp tamoxifen với hoá trị Ngừng tamoxifen và dùng thuốc chống đông để điều trị những bệnh nhân gặp hiện tượng này Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu cũng

có thể gặp, nhưng hiếm và mức độ nhẹ, không cần điều chỉnh điều trị [5]

- Ung thư nội mạc tử cung: Tamoxifen có liên quan một cách rõ ràng đến ung thư nội mạc tử cung, kể cả với thời gian sử dụng 1 năm và thời gian điều trị càng dài càng làm tăng nguy cơ Vì vậy, bệnh nhân cần được theo dõi định kì để phát hiện sớm và cần chú ý những triệu chứng báo hiệu như ra máu âm đạo bất thường [5]

- Tác động trên xương: Tamoxifen có tác dụng đồng vận như estrogen trên xương,

do đó có tác dụng cải thiện mật độ xương ở bệnh nhân mãn kinh Tuy nhiên, tamoxifen có thể làm giảm mật độ xương ở bệnh nhân chưa mãn kinh do cạnh tranh với estrogen nội sinh có tác dụng mạnh hơn trên hệ thống xương [5] Bên cạnh đó, chỉ định tamoxifen cần thận trọng với những bệnh nhân đa hình di truyền CYP2D6 hoặc đang sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh CYP2D6 [12], [31]

1.1.3.2 Các thuốc ức chế aromatase

Bằng cách ức chế hoạt động của aromatase, các AI làm giảm nồng độ estrogen

rõ rệt ở phụ nữ mãn kinh và không có tác dụng đồng vận bán phần như tamoxifen Do

đó, so với tamoxifen, AI không liên quan đến tác dụng phụ trên nội mạc tử cung và có

tỷ lệ báo cáo các biến cố về thiếu máu não, huyết khối, nóng bừng, chảy máu âm đạo thấp hơn, tuy nhiên, rối loạn lipid máu, gãy xương, đau xương lại gặp nhiều hơn so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng tamoxifen [5]

Các triệu chứng về khớp được báo cáo với tỷ lệ từ 20% đến 50% trong các thử nghiệm lâm sàng, cao hơn so với bệnh nhân điều trị tamoxifen hoặc không điều trị Hiện tượng đau khớp, cứng khớp, hoặc rối loạn xương khớp thường gặp với tất cả các AI Những bệnh nhân điều trị với AI nên được đánh giá mật độ xương trước khi điều trị và được theo dõi định kì [5]

AI có tác dụng làm tăng mỡ máu, vì vậy, những người bệnh đang điều trị với AI cần theo dõi nồng độ lipid máu và điều trị rối loạn lipid máu khi cần thiết [5]

Ngoài ra, câu hỏi về tác động của các thuốc nội tiết lên chức năng nhận thức của người bệnh đã được đặt ra nhưng chưa có đủ dữ liệu để kết luận Một thử nghiệm nhỏ

đã gợi ý rằng tamoxifen và anastrozol có thể gây ra tác động làm suy giảm trí nhớ ngôn ngữ Tuy nhiên, vẫn cần có những thử nghiệm lớn hơn để làm sáng tỏ vấn đề này [5]

Bệnh nhân được chỉ định liệu pháp cắt hoặc ức chế buồng trứng cũng xuất hiện giảm nồng độ estrogen tương tự như khi dùng tamoxifen, do đó có thể gặp phải các tác dụng không mong muốn tương tự [5] Đây là điều cần lưu ý trên những bệnh nhân được chỉ định tamoxifen sau khi điều trị bằng các biện pháp này

Tổng quan về biến cố bất lợi liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ điều trị ung thư vú

1.2.1 Định nghĩa, phân loại và phương pháp ghi nhận biến cố bất lợi

1.2.1.1 Định nghĩa và phân loại biến cố bất lợi

Năm 1972, WHO đưa ra định nghĩa chính thức về phản ứng có hại của thuốc (ADR – adverse drug reaction) là: “các phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán, điều trị bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lí của cơ thể” [40] Định nghĩa này không bao gồm những trường hợp dùng quá liều, lạm dụng thuốc và thất bại điều trị

Biến cố bất lợi của thuốc (ADE - adverse drug event) là bất kì biến cố không mong muốn nào xảy trong quá trình điều trị với một dược phẩm nhưng không nhất thiết phải có mối quan hệ nhân quả với việc điều trị [15] Một ADR là một kết quả bất lợi có thể được quy kết do thuốc, một ADE là một kết quả bất lợi xuất hiện trong lúc bệnh nhân dùng thuốc, nhưng không hoặc không cần thiết phải quy kết do thuốc [15] Sự khác biệt này rất quan trọng, bởi vì không phải lúc nào cũng có thể quy kết được quan hệ nhân quả [15] Vì vậy, ngày nay, người ta chuộng sử dụng thuật ngữ biến cố bất lợi vì định nghĩa này toàn diện và có ý nghĩa lâm sàng hơn ADR [7]

Các biến cố bất lợi thường được phân loại theo hệ cơ quan chịu ảnh hưởng và theo một số đặc điểm của biến cố như là mức độ nặng trên lâm sàng Về mặt thuật ngữ

y khoa cho mỗi biến cố bất lợi, một trong những hệ thống phân loại hiện được sử dụng phổ biến và thống nhất quốc tế là Hệ thống thuật ngữ y khoa MedDRA Đây là hệ thống thuật ngữ quốc tế về y tế, được phát triển bởi Hội đồng Quốc tế về Hài hoà hoá các Thủ tục đăng kí Dược phẩm sử dụng cho người (The International Council for Harmonisation

of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - ICH) Hệ thống này gồm 5 cấp phân loại, từ thấp đến cao bao gồm: Lowest Level Terms (LLT), Preferred Terms (PT), High Level Terms (HLT), High Level Group Terms (HGLT), System Organ Classes (SOC) Trong đó, bậc phân loại cao nhất – phân loại hệ cơ quan SOCs – gồm 27 nhóm phân loại (xem Phụ lục 4) [20]

1.2.1.2 Vai trò của bệnh nhân với việc ghi nhận biến cố bất lợi trong giám sát an toàn thuốc

Giám sát an toàn của một thuốc sau khi lưu hành được thực hiện thông qua các nghiên cứu mô tả và nghiên cứu phân tích Trong đó, các nghiên cứu mô tả được sử dụng rộng rãi trong khảo sát các biến cố liên quan đến thuốc xuất hiện trên lâm sàng và hình thành các giả thuyết khởi đầu cho các nghiên cứu phân tích – loại hình nghiên cứu kiểm định giả thuyết và xác định mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố Hai phương pháp của nghiên cứu mô tả bao gồm báo cáo tự nguyện và giám sát tích cực Hệ thống báo cáo tự nguyện được hình thành và trở thành phương pháp chính để thu thập thông tin về an toàn thuốc sau khi thuốc được lưu hành [17] Hệ thống báo cáo tự nguyện cho phép bác sĩ, và gần đây, có thêm vai trò của dược sĩ và bệnh nhân, ghi nhận, báo cáo các biến cố nghi ngờ cho các trung tâm cảnh giác dược [17]

Trong hệ thống báo cáo tự nguyện, báo cáo của bệnh nhân không chỉ góp phần

về mặt số lượng, mà chúng còn cung cấp thêm những thông tin quan trọng, chi tiết về các biến cố mà bệnh nhân trải qua, bổ sung cho những báo cáo từ nhân viên y tế Báo cáo của bệnh nhân thường chứa đựng nhiều thông tin hơn về tác động đối với cuộc sống, mức độ nghiêm trọng của các biến cố mà bệnh nhân trải qua và có thể bao gồm cả các biến cố nhẹ hoặc chưa được nhân viên y tế quan tâm [39]

Một vấn đề then chốt trong việc bệnh nhân tự báo cáo là câu hỏi về chất lượng báo cáo của bệnh nhân Xét về mặt thông tin của báo cáo (như mô tả phản ứng, thời gian khởi phát, các thuốc dùng kèm, thời gian dùng thuốc và các thông tin liên quan), bệnh nhân có thể báo cáo các thông tin này tương tự như nhân viên y tế [38], [39] Xét về mặt đánh giá lâm sàng cho biến cố (như phân biệt triệu chứng là do bệnh hay do thuốc), một

số bằng chứng cho thấy rằng bệnh nhân có những khả năng nhận diện và đánh giá nhất định [38], [29]

Cải thiện nhận thức của bệnh nhân và nhân viên y tế về ADR có thể hạn chế việc can thiệp điều trị, nhập viện và những tổn thương không đáng có, do đó ngăn chặn phát sinh những chi phí không cần thiết Việc nhận thức này còn khuyến khích sử dụng thuốc

an toàn, hợp lí, và điều này thực sự cần thiết [38] Sự tham gia của bệnh nhân giúp tăng cường thực hành cảnh giác dược và góp phần vào việc ra quyết định tốt hơn [39] Quan tâm tới những báo cáo của bệnh nhân là một phần của quá trình này, và việc chấp nhận những báo cáo của bệnh nhân là một hệ quả tất yếu [38] Theo các chuyên gia, vai trò của bệnh nhân trong việc điều trị và mối quan tâm của họ đến các tác động bất lợi có thể xảy ra nên được đánh giá một cách tích cực [38]

1.2.2 Các biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ điều trị ung thư vú

1.2.2.1 Các kết quả nghiên cứu về biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo liên quan đến thuốc nội tiết

Theo tổng quan của Yehui Zhu và cộng sự (2019), số lượng nghiên cứu về các triệu chứng liên quan đến điều trị nội tiết trên bệnh nhân ung thư vú có xu hướng gia tăng từ năm 2006, các nghiên cứu được tiến hành ở nhiều quốc gia khác nhau [45] 57 nghiên cứu với đối tượng bệnh nhân nữ từ 18 tuổi trở lên điều trị ung thư vú với thuốc nội tiết đường uống (bao gồm tamoxifen và/hoặc AI) được đưa vào tổng quan, trong đó, phần lớn là nghiên cứu cắt ngang (n=33) Thời gian hồi cứu triệu chứng dao động từ 24

giờ đến 12 tháng, phổ biến nhất là ghi nhận triệu chứng trong vòng 7 ngày và 4 tuần Phần lớn nghiên cứu đánh giá triệu chứng bằng cách sử dụng thang câu hỏi hoặc bảng kiếm triệu chứng 16 triệu chứng được quan tâm trong nhiều nghiên cứu bao gồm: đau cơ/khớp, nóng bừng, khô âm đạo, rối loạn giấc ngủ, mệt mỏi, buồn nôn, xuất huyết âm đạo, đau đầu, dễ cáu gắt, cứng cơ/khớp, tăng cân, tiết dịch âm đạo, trầm cảm/suy giảm cảm xúc, giảm ham muốn tình dục, khó thở/thở ngắn, chóng mặt [45]

Tại Mỹ, nhiều nghiên cứu khảo sát về các triệu chứng liên quan đến điều trị nội tiết được thực hiện, bao gồm cả các nghiên cứu mô tả cắt ngang và nghiên cứu theo dõi dọc, một số nghiên cứu chỉ tập trung khảo sát một hoặc một nhóm biến cố (ví dụ: đau khớp) [45] Trong nghiên cứu mô tả cắt ngang của Rosenberg và cộng sự (2015), với danh sách 47 triệu chứng, 2086 bệnh nhân sử dụng thuốc nội tiết được yêu cầu báo cáo

họ có gặp phải triệu chứng nào trong 4 tuần qua và họ có nghĩ triệu chứng đó liên quan đến thuốc nội tiết hay không Kết quả cho thấy, trung bình mỗi bệnh nhân quy kết 8,9 triệu chứng cho thuốc nội tiết và 1,5 triệu chứng không phải do thuốc nội tiết; tuổi trẻ hơn, thời gian chẩn đoán mới hơn, sử dụng AI (so với tamoxifen), lo lắng, trầm cảm, nhiều cảm xúc tiêu cực liên quan đến thuốc nội tiết, lo lắng về việc sử dụng thuốc lâu dài và nhận thức tốt hơn về sự cần thiết của thuốc là những yếu tố độc lập làm tăng số lượng triệu chứng quy kết do thuốc [34]

Tại Thuỵ Điển, nghiên cứu của Baumgart và cộng sự (2011) về các rối loạn tiết niệu – sinh dục với hai nhóm chứng có dùng và không dùng estrogen cho thấy kết quả: nóng bừng, mồ hôi lạnh, mồ hôi về đêm ở nhóm dùng AI hoặc tamoxifen có tần suất cao hơn cả 2 nhóm chứng; triệu chứng khô âm đạo, đau khi giao hợp cũng xuất hiện nhiều hơn ở bệnh nhân dùng AI so với cả hai nhóm chứng [8]

Tại Thuỵ Sỹ, nghiên cứu khảo sát 13 triệu chứng trên 373 bệnh nhân cho thấy: triệu chứng phổ biến nhất là nóng bừng/đổ mồ hôi (70%), 6/13 triệu chứng có tác động bất lợi đến các chỉ số tổng thể, bao gồm nóng bừng, buồn nôn, mệt mỏi, dễ cáu gắt, khó thở, khô âm đạo [33]

Tại Nhật Bản, một nghiên cứu khảo sát 15 triệu chứng (nóng bừng, đổ mồ hôi, cứng đốt ngón tay, đau khớp vai/gối, tê chân tay, thờ ơ, hay quên, trầm cảm, dễ cáu gắt, xuất huyết sinh dục, tăng bạch cầu, khô âm đạo, loãng xương, tăng cân) bằng một bảng câu hỏi trên 2044 bệnh nhân cao tuổi cho thấy: đối với bệnh nhân 70 tuổi trở lên, đổ mồ hôi, cứng đốt ngón tay, đau khớp vai/gối, tê chân tay và thờ ơ xuất hiện thường xuyên

hơn/nặng hơn ở nhóm dùng AI so với tamoxifen; đối với bệnh nhân 56 - 69 tuổi, cứng đốt ngón tay, khô âm đạo phổ biến hơn với AI, nóng bừng, tăng bạch cầu, xuất huyết sinh dục, tăng cân phổ biến hơn với tamoxifen [19]

Tại Malaysia, một nghiên cứu cắt ngang phỏng vấn 192 bệnh nhân cho thấy 3 triệu chứng được báo cáo phổ biến là đau cơ khớp (59,9%), kiệt quệ về thể chất và tinh thần (59,4%) và nóng bừng (41,1%) [14]

Tại Việt Nam, các biến cố bất lợi trong quá trình điều trị thuốc trên bệnh nhân ung thư nói chung và bệnh nhân ung thư vú nói riêng đang được quan tâm nghiên cứu Một số nghiên cứu khảo sát toàn diện về các biến cố bất lợi liên quan đến hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư vú đã được tiến hành, như nghiên cứu của tác giả Hoàng Thị Minh Thu (2017) [4] Tuy nhiên, các nghiên cứu về tính an toàn của phác đồ nội tiết còn hạn chế Năm 2019, nghiên cứu của tác giả Ngô Thị Tính tại bệnh viện Trung ương Thái Nguyên về các tác dụng phụ và tuân thủ điều trị của 234 bệnh nhân ung thư vú điều trị

AI cho thấy tỷ lệ tác dụng phụ đau xương khớp được báo cáo là 75,6% Một số tác dụng phụ khác cũng được ghi nhận là đau đầu, mệt mỏi sút cân, ăn uống kém [3]

Bảng 1.2 trình bày một số biến cố thường được quan tâm trong các nghiên cứu

Bảng 1.2 Một số nhóm biến cố bất lợi được ghi nhận với các thuốc nội tiết bổ trợ

trong các nghiên cứu Biến cố bất lợi

Đặc điểm biến cố ghi nhận

Rối loạn hệ

sinh sản và

vú

Khô âm đạo Tỷ lệ báo cáo dao động từ 20,6% đến hơn 60% [8], [33],

[34]; tỷ lệ báo cáo ở mức độ trung bình đến nặng là 20,6% - 32,8% [45], là triệu chứng được quy kết nhiều

do thuốc nội tiết [34] Triệu chứng ít gặp hơn ở nhóm

Biến cố bất lợi

Đặc điểm biến cố ghi nhận

bệnh nhân 70 tuổi trở lên (so với nhóm bệnh nhân

56-69 tuổi) và có xu hướng gặp nhiều hơn ơ những bệnh nhân dùng AI so với tamoxifen [19]

Chảy máu

âm đạo

Tỷ lệ báo cáo từ 0 đến 5,6% [8], [19], [33], [34], thường được bệnh nhân cho là liên quan đến thuốc nội tiết [34] Tăng tiết

dịch âm đạo

Tỷ lệ báo cáo là 3% - 17% [8], [19], [33], [34], thường được bệnh nhân cho là liên quan đến thuốc nội tiết [34] Giảm ham

muốn tình dục

Tỷ lệ báo cáo 29% - 79%, thường được cho là liên quan đến thuốc nội tiết [33], [34], [45] Ngoài ra, một số triệu chứng khác như đau khi giao hợp, ngứa âm đạo, khó chịu ở vú hoặc các vấn đề về tình dục nói chung cũng được khảo sát trong một số nghiên cứu [8], [34], [45]

Rối loạn

chung

Mệt mỏi Tỷ lệ báo cáo 21% - 76%, có sự chênh lệch về tỷ lệ giữa

các nghiên cứu, giữa các nhóm tuổi và giữa các nhóm thuốc (AI và tamoxifen) trong cùng nghiên cứu [9], [19], [33] Mệt mỏi có ảnh hưởng đến các chỉ số chất lượng cuộc sống [33]

Rối loạn hệ

thần kinh

Đau đầu, chóng mặt

Tỷ lệ báo cáo chóng mặt khoảng 20% [33], [34]; đau đầu khoảng hơn 30% [34] Hai triệu chứng này ít được bệnh nhân nghĩ là liên quan đến thuốc nội tiết [34]

RL giấc ngủ 31,3% - 56,8% [9], [14]

Rối loạn cơ

xương khớp

Đau cơ/khớp,

Đây là các triệu chứng rất phổ biến, được nhiều nghiên cứu quan tâm, có 31,5% - 46% bệnh nhân báo cáo đau

Biến cố bất lợi

Đặc điểm biến cố ghi nhận

cứng cơ/khớp

cơ/khớp ở mức độ trung bình đến nặng [45] Đau khớp được nhiều bệnh nhân quy kết do thuốc [34] Các triệu chứng này liên quan đến AI được báo cáo nhiều hơn so với tamoxifen [14], [19] Bên cạnh đó, chuột rút được báo cáo với tỷ lệ 61% - 67% [45]

Rối loạn

tiêu hoá

Buồn nôn, tiêu chảy, táo bón, khô miệng, chán

ăn

Tỷ lệ báo cáo buồn nôn khoảng 10% nhưng có tác động tiêu cực đến các chỉ số chất lượng cuộc sống [9], [33] Một số triệu chứng khác trên hệ tiêu hoá được đề cập đến trong các nghiên cứu: nôn, tiêu chảy, táo bón, khô miệng, chán ăn [9], [34]

Rối loạn hô

1.2.2.2 Các bộ công cụ ghi nhận biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo liên quan đến thuốc nội tiết

Một số bộ công cụ đã được xây dựng, chuẩn hoá và được áp dụng phổ biến trong các nghiên cứu để ghi nhận các triệu chứng liên quan đến thuốc nội tiết do bệnh nhân tự báo cáo, ví dụ như thang FACT-ES (Functional Assessment of Cancer Therapy – For patients with Endocrine Symptoms) thuộc Hệ thống Đo lường Đánh giá Chức năng cho Điều trị các bệnh mạn tính (FACIT Measurement System) [47], bảng kiểm triệu chứng BCPT (Breast Cancer Prevention Trial Symptom Checklist) [24], bộ công cụ PRO-

CTCAE [46] Các bộ câu hỏi này được cấu trúc dạng danh mục các biến cố bất lợi Danh mục này có sự khác nhau giữa các bộ câu hỏi nhưng thường bao gồm các biến cố phổ biến mà bệnh nhân có khả năng nhận thức được (Phụ lục 5) Bệnh nhân được yêu cầu trả lời bằng cách lựa chọn theo thang Likert 5 điểm (0-4) cho mức độ xuất hiện của mỗi biến cố từ “hoàn toàn không” (None/not at all) đến “rất nhiều” (very much/extremely) trong một khoảng thời gian cụ thể (7 ngày gần đây hoặc 4 tuần gần đây) [36], [45], [46]

Tổng quan về tuân thủ điều trị

1.3.1 Định nghĩa về tuân thủ điều trị

Theo ISPOR Work Group, khái niệm “tuân thủ điều trị” đề cập đến hành động của bệnh nhân tuân theo các khuyến cáo về thời gian, liều dùng và tần suất dùng thuốc

Do đó, tuân thủ điều trị có thể được định nghĩa là phạm vi mà bệnh nhân thực hiện đúng theo thời gian quy định và liều dùng của chế độ dùng thuốc [13] Trong các nghiên cứu tiến cứu, bệnh nhân được theo dõi về số lượng liều được dùng hàng ngày và khoảng đưa liều có phù hợp hay không [13] Trong các nghiên cứu hồi cứu, tuân thủ điều trị được đánh giá dựa vào số lượng liều được phân phối so với khoảng thời gian phân phối, được gọi là tỷ lệ sở hữu thuốc (medication possession ratio – MPR) [13]

Việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân ảnh hưởng đến kết quả điều trị, do đó, cơ sở cần thiết để vạch ra ranh giới giữa “tuân thủ” và “không tuân thủ” là việc xác định kết quả lâm sàng tương ứng với tuân thủ đầy đủ và tuân thủ một phần điều trị [13] Đối với bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng phác đồ nội tiết, MPR ≥ 80% được xem là tiêu chuẩn

để xác định tuân thủ điều trị [18]

Một số tác giả còn phân loại hành vi không tuân thủ điều trị thành 2 loại: không tuân thủ có chủ ý và không tuân thủ không chủ ý Không tuân thủ có chủ ý là hành vi không tuân thủ điều trị do bệnh nhân chủ động quyết định (tự ý dừng thuốc, tự ý bỏ qua một số liều thuốc hoặc thay đổi liều dùng của thuốc); không tuân thủ không chủ ý là hành vi không tuân thủ nằm ngoài ý định của bệnh nhân như vô ý quên uống thuốc, không nhận được đủ số thuốc hoặc không thể lĩnh thuốc đúng hạn [11]

Việc tuân thủ điều trị, cùng với việc duy trì điều trị - khái niệm liên quan đến khoảng thời gian từ lúc khởi đầu đến lúc kết thúc điều trị, là hai vấn đề tác động đến kết quả điều trị và được xây dựng dựa trên niềm tin của bệnh nhân về hiệu quả của thuốc, mức độ nghiêm trọng của bệnh và khả năng kiểm soát bệnh bằng thuốc [13]

1.3.2 Các phương pháp đánh giá tuân thủ điều trị

Hiện nay, có nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá tuân thủ điều trị, tuy nhiên, không có một phương pháp nào được xem là tiêu chuẩn vàng, mỗi phương pháp đều có một số ưu điểm và hạn chế [32] Do đó, kết hợp các phương pháp với nhau có thể làm tăng tính chính xác trong đánh giá tuân thủ điều trị [26], [32] Các phương pháp

có thể được phân loại thành 2 nhóm: các phương pháp trực tiếp và các phương pháp gián tiếp [26], [32]

 Các phương pháp đánh giá tuân thủ trực tiếp

Tuân thủ điều trị được đo lường trực tiếp bằng cách quan sát quá trình điều trị, định lượng thuốc hoặc chất chuyển hoá trong máu, phát hiện hoặc đo các marker sinh học được thêm vào công thức thuốc Mặc dù mang tính khách quan và độ chính xác cao, tuy nhiên các phương pháp này thường tốn kém, gây gánh nặng cho hệ thống y tế, đồng thời cũng có thể gặp phải một số vấn đề dẫn đến sai sót như sự đa dạng chuyển hoá giữa các bệnh nhân Do đó, các phương pháp này chủ yếu chỉ được áp dụng với một số loại thuốc nhất định, ví dụ như phenytoin và acid valproic trong điều trị động kinh [32]

 Các phương pháp đánh giá tuân thủ gián tiếp

Tuân thủ điều trị có thể được đánh giá gián tiếp thông qua một số đo lường khác như đáp ứng lâm sàng hoặc kết quả cận lâm sàng, số lượng thuốc còn lại của bệnh nhân,

tỷ lệ nạp thuốc theo toa, sử dụng thiết bị theo dõi điện tử hoặc thông qua bệnh nhân tự báo cáo Để đánh giá tuân thủ bằng phương pháp bệnh nhân tự báo cáo, nhân viên y tế

có thể sử dụng các câu hỏi trực tiếp hoặc các bộ câu hỏi Đây là phương pháp phổ biến

vì tính đơn giản, ít tốn kém, mặc dù kết quả của nó dễ dàng bị điều chỉnh bởi bệnh nhân Sai số nhớ lại do khoảng thời gian lớn giữa các lần thăm khám có thể được hạn chế bằng cách kết hợp với nhật kí bệnh nhân [32]

Nhiều bộ câu hỏi đã được thiết kế để khai thác hành vi sử dụng thuốc của bệnh nhân và các khía cạnh liên quan đến tuân thủ như niềm tin vào thuốc, các rào cản tuân thủ [26] Việc sử dụng các bộ câu hỏi – công cụ chuẩn hoá việc đánh giá tuân thủ điều trị - giúp giảm thiểu những hạn chế của phương pháp bệnh nhân tự báo cáo [26] Mặt khác, kết quả của một phân tích gộp chỉ ra rằng thông qua việc phỏng vấn bệnh nhân, nghiên cứu viên có thể xác định được nguyên nhân đằng sau sự không tuân thủ của bệnh nhân, từ đó đưa ra lời khuyên cho bệnh nhân hoặc các can thiệp phù hợp [35] Một số

bộ câu hỏi thường được sử dụng: Hill-Bone Compliance Scale (Hill-Bone), 8-item

Morisky Medication Adherence Scale (MMAS-8), Medication Adherence Questionaire (MAQ), Medication Adherence Report Scale (MARS), Adherence to Refills and Medications Scale (ARMS)… [25], [26]

Bộ câu hỏi ARMS được thiết kế gồm 8 câu hỏi liên quan đến tuân thủ dùng thuốc và 4 câu hỏi liên quan đến tuân thủ việc tái lấy thuốc, do đó, nó không chỉ giúp phân loại bệnh nhân thành tuân thủ điều trị và không tuân thủ điều trị mà còn thể hiện được rào cản trong việc dùng thuốc mà bệnh nhân gặp phải Tính tin cậy và hiệu lực của của bộ câu hỏi này khi đo lường tuân thủ điều trị trong các bệnh mãn tính đã được chứng minh [25] Đặc biệt, mặc dù ra đời sau các bộ câu hỏi như MARS hay Hill-Bone, ARMS lại là bộ câu hỏi đầu tiên chứng minh được khả năng áp dụng tốt trên các đối tượng bệnh nhân có trình độ văn hoá khác nhau [25]

1.3.3 Tình hình tuân thủ điều trị và các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị thuốc nội tiết bổ trợ trên bệnh nhân ung thư vú

Đối với bệnh nhân ung thư vú, tuân thủ và duy trì điều trị thuốc nội tiết có tác dụng đáng kể đến hiệu quả lâm sàng, làm giảm tỷ lệ tử vong và tái phát [37] Trong các nghiên cứu, tỷ lệ tuân thủ điều trị thuốc nội tiết trên bệnh nhân ung thư vú dao động từ 49% đến gần 100% và có xu hướng giảm dần theo thời gian [16] Nguyên nhân của sự dao động này là do sự khác biệt về quần thể bệnh nhân, phương pháp đánh giá tuân thủ điều trị, độ dài thời gian theo dõi của nghiên cứu và chất lượng nghiên cứu [16] Hai phương pháp được sử dụng phổ biến nhất để đánh giá tuân thủ điều trị là tự báo cáo và tính toán dựa trên dữ liệu cấp phát, trong đó phương pháp tự báo cáo có xu hướng mang lại sự ước tính tỷ lệ tuân thủ cao hơn so với việc tính toán dựa trên dữ liệu cấp phát [16]

Các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị thuốc nội tiết trên bệnh nhân ung thư

vú bao gồm các yếu tố thuộc về cá thể, các yếu tố xã hội và các yếu tố thuộc về hệ thống

y tế

 Các yếu tố thuộc về cá thể

Khả năng tuân thủ điều trị bị ảnh hưởng bởi đặc điểm nhân khẩu học, đặc điểm dùng thuốc, chất lượng cuộc sống, niềm tin, thái độ và sự tự tin của bệnh nhân [27] Tuổi cao, không có quan hệ hôn nhân (độc thân, ly dị…), chủng tộc da đen, trình độ văn hoá cao có liên quan đến tuân thủ điều trị kém hơn [30], [43] Một số bằng chứng cho thấy khu vực địa lí cũng có ảnh hưởng đến tuân thủ [30] Về đặc điểm dùng thuốc, một

số nghiên cứu cho thấy việc dùng nhiều thuốc có ảnh hưởng tích cực đến tuân thủ điều

trị [27] Những phụ nữ không lo ngại ung thư tái phát, ít tin tưởng vào hiệu quả của thuốc nội tiết, không hài lòng với thuốc nội tiết, nhận thấy rào cản trong việc điều trị hoặc không tự tin vào khả năng tự quyết định sức khoẻ của bản thân có khả năng tuân thủ điều trị kém hơn [27] Tỷ lệ tuân thủ thấp hơn đáng kể ở những phụ nữ gặp nhiều tác dụng phụ hơn, mức độ tác dụng phụ nặng hơn; không tuân thủ cũng liên quan đến một số tác dụng phụ cụ thể [27]

1.3.4 Mối liên hệ giữa biến cố bất lợi với tuân thủ điều trị thuốc nội tiết bổ trợ trên bệnh nhân ung thư vú

Tác động tiêu cực của biến cố bất lợi đến việc tuân thủ điều trị nội tiết ở bệnh nhân ung thư vú đã được tìm thấy trong nhiều nghiên cứu, bao gồm cả các nghiên cứu định tính và định lượng [27] Sự xuất hiện của một số triệu chứng, sự tăng lên về số lượng, mức độ nặng của các triệu chứng liên quan đến giảm tỷ lệ tuân thủ điều trị [27]

Tại Mỹ, nhiều nghiên cứu khác nhau cho thấy ảnh hưởng của biến cố bất lợi đến tuân thủ điều trị Năm 2012, một nghiên cứu cắt ngang phỏng vấn 538 bệnh nhân cho thấy nguyên nhân phổ biến nhất gây ra việc ngừng điều trị ở bệnh nhân là các biến cố bất lợi (66,7%), đau đầu làm tăng khả năng ngừng điều trị đối với cả AI và tamoxifen, chán ăn, đau dạ dày, nôn làm tăng khả năng ngừng điều trị đối với tamoxifen, ngược lại, các triệu chứng mãn kinh liên quan đến việc giảm khả năng ngừng điều trị nội tiết, bất

kể bệnh nhân có cho rằng những triệu chứng này liên quan đến thuốc hay không [6] Năm 2014, Bender và cộng sự tiến hành nghiên cứu tiến cứu trên 91 bệnh nhân cho thấy

không tuân thủ điều trị có liên quan đến việc bệnh nhân cảm nhận các triệu chứng về nhận thức, đau xương khớp, vấn đề về cân nặng và các triệu chứng phụ khoa, bệnh nhân cũng có nguy cơ không tuân thủ cao hơn nếu họ bị trầm cảm, lo lắng trong quá trình điều trị hoặc trước khi khởi đầu điều trị [10]

Tại Đức, một nghiên cứu phỏng vấn 523 bệnh nhân cho thấy có đến 85,8% bệnh nhân gặp tác dụng phụ, số lượng và mức độ nặng của các tác dụng phụ có liên quan đến việc không tuân thủ điều trị Bên cạnh đó, việc bệnh nhân mới xuất hiện trầm cảm trong quá trình điều trị là yếu tố tác động có ý nghĩa nhất đến không tuân thủ (p<0,001) Bệnh nhân nhận được đầy đủ thông tin về tác dụng phụ và về khả năng điều trị giảm nhẹ trong trường hợp gặp tác dụng phụ có xu hướng tuân thủ tốt hơn những bệnh nhân không nhận được thông tin này [42]

Tại Hà Lan, năm 2014, nghiên cứu của Wouters và cộng sự cho thấy khả năng không tuân thủ điều trị có chủ ý tăng 20% khi bệnh nhân gặp thêm 1 tác dụng phụ Những tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo là nóng bừng (62%), đau cứng khớp (58%), giảm ham muốn tình dục (33%) [41]

Các nghiên cứu trên quần thể bệnh nhân châu Á còn hạn chế Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Ngô Thị Tính năm 2019 trên 234 bệnh nhân ung thư vú điều trị

AI cho thấy có 11,1% bệnh nhân bỏ dở điều trị và có sự liên quan giữa mức độ đau khớp

và việc không tuân thủ điều trị AI [3]

Như vậy, nhìn chung, đối với bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng phác đồ nội tiết, việc lo ngại về các tác dụng phụ và trải qua các tác dụng phụ trong quá trình điều trị có ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng tuân thủ điều trị của bệnh nhân Mặt khác, những bệnh nhân nhận được thông tin đầy đủ về các tác dụng phụ và cách quản lí các tác dụng phụ

đó có xu hướng tuân thủ điều trị tốt hơn Điều này gợi ý rằng việc tăng cường sự tham gia của dược sĩ vào hoạt động thông tin thuốc cho bệnh nhân có thể góp phần gia tăng tuân thủ điều trị, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị của phác đồ nội tiết bổ trợ trên bệnh nhân ung thư vú

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân được chi trả bảo hiểm y tế, đến khám

và lấy thuốc theo chế độ bảo hiểm y tế tại Bệnh viện K và Bệnh viện Ung bướu Hà Nội trong thời gian từ tháng 01/2020 – 3/2020 và thoả mãn các tiêu chuẩn chọn mẫu sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân nữ từ 18 tuổi trở lên

- Được chẩn đoán xác định ung thư vú giai đoạn I – III (mã chẩn đoán ICD10: C50)

- Được chỉ định điều trị bằng tamoxifen hoặc các thuốc ức chế aromatase (letrozol, anastrozol, exemestan) ít nhất trong 3 tháng tính đến thời điểm phỏng vấn

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Những bệnh nhân có mắc kèm các bệnh ung thư khác

- Những bệnh nhân từ chối tham gia vào nghiên cứu

- Bệnh nhân không đủ năng lực hành vi để hoàn thành nội dung phỏng vấn

Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả cắt ngang

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu

Lấy mẫu thuận tiện

2.2.3 Quy trình lấy mẫu

● Quy trình sàng lọc bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu

- Tại khu vực cấp phát thuốc bảo hiểm y tế, nghiên cứu viên tiếp cận những bệnh nhân đến lĩnh thuốc nội tiết theo đơn

- Nghiên cứu viên xin phép được xem đơn thuốc và hỏi bệnh nhân về các bệnh ung thư mắc kèm, thời gian điều trị thuốc nội tiết trước khi mời bệnh nhân tham gia phỏng vấn để đảm bảo chỉ phỏng vấn những bệnh nhân thoả mãn tiêu chuẩn chọn mẫu Nghiên cứu viên giới thiệu các thông tin về nghiên cứu, cung cấp cho bệnh

nhân Bản cung cấp thông tin cho đối tượng tham gia nghiên cứu (Phụ lục 1) và

mời bệnh nhân tham gia nghiên cứu Với bệnh nhân đồng ý tham gia, nghiên cứu

viên cung cấp Đơn chấp thuận tham gia nghiên cứu (Phụ lục 2) để lấy chữ kí xác

nhận của bệnh nhân về việc chấp thuận tham gia vào nghiên cứu

- Mỗi bệnh nhân thoả mãn tiêu chuẩn đưa vào mẫu nghiên cứu được nghiên cứu viên quy ước bằng một mã ID bệnh nhân Mã ID được quy ước thống nhất trong nghiên cứu và được sử dụng trong quá trình nhập và xử lí dữ liệu

 Thu thập thông tin từ bệnh nhân

Trong thời gian phỏng vấn, nghiên cứu viên ghi nhận thông tin từ Sổ khám bệnh/ Giấy ra viện của bệnh nhân và phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân để ghi lại thông tin cho

nghiên cứu dựa trên mẫu Phiếu phỏng vấn bệnh nhân (Phụ lục 3) Các thông tin ghi

nhận từ Sổ khám bệnh, Giấy ra viện bao gồm: họ tên, giai đoạn bệnh, loại thuốc nội tiết được kê đơn tại lần khám hiện tại và lần khám gần nhất trước đó

Các thông tin ghi nhận thông qua phỏng vấn bệnh nhân gồm có:

- Thông tin hành chính: nghề nghiệp, địa chỉ, số điện thoại, năm sinh

- Các đặc điểm chung của bệnh nhân: cân nặng, chiều cao, tình trạng mãn kinh, tình trạng quan hệ/hôn nhân, thu nhập, trình độ văn hóa, tiền sử gia đình, đặc điểm thai nghén, hút thuốc/tiếp xúc khói thuốc lá

- Đặc điểm bệnh lý và điều trị: Thời gian điều trị bằng thuốc nội tiết, các can thiệp khác (phẫu thuật, hoá trị, xạ trị), các bệnh mắc kèm, các thuốc dùng kèm

- Đặc điểm tuân thủ việc lấy thuốc và dùng thuốc của bệnh nhân theo thang đo Adherence to Refills and Medication Scale (ARMS)

- Các biến cố bất lợi bệnh nhân tự ghi nhận trong vòng 4 tuần gần đây: danh sách khảo sát gồm 21 biến cố bất lợi được xây dựng dựa trên bộ câu hỏi BCPT và FACT-ES (Phụ lục 5) và bệnh nhân có thể báo cáo thêm các biến cố khác (nếu có), mức độ nặng bệnh nhân tự đánh giá theo thang điểm 0-4, nhận định của bệnh nhân về mối quan hệ giữa thuốc - biến cố bất lợi và một số đặc điểm của biến cố

Đề cương của nghiên cứu cùng với nội dung Bản cung cấp thông tin cho đối

tượng tham gia nghiên cứu, Đơn chấp thuận tham gia nghiên cứu và Phiếu phỏng vấn bệnh nhân đã được chấp thuận bởi Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Bệnh

viện K (số quyết định 1558/BVK-HĐĐĐ) và Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học cấp cơ sở của Bệnh viện Ung bướu Hà Nội (số quyết định 42/CN-HĐĐĐ)

Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu: số lượng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu; đặc điểm tuổi; số lượng và tỷ lệ bệnh nhân theo bệnh viện nghiên

cứu, các nhóm giai đoạn bệnh, khu vực địa lý, tình trạng hôn nhân, mãn kinh, có bệnh mắc kèm và có thuốc dùng kèm

 Đặc điểm điều trị ung thư vú của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu: số lượng và tỷ lệ bệnh nhân sử dụng mỗi loại thuốc nội tiết trong lần kê đơn gần nhất; đặc điểm về thời gian điều trị thuốc nội tiết; số lượng và tỷ lệ bệnh nhân trải qua các điều trị khác (phẫu thuật, hoá trị, xạ trị)

2.3.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 1

 Đặc điểm chung của các biến cố bất lợi bệnh nhân tự báo cáo

- Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi, số lượng và tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố nặng, số lượng và tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố do thuốc nội tiết, đặc điểm

về số lượng biến cố bất lợi trên một bệnh nhân

- Tổng số lượt biến cố bất lợi tự báo cáo, số lượng và tỷ lệ biến cố theo từng mức độ; tỷ lệ báo cáo của mỗi loại biến cố bất lợi

 Nhận định của bệnh nhân về mối quan hệ giữa thuốc nội tiết và biến cố bất lợi

- Số lượng và tỷ lệ biến cố phân loại theo đặc điểm nhận định (do thuốc, không do thuốc, không biết) trên tổng số biến cố; số lượng và tỷ lệ biến cố được nhận định

do thuốc trong từng loại biến cố

- Số lượng và tỷ lệ biến cố phân loại theo các nhóm nguyên nhân được bệnh nhân báo cáo trên tổng số biến cố bất lợi và trên từng nhóm biến cố được nhận định do thuốc và không do thuốc

- Tính phù hợp trong nhận định của bệnh nhân, mô tả theo số lượng và tỷ lệ biến

cố bệnh nhận nhận định do thuốc và không do thuốc phù hợp

2.3.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 2

- Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân báo cáo biến cố bất lợi trong mỗi nhóm

- Trong từng nhóm biến cố: số lượng và tỷ lệ báo cáo mỗi biến cố/nhóm biến cố ở các nhóm bệnh nhân phân theo đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm phác đồ nội tiết;

so sánh tỷ lệ báo cáo biến cố giữa các nhóm bệnh nhân

2.3.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 3

 Tính tuân thủ điều trị trong mẫu nghiên cứu: số lượng và tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ điều trị, tuân thủ một số mục câu hỏi cụ thể trong thang đo tuân thủ có thể liên quan đến biến cố bất lợi của thuốc nội tiết

 Mối liên quan giữa biến cố bất lợi và tuân thủ điều trị

- Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ điều trị trong các nhóm bệnh nhân phân loại theo đặc điểm biến cố bất lợi (có/không từng biến cố/nhóm biến cố, có/không biến cố do thuốc, có/không biến cố nặng); so sánh tỷ lệ tuân thủ điều trị giữa các nhóm

- So sánh số lượng biến cố bất lợi giữa nhóm bệnh nhân tuân thủ điều trị và nhóm bệnh nhân không tuân thủ điều trị

- Mô hình đa biến về mối liên quan giữa biến cố bất lợi và tuân thủ điều trị

Các tiêu chuẩn và quy ước áp dụng trong nghiên cứu

Một số tiêu chuẩn và quy ước được sử dụng trong nghiên cứu bao gồm:

2.4.1 Về biến cố bất lợi

 Các quy ước chung

- Biến cố bất lợi tự báo cáo (biến cố bất lợi, biến cố): là bất kì triệu chứng nào bệnh

nhân báo cáo, bao gồm cả các triệu chứng được liệt kê sẵn trong Phiếu phỏng

vấn bệnh nhân và các triệu chứng bệnh nhân báo cáo thêm

- Một biến cố bất lợi được ghi nhận nếu bệnh nhân cho điểm 1-4 trên thang đánh giá mức độ của biến cố đó

- Biến cố nặng (biến cố ở mức độ nặng): là các biến cố được bệnh nhân cho điểm 3-4 trên thang đánh giá mức độ của biến cố đó

- Mối liên hệ giữa thuốc và biến cố bất lợi được định nghĩa dựa vào nhận định của bệnh nhân Biến cố do thuốc là biến cố được bệnh nhân trả lời “Có” cho câu hỏi

“Bác/chị có nghi ngờ đây là tác dụng khó chịu do thuốc gây ra không?” (Cột

(B), phần III, Phiếu phỏng vấn bệnh nhân – Phụ lục 3) Biến cố không do thuốc

là biến cố được bệnh nhân trả lời “Không” cho câu hỏi trên

 Phân nhóm biến cố bất lợi

Các biến cố bất lợi được phân nhóm theo bậc phân loại SOC của hệ thống phân loại MedDRA (Phụ lục 4), cụ thể:

- Các rối loạn hệ sinh sản và vú: giảm ham muốn tình dục, khô âm đạo, chảy máu

âm đạo, tăng tiết dịch âm đạo, đau/khó chịu ở vú, ngứa âm đạo

- Các rối loạn đường tiêu hoá: buồn nôn, nôn, chán ăn, tiêu chảy, táo bón, đau dạ dày

- Các rối loạn cơ xương khớp và tổ chức liên kết: đau/mỏi/cứng các vị trí cơ xương khớp

- Các rối loạn mạch máu: nóng bừng/bốc hoả

- Các rối loạn thần kinh: đau đầu, chóng mặt

- Các rối loạn tâm thần: thay đổi cảm xúc, rối loạn giấc ngủ

- Các rối loạn chung: mệt mỏi

 Tính phù hợp trong nhận định của bệnh nhân về mối quan hệ giữa thuốc nội tiết và biến cố bất lợi được nghiên cứu viên đánh giá theo các tiêu chuẩn sau:

- Đối với các biến cố do thuốc (có hoặc không báo cáo kèm các nguyên nhân khác): nhận định được đánh giá là “phù hợp” nếu bệnh nhân mô tả triệu chứng xuất hiện hoặc tăng lên (về tần suất và/hoặc mức độ) sau khi dùng thuốc; nhận định được đánh giá là “không phù hợp” nếu bệnh nhân mô tả triệu chứng xuất hiện trước dùng thuốc và không thay đổi hoặc giảm đi sau khi dùng thuốc

- Đối với các biến cố không do thuốc: nhận định được đánh giá là “phù hợp” nếu triệu chứng xuất hiện trước khi dùng thuốc và/hoặc bệnh nhân đưa ra ít nhất 1 nguyên nhân khác gây ra triệu chứng

 Quy ước về các nhóm nguyên nhân gây ra biến cố bất lợi: Các nguyên nhân khác ngoài thuốc nội tiết được phân chia thành 3 nhóm:

- Các yếu tố sinh lí, bệnh lí: bao gồm các thay đổi sinh lí (tuổi cao, mãn kinh…) hoặc thay đổi bệnh lí (bệnh mạn tính, bệnh cấp tính, sự tác động của các biến cố bất lợi khác) ở bệnh nhân

- Các yếu tố môi trường, sinh hoạt: bao gồm các yếu tố tác động từ bên ngoài hoặc lối sống của bệnh nhân, ví dụ thay đổi thời tiết, áp lực công việc, thói quen sinh hoạt ăn uống không điều độ…

- Các yếu tố điều trị khác: bao gồm tất cả các thuốc khác và các can thiệp y khoa khác (phẫu thuật, hoá trị, xạ trị…)

2.4.2 Tuân thủ điều trị

Bệnh nhân được đánh giá về tuân thủ điều trị bằng bộ câu hỏi ARMS Bộ câu hỏi

gồm 12 mục, mỗi mục được trả lời theo thang điểm 1-4 (Phần II, Phiếu phỏng vấn bệnh

So sánh tỷ lệ phần trăm ở hai hoặc nhiều mẫu độc lập bằng kiểm định Chi bình phương So sánh giá trị biến định lượng của 2 mẫu độc lập được thực hiện bằng kiểm định T với phân phối chuẩn hoặc kiểm định Mann-Whitney U với phân phối không chuẩn Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê nếu p<0,05

Phân tích đa biến được thực hiện bằng mô hình hồi quy logistic, phương pháp Stepwise Backward Các biến trước khi đưa vào phân tích đa biến được kiểm tra đa cộng tuyến với tiêu chuẩn lựa chọn VIF<2 Mức độ ảnh hưởng của các biến độc lập được xác định bằng các hệ số của mô hình (OR hiệu chỉnh và p) Ảnh hưởng của các biến độc lập

có ý nghĩa thống kê khi p<0,05

Để phân tích mối liên hệ giữa đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm điều trị và việc báo cáo các biến cố/nhóm biến cố, các mô hình hồi quy logistic đa biến được xây dựng với biến phụ thuộc là sự xuất hiện các biến cố/nhóm biến cố (nhị phân) Các biến độc lập bao gồm: thuốc nội tiết (nhị phân: AI và tamoxifen), tuổi (nhị phân: ≤55 tuổi và >55 tuổi), thời gian dùng thuốc (biến phân loại: dưới 1 năm, từ 1 đến dưới 2 năm, từ 2 đến dưới 5 năm, 5 năm trở lên), tình trạng kinh nguyệt (nhị phân), nghén trong thai kì (chỉ

áp dụng với nhóm biến cố rối loạn hệ tiêu hoá) (nhị phân), tình trạng hôn nhân (chỉ áp dụng với với nhóm biến cố rối loạn hệ sinh sản và vú) (nhị phân)

Để phân tích mối liên hệ giữa việc báo cáo biến cố bất lợi và tuân thủ điều trị, chúng tôi xây dựng một số mô hình hồi quy logistic đa biến với biến phụ thuộc là tuân thủ điều trị (nhị phân) Các biến độc lập mô tả đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm điều trị được đưa vào mô hình đa biến, những biến có trong mô hình đa biến cuối cùng được dùng để hiệu chỉnh cho các biến độc lập mô tả biến cố bất lợi Các biến độc lập mô tả đặc điểm biến cố bất lợi bao gồm: có biến cố do thuốc (nhị phân) và

Mô hình 1: có biến cố nặng (nhị phân), có các biến cố/nhóm biến cố (nhị phân)

Mô hình 2: có biến cố nặng (nhị phân), số lượng biến cố (biến liên tục)

Mô hình 3: mức độ trung bình của các biến cố bệnh nhân báo cáo (biến liên tục),

số lượng biến cố bệnh nhân báo cáo (biến liên tục)

Mô hình 4: mức độ cao nhất của các biến cố bệnh nhân báo cáo (biến liên tục),

số lượng biến cố bệnh nhân báo cáo (biến liên tục)

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Trong khoảng thời gian nghiên cứu, 508 bệnh nhân tại Bệnh viện K và Bệnh viện Ung bướu Hà Nội thoả mãn các tiêu chuẩn chọn mẫu và hoàn thành toàn bộ nội dung phỏng vấn được đưa vào mẫu nghiên cứu, trong đó, mỗi bệnh viện có 254 bệnh nhân, chiếm 50% Các đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (N=508)

tỉ lệ 59,4%) Về giai đoạn bệnh, trong mẫu nghiên cứu, giai đoạn II chiếm số lượng nhiều nhất với 285 bệnh nhân (56,1%), giai đoạn I có 133 bệnh nhân (chiếm 26,2%), còn lại là giai đoạn III Có 228 bệnh nhân có ít nhất một bệnh mắc kèm (chiếm 44,9%)

và 350 bệnh nhân có các thuốc dùng kèm (chiếm 68,9%)

3.1.2 Đặc điểm điều trị ung thư vú của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm liên quan đến phác đồ điều trị ung thư vú của bệnh nhân nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm điều trị ung thư vú của bệnh nhân nghiên cứu (N=508)

Có 213 bệnh nhân đang điều trị với tamoxifen, chiếm 41,9%, những bệnh nhân còn lại được điều trị với AI, trong đó 123 bệnh nhân dùng exemestan (24,2%), 111 bệnh nhân dùng letrozol (21,9%), còn lại là anastrozol (12,0%) Về thời gian điều trị, có đến 50% số bệnh nhân đã được điều trị từ 2 đến dưới 5 năm, tiếp đến là điều trị từ 1 đến dưới 2 năm với 23,6% bệnh nhân, 20,3% bệnh nhân điều trị dưới 1 năm và chỉ có 6,1% bệnh nhân đã điều trị được 5 năm trở lên Có 476 bệnh nhân trải qua phẫu thuật cắt bỏ

vú (93,7%) và chỉ có 30 bệnh nhân phẫu thuật bảo tồn vú (5,9%) Những bệnh nhân trải qua hoá trị, xạ trị cũng chiếm số lượng lớn, lần lượt là 446 bệnh nhân (87,8%) và 296 bệnh nhân (58,3%)

Đặc điểm của biến cố bất lợi tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ

3.2.1 Đặc điểm chung của các biến cố bất lợi tự báo cáo

Bảng 3.3 Đặc điểm chung của các biến cố bất lợi tự báo cáo (N=508)

Bệnh nhân báo cáo ít nhất 1 biến cố bất lợi, n (%) 482 (94,9)

Bệnh nhân báo cáo ít nhất 1 biến cố nặng, n (%) 190 (37,4)

Bệnh nhân có ít nhất 1 biến cố do thuốc, n (%) 214 (42,1)

Số lượng biến cố bất lợi trên

1 bệnh nhân

Trung vị (khoảng tứ phân vị) 4 (2 - 6)

Bảng 3.3 trình bày đặc điểm chung của các biến cố bất lợi tự báo cáo Có 482/508 bệnh nhân báo cáo ít nhất 1 biến cố (94,9%), 190 bệnh nhân có ít nhất 1 biến cố nặng (37,4%), 214 bệnh nhân nhận định ít nhất 1 biến cố do thuốc (42,1%) Số lượng biến cố được báo cáo nhiều nhất trên 1 bệnh nhân là 17 biến cố

Số lượng và tỷ lệ biến cố bất lợi theo từng mức độ và từng loại biến cố được trình bày tương ứng trong các Hình 3.1 và Hình 3.2

Hình 3.1 Số lượng và tỷ lệ biến cố bất lợi tự báo cáo theo từng mức độ (N=2304)

Tổng số lượt biến cố bất lợi được báo cáo là 2304 biến cố, trong đó phần lớn là biến cố mức độ 1 và 2 với tỷ lệ lần lượt là 52,2% và 30,4%

1203 52.2%

700 30.4%

344 14.9%

57 2.5%

Mức 1 Mức 2 Mức 3 Mức 4

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Chảy máu âm đạo

Nôn Tiêu chảy

Tăng tiết dịch âm đạo

Chán ăn Khô âm đạo

Buồn nôn

Đau ngực/khó thở

Giảm ham muốn tình dục

Tăng cân Đau cơ Chóng mặt

Mệt mỏi Thay đổi cảm xúc

Vú đau/khó chịu

Chuột rút

Đau đầu Giảm thị lực