Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4 oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

HỒ CHÍMINH KHOA HÓA HỌC  BÁO CÁO KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐỀ TÀI TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC SVTT: Trương Ngọc Anh Luân MSSV: K38

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ

MINH KHOA HÓA HỌC



BÁO CÁO KHÓA LUẬN

TỐT NGHIỆP

ĐỀ TÀI TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT

CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE

LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC

SVTT: Trương Ngọc Anh Luân MSSV: K38.106.070

GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công

TP Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2016

LỜI CẢM ƠN

“Không thầy đố mày làm nên”

Đây là điều mà em luôn nghĩ đến sau khi khóa luận này được hoàn thành! Giá trịcủa đề tài là một phần công lao và sự giúp đỡ tận tình mà thầy cô đã hết lòng truyền dạycho em trong suốt 4 năm qua Nhân dịp này em xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhấtđến:

Quý thầy cô trong ban chủ nhiệm khoa Hóa trường ĐHSP TP HCM

Quý thầy cô ở tổ bộ môn Hóa Hữu Cơ

Cùng toàn thể thầy cô ở trường ĐHSP TP HCM

Đặc biệt thầy Nguyễn Tiến Công, người đã hướng dẫn em hoàn thành khóa luậnnày Trong thời gian tiến hành nghiên cứu nếu không có sự chỉ bảo tận tình của thầy từviệc tìm tư liệu đến những lúc sửa chữa, bổ sung, động viên khích lệ tinh thần cho chúng

em thì đề tài đã không được hoàn thành như ngày hôm nay Nhân dịp này em xin trântrọng gửi đến thầy lời cảm ơn sâu sắc nhất

Xin cảm ơn các anh/chị/bạn/em phòng Tổng hợp hữu cơ đã quan tâm, động viên

và giúp đỡ cho khóa luận được thành công

Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi nhữngthiếu sót Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu từ quí Thầy,

Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn

Kính chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe, lờicảm ơn chân thành nhất!

Trân trọng!

MỤC LỤC

LỜI MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất 3

1.1.1 Cấu tạo 3

1.1.2 Điều chế 3

1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng 4

1.2 Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole 11

1.2.1 Đặc điểm cấu trúc 11

1.2.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol 12

1.2.3 Tổng hợp các hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole 15

1.2.4 Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol 17

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 21

2.1 Sơ đồ tổng hợp 21

2.2 Thực nghiệm 21

2.2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 21

2.2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 22

2.2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 23

2.2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 24

2.2.5 Tổng hợp của một số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) 25

2.3 Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý 26

2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 26

2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26

2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và 2D NMR) 26

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27

3.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 27

3.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 28

3.2.1 Cơ chế phản ứng 28

3.2.2 Phân tích cấu trúc 29

3.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 31

3.3.1 Cơ chế phản ứng 31

3.3.2 Phân tích cấu trúc 32

3.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 33

3.4.1 Cơ chế phản ứng 33

3.4.2 Phân tích cấu trúc 34

3.5 Tổng hợp các hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a-b) 38

3.5.1 Cơ chế phản ứng 38

3.5.2 Phân tích cấu trúc 40

CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49

4.1 Kết luận 49

4.2 Đề xuất 49

TÀI LIỆU THAM KHẢO 50

PHỤ LỤC 56

LỜI MỞ ĐẦU

I Lí do chọn đề tài

Ngày nay, hóa học nói chung và hóa học hữu cơ nói riêng đóng một vai trò vô cùngquan trọng trong đời sống và sản xuất Các kết quả nghiên cứu của hóa học hữu cơ đượcứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác như hóa sinh, hóa dược, mỹphẩm, phân bón… Trong đó tổng hợp hữu cơ chiếm một vị trí rất quan trọng trong ngànhhóa học hữu cơ Từ các chất tổng hợp được, con người đã ứng dụng làm thuốc chữa bệnh,phân bón cho cây trồng, thuốc diệt trừ sâu bệnh cho vật nuôi và cây trồng…

Acid salicylic và một số dẫn xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp chất

có khả năng giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác dụng

giảm đau, chống viêm Một số nghiên cứu gần đây cho thấy dẫn xuất của acid salicylic cókhả năng kháng vi sinh vật khá tốt [1-2] Đặc biệt các dẫn chất của iodosalicylanilide có

tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như Streptococus, S.aureus, (tác dụng yếu hơn đối với E.Coli và Pseudomonas aeruginosae) [3].

Bên cạnh đó trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh

mẽ Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt

mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn Trong đó hóa học cáchợp chất aryl-1,3,4-oxadiazole là lĩnh vực rất phát triển của hóa học hữu cơ, nhờ có phổhoạt tính sinh học rất rộng, các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol có thể được dùng trong yhọc để diệt khuẩn, chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gần đây đangđược nghiên cứu để thay thế các thuốc có gốc nucleozide ức chế sự phát triển của khối u

và virus HIV giai đoạn I [4-6] Một vài công trình gần đây đã đề cập đến việc tổng hợpcác dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic còn chưa thấy được đề cập đến

Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất

aryl-1,3,4-oxadiazone mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘’Tổng hợp một số hợp chất chứa

dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic’’

1

II Mục tiêu nghiên cứu

- Tổng quan tài liệu về dẫn xuất của acid salicylic và các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole

- Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic và tổng hợp các amine có chứa

dị vòng 1,3,4-oxadiazole

- Thực nghiệm tổng hợp một số hợp chất

- Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được qua các phương pháp vật lí hiện đại như phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR

III Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp các tài liệu trong và ngoài nước có liên quan

- Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với Phòng thínghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa Học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh

- Tinh chế các chất bằng phương pháp: chưng cất, kết tinh…

- Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR để nghiên cứu cấu trúc

2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất

1.1.1 Cấu tạo

Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trong

tổng hợp hữu cơ Ngoài ra nó cũng được cô lập từ thân cây thảo mộc (cây trân châu mai

ulmaria) bởi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839 [11]

Acid salicylic hay acid 2-hydroxybenzoic có công thức phân tử C7H6O3 ứng với

công thức cấu tạo được biểu diễn như ở hình dưới đây:

Acid salicylic tồn tại ở dạng tinh thể hình kim, không màu, óng ánh, không mùi, vị

chua hơi ngọt, nóng chảy ở 159,0°C [12]

Acid salicylic khó tan trong nước (0,2 g/100 ml H2O ở 20°C), nhưng tan tốt trong

ethanol, methanol, ether và chloroform [13]

1.1.2 Điều chế

Natri salicylate được điều chế bằng cách xử lý natri phenolate với khí carbonic ở áp

suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao (3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt Sau đó thực

hiện quá trình acid hóa muối này với acid sulfuric sẽ thu được acid salicylic :

NaOH

Acid salicylic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phân Aspirin (acid

acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với một acid mạnh: [14]

3

1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng

Do trong cấu tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nênacid salicylic có thể tham gia vào một số phản ứng hóa học tiêu biểu như sau:

4

COOH COOH

Một trong những phản ứng quan trọng ở nhóm OH là phản ứng tạo ester Đây là

phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như để tổng hợp Aspirin, Nếu cho nhóm

OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rất

thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm

hoặc pyridine thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman) Dưới đây là các

phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này:

Cũng theo tài liệu [15], nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic

thể hiện đầy đủ tính chất của một acid carboxylic, chẳng hạn tác dụng với kim loại, oxit

kim loại, muối, Nó còn có thể tham gia phản ứng nucleophile (AN) do có chứa nhóm

C=O như tác dụng với amin; phản ứng ester hóa (CH3OH, C2H5OH, ); phản ứng với

SOCl2, PCl5, PBr5 (với phản ứng này sẽ tạo ra sản phẩm thế OH trong nhóm COOH)

Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu:

5

hạ sốt tốt và giảm đáng kể, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên Ngoài các sản

phẩm (3), (4), (5) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất

khác cũng có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm, như: [16]

R= OH : Acid salicylic Ethenzamide

ONa: Natri salicylate

6

OCH3: Methyl salicylate

NHCOCH3: Salacetamide

O

NH

O CH 2 CH 2 ClChlothenoxazin

(Valmorin)

c Phản ứng của phần nhân thơm

Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế SEAr, có thể tạo

thành sản phẩm một hay nhiều lần thế; trong đó các nhóm thế thường gặp là NO2, I, Cl,

Br,…

Theo tác giả [17], các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phản ứng

nitro hóa trực tiếp acid salicylic:

Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-600C) thì sẽ thu được

7

Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ (7)

theo sơ đồ chuyển hoá như sau:

8

Nếu thay nhóm NO2 bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phẩm ngưng tụ tương tự

có tác dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nấm như Streptococcus feacalis, S.aureus [20].

9

Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilide (13) cũng đã được khảo

sát Kết quả cho thấy các hợp chất (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng

như Streptococcus, S aureus và tác dụng yếu trên E.Coli và Pseudomonas aeruginosae

10

I

Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester

4-aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:

Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram(+) song có tác dụng

yếu hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram(-) và đã được sử dụng như là những

kháng sinh [22]

1.2 Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất

5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole.

1.2.1 Đặc điểm cấu trúc

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và hai

nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như sau:

O

1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị vòng

oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo

cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí nghiệm độc lập [23]

11

Theo tài liệu [24], góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị

Liên kết Độ dài liên kết Góc Góc liên kết

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole được điều chế lần đầu tiên vào năm 1965 bởi Ainsworth

[23] Tác giả đã nhiệt phân ethylformate hydrazine thu được 1,3,4-oxadiazole

12

Zheng [25] đã sử dụng dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide đun hồi lưu với tác

nhân đóng vòng POCl3 (phosphorus oxychloride) để thu được các dẫn xuất

Vì SOCl2, POCl3 là một chất rất độc và dễ gây cháy nổ, chính vì vậy, đòi hỏi rất

ngặt nghèo về điều kiện phản ứng cũng như điều kiện về an toàn phòng thí nghiệm rất

khắt khe Để hạn chế những nhược điểm này, Li và cộng sự [27] đã sử dụng silica

dicholorophosphate làm tác nhân đóng vòng Đặc biệt, tác giả đã sử dụng phương pháp

tổng hợp vi sóng làm giảm thời gian phản ứng chỉ còn 2 phút

13

Các dẫn xuất N-acyl hydrazone được tổng hợp bằng cách ngưng tụ carbohydrazide

với aldehyde; sau đó, chúng được được đun hồi lưu với I2-K2CO3/DMSO ở 1000C để thu

được các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole [28]

Cũng bằng phương pháp tương tự tài liệu [28], nhưng các tác giả ở tài liệu [29] đã

sử dụng hệ xúc tác PhI(OAc)2 (iodobenzene diacetate) thay vì sử dụng I2 – K2CO3

Khi đun các dẫn xuất N-acyl hydrazine với xúc tác chloramine T cũng thu được

các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole với 2 nhóm thế ở vị trí 2 và 5 [30]:

Oethanol, 4h

(21)

Tương tự như [30] nhưng thay vì đun hồi lưu, các tác giả ở tài liệu [31] đã sử dụng

phương pháp vi sóng nhằm giảm thời gian phản ứng

(22)

N

14

Thay vì phải sử dụng các sản phẩm trung gian như dẫn xuất N-acyl hydrazine

(hoặc acyl carbohydrazide), các tác giả ở tài liệu [32] đã cho acid carboxylic tác dụng

trực tiếp với carbohydrazide, xúc tác CDI và triphenylphosphine

Từ carbohydrazide phản ứng với tác nhân cyanobromide (CNBr)/CH3OH, các tác

giả [33] đã thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole

Theo tài liệu [33], các hợp chất (24) có khả năng kháng các loại vi khuẩn Gram

dương (S aureus MTCC 96 and S pyogenes MTCC 442) và Gram âm (E coli MTCC

443 and P aeruginosa MTCC 1688) tương đương với ampicillin Đặc biệt, từ các hợp

chất (24), các tác giả đã tổng hợp một số dẫn xuất có hoạt tính mạnh hơn ampicillin từ 2

đến 5 lần

Bằng cách chuyển hóa thành các arylidenehydrazinecarboxamide, sau đó oxi hóa

khép vòng với Br2 trong CH3COOH cũng thu được dẫn xuất

Các tác giả ở tài liệu [35] đã thực hiện phản ứng giữa các dẫn xuất aryl chloride

acid với thiosemicarbazide, sản phẩm thu được sau đó được khử bằng

1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin

15

Cũng là các dẫn xuất thiosermicarbazide nhưng sử dụng tác nhân đóng vòng

Dicyclohexylcarbondiimide (DCC) (hoặc HgO; hoặc I2/NaOH) để tổng hợp các dẫn xuất

1,3,4-oxadiazole [36]:

1 1) SOCl 2 /CH 3 OH

NH2 R1NCS NH NH

S

I2/NaOH orDCC orHgO

(27)

Cũng từ các hợp chất trung gian thiosermicarbazide nhưng thay vì sử dụng tác

nhân vòng hóa như tài liệu [36], các tác giả [37] đã sử dụng hệ tác nhân TsCl trong

tetrahydrofurane (THF) khi có mặt pyridine:

Cũng là điều chế các dẫn xuất của 5-aryl-2-amino-1,2,4-oxadiazole nhưng thay vì

xuất phát từ các thiosemicarbazide như các tài liệu [36,37], Tao Fang và cộng sự [38] đã

sử dụng trực tiếp carbohydrazide (hoặc dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide) tác dụng

với isocianide khi có mặt Pd(OAc)2 như là chất xúc tác

NH toluene, 800C

(29)

O

16

1.2.4 Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol

Các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (30) là một trong những dẫn xuất

quan trọng của dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được quan tâm nghiên cứu nhiều trong thời

gian gần đây Một số nghiên cứu đã chứng tỏ rằng (30) có hiện tượng hỗ biến

(tautomerization) thiol/thione Bằng cách sử dụng phổ IR, 1H-NMR và 13C-NMR kết hợp

với các phương pháp hóa tính toán (computational chemistry) các tác giả [39] đã khẳng

định hiện tượng hỗ biến này diễn ra ở pha rắn, lỏng lẫn pha khí

Ar

(30)

Phương pháp phổ biến nhất để điều chế (30) là đun hồi lưu carbohydrazide với

CS2, KOH trong ethanol

17

Để giảm thời gian phản ứng Deepak Swarnkar và cộng sự đã sử dụng phương

pháp vi sóng thay vì đun hồi lưu [50]

(42)

Tuy nhiên, một nhược điểm lớn của phương pháp này là carbon disulfide là một

tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi trường, hơn nữa phản ứng lại phải

qua hai giai đoạn, vì vậy Lưu Văn Bôi và cộng sự [51] đã tiến hành tổng hợp

5-(5-acetamido-2-hidroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol bằng phản ứng thiocarbamoyl hóa

5-acetamido-2-hidroxybenzoyl hydrazide với tác nhân tetramethylthiuram disulfide

(TMTD) theo sơ đồ phản ứng sau:

+(CH

3)2NCSSCN

(CH

NHCOCH3

18

Sau khi tổng hợp hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (43), tác giả [51] tiếp

tục chuyển hóa để tạo thành các dẫn xuất S-thế của nó Khi cho 1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-α-chloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%,

5-(5-acetamidophenyl)-ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu được sản phẩm

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

Cũng theo tài liệu [51], tùy thuộc vào các yếu tố trong quá trình phản ứng nhưnồng độ kiềm, nhiệt độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứngcũng có thể xảy ra theo sơ đồ sau:

OH

OH

N NClH2CCHN

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

Trong điều kiện phòng thí nghiệm, chúng tôi thấy rằng để tổng hợp các dẫn xuất aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole đi theo con đường này là thuận lợi và cũng chính là đốitượng nghiên cứu của chúng tôi trong đề tài này

5-Nhóm tác giả [51] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của các hợpchất tổng hợp được theo phương pháp của Vanden Berghen và Vlliet Linh (1994) đối với

các hợp chất (45), qua đó thấy rằng phần lớn các chất điều chế được đều có hoạt tính

kháng khuẩn, kháng nấm như kháng: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline;

kháng các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuẩn Gram (-):

19

E.coli, P.aereuginosa; vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men: C.albicans, S.cerevisiae.

Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất

aryl-1,3,4-oxadiazole mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘‘Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic’’

20