HƯỚNG dẫn về các KHÁNG SINH POLYMYXIN (COLISTIN) 2019

Các kháng sinh polymyxin có sẵn trên lâm sàng vào những năm 1950 và do đó không phải trải qua các quy trình phát triển thuốc hiện đại.1 Polymyxin có một cơ chế hoạt động độc đáo liên qua

và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm (SIDP)

Brian T Tsuji, 1, * ,‡ Jason M Pogue, 2,‡ Alexandre P Zavascki, 3,4 Mical Paul, 5,6 George L Daikos, 7 Alan Forrest, 8 Daniele R Giacobbe, 9,10 Claudio Viscoli, 9,10 Helen Giamarellou, 11 Ilias Karaiskos, 11 Donald Kaye, 12 Johan W Mouton, 13 Vincent H Tam, 14 Visanu Thamlikitkul, 15

Thuốc kháng sinh polymyxin colistin (polymyxin E) và polymyxin B đã có mặt trên thị trường vào những năm 1950 và do đó không trải qua các quy trình phát triển thuốc đương đại Việc sử dụng chúng trong lâm sàng gần đây đã trở lại, đóng vai trò quan trọng như một liệu pháp cứu cánh cho các bệnh nhiễm trùng gram

âm không thể điều trị được Kể từ khi chúng được đưa trở lại phòng khám, vẫn còn có sự nhầm lẫn đáng kể do tồn tại một số quy ước khác nhau được sử dụng

để mô tả liều lượng polymyxin, sự khác biệt trong công thức của chúng, thông tin sản phẩm lỗi thời và sự không chắc chắn về thử nghiệm tính nhạy cảm dẫn đến thiếu sự rõ ràng về cách sử dụng và định lượng tối ưu colistin và polymyxin B Chúng tôi báo cáo hướng dẫn đồng thuận điều trị về lựa chọn tác nhân và liều lượng kháng sinh polymyxin để sử dụng tối ưu ở bệnh nhân người lớn, như được chứng thực bởi Trường Đại học Dược lâm sàng Hoa Kỳ (ACCP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA ), Hiệp hội Dược khoa Chống Nhiễm khuẩn Quốc tế (ISAP), Hiệp hội Y học Chăm sóc tích cực (SCCM) và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm (SIDP) Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID) xác nhận tài liệu này như một tuyên bố đồng thuận Các kết luận chung trong tài liệu được xác nhận bởi Ủy ban Châu Âu về Thử nghiệm Tính nhạy cảm với Kháng sinh (EUCAST) Chúng tôi đã thành lập một hội đồng chuyên gia quốc tế đa dạng

để đưa ra các khuyến nghị điều trị liên quan đến các đặc tính dược động học và dược lực học của thuốc và các mục tiêu dược động học, lựa chọn tác nhân polymyxin, dùng thuốc, điều chỉnh liều lượng và theo dõi colistin và polymyxin B,

sử dụng liệu pháp phối hợp dựa trên polymyxin, liệu pháp trong khoang , liệu pháp hít, độc tính và phòng ngừa suy thận Các hướng dẫn điều trị đưa ra các khuyến nghị đồng thuận đầu tiên cho liệu pháp colistin và polymyxin B nhằm hướng dẫn sử dụng lâm sàng tối ưu

TỪ KHÓA: polymyxin B, colistin, hướng dẫn dùng thuốc

(Pharmacotherapy 2019; 39 (1): 10–39) doi: 10.1002 / phar.2209)

Hướng dẫn thực hành này cung cấp các khuyến nghị đồng thuận liên quan đến việc sử dụng lâm sàng các kháng sinh polymyxin, colistin (polymyxin E) và polymyxin B, để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn ở người lớn Các kháng sinh polymyxin có sẵn trên lâm sàng vào những năm 1950 và do đó không phải trải qua các quy trình phát triển thuốc hiện đại.1 Polymyxin có một cơ chế hoạt động độc đáo liên quan đến sự phá vỡ tính toàn vẹn của màng ngoài của vi khuẩn gram âm, ngoài việc cung cấp hoạt động diệt khuẩn nhanh chóng có thể tăng cường hoạt động của các nhóm kháng sinh khác.1 Việc sử dụng chúng trên lâm sàng gần đây đã trở lại và các polymyxin đã đóng một vai trò quan trọng như một liệu pháp cứu cánh cho các bệnh nhiễm trùng gram âm không thể điều trị được, đáng chú ý nhất là các chủng Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii

và Enterobacteriaceae, kháng đa thuốc (MDR - multidrug-resistant) và kháng thuốc rộng (XDR - multidrug-resistant).2

Kể từ khi chúng được đưa vào lâm sàng vào những năm 1980 cho đến ngày nay, vẫn còn có sự nhầm lẫn đáng kể về việc sử dụng polymyxin do sự khác biệt trong công thức Colistin được sử dụng dưới dạng tiền chất không hoạt động, colistimethate (còn được gọi là colistin methanesulfonate [CMS]), trong khi polymyxin B được sử dụng ở dạng hoạt động Ngoài ra, các quy ước khác nhau được sử dụng để mô tả liều lượng polymyxin, đặc biệt là colistin; thông tin sản phẩm đã lỗi thời; và những điều chưa chắc chắn vẫn còn liên quan đến thử nghiệm tính nhạy cảm.3, 4 Vì vậy, vẫn còn thiếu sự rõ ràng về cách sử dụng và liều lượng colistin và polymyxin B.5, 6 một cách tối ưu Thật không may, polymyxin là những tác nhân gây độc thận cao và tổn thương thận cấp tính (AKI) thường xảy ra với liều thông thường 7, 8 Với cửa sổ điều trị hẹp (chỉ số điều trị thấp) của polymyxin,

hướng dẫn này cung cấp cho các bác sĩ lâm sàng một khuôn khổ thực tế để sử dụng trong điều trị nhiễm trùng do các mầm bệnh gram âm MDR và XDR

Các phương pháp

Thành phần của Hội đồng đồng thuận

Hội đồng Đồng thuận gồm các chuyên gia quốc tế Họ đại diện với tư cách thành viên trong các tổ chức (Trường Cao đẳng Dược Lâm sàng Hoa Kỳ [ACCP], Hiệp hội Vi sinh Lâm sàng và Bệnh Truyền nhiễm Châu Âu [ESCMID], Hiệp hội Các bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ [IDSA], Hiệp hội Dược khoa Chống Nhiễm khuẩn Quốc

tế [ISAP] , Hiệp hội Y học Chăm sóc tích cực [SCCM], và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm [SIDP])

Đồng thuận dựa trên chứng cứ

Các thành viên của Hội đồng Đồng thuận đã được giao các chủ đề chính đóng góp vào kiến thức hiện tại và cách sử dụng tối ưu các polymyxin Một tài liệu dự thảo đề cập đến những lĩnh vực này bao gồm các khuyến nghị cụ thể đã được tất

cả các thành viên hội đồng xem xét và thông qua Ban hội thẩm đã tiến hành các cuộc họp trực tiếp và tham khảo ý kiến từ xa để hoàn thành công việc hướng dẫn Mục đích của các cuộc họp và hội thảo từ xa là để xác định và thảo luận về các câu hỏi lâm sàng cần giải quyết, chỉ định các chủ đề để xem xét và viết bản thảo ban đầu, và phát triển các khuyến nghị Toàn bộ hội đồng đã xem xét tất cả các phần Sau khi các thành viên của ACCP, ESCMID, IDSA, SCCM, ISAP và SIDP xem xét, hội đồng đã xem xét các nhận xét và khuyến nghị đã gửi Sau khi thảo luận cẩn thận

và xem xét các đề xuất này, tài liệu đã được sửa đổi và lưu hành giữa ban hội thẩm

và các tổ chức hỗ trợ để thông qua lần cuối

Tìm kiếm và phân tích y văn

Các khuyến nghị trong hướng dẫn này được phát triển sau khi đánh giá các nghiên cứu được xuất bản trước ngày 31 tháng 12 năm 2018, bằng tiếng Anh Các nghiên cứu đã được xác định thông qua Thư viện Quốc hội Hoa Kỳ, LISTA (Thư viện, Thông tin Khoa học & Công nghệ Tóm tắt [EBSCO]), và tìm kiếm cơ sở dữ

liệu PubMed không có giới hạn ngày tháng sử dụng Tiêu đề Chủ đề Y tế Ví dụ về các từ khóa được sử dụng để tiến hành tìm kiếm tài liệu là polymyxin, colistin, polymyxin B, độc tính trên thận, dược động học, dược lực học, diện tích dưới đường cong, độc động học, sức đề kháng, carbapenem, A baumannii, P aeruginosa và Klebsiella pneumoniae

Quá trình tổng quan

Để đánh giá bằng chứng, hội đồng đã tuân theo một quy trình phù hợp với các hướng dẫn hiện đại khác Quá trình đánh giá dựa trên Hệ thống Đánh giá, Phát triển và Đánh giá, Đề xuất (GRADE), một hệ thống mới được tạo ra để đánh giá chất lượng của bằng chứng và sức mạnh của các khuyến nghị về chăm sóc sức khỏe.9 Một số chủ đề được xác định là không thể xếp hạng như những bằng chứng liên quan đến bằng chứng phi lâm sàng (chẳng hạn như các khuyến nghị về điểm cắt nồng độ ức chế tối thiểu trong ống nghiệm [MIC]) và do đó không được đánh giá theo tiêu chí GRADE Một số khuyến nghị được dán nhãn là khuyến nghị thực hành tốt nhất, đặc biệt trong các tình huống mà các khuyến nghị thiếu đủ bằng chứng thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) Các thành viên hội đồng được chia thành các nhóm bao gồm một tác giả chính chính và các đồng tác giả cho mỗi phần Mỗi tác giả được yêu cầu xem xét tài liệu, đánh giá bằng chứng, phát triển

và xác định sức mạnh của các khuyến nghị, và cung cấp một bản tóm tắt bằng chứng hỗ trợ cho mỗi khuyến nghị Ban hội thẩm đã xem xét tất cả các khuyến nghị, độ mạnh của các khuyến nghị và chất lượng của bằng chứng Sự khác biệt đã được thảo luận và giải quyết Chúng tôi thừa nhận đây là một hạn chế tiềm ẩn Tương tự như các hướng dẫn khác, một số bằng chứng được sử dụng để thiết lập các khuyến nghị đã được xuất bản bởi các tác giả viết mỗi phần

Các câu hỏi lâm sang và các khuyến cáo

Tính nhạy cảm và PK/PD

I Nên test Tính nhạy cảm như thế nào, và Các điểm phá vỡ nồng độ ức chế tối thiểu đối với các Polymyxin để Hướng dẫn điều trị là gì?

Khuyến nghị

R1: Ủy ban chung Châu Âu về Thử nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh

(EUCAST) và Viện tiêu chuẩn phòng thí nghiệm và lâm sàng (CLSI) điểm phá vỡ polymyxin đã khuyến nghị rằng nên sử dụng phương pháp pha loãng vi sinh môi trường tiêu chuẩn ISO-74 2077610 làm phương pháp tham chiếu để thử nghiệm MIC của colistin và được thực hiện với canh Mueller Hinton được điều chỉnh cation, với muối sulfat của colistin trong khay polystyren trơn không có phụ gia như polysorbate-80.11, 12 Muối sulfat của polymyxin phải được sử dụng (không được sử dụng dẫn xuất methanesulfonat của colistin - nó là một tiền chất của thuốc phân hủy chậm trong dung dịch).11,12 Pha loãng thạch, khuếch tán đĩa và khuếch tán gradient hiện không được CLSI-EUCAST khuyến nghị vì các phương pháp này mang lại tỷ lệ lỗi cao không thể chấp nhận được so với phương pháp pha loãng trong môi trường.11–13 Chúng tôi khuyến nghị rằng Nhóm hỗn hợp CLSI/ EUCAST đã sử dụng các điểm phá vỡ lâm sàng được sử dụng cho colistin (Bảng 1)

Tóm tắt bằng chứng CLSI14 và EUCAST15 đã thành lập Nhóm công tác

chung liên quan đến việc kiểm tra tính nhạy cảm và các điểm phá vỡ đối với colistin.11,12 Polymyxin B không nằm trong nhóm này Nhóm công tác chung CLSI/ EUCAST đã khuyến nghị các điểm phá vỡ lâm sàng hài hòa đối với Acinetobacter

sp và P aeruginosa Các khuyến nghị này đã được phê duyệt bởi Tiểu ban Thử nghiệm Tính nhạy cảm với Kháng sinh CLSI vào năm 2016.11,12 Các điểm phá vỡ đối với Enterobacteriaceae cũng đã được xem xét Tuy nhiên, không có đủ dữ liệu

và một điểm phá vỡ lâm sàng không được thiết lập Thay vào đó, giá trị ngưỡng dịch tễ học (ECV) được xác định, dựa trên dữ liệu phân phối MIC cho Klebsiella aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, K pneumoniae, và Raoultella ornithinolytica Điều quan trọng cần lưu ý là CLSI khuyến cáo rằng ECV chỉ nên được áp dụng cho những loài này vì sự phân bố MIC kiểu hoang dã có thể khác nhau đối với các chi và loài Enterobacteriaceae khác Do đó, điểm phá vỡ lâm sàng đối với colistin do CLSI cung cấp cho P aeruginosa và Acinetobacter sp là ngưỡng nhạy cảm là 2 mg/ L hoặc thấp hơn và ngưỡng kháng thuốc là 4 mg/ L hoặc cao hơn.12 Điểm phá vỡ EUCAST đối với colistin đối với P aeruginosa, Acinetobacter

sp và Enterobacteriaceae là một điểm nhạy cảm là 2 mg/ L hoặc thấp hơn và một điểm kháng thuốc lớn hơn 2 mg/ L (Bảng 1).15

Bảng 1 Điểm phá vỡ CLSI/ EUCAST đối với Colistin

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Nghiên cứu nên hướng tới việc xác

định các phương pháp kiểm tra đáng tin cậy đối với colistin thuận tiện hơn các kỹ thuật pha loãng vi lượng Cần chẩn đoán nhanh chóng khả năng kháng polymyxin 16-18 và xác định các điểm phá vỡ MIC của Enterobacteriaceae Vì các điểm phá

vỡ của polymyxin B chưa được thiết lập, nghiên cứu trong tương lai là cần thiết

để đánh giá và xác định các điểm trên lâm sàng một cách độc lập cho tất cả các loài

II Có một mục tiêu điều trị theo PK/ PD được khuyến nghị để tối ưu hóa hiệu quả của Colistin và Polymyxin B không ?

Các khuyến nghị

R2: Chúng tôi khuyến nghị rằng đối với colistin, diện tích dưới đường cong

nồng độ theo thời gian trong huyết tương 24 giờ ở trạng thái ổn định (AUCss - steady state, 24 giờ) là ~ 50 mg giờ/ L tương đương với nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định trung bình mục tiêu (Css , trung bình) là ~ 2 mg/ L cho tổng

lượng thuốc Mặc dù mục tiêu này có thể là dưới mức tối ưu đối với nhiễm trùng đường hô hấp dưới, nhưng cần lưu ý rằng đây nên được coi là mức phơi nhiễm tối đa có thể chấp nhận được Nồng độ cao hơn mức này được chứng minh là làm tăng cả tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của AKI

R3: Chúng tôi đề xuất các mục tiêu tương tự cho polymyxin B như các mục

tiêu được liệt kê cho colistin Tuy nhiên, chúng tôi lưu ý rằng thiếu dữ liệu về AUCss, mục tiêu 24 giờ đối với polymyxin B Bằng chứng mới nổi cho thấy một cấu hình độc động học (TD) của polymyxin B khác với colistin Một số bằng chứng chỉ ra rằng AUCss, mục tiêu trong 24 giờ là 50-100 mg giờ/ L, tương ứng với Css, trung bình từ 2–4 mg/ L, có thể được chấp nhận từ quan điểm độc tính

R4: Chúng tôi khuyến nghị rằng mức độ phơi nhiễm vừa được mô tả đối với

polymyxin B và colistin nên được coi là mức độ phơi nhiễm tối đa có thể chấp nhận được Mặc dù mức phơi nhiễm được khuyến nghị này sẽ đạt được khả năng tiêu diệt vi khuẩn tại các điểm phá vỡ MIC hiện tại dựa trên mô hình nhiễm trùng đùi trên chuột, cả colistin và polymyxin B khi được sử dụng theo đường toàn thân (tức là không trực tiếp vào phổi) đã được chứng minh trong mô hình nhiễm trùng phổi trên chuột về cơ bản là ít hơn có hiệu lực

Tóm tắt bằng chứng Hoạt tính PD trong thực nghiệm của colistin và

polymyxin B hầu như không thể phân biệt được.19–21 Cả hai polymyxin đều thể hiện khả năng diệt khuẩn nhanh chóng đối với các chủng nhạy cảm của P aeruginosa, 22, 23 A baumannii, 19, 20 và K pneumoniae.24, 25 Nồng độ trên MIC dẫn đến việc giết chết ban đầu cực kỳ nhanh chóng, với sự giảm nhiều đơn vị hình thành khuẩn lạc trên mỗi mililit (cfu/ mL) xảy ra sớm nhất là 5 phút sau khi tiếp xúc.22 Một hiệu ứng hậu kháng sinh khiêm tốn là rõ ràng đối với colistin và polymyxin B nồng độ cao 22 Tham số liên kết PK/ PD của polymyxin đã được khảo sát trong mô hình PK in vitro và mô hình động vật

Rõ ràng, đối với colistin, in vitro26, 27 và nghiên cứu trên động vật28, 29 chỉ ra vùng thuốc tự do dưới đường cong nồng độ theo thời gian trên tỷ lệ MIC (fAUC: MIC) là chỉ số PK/ PD có tương quan tốt nhất với hiệu quả Ít dữ liệu tiền lâm sàng hơn có sẵn cho polymyxin B.20, 21, 29, 30 Tuy nhiên, họ cũng gợi ý rằng fAUC: MIC là chỉ số PK/ PD tương quan tốt nhất với hoạt tính kháng khuẩn Bởi vì colistin và polymyxin B có cấu trúc phân tử rất giống nhau và hoạt động in vitro, 1, 31 là hợp

lý để kết luận rằng các chỉ số và mục tiêu polymyxin B PK/ PD tiếp cận với chỉ số

và mục tiêu của colistin

Các nghiên cứu đã làm sáng tỏ mục tiêu fAUC: MIC đối với colistin trong cả

hệ thống in vitro và trên động vật Các nghiên cứu gần đây nhất29 về colistin được

sử dụng hệ thống chống lại A baumannii và P aeruginosa trong các mô hình nhiễm trùng ở đùi và phổi đã được sử dụng để xác định mục tiêu fAUC: MIC cho các cường độ tiêu diệt vi khuẩn khác nhau và như đã thảo luận trước đó, để thiết lập các điểm phá vỡ MIC Đối với colistin, giá trị fAUC: MIC để thu được số lượng

vi khuẩn giảm 2 log10 trong mô hình nhiễm trùng đùi thực nghiệm nằm trong khoảng từ 7,4–13,7 đối với P aeruginosa và từ 7,4– 17,6 đối với A baumannii Giá trị fAUC: MIC để thu được số lượng vi khuẩn giảm 1 log10 trong nhiễm trùng đùi thực nghiệm dao động từ 6,6–10,9 đối với P aeruginosa và từ 3,5–13,9 đối với A baumannii fAUC mục tiêu: Giá trị MIC cho lần tiêu diệt 1 và 2 log10 trong mô hình nhiễm trùng phổi về cơ bản cao hơn đáng kể Thật vậy, đối với A baumannii, thậm chí không thể đạt được sự tiêu diệt vi khuẩn đối với hai trong ba chủng được thử nghiệm với chế độ liều lượng colistin toàn thân có thể dung nạp cao nhất.29

Dựa trên những dữ liệu này, colistin Css trong huyết tương mục tiêu, trung bình là 2 mg/ L được khuyến cáo để sử dụng toàn thân CMS.6,32,33 Mục tiêu này dựa trên những cân nhắc sau Đầu tiên, nó giải thích cho sự khác biệt về mức độ liên kết protein giữa huyết tương của chuột và bệnh nhân nặng.6,32,33 Liên kết protein trong huyết tương người là ~ 50% Thứ hai, dựa trên mô hình nhiễm trùng ở đùi, sự phơi nhiễm này sẽ đạt được hoạt tính diệt khuẩn đối với một chủng phân lập có MIC là 2 mg/ L (điểm phá vỡ EUCAST và CLSI) Điều quan trọng cần lưu ý là, trừ khi MIC của chủng lây nhiễm thấp hơn nhiều so với ngưỡng giới hạn, mục tiêu này rất có thể là không tối ưu cho việc điều trị toàn thân đối với nhiễm trùng phổi.29,30 Thứ ba, cần xem xét rằng mục tiêu colistin Css, trung bình cao hơn trong huyết tương là khờ dại, vì các phân tích dược động học/ độc lực học (PK/ TD) ở bệnh nhân đã chứng minh rằng nồng độ lớn hơn 2 mg/ L có liên quan đến

sự gia tăng cả tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của AKI.34–36 Do đó, nồng độ mục tiêu được đề xuất là colistin nên được coi là mục tiêu dung nạp tối đa Cuối cùng, mặc dù colistin Css trong huyết tương, trung bình dưới 2 mg/ L có thể là đủ cho một chủng có MIC thấp, tính nhạy cảm của sinh vật thường không được biết khi bắt đầu điều trị, và do đó, mục tiêu là 2 mg/ L là thích hợp khi bắt đầu CMS Hơn nữa, nếu xét nghiệm tính nhạy cảm của kháng sinh với polymyxin không chính xác, việc dựa vào MIC được báo cáo có thể dẫn đến tiếp xúc dưới mức tối ưu.37

Một nhóm30 gần đây đã báo cáo kết quả của các nghiên cứu PK/ PD đối với polymyxin B được sử dụng hệ thống chống lại K pneumoniae trong các mô hình nhiễm trùng ở đùi và phổi Giá trị mục tiêu cho việc giảm 1 log10 số lượng vi khuẩn trong mô hình đùi (fAUC: MIC 3,72–28,0) tương tự như giá trị của colistin cho cùng mức độ tiêu diệt vi khuẩn Không giống như colistin, việc tiêu diệt 2 log10 ở

mô hình đùi không đạt được ngay cả ở liều polymyxin B được dung nạp cao nhất Tương tự như phát hiện với colistin, polymyxin B về cơ bản kém hiệu quả hơn đối với nhiễm trùng phổi và không thể chống lại bất kỳ chủng nào, ngay cả ở liều toàn thân dung nạp cao nhất

Đối với polymyxin B, dữ liệu PK/ TD lâm sàng rất khan hiếm và như được

mô tả chi tiết ở phần sau, nó có vẻ khác với CMS về nguy cơ AKI với liều đang sử dụng Trong trường hợp không có dữ liệu định lượng trực tiếp để thiết lập mối quan hệ giữa phơi nhiễm và độc tính, bác sĩ lâm sàng nên xem xét dữ liệu thu được

từ phân tích tổng hợp 16 nghiên cứu liên quan đến tổng số 971 đối tượng đã được tiêm tĩnh mạch (IV) polymyxin B.38 Phơi nhiễm dược động học ở những bệnh nhân trong số này các nghiên cứu được mô phỏng dựa trên các đặc điểm của bệnh nhân

và thông tin về liều lượng đưa ra trong mỗi nghiên cứu và công bố các thông số

PK cho polymyxin B Phần trăm thứ 25, 50 và 75 của polymyxin B AUCSS ước tính lần lượt là 46,7, 58,6 và 78,1 mg giờ / L Điều quan trọng, trong tất cả các nghiên cứu, 26,4% bệnh nhân cho thấy độ thanh thải creatinin (Clcr) giảm 50% hoặc cao hơn Dựa trên những phát hiện này, một số chuyên gia đề xuất AUCss mục tiêu, 24 giờ cao nhất là 100 mg giờ/ L cho polymyxin B.39 Tuy nhiên, dựa trên dữ liệu mô hình nhiễm trùng phổi gần đây cho polymyxin B được sử dụng hệ thống chống lại

K pneumoniae30, cao hơn sự phơi nhiễm vẫn có thể không đủ để tiêu diệt các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp Do đó, lợi ích (và nguy cơ độc tính thực sự) của những phơi nhiễm cao hơn này vẫn chưa rõ ràng Do đó, hội đồng khuyến nghị mức phơi nhiễm mục tiêu tương tự như đối với colistin (AUCSS là ~ 50 mg/ giờ/ L)

Điều quan trọng cần lưu ý là các mục tiêu phơi nhiễm PK/ PD được khuyến nghị đã được rút ra từ các nghiên cứu liên quan đến đơn trị liệu polymyxin Do đó, các mục tiêu PK/ PD nên áp dụng cho đơn trị liệu polymyxin Các nghiên cứu gần đây về Mô hình Hollow Fiber Infection được thực hiện trong in vitro sử dụng mật

độ vi khuẩn cao của sinh vật và trong trường hợp không có hệ thống miễn dịch đã chứng minh một tác dụng nghịch lý đối với polymyxin, theo đó liều cao hơn của polymyxin B và colistin tiếp tục khuếch đại tính kháng polymyxin mức cao 20, 23 ,

40, 41 Tác dụng của chất cấy đã được chứng minh đối với đơn trị liệu polymyxin với hoạt tính tiêu diệt vi khuẩn bị suy giảm đáng kể tại chất cấy phù hợp với bệnh viêm phổi do thở máy (VAP) hoặc bệnh viêm phổi liên quan đến chăm sóc sức khỏe (HAP) 20, 23, 40, 41

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Nghiên cứu trong tương lai nên

hướng tới việc xác định các mục tiêu phơi nhiễm tối ưu ở những bệnh nhân bị bệnh nặng để thiết lập mối quan hệ giữa phơi nhiễm polymyxin liên quan đến thành công và thất bại trên lâm sàng ở quần thể bệnh nhân này Tỷ lệ cao bệnh nhân thất bại với liệu pháp polymyxin và các yếu tố khác liên quan đến bệnh nhân làm cho việc thiết lập mối quan hệ PK/ PD ở những bệnh nhân bệnh nặng trở nên

vô cùng phức tạp Các mục tiêu PK/ PD của polymyxin cũng nên được xem xét trong bối cảnh điều trị phối hợp Nồng độ polymyxin cần thiết để tăng cường các tác nhân khác sẽ giúp xác định liệu có thể áp dụng các phác đồ kết hợp an toàn hơn hay không

Dược động học Polymyxin

III Tôi có nên ưu tiên sử dụng một loại Polymyxin hơn loại khác không?

Các khuyến cáo

R5: Chúng tôi khuyến nghị các bác sĩ lâm sàng có quyền sử dụng các sản

phẩm đường tiêm của cả CMS và polymyxin B, để họ có thể lựa chọn giữa hai loại này trong những trường hợp cụ thể

R6: Chúng tôi khuyến nghị polymyxin B là tác nhân được ưu tiên sử dụng

toàn thân thường quy trong các trường hợp nhiễm trùng xâm lấn Cơ sở lý luận cho khuyến cáo này là polymyxin B có đặc tính PK ưu việt ở người cũng như giảm khả năng gây độc cho thận

R7: Chúng tôi khuyến nghị colistin là polymyxin được ưu tiên để điều trị

nhiễm trùng đường tiết niệu dưới nhờ sự thanh thải qua thận của tiền chất CMS sau đó chuyển đổi thành colistin dạng hoạt động trong đường tiết niệu

Tóm tắt bằng chứng Có một số khác biệt dược lý lâm sàng giữa CMS/

colistin và polymyxin B dùng IV.42, 43 Chúng tôi hướng người đọc đến một bài đánh giá xuất sắc nêu bật sự khác biệt chính giữa polymyxin B và colistin.42, 43Polymyxin B dường như có các đặc điểm PK lâm sàng vượt trội đối với các bệnh

nhiễm trùng mà điều quan trọng là phải đạt được nhanh chóng và đáng tin cậy và sau đó duy trì nồng độ mong muốn trong huyết tương Ở những bệnh nhân nặng đang dùng CMS IV, nồng độ colistin trong huyết tương tăng chậm Ngay cả với liều nạp CMS khi bắt đầu điều trị, có thể mất vài giờ để đạt được nồng độ colistin trong huyết tương có thể có hiệu quả Polymyxin B không được dùng dưới dạng tiền chất, và do đó có thể sử dụng liều IV để đạt được nồng độ trong huyết tương nhanh hơn và có thể có hiệu quả Ngoài ra, việc lựa chọn liều lượng khó khăn hơn đối với CMS vì PK của CMS và colistin được tạo thành có khả năng thay đổi ở bệnh nhân nội trú lớn hơn đáng kể so với polymyxin B.42, 43 Hơn nữa, ở những bệnh nhân có chức năng thận tốt (Clcr lớn hơn 80 mL/ phút ), không thể đạt được colistin Css trong huyết tương một cách đáng tin cậy, trung bình là 2 mg/ L, nồng độ được coi

là mục tiêu ban đầu hợp lý khi MIC chưa được biết (xem Phần II), 6, 32, 33 ngay cả với liều CMS hàng ngày ở cuối trên của các liều đã được phê duyệt (xem Phần VI) 6, 32 Dược động học của polymyxin B không bị ảnh hưởng tương tự bởi chức năng thận, và do đó có thể đạt được Css polymyxin B trong huyết tương, trung bình là

2 mg/ L một cách đáng tin cậy với liều hàng ngày được chấp thuận, ngay cả ở những bệnh nhân có Clcr lớn hơn 80 mL/ phút (xem Phần XI) 44–47

Nguy cơ mắc AKI dường như ít hơn với polymyxin B, 48–54 mặc dù một số nghiên cứu so sánh bị nhầm lẫn bởi các vấn đề với các thiết kế thử nghiệm khác nhau 8, 42, 43 Theo dõi thuốc điều trị (TDM) vốn đã khó khăn hơn đối với colistin vì cần đảm bảo rằng các mẫu được thu thập theo cách để giảm thiểu quá trình chuyển đổi CMS thành colistin trong ống nghiệm đang diễn ra Tuy nhiên, CMS có thể là tác nhân ưu tiên trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu qua đường tĩnh mạch Nồng độ colistin trong nước tiểu sau khi dùng CMS (chủ yếu được đào thải qua thận) có thể cao do chuyển CMS thành colistin trong đường tiết niệu 4, 43, 55, 56Ngược lại, polymyxin B được đào thải chủ yếu bằng cơ chế không qua thận với phần trăm trong đường tiểu trung bình là 4,0% ở bệnh nhân.44

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Mặc dù các nghiên cứu tương lai so

sánh polymyxin B và colistin đường tiêm ở những bệnh nhân mắc các loại nhiễm trùng khó có thể được tiến hành, nhưng bất kỳ dữ liệu quan sát so sánh nào cũng

sẽ làm sáng tỏ thêm sự khác biệt về hiệu quả và độc tính giữa cả hai polymyxin Đặc biệt, các nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả được kiểm soát tốt so sánh colistin tối ưu hóa liều lượng so với polymyxin B rất được quan tâm

Liều tinh mạch Colistin

IV Đối với CMS, mối quan hệ giữa các đơn vị định lượng khác nhau trong y văn là gì ?

Khuyến cáo

R8: Chúng tôi khuyến nghị rằng hướng dẫn của bệnh viện và kê đơn chỉ

định liều lượng CMS theo số lượng đơn vị quốc tế (IU) hoặc miligam hoạt tính cơ

sở colistin (CBA), tương ứng với quy ước ghi nhãn được sử dụng ở quốc gia cụ thể Do phạm vi quốc tế của các hướng dẫn này, liều lượng trong các phần sau đây được biểu thị bằng các giá trị tương đương gần đúng của cả hai công ước này Hệ

số chuyển đổi là 1 triệu IU tương đương với ~ 33 mg CBA

Tóm tắt bằng chứng Colistin được dùng qua đường tiêm dưới dạng tiền

chất không hoạt động, CMS Thật không may, hai quy ước khác nhau được sử dụng

ở các nơi khác nhau trên thế giới để ghi nhãn các lọ CMS đường tiêm và để phân biệt liều lượng cho bệnh nhân Cả hai công ước đều dựa trên đánh giá vi sinh Các sản phẩm đường tiêm của CMS có sẵn ở Châu Âu và một số nơi khác trên thế giới được dán nhãn IU Ngược lại, các lọ CMS qua đường tiêm có sẵn ở Bắc và Nam Mỹ

và nhiều nơi khác trên thế giới được dán nhãn CBA, một cách khác để thể hiện hoạt động vi sinh

Như đã lưu ý trước đó, 1 triệu IU tương ứng với ~ 33 mg CBA và 1 triệu IU cũng tương ứng với ~ 80 mg CMS hóa học.57 Vì vậy, điều quan trọng là không được

kê đơn liều lượng theo miligam CMS hóa học.4

Khi đọc các tài liệu khoa học, bác sĩ lâm sàng phải hiểu rõ ràng liệu liều lượng được báo cáo bằng miligam có liên quan đến CBA hay CMS hóa học hay không Báo cáo toàn cầu nhất quán về liều colistin là cực kỳ quan trọng để thúc đẩy việc sử dụng an toàn và hiệu quả.58

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Cần có sự hài hòa quốc tế để có một

cách tiếp cận nhất quán nhằm xác định tất cả các liều lượng với số lượng IU hoặc miligam CBA

V Tôi có cần sử dụng liều tải truyền tĩnh mạch khi bắt đầu điều trị bằng CMS không ?

Khuyến cáo

R9: Chúng tôi khuyên bạn nên bắt đầu liệu pháp IV với liều nạp CMS là 300

mg CBA (~ 9 triệu IU) được truyền trong 0,5–1 giờ và dùng liều duy trì đầu tiên 12–24 giờ sau đó

Tóm tắt bằng chứng Sau khi bắt đầu điều trị CMS ở những bệnh nhân bị

bệnh nặng, nồng độ colistin trong huyết tương được báo cáo tăng chậm trong nhiều giờ hoặc thậm chí nhiều ngày, 33, 59–61 mặc dù cũng có báo cáo tăng nhanh hơn.62 Sự thay đổi như vậy trong tốc độ đạt được nồng độ của colistin có thể liên quan đến sự khác biệt giữa nhãn hiệu với nhãn hiệu hoặc hàng loạt trong thành phần hóa học phức tạp (mức độ methanesulfonation) của CMS được sử dụng cho bệnh nhân.63 Trường hợp đối với liều tải sẽ hấp dẫn hơn đối với nhãn hiệu hoặc

lô chuyển đổi chậm Thật không may, không có cách nào để biết (tiên liệu) tỷ lệ chuyển đổi in vivo cho một lô cụ thể Tác động của liều nạp đến nguy cơ phát triển AKI là không rõ ràng 52, 54, 64 Cân nhắc sự cần thiết của việc sử dụng kháng sinh kịp thời, lợi ích điều trị của liều nạp có thể biện minh cho nguy cơ tiềm ẩn của AKI liên quan đến liều nạp.65–67 Thời điểm bắt đầu dùng liều duy trì phải dựa trên khoảng thời gian của liều duy trì (ví dụ, nếu bệnh nhân được dùng colistin sau mỗi 12 giờ, thì liều duy trì nên bắt đầu sau đó 12 giờ)

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Cần nghiên cứu thêm để xác định sự

khác biệt giữa nhãn hiệu với nhãn hiệu và lô và lô vì chúng liên quan đến mức độ methanesulfonation và chuyển đổi thành colistin Dữ liệu bổ sung về tính an toàn

và hiệu quả của liều tải là cần thiết

VI Liều duy trì CMS ban đầu của tôi nên là bao nhiêu ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường ?

Khuyến cáo

R10: Chúng tôi khuyến cáo rằng đối với bệnh nhân có chức năng thận bình

thường, nên dùng liều hàng ngày 300–360 mg CBA (~ 9–10,9 triệu IU), chia làm

hai và truyền trong 0,5–1 giờ cách nhau 12 giờ Theo dõi chức năng thận và điều chỉnh liều hàng ngày cho phù hợp theo các khuyến nghị trong Bảng 2

Tóm tắt bằng chứng Việc xác định liều duy trì hàng ngày ban đầu đòi hỏi

phải xem xét nồng độ trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định mục tiêu mong muốn (Css, avg) của colistin Dựa trên bản dịch của dữ liệu PK/ PD tiền lâm sàng đối với P aeruginosa và A baumannii trong các mô hình nhiễm trùng đùi ở chuột và ECV đối với K pneumoniae; 11, 12, 14, 29, 68 dữ liệu PK / TD lâm sàng xác định mối quan hệ giữa colistin huyết tương phơi nhiễm và nguy cơ AKI ở bệnh nhân; 34-36 và thực tế là MIC của một chủng phân lập thường không được biết khi bắt đầu điều trị, colistin Css trong huyết tương đích, trung bình là 2 mg/ L được

đề xuất 6, 32 Mục tiêu này có thể thích hợp để điều trị các bệnh nhiễm trùng tương đối dễ tiếp cận với các sinh vật có MIC của colistin từ 2 mg/ L trở xuống Tuy nhiên, điều quan trọng là phải nhận ra rằng nhiễm trùng phổi do P aeruginosa và A baumannii về cơ bản có khả năng phục hồi đối với điều trị toàn thân hơn so với nhiễm trùng đùi Dựa vào các dữ liệu tiền lâm sàng này, nồng độ colistin Css,avg đạt được 2 mg/Lthông qua tiêm tĩnh mạch có thể không đủ để điều trị nhiễm trùng phổi ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, đặc biệt là những bệnh do vi sinh vật có MIC tăng cao gây ra.6,29

Bảng 2 Bảng tra cứu Liều lượng CMS a hàng ngày

CBA = colistin nền hoạt động; CMS = colistin methanesulfonat; Css, avg = nồng độ huyết tương trạng thái

ổn định trung bình; aĐể đạt được colistin Css trong huyết tương mục tiêu mong muốn, trung bình 2 mg/

L cho bệnh nhân có cửa sổ thanh thải creatinin hẹp Được sao chép từ tài liệu tham khảo 6 với những sửa đổi nhỏ bĐiều chỉnh trọng lượng cơ thể nên được sử dụng để ước tính độ thanh thải creatinin c Liều hàng ngày chia làm hai lần cách nhau 12 giờ

Liều hàng ngày của CMS để đạt được Css colistin huyết tương mục tiêu, trung bình là 2 mg/ L (Bảng 2) được đề xuất dựa trên phân tích dữ liệu PK từ hơn

200 bệnh nhân nặng với nhiều chức năng thận.6 Đối với bệnh nhân bị Clcr lớn hơn 90 mL/ phút, liều tối đa được đề xuất là 360 mg CBA (~ 10,9 triệu IU) mỗi ngày đã được đề xuất vì kinh nghiệm lâm sàng hạn chế về tỷ lệ và tác động của AKI với liều hàng ngày trên mức này Ngay cả với liều hàng ngày được đề xuất cho bệnh nhân có Clcr lớn hơn 90 mL/ phút (Bảng 2), chỉ có 30-40% bệnh nhân được

kỳ vọng đạt được Css colistin huyết tương, trung bình là 2 mg/ L hoặc hơn, 6, 61mặc dù gần 80% bệnh nhân như vậy có thể đạt được Css, trung bình là 1 mg/ L hoặc cao hơn.6

Mặc dù các lượt đồ định lượng dựa trên trọng lượng đã được đề xuất như

là các lựa chọn thay thế của Hoa Kỳ, chẳng hạn như các chiến lượt trong RCT hiện tại của colistin, https: // Clinicaltrials.gov/c2/show/NCT01597973?term= NCT01597973 & rank = 1.69, dữ liệu PK không hỗ trợ nhu cầu về liều lượng dựa trên trọng lượng

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Các đề xuất về liều lượng trong Bảng

2 cần được xác nhận bởi các nghiên cứu độc lập Đặc biệt, các liều khuyến cáo này cần được so sánh với các chế độ dùng thuốc thấp hơn trước đây để đảm bảo đạt được sự cân bằng thích hợp giữa an toàn và hiệu quả Nghiên cứu là cần thiết để xác định chiến lược dùng thuốc tối ưu ở những bệnh nhân có Clcr lớn hơn 80 mL/ phút

VII Tôi có cần điều chỉnh chế độ duy trì hàng ngày liều CMS nếu bệnh nhân

suy thận không ?

Khuyến cáo

R11: Chúng tôi khuyến nghị nên điều chỉnh liều CMS ở bệnh nhân suy thận

như được cung cấp trong Bảng 2

Tóm tắt bằng chứng Độ thanh thải rõ ràng của colistin và do đó là Css colistin huyết tương, trung bình đạt được từ một liều CMS hàng ngày nhất định bị

ảnh hưởng bởi chức năng thận 6, 33, 62 Do đó, liều CMS hàng ngày để nhắm mục tiêu Css colistin trong huyết tương, trung bình là 2 mg/ L nên được điều chỉnh cho người suy thận Liều hàng ngày cho bệnh nhân có các mức độ chức năng thận khác nhau được cung cấp trong Bảng 2 Liều hàng ngày được chia thành hai liều, dùng cách nhau 12 giờ, và mỗi liều được truyền trong 0,5–1 giờ Nếu không giảm liều hàng ngày ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, thì sẽ có khả năng tăng colistin Css trong huyết tương, trung bình sẽ cao hơn 2 mg/ L Điều này được kỳ vọng sẽ làm tăng hoạt tính kháng khuẩn nhưng cũng được cho là sẽ làm tăng khả năng mắc AKI

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Mặc dù điều quan trọng là phải điều

chỉnh liều colistin ở bệnh nhân suy thận, kiến thức chắc chắn về các nồng độ thu được sau đó đòi hỏi phải có TDM Nghiên cứu là cần thiết để điều tra cách tiếp cận tối ưu để thực hiện TDM bao gồm xác định các nhóm bệnh nhân có nhiều khả năng được hưởng lợi nhất

VIII Liệu pháp thay thế thận có ảnh hưởng đến việc lựa chọn phác đồ liều

CMS tiêm tĩnh mạch không ?

Các khuyến cáo

R12: Chúng tôi khuyến nghị rằng để nhắm mục tiêu colistin Css trong huyết

tương, trung bình 2 mg/ L ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo ngắt quãng (IHD), nên

sử dụng lịch dùng thuốc sau: Vào ngày không chạy thận, sử dụng liều CMS 130 mg CBA/ ngày (~ 3,95 triệu IU/ ngày) Vào ngày lọc máu, sử dụng liều bổ sung CMS

40 mg CBA (~ 1,2 triệu IU) hoặc 50 mg CBA (~ 1,6 triệu IU) cho phiên IHD 3 hoặc

4 giờ, tương ứng Nếu có thể, việc bổ sung vào liều cơ bản (không chạy thận) hàng ngày nên được dùng với liều thông thường tiếp theo, sau khi kết thúc quá trình lọc máu Tiến hành các phiên IHD càng muộn càng tốt trong khoảng liều lượng CMS để giảm thiểu lượng CMS và colistin hình thành bị mất vào hệ thống ngoại cơ thể

R13: Chúng tôi khuyến nghị rằng để nhắm mục tiêu colistin Css trong huyết

tương, trung bình 2 mg/ L ở những bệnh nhân được chỉ định lọc máu hiệu quả thấp duy trì (SLED) thì 10% liều CMS được thêm vào liều cơ bản hàng ngày mỗi 1 giờ SLED

R14: Chúng tôi khuyến nghị rằng đối với những bệnh nhân được chỉ định

liệu pháp thay thế thận liên tục (CRRT), đối với colistin Css trong huyết tương, trung bình là 2 mg/ L, nên sử dụng CBA 440 mg/ ngày (~ 13,3 triệu IU/ ngày) Điều này tương đương với 220 mg CBA mỗi 12 giờ (~ 6,65 triệu IU mỗi 12 giờ)

Tóm tắt bằng chứng Colistin methanesulfonate và colistin hình thành

được thải trừ một cách hiệu quả bằng các phương thức hỗ trợ thận liên tục và ngắt quãng; ít thông tin hơn dành cho SLED so với các dạng IHD ngắn hơn và CRRT.6,

33, 70–77 Liều bổ sung CMS là cần thiết cho bệnh nhân điều trị IHD hoặc SLED IHD, SLED và CRRT, mỗi loại loại bỏ ~ 10% colistin mỗi giờ cần thay thế 10% liều hàng ngày mỗi giờ theo các phương thức này Vì thời gian CRRT (24 giờ) lớn hơn thời gian SLED (thường 8–10 giờ), lớn hơn thời gian IHD (3–4 giờ), các liều bổ sung cần thiết khác nhau đáng kể đối với chức năng các phương thức lọc máu Độ thanh thải rõ ràng của colistin và do đó nhu cầu về liều của CMS ở bệnh nhân CRRT cao hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường 6, 33, 76 Đã có đề xuất liều lượng chi tiết cho bệnh nhân được hỗ trợ thận 6, 75, 76

Để nhắm mục tiêu colistin Css trong huyết tương, trung bình 2 mg/ L ở những bệnh nhân được chỉ định SLED, khuyến cáo nên thêm 10% vào liều cơ bản hàng ngày mỗi 1 giờ SLED Chúng tôi cung cấp ví dụ thực tế sau đây như một minh họa

Đối với một bệnh nhân được điều trị SLED về đêm 10 giờ mỗi ngày và nhận CMS cứ sau 12 giờ:

• Đối với bệnh nhân có Clcr ~ 0 mL/ phút, liều CMS sẽ là tổng của liều CMS ban đầu (liều CBA 130 mg/ ngày[~ 3,95 triệu IU/ ngày], Bảng 2) cộng với liều bổ sung bao gồm 10% liều cơ bản mỗi giờ 9 - 10 giờ

• Tức là, đối với bệnh nhân này, liều CBA sẽ là 260 mg/ ngày (~ 7,9 triệu IU/ ngày) Trong trường hợp này, có thể thuận tiện và an toàn nhất là dùng 130

mg CBA mỗi 12 giờ (~ 3,95 triệu IU mỗi 12 giờ)

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Cần nghiên cứu về liều lượng colistin

ở bệnh nhân SLED, đặc biệt là về tác động của các màng lọc máu khác nhau đối với việc loại bỏ colistin Các khuyến nghị trước đây cho SLED dựa trên kích thước mẫu nhỏ với việc sử dụng các bộ lọc thông lượng trung bình đến cao Việc loại bỏ

sẽ được giảm bớt với các bộ lọc thông lượng thấp hơn

Liều truyền Polymyxin B tinh mạch

IX Tôi có cần sử dụng liều tải truyền tĩnh mạch khi bắt đầu điều trị bằng Polymyxin B không ?

Khuyến cáo

R15: Chúng tôi khuyến nghị liều tải 2,0–2,5 mg/ kg đối với polymyxin B,

dựa trên tổng trọng lượng cơ thể (TBW) (tương đương 20.000–25.000 IU/ kg) trong 1 giờ

Tóm tắt bằng chứng Một nghiên cứu PK dân số ở những bệnh nhân bị bệnh nặng cho thấy với chế độ 1,25 mg/ kg (tương đương 12.500 IU/ kg) mỗi 12 giờ, nồng độ polymyxin B trong huyết tương đạt được sau liều đầu tiên là ~ 56–70% nồng độ quan sát được ở trạng thái ổn định.44 Sử dụng mô phỏng Monte Carlo, người ta ước tính rằng với liều nạp 2,0 mg/ kg (tương đương 20.000 IU/ kg), mức phơi nhiễm ngày 1 có thể sẽ là 76–94% số lần tiếp xúc ở trạng thái ổn định.44 Có một số ít dữ liệu liên quan đến tính an toàn và hiệu quả lâm sàng của chiến lược liều tải polymyxin B Tuy nhiên, một phân tích không tìm thấy mối liên quan giữa liều nạp polymyxin B hoặc colistin và độc tính trên thận (tỷ lệ nguy cơ đã điều chỉnh [aHR] 0,78, khoảng tin cậy 95% [CI] 0,42–1,46).54 Trong phân tích này, 36 bệnh nhân nhận được polymyxin trung bình Liều tải B 1,9 +/- 0,5 mg/ kg.54 Ngược lại, mặc dù không có ý nghĩa thống kê, liều tải thường được sử dụng hơn ở những bệnh nhân có biểu hiện nhiễm độc thần kinh so với những bệnh nhân không bị tác dụng phụ này (2/6 [33,3%] và 7 trên 68 [10,3%], tương ứng; p = 0,15).78

Mặc dù việc sử dụng liều tải cho tất cả bệnh nhân là hợp lý, nên ưu tiên cho những người bệnh nặng như nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng Dữ liệu dược động học không ủng hộ việc giới hạn liều tuyệt đối trên (nghĩa là tính bằng miligam) ở bệnh nhân béo phì Tuy nhiên, kinh nghiệm sử dụng hơn 200 mg mỗi lần truyền còn hạn chế, 78, 79 và các tác dụng phụ liên quan đến truyền dịch, bao gồm đau ngực đột ngột, dị cảm, chóng mặt, khó thở và giảm oxy máu, được báo cáo với tỷ lệ thô 0,9% (KTC 95% 0,2–3,2) và có thể tăng lên với liều lượng như vậy.78

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Nghiên cứu bổ sung là cần thiết để xác định tính an toàn và hiệu quả của phác đồ polymyxin B liều ban đầu cao Mặc dù việc dùng liều cao hơn 3 mg/ kg (tương đương 30.000 IU/ kg) đã được báo cáo ở

bệnh nhân, nhưng cần có thêm 44, 78 dữ liệu về tính an toàn cũng như tác động lâm sàng và vi sinh của các phác đồ này

X Liều duy trì hàng ngày được khuyến nghị ban đầu cho Polymyxin B ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường là gì?

Khuyến cáo

nặng, nên truyền một liều polymyxin B 1,25–1,5 mg/ kg (tương đương 12.500– 15.000 IU/ kg TBW) cứ sau 12 giờ được truyền trong 1 giờ

Tóm tắt bằng chứng Như đã thảo luận trước đó, xem xét mục tiêu fAUC:

MIC cho 1 log10 tiêu diệt cho polymyxin B chống lại K pneumoniae30 nhìn chung cho thấy sự phù hợp tốt với các giá trị tương ứng của colistin chống lại P aeruginosa và A baumannii trong mô hình nhiễm trùng đùi trên chuột, 29 và cho các phân suất không liên kết tương tự trong huyết tương (ví dụ, ~ 0,50) của polymyxin B44 và colistin6 ở người, Css, trung bình 2 mg/ L dường như là mục tiêu thích hợp để hướng dẫn dùng thuốc polymyxin B Mục tiêu này có thể được sửa đổi khi có thêm thông tin từ các nghiên cứu tiền lâm sàng để thông báo mối quan

hệ PK/ PD chống lại các mầm bệnh gram âm và từ các nghiên cứu lâm sàng để thông báo mối quan hệ PK/ TD đối với độc tính trên thận

Với liều 2,5 và 3,0 mg/ kg/ ngày (tương ứng với 25.000 và 30.000 IU / kg/ ngày), 90% bệnh nhân, theo xác định của mô phỏng Monte Carlo, sẽ đạt được AUC của polymyxin B ở mức ổn định trạng thái ít nhất là 44,3 và 53,1 mg giờ/ L,44 lần lượt tương ứng với Css, trung bình là 1,8 và 2,2 mg/ L Do đó, đối với các chủng phân lập có MIC của polymyxin B là 2 mg/ L, mục tiêu PK/ PD cho 1 log10 tiêu diệt P aeruginosa, A baumannii và K pneumoniae trong nhiễm trùng đùi trên chuột 29, 30 sẽ có xác suất ước tính đạt được mục tiêu là hơn 90% với một trong hai chiến lược dùng thuốc Với những lo ngại đã đề cập trước đó về hoạt tính kháng khuẩn của các polymyxin được sử dụng hệ thống trong nhiễm trùng phổi,

có thể cần 29, 30 mục tiêu nồng độ cao hơn trong huyết tương để đạt được hoạt tính kháng khuẩn đầy đủ ở các vị trí nhiễm trùng khác nhau Tuy nhiên, do thiếu dữ liệu an toàn lâm sàng, không thể khuyến cáo liều duy trì cao hơn 3 mg/kg/ngày (tương đương 30.000 IU/kg/ngày) tại thời điểm này Mục tiêu 2 mg/ L được

khuyến nghị ngay cả đối với các chủng phân lập có MIC thấp hơn 2 mg/ L ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng.80 Thật không may, trong bối cảnh phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng thông thường, MIC không thể được xác định với đủ độ chính xác ở giai đoạn này, và mục tiêu 2 mg/ L do đó dường như cần thận trọng trong mọi trường hợp

Dữ liệu dược động học không hỗ trợ giới hạn liều tuyệt đối trên (nghĩa là, tính bằng miligam) ở những bệnh nhân có TBW cao Tuy nhiên, kinh nghiệm với liều trên 200 mg vẫn còn hạn chế, 78, 79 và các tác dụng phụ liên quan đến truyền dịch có thể tăng lên với các liều như vậy

Không có khuyến cáo cụ thể nào trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc liên quan đến thời gian truyền Tuy nhiên, trong các phân tích PK gần đây phản ánh việc sử dụng polymyxin B trong thực tế, các liều được sử dụng an toàn trong 1–4 giờ ở hầu hết các bệnh nhân.44–46, 81 Vì có thể có lợi ích tiềm năng trên độc tính thận khi chênh lệch đỉnh-đáy cao hơn, 82 truyền trong 1 giờ có thể được ưu tiên hơn những lần truyền dài hơn nếu bệnh nhân dung nạp tốt

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Nghiên cứu bổ sung là cần thiết để xác định tính an toàn và hiệu quả liên quan đến liều duy trì tối ưu của polymyxin B

XI Tôi có cần điều chỉnh liều duy trì Polymyxin B hàng ngày nếu bệnh

nhân suy thận không ?

Khuyến cáo

R17: Chúng tôi khuyến cáo rằng không nên điều chỉnh liều duy trì hàng

ngày của polymyxin B nếu bệnh nhân bị suy thận

Tóm tắt bằng chứng Polymyxin B thải trừ qua thận không đáng kể, và các nghiên cứu PK lâm sàng chứng minh rằng độ thanh thải polymyxin B không phụ thuộc vào Clcr.44–47 Do đó, không có lý do PK nào để điều chỉnh liều theo chức năng thận Giảm liều ở những bệnh nhân có Clcr giảm sẽ dẫn đến nồng độ polymyxin B trong huyết tương thấp hơn Tờ hướng dẫn sử dụng polymyxin B khuyến cáo giảm liều “xuống đối với những người bị suy thận”; tuy nhiên, vẫn chưa rõ dữ liệu nào thúc đẩy khuyến cáo này.83 Dữ liệu PK gần đây hơn cũng như hiểu biết nâng cao

về xử lý polymyxin B ở thận bác bỏ khuyến cáo này Nếu điều chỉnh liều thận không cần thiết được thực hiện ở bệnh nhân, có khả năng xảy ra tình trạng thiếu thuốc và thất bại trên lâm sàng Tài liệu lâm sàng ủng hộ tuyên bố này vì liều 1,2 mg/ kg / ngày hoặc ít hơn (tương đương 12.000 IU/ kg/ ngày hoặc ít hơn), thường được kê cho bệnh nhân suy thận, có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân dùng polymyxin B.80

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Việc điều chỉnh liều theo thông tin hướng dẫn sử dụng cho người suy thận nên được điều chỉnh lại vì nó không được

hỗ trợ bởi dữ liệu PK hiện đại Hơn nữa, các nghiên cứu PK lớn hơn ở bệnh nhân suy thận là cần thiết để xác nhận các khuyến nghị được cung cấp ở đây

XII Liệu pháp thay thế thận có ảnh hưởng đến việc lựa chọn chế độ dùng

Polymyxin B tiêm tĩnh mạch không?

Khuyến cáo

R18: Chúng tôi khuyến cáo không nên điều chỉnh liều tải và liều duy trì ở

những bệnh nhân đang điều trị thay thế thận

Tóm tắt bằng chứng Chỉ có hai báo cáo về PK của polymyxin B ở bệnh nhân được thay thế thận và cả hai đều liên quan đến CRRT Báo cáo đầu tiên liên quan đến hai bệnh nhân được thẩm tách máu tĩnh mạch liên tục (CVVHD),79 và báo cáo thứ hai mô tả một bệnh nhân được lọc máu tĩnh mạch liên tục (CVVHF).84 Trong hai bệnh nhân trước, CVVHD chiếm 5,6% và 12,2% tổng polymyxin B độ thanh thải cơ thể.79 Ở bệnh nhân sau, sự chiết xuất polymyxin B qua màng ngoài cơ thể chỉ là 5,0%.84 Mức độ đào thải này tương tự như mức độ thải trừ qua thận ở những bệnh nhân nặng không được điều trị bằng phương thức màng ngoài cơ thể (trung bình 4%, phạm vi 1,0 –17,4%).44 Mặc dù dữ liệu được giới hạn trong ba trường hợp này, chúng cho thấy rằng CVVHD và CVVHF không có khả năng loại bỏ hơn ~ 12% tổng số polymyxin B trong cơ thể, tương tự như tỷ lệ lấy lại trong nước tiểu

ở những bệnh nhân không cần thay thế thận.44 Do đó, dựa trên các dữ liệu PK này, việc điều chỉnh liều không được đảm bảo ở những bệnh nhân đang dùng các dạng CRRT này

Dữ liệu lâm sàng cũng cho thấy rằng việc giảm liều ở bệnh nhân CVVHD có thể dẫn đến thiếu phơi nhiễm và tăng nguy cơ dẫn đến kết cục xấu.85 Tổng liều hàng ngày cao hơn có liên quan đến tỷ lệ tử vong trong 30 ngày thấp hơn trong phân tích lưỡng biến (p = 0,04), và tổng liều hàng ngày 200 mg trở lên (tương đương 2 triệu IU trở lên) có liên quan đến giảm nguy cơ tử vong trong 30 ngày trong phân tích đa biến (p = 0,02).85 Do đó, việc giảm liều cho bệnh nhân đang điều trị thay thế thận không chỉ là không chính đáng dựa trên giới hạn lượng dữ liệu PK, nhưng bằng chứng lâm sàng cho thấy chúng có thể có hại cho bệnh nhân

Hiện tại không có dữ liệu PK về polymyxin B ở những bệnh nhân đang điều trị thay thế thận ngắt quãng

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Thiếu dữ liệu PK đối với polymyxin B

ở bệnh nhân điều trị IHD và SLED, và chỉ có dữ liệu tối thiểu cho CRRT Cần khẩn cấp phân tích PK lớn hơn để tinh chỉnh thêm các khuyến nghị về liều lượng

XIII Có vai trò cho việc theo dõi thuốc điều trị (TDM) của Colistin hoặc Polymyxin B không ?

Khuyến cáo

R19: Chúng tôi khuyến nghị nên sử dụng TDM và kiểm soát phản hồi thích

ứng (AFC) nếu có thể cho cả colistin và polymyxin B

Tóm tắt bằng chứng Các đặc điểm hiển thị polymyxin cho thấy TDM và AFC

sẽ có lợi Không thể tối ưu hóa liều lượng thuốc một cách an toàn chỉ bằng cách sử dụng các thuật toán quan sát lâm sàng và dùng thuốc, đặc biệt là trong giai đoạn điều trị sớm vốn là yếu tố quyết định tiên lượng Hơn nữa, nếu điều trị không thành công, hậu quả nghiêm trọng tiềm ẩn có thể xảy ra (những hậu quả lâm sàng cho bệnh nhân liên quan ngoài việc xuất hiện kháng polymyxin) Ngoài ra, dựa trên dữ liệu phong phú hơn về colistin, có những mối quan hệ được thiết lập giữa việc nồng độ huyết tương và cả tác dụng kháng khuẩn29 và nguy cơ mắc AKI.34–36 Cửa sổ điều trị cực kỳ hẹp vì nồng độ huyết tương cần thiết cho tác dụng kháng khuẩn chồng lên những yếu tố liên quan đến tăng AKI.6 Và sự thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân nội trú trong PK không thể được giải thích bởi các yếu tố bệnh

nhân đã biết (sự thay đổi như vậy về cơ bản là lớn hơn đáng kể đối với colistin IV

so với polymyxin B).6, 44, 61

Việc sử dụng TDM như một biện pháp hỗ trợ cho CMS đã được báo cáo cho một số ít bệnh nhân,86, 87 nhưng lợi ích không được chứng minh trong các nghiên cứu được thiết kế phù hợp.4 Đối với colistin, điều cần thiết là phải đảm bảo rằng việc thu thập, xử lý và phân tích mẫu được tiến hành thích hợp để giảm thiểu sự chuyển đổi ex vivo của CMS thành colistin.33, 59 Đối với colistin, bằng cách thu thập mẫu máu ngay trước liều tiếp theo (khi nồng độ CMS thấp nhất), khả năng đo nồng

độ colistin trong huyết tương tăng giả tạo được giảm thiểu nhưng không bị đào thải Đối với việc thu thập mẫu polymyxin B, việc xử lý và phân tích TDM về cơ bản ít phức tạp hơn vì polymyxin này được sử dụng trực tiếp, không phải dưới dạng tiền chất không hoạt động Như đã nêu trước đó, sử dụng TDM, nồng độ mục tiêu là 2 mg/ L đối với vi sinh vật nhạy cảm, bất kể MIC do phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng thường quy cung cấp

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Hồ sơ PK/ PD/ TD thời gian thực thu được từ bệnh nhân trong khi điều trị bằng polymyxin là cần thiết để có thể thu được thông tin PK cụ thể, chính xác tối đa cho từng bệnh nhân Dữ liệu như vậy sẽ thông báo về việc tối ưu hóa liều ở cấp độ trên từng bệnh nhân

XIV Những chiến lược nào có thể được sử dụng để giảm tỷ lệ tổn thương thận cấp ở bệnh nhân điều trị bằng Colistin hoặc Polymyxin B?

Khuyến cáo

R20: Chúng tôi khuyến cáo, nếu có thể, nên tránh dùng đồng thời các tác

nhân gây độc thận cho bệnh nhân đang dùng colistin hoặc polymyxin B (Khuyến cáo mạnh mẽ, bằng chứng chất lượng vừa phải)

Lưu ý: Đề xuất này ban đầu được xếp loại với độ tin cậy thấp vì dữ liệu mang tính quan sát Tuy nhiên, chất lượng bằng chứng đã được nâng cấp do mức độ lớn, nhất quán của ảnh hưởng của việc sử dụng đồng thời độc tố thận đối với tỷ lệ mắc AKI mà không có mối đe dọa quan trọng nào đến tính hợp lệ của dữ liệu

Tóm tắt bằng chứng Không nghi ngờ gì nữa, độc tính trên thận là phản ứng

có hại về mặt lâm sàng và giới hạn liều lượng nhất của polymyxin Tỷ lệ độc tính trên thận rất khác nhau trong y văn từ 0% đến hơn 60% phần lớn là do quần thể bệnh nhân không đồng nhất, các định nghĩa khác nhau về độc tính trên thận, phạm

vi liều polymyxin được sử dụng và sự khác biệt về cả mức độ nghiêm trọng của bệnh và sự có/ không có các yếu tố nguy cơ khác đối với bệnh nhân đang được nghiên cứu.34, 36, 50, 54, 88–91 Các nghiên cứu đương đại, sử dụng các liều polymyxin được chấp nhận phổ biến và các định nghĩa của AKI, đặt tỷ lệ nhiễm độc thận liên quan trong khoảng 20–50% cho cả hai polymyxin.34 , 36, 50, 54, 88–91

Các yếu tố nguy cơ khác nhau giữa các nghiên cứu, nhưng một số yếu tố chung được xác định trong toàn bộ tài liệu Tuổi cao hơn được xác định là một yếu

tố nguy cơ trong nhiều phân tích, mặc dù độ tuổi giới hạn được gọi là tăng nguy

cơ là không nhất quán Cân nặng, bất kể liều dùng, được chứng minh là một yếu

tố nguy cơ gây độc thận cho cả colistin88 và polymyxin B.92 Các bệnh kèm theo mãn tính và sự hiện diện của giảm albumin máu được báo cáo là yếu tố nguy cơ gây độc thận.88, 92 Mặc dù những yếu tố này có thể giúp bác sĩ lâm sàng xác định những bệnh nhân có nguy cơ mắc AKI cao nhất trong khi điều trị bằng polymyxin,

họ không thể thay đổi được Các bác sĩ lâm sàng nên làm việc để giải quyết các yếu

tố rủi ro có thể điều chỉnh đối với AKI và các khuyến nghị thể hiện quan điểm của hội đồng về cách tốt nhất để thực hiện điều này

Tiếp nhận đồng thời các tác nhân gây độc thận là một yếu tố nguy cơ nhất quán đối với AKI ở những bệnh nhân đang điều trị bằng polymyxin Mặc dù nhiều nephrotoxins đã được xác định là các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn, nhưng chỉ một số ít được coi là có thể điều chỉnh được Ví dụ, việc sử dụng thuốc ức chế calcineurin,

sử dụng một cách cấp tính thuốc lợi tiểu quai và thuốc vận mạch đều có liên quan đến độc tính trên thận do polymyxin; tuy nhiên, không thể tránh khỏi những sự kiện thường gặp này Ngược lại, việc sử dụng phương tiện cản quang IV để xét nghiệm chẩn đoán, sử dụng thuốc chống viêm không steroid hoặc liệu pháp ức chế men chuyển, và/ hoặc sử dụng các kháng sinh độc với thận khác, đặc biệt là vancomycin, nên được bác sĩ lâm sàng đánh giá và tránh sử dụng khi có thể.93, 94Mặc dù liệu pháp phối hợp colistin và vancomycin cho thấy cả hai tác dụng tổng hợp in vitro95 và dữ liệu lâm sàng chọn lọc cho thấy lợi ích lâm sàng tiềm năng của

sự kết hợp này, 93, 94 phân tích nhiều lần với cả colistin94, 96 và polymyxin B89 cho thấy vancomycin dùng đồng thời là một yếu tố dự báo độc lập liên quan đến polymyxin AKI; do đó nên tránh sự kết hợp này Ngoài ra, các phân tích đã chứng minh dùng chung với rifampin90 làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận Hơn nữa, các aminoglycoside đồng thời cũng được xác định là các yếu tố dự báo độc lập của AKI.91 liên quan đến colistin Với sự xuất hiện và lây lan của các vi khuẩn gram âm

XDR, bao gồm Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE), chúng tôi thừa nhận rằng các aminoglycoside thường là một trong số ít các tác nhân mà những sinh vật này nhạy cảm với chúng, và liệu pháp phối hợp bao gồm aminoglycoside và polymyxin có thể là một lựa chọn thay thế hấp dẫn và trong một số trường hợp có thể không tránh khỏi

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Dữ liệu chứng minh tác động của việc tránh có mục đích các tác nhân gây độc cho thận được mô tả trước đó đối với việc phòng ngừa AKI còn thiếu Dữ liệu như vậy sẽ nâng cao chất lượng của bằng chứng

hỗ trợ khuyến nghị này Nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để đánh giá tính

an toàn và hiệu quả của liệu pháp polymyxin + aminoglycoside Theo dõi kịp thời chức năng thận là một khía cạnh quan trọng của việc phát hiện AKI đối với polymyxin Do đó, nghiên cứu sâu hơn về các dấu ấn sinh học phản ứng nhanh với tổn thương thận sẽ rất có lợi cho việc tối ưu hóa độc tính

Khuyến cáo

R21: Chúng tôi khuyến cáo rằng nên tránh dùng các liều lớn hơn liều được

liệt kê trong hướng dẫn này đối với colistin hoặc polymyxin B nếu không có TDM (Khuyến cáo thực hành tốt nhất)

Lưu ý: Đề xuất này không được đánh giá bằng GRADE Không có dữ liệu thử nghiệm chiến lược này Liều cao hơn có lợi thế về mặt lý thuyết, nhưng tính an toàn và hiệu quả so sánh của những liều đó không có sẵn dựa trên các tài liệu hiện

có Khuyến cáo này ưu tiên sự an toàn, do không có dữ liệu về hiệu quả với các chiến lược dùng thuốc cao hơn Hơn nữa, mặc dù việc tăng hoặc giảm liều dựa trên nồng độ trong huyết thanh là hợp lý từ quan điểm PK, PD và TD, nhưng vẫn thiếu dữ liệu để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của một chiến lược như vậy

Tóm tắt bằng chứng Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với AKI liên quan đến polymyxin là mức độ phơi nhiễm polymyxin Liều CMS cao hơn luôn được xác định là một yếu tố nguy cơ, với liều CBA cao hơn 5 mg/kg/ngày (tương đương ~ 152.000 IU/kg/ngày) luôn đặt ra nguy cơ cao nhất Tương tự, các mối liên quan được thấy với liều polymyxin B tuyệt đối là 150, 200,97 và 25080 mg / ngày hoặc cao hơn Không ngạc nhiên khi nồng độ colistin ở trạng thái ổn định trong huyết thanh cũng có liên quan đến AKI Nồng độ ổn định trung bình 1,9–2,3 mg/ L có liên quan đến mức độ độc hại cao hơn so với nồng độ thấp hơn,35 trong khi nồng

độ đáy ngày 3 là 3,33 và 2,42 mg/ L hoặc cao hơn có liên quan đến AKI ở ngày thứ

7 và ngày 14.34 Quan trọng , trong nghiên cứu thứ hai, trong số 26 bệnh nhân có giá trị đáy colistin cao hơn 2,2 mg/ L vào ngày thứ 3, 17 (65%) và 22 (85%) có độc tính tương ứng ở ngày thứ 7 và ngày 14.34 Các nghiên cứu về PK/TD đóng vai trò là cơ sở của liều tối đa có thể dung nạp được mô tả trong các khuyến nghị trước đó trong các hướng dẫn này và chúng tôi khuyên bạn không nên đưa ra mức phơi nhiễm cao hơn

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Các nghiên cứu là cần thiết để cân nhắc

tỷ lệ giữa rủi ro và lợi ích của việc chữa khỏi lâm sàng nhiễm trùng với sự phát triển của độc tính trên thận Hơn nữa, cũng cần tiến hành điều tra về chế độ dùng thuốc (tức là một lần/ ngày, nhiều lần/ ngày, hoặc truyền liên tục) hoặc các chiến lược dùng thuốc mới khác và tác động của chúng đối với độc tính trên thận

Khuyến cáo

R22: Ở những quốc gia có sẵn cả hai thuốc, chúng tôi khuyến nghị sử dụng

ưu tiên polymyxin B để hạn chế tỷ lệ AKI liên quan đến polymyxin (Khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp)

Lưu ý: Khuyến nghị này bắt đầu với bằng chứng chất lượng thấp dựa trên

dữ liệu quan sát được sử dụng để đưa ra khuyến nghị Độ tin cậy cho khuyến nghị không thể được nâng cấp hoặc hạ cấp đáng kể dựa trên bằng chứng Tính nhất quán tương đối của các bằng chứng trong tài liệu đã xuất bản và tỷ lệ AKI giữa hai polymyxin là những cân nhắc để nâng cấp độ mạnh của chất lượng bằng chứng Tuy nhiên, những điều này đã được cân bằng bởi một số dữ liệu không cho thấy lợi thế an toàn với polymyxin B Ngoài ra, các nghiên cứu so sánh cũng bị nhầm lẫn bởi các liều colistin và polymyxin B khác nhau được sử dụng trong việc so sánh AKI Một khuyến cáo mạnh mẽ không thể được đưa ra cho đến khi thực hiện các nghiên cứu tối ưu hóa liều tiềm năng được cung cấp đầy đủ

Tóm tắt bằng chứng Khi polymyxin xuất hiện trở lại vào những năm 1980, một trong những động lực chính của việc ưu tiên sử dụng CMS hơn polymyxin B

là "niềm tin lịch sử", được thúc đẩy bởi các giai thoại hơn là bằng chứng, rằng colistin là lựa chọn an toàn hơn đối với độc tính trên thận Dữ liệu ngày nay đã bác bỏ niềm tin này, và thú vị là có một gợi ý rằng polymyxin B trên thực tế có thể

an toàn hơn đối với thận so với colistin Dữ liệu từ các dòng tế bào thận98 cũng như động vật99 cho thấy rằng polymyxin B và colistin, như mong đợi từ cấu trúc hóa học tương tự của chúng, có tác dụng độc hại tương tự đối với thận

Tuy nhiên, trong sáu nghiên cứu lâm sàng hiện có đánh giá tỷ lệ độc tính trên thận so sánh giữa các polymyxin, năm nghiên cứu cho thấy ít nhất một số gợi

ý về độc tính thận gia tăng và/ hoặc nghiêm trọng hơn với colistin. 48, 49, 52, 54, 98, 100

xu hướng bị hạn chế bởi số lượng nhỏ (chỉ 30 và 39 bệnh nhân dùng polymyxin B

và CMS được đánh giá tương ứng đối với AKI).48, 49, 50, 51, 52, 54 Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp53 tóm tắt các nghiên cứu đã được công bố Tổng hợp lại, những dữ liệu này cho thấy polymyxin B ít liên quan đến AKI hơn ở bệnh nhân

Bất kể cơ chế nào, các dữ liệu hiện tại, mặc dù hạn chế về chất lượng, cho thấy rằng polymyxin B ít gây độc cho thận hơn CMS Cho đến khi có thêm bằng chứng, bác sĩ lâm sàng nên xem xét polymyxin B là lựa chọn thay thế ưu tiên để giảm nguy cơ mắc AKI liên quan đến polymyxin Một ngoại lệ đối với điều này sẽ

là điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu, trong đó CMS/ colistin có thể là tác nhân

Khuyến cáo

R23: Cho đến khi có thêm dữ liệu, chúng tôi không khuyến nghị sử dụng

thường xuyên chất chống oxy hóa với mục đích chính là giảm độc tính trên thận

do polymyxin (Khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng rất thấp)

Nhận xét: Chất lượng của bằng chứng ban đầu thấp do cả dữ liệu quan sát

và kiểm soát ngẫu nhiên không đủ năng lực đều được sử dụng để đánh giá Dữ liệu

có đủ lý do tiềm ẩn để hạ cấp dữ liệu (nguy cơ sai lệch, không nhất quán, gián tiếp, không chính xác và sai lệch về công bố) và do đó được đánh giá là bằng chứng có chất lượng rất thấp Khuyến nghị là yếu, do dữ liệu trên thực nghiệm động vật hỗ trợ tác dụng bảo vệ tiềm năng cũng như nhìn chung thiếu nguy cơ gây hại cho bệnh nhân nói chung khi sử dụng chất chống oxy hóa

Tóm tắt bằng chứng Sự quan tâm đến việc sử dụng các chất chống oxy hóa, đặc biệt là axit ascorbic, ngày càng tăng như một cơ chế bảo vệ thận ở những bệnh nhân đang điều trị bằng polymyxin Điều này bắt nguồn từ các quan sát tiền lâm sàng rằng trong độc tính trên thận do polymyxini gây ra, stress oxy hóa từ các loại oxy phản ứng sẽ khởi phát quá trình chết theo theo chương trình tế bào thận Các

mô hình thực nghiệm trên động vật đã hỗ trợ vai trò bảo vệ này của axit ascorbic bằng cách chứng minh rằng việc sử dụng có thể làm giảm quá trình chết theo chương trình của mô thận và tổn thương ống thận sau đó.102

Dữ liệu lâm sàng khám phá tác động của axit ascorbic trong việc hạn chế độc tính trên thận rất khan hiếm và đã cho thấy những kết quả trái ngược nhau Một nhóm 103 đã đánh giá tỷ lệ độc tính trên thận bằng một chế độ dùng thuốc mới dựa trên những tiến bộ gần đây của PK Điều thú vị là, mặc dù không phải là mục đích chính của phân tích, nhưng cả phân tích đa biến (30% so với 67%; p

<0,05) và phân tích đa biến (tỷ lệ chênh lệch đã điều chỉnh [aOR] 0,27, KTC 95% 0,13–0,57) đều cho rằng nên dùng đồng thời axit ascorbic bảo vệ chống lại độc tính trên thận Ngược lại, một RCT nhỏ ở 28 bệnh nhân không cho thấy bất kỳ lợi ích nào của 4 g/ ngày axit ascorbic đối với tỷ lệ độc tính trên thận do colistin.104

Do đó, mặc dù một liệu pháp đầy hứa hẹn, dữ liệu hiện tại không đủ để đảm bảo một khuyến nghị có lợi cho thường xuyên sử dụng axit ascorbic hoặc bất kỳ chất chống oxy hóa nào khác để ngăn ngừa AKI liên quan đến polymyxin

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai Các nghiên cứu tiền cứu được kiểm soát đầy đủ và được cung cấp đầy đủ được đảm bảo để đánh giá tác động của axit ascorbic hoặc các chất chống oxy hóa khác đối với tỷ lệ mắc và/ hoặc mức độ nghiêm trọng của độc tính trên thận do polymyxin

XV Nếu bệnh nhân của tôi phát triển AKI khi đang điều trị Colistin hoặc Polymyxin B, tôi có nên giảm liều không?

Các khuyến cáo

R24: Chúng tôi khuyến cáo rằng nếu một bệnh nhân phát triển AKI khi đang

dùng colistin, nên giảm liều hàng ngày đến liều điều chỉnh theo thận thích hợp cho colistin Css trong huyết tương, trung bình là 2 mg/ L (Bảng 2)

R25: Chúng tôi khuyến cáo rằng không nên giảm liều, nằm ngoài các khuyến

nghị về liều dùng cho thận đối với colistin, đặc biệt ở những bệnh nhân phát triển

AKI khi colistin hoặc polymyxin B đang được sử dụng vì nhiễm trùng đe dọa tính mạng, nhiễm trùng vùng sâu hoặc khi lây nhiễm mầm bệnh có MIC cao hơn 1 mg/

L (Khuyến cáo mạnh mẽ, bằng chứng chất lượng thấp) Nếu MIC của mầm bệnh lây nhiễm và/ hoặc bản chất của bệnh nhiễm trùng cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu nồng độ thuốc trong huyết tương thấp hơn có thể là đủ, thì nên cân nhắc giảm liều để nhắm theo mục tiêu Css, trung bình colistin khác (Khuyến cáo thực hành tốt nhất)

R26: Chúng tôi khuyến cáo rằng việc ngừng điều trị có thể được xem xét ở

những bệnh nhân phát triển AKI nếu chẩn đoán nhiễm trùng không chắc chắn hoặc khi có một loại thuốc thay thế ít độc hơn (Khuyến cáo thực hành tốt nhất)

Tóm tắt bằng chứng Mặc dù dữ liệu PK lâm sàng ủng hộ nhu cầu điều

chỉnh liều trong AKI đối với colistin, chúng không phải đối với polymyxin B.6, 44, 45

Có giả thuyết hợp lý rằng bệnh nhân phát triển AKI có nồng độ polymyxin trong huyết tương “trên ngưỡng trị liệu”, nhưng bằng chứng từ các nghiên cứu colistin gợi ý sự chồng chéo đáng kể giữa nồng độ polymyxin trong huyết tương “ngưỡng điều trị” và “ ngưỡng độc với thận” ở những bệnh nhân phát triển AKI.34–36 Cũng cần lưu ý rằng AKI có thể bị kết tủa do nhiễm trùng huyết do điều trị không đầy đủnhiễm trùng.105

Cơ sở lý luận cho khuyến cáo không giảm liều polymyxin B trong bối cảnh suy giảm chức năng thận là việc giảm liều ở những bệnh nhân này cuối cùng sẽ làm giảm nồng độ polymyxin B trong huyết thanh, và mặc dù điều đó có thể hạn chế độc tính, nhưng có một mối quan tâm lớn hơn là nó sẽ ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị như đã được chứng minh trong các nghiên cứu đã được công bố Đối với polymyxin B, dữ liệu cho thấy rằng liều cao hơn, ngay cả khi điều trị AKI, sẽ cải thiện kết quả Một nghiên cứu hồi cứu với 276 bệnh nhân cho thấy nguy cơ tử vong khi nhập viện thấp hơn (aOR 0,43, KTC 95% 0,23–0,79, p = 0,007) ở những bệnh nhân dùng polymyxin B liều cao (200 mg/ ngày trở lên) mặc dù có sự phát triển của tổn thương thận trung bình hoặc nặng, được định nghĩa là tăng 100% hoặc hơn creatinin huyết thanh so với ban đầu hoặc cần phải chạy thận nhân tạo.97 Trong một nhóm nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm lớn hơn với 410 bệnh nhân, liều polymyxin B 150 mg/ ngày hoặc cao hơn có liên quan đến tỷ lệ không đáng

kể tác dụng bảo vệ đối với tử vong 30 ngày (aHR 0,74, KTC 95% 0,51–1,07, p = 0,11) ở những bệnh nhân phát triển AKI theo tiêu chuẩn RIFLE.92