KẾT QUẢ điều TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG ở TRẺ EM bị hội CHỨNG TURNER tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Các yếu tố chính ảnh hưởng đến tốc độ tăng trưởng trong năm đầu tiên của cuộc đời bao gồm yếu tố dinh dưỡng trục insulin-glucose-IGF1 và hormon tuyến giáp...14 Hormon tăng trưởng và cân

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ NHƯ HOA

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG Ở TRẺ EM BỊ HỘI CHỨNG TURNER

TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2019

PHẠM THỊ NHƯ HOA

KÕT QU¶ §IÒU TRÞ HORMON

T¡NG TR¦ëNG ë TRÎ EM BÞ HéI CHøNG

TURNER T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: 62721645

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

1 TS Bùi Phương Thảo

2 PGSTS Nguyễn Phú Đạt

HÀ NỘI - 2019

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn, em đã nhậnđược sự giúp đỡ tận tình của các thầy cô, các anh chị và các bạn đồng nghiệp.Đặc biệt em muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến :

Hai thầy TS Bùi Phương Thảo và PGS.TS Nguyễn Phú Đạt, các thầy đãtận tình hướng dẫn, giúp đỡ động viên tôi trong suốt quá trình học tập, đồngthời luôn cùng tôi giải quyết những khó khăn vướng mắc trong quá trình thựchiện luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Vũ Chí Dũng, Trưởng khoaNội tiết – Chuyển hóa – Di truyền, đã luôn động viên, nhắc nhở, tạo điều kiệntối ưu cho tôi trong quá trình làm luận văn

Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu, Phòng quản

lý đào tạo Sau đại học và các thầy cô trong bộ môn Nhi trường Đại học Y HàNội, hội đồng thông qua đề cương luận văn, đã tạo điều kiện tốt nhất cho emhọc tập, làm việc và đặc biệt trong suốt quá trình làm luận văn

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân và gia đình bệnh nhân,

đã đóng góp phần không nhỏ cho sự thành công luận văn của tôi, gia đình đãhợp tác tốt trong suốt quá trình khám bệnh, theo dõi và điều trị

Em xin cảm ơn những tình cảm, lời động viên, những hy sinh của giađình dành cho em trong những ngày tháng học tập và nghiên cứu đầy giankhó và nhiều kỷ niệm

Em xin chân thành cảm ơn

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Học viên

Phạm Thị Như Hoa

Tôi là Phạm Thị Như Hoa, bác sỹ chuyên khoa II khóa 31, trường Đạihọc Y Hà Nội, chuyên nghành Nhi khoa:

Tôi xin cam đoan các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toànchính xác, trung thực và khách quan

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đượccông bố tại Việt Nam

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Học viên

Phạm Thị Như Hoa

ADN: Acid deoxyribo nuclecic

AFP: Alpha fetoprotein

BVNTƯ: Bệnh viện Nhi Trung ương

DFRX: Drosophila facet related to X

(Gen Drosophila liên quan tới nhiễm sắc thể X)FISH: Fluorescent in situ hybridization (Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang)FSH: Follicle-stimulating hormone (Hormon kích thích nang trứng)FT4: Free thyroxin (Thyroxin tự do)

HCG: Human chorionic gonadotropin (Gonadotropin màng đệm của người)HLA: Human lecocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu người)

IGF: Insulin-like growth factor (Yếu tố tăng trưởng giống insulin)

LH: Luteinizing hormone (Hormon kích thích hoàng thể)

i(X): Isochromosome X (Đẳng nhiễm sắc thể X)

MRI: Magnetic resonance imaging (Hình ảnh cộng hưởng từ)

NST: Nhiễm sắc thể

PCR: Polymerase chaine reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi)

PHMD: Phức hợp miễn dịch

RLCT: Rối loạn cấu trúc

SHOX: Short stature homeobox (Gen tầm vóc thấp)

SRY: Sex region on the chromosome Y

(Vùng quyết định giới tính trên nhiễm sắc thể Y)TDF: Testis determining factor (Gen biệt hóa tinh hoàn)

TSH: Thyroid-stimulating hormone (Hormon kích thích tuyến giáp)

uE3: Unconjugated estriol (Estriol không liên hợp)

Xm: Nhiễm sắc thể X nhận từ mẹ

Xp: Nhiễm sắc thể X nhận từ bố

r(X): Ring X chromosome (Nhiễm sắc thể X vòng)GH: Growth hormon (Hormon tăng trưởng)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Lịch sử nghiên cứu về hội chứng Turner 3

1.2 Cơ chế bệnh sinh 4

1.2.1 Nhiễm sắc thể X 4

1.2.2 Vai trò nhiễm sắc thể X trong hội chứng Turner 5

1.2.3 Cơ chế hình thành thể đơn nhiễm 6

1.2.4 Cơ chế hình thành thể khảm 8

1.2.5 Cơ chế hình thành thể rối loạn cấu trúc 10

1.3 Lâm sàng 10

1.4 Cận lâm sàng 12

1.5 Điều trị 12

1.5.1 Điều trị, can thiệp trước sinh 12

1.5.2 Điều trị tăng chiều cao bằng hormon tăng trưởng tái tổ hợp 13

Hormon tăng trưởng và phát triển chiều cao, cân nặng 13

Hormon tăng trưởng làm phát triển chiều dài xương theo 2 cơ chế: cơ chế trực tiếp dưới tác động của GH và cơ chế gián tiếp của IGF1 chủ yếu do gan sản xuất dưới tác động của GH Hệ thống GH-IGF1 điều chỉnh sự phát triển xương theo chiều dọc tại sụn tiếp hợp Các tác giả trên thế giới cho rằng GH tác động chủ yếu ở vùng sụn dự trữ của IGF1 sẽ liên quan đến vùng tăng sinh Tuy nhiên chưa có những nghiên cứu cung cấp các bằng chứng đủ mạnh chứng minh giả thuyết trên 13 Giai đoạn đầu sau khi ra đời, dinh dưỡng đóng vai trò quan trọng để

phát triển trong những tháng đầu tiên ngay cả khi sự tiết GH của tuyến yên là bình thường Sau khi sinh sự tăng trưởng tiếp tục

6-10 tháng, sau đó tốc độ tăng trưởng chậm lại Các yếu tố chính ảnh hưởng đến tốc độ tăng trưởng trong năm đầu tiên của cuộc đời bao gồm yếu tố dinh dưỡng (trục insulin-glucose-IGF1) và

hormon tuyến giáp 14

Hormon tăng trưởng và cân nặng 14

Hormon tăng trưởng không chỉ có tác dụng tăng chiều cao, nó còn ảnh hưởng đến thành phần cơ thể, GH gây ra sự phân giải mỡ và thiếu hụt GH gây ra tình trạng thừa cân ở trẻ em và người lớn Sự bài tiết GH bị suy giảm dẫn đến sự thay đổi cấu trúc cơ thể bao gồm tỷ lệ mô mỡ tăng lên so với khối dẫn đến sự thay đổi cấu trúc cơ thể bao gồm tỷ lệ mô mỡ tăng lên so với khối lượng cơ thể của cơ thể Do đó, điều trị GH được khuyến cáo cho nhiều chỉ định khác nhau bao gồm: GHD, hội chứng Turner, nhỏ đối với tuổi thai và hội chứng cơ thể Prader Willi… Bên cạnh mục đích tăng chiều cao nhưng cũng để cải thiện cấu trúc cơ thể 14

1.5.3 Điều trị bằng hormon nữ thay thế 21

1.5.4 Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị hormon tăng trưởng ở bệnh nhân mắc hội chứng Turner 24

1.6 Nghiên cứu điều trị hormon tăng trưởng tại Việt Nam 27

CHƯƠNG 2 28

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2.4 Phương pháp và công cụ thu thập số liệu 29

33 2.5 Nhập và xử lý số liệu 34

2.5.1 Nhập số liệu 34

2.5.2 Phương pháp xử lý số liệu 34

2.5.3 Sai số và khống chế sai số 34

2.6 Vấn đề đạo đức y học trong nghiên cứu 34

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

TRONG THỜI GIAN TỪ 01/08/2018 ĐẾN 31/07/2019 THU THẬP ĐƯỢC 49 TRẺ MẮC HỘI CHỨNG TURNER ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG TÁI TỔ HỢP TẠI KHOA NỘI TIẾT - CHUYỂN HÓA - DI TRUYỀN BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG KẾT QUẢ THU ĐƯỢC: 36

3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 36

3.1.1 Phân bố tuổi chẩn đoán và tuổi được điều trị của bệnh nhi nghiên cứu 36

3.1.2 Phân bố lứa tuổi của bệnh nhi tại thời điểm nghiên cứu 37

3.1.3 Phân bố kiểu karyotype của bệnh nhi nghiên cứu 37

3.2 Hiệu quả điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ em bị hội chứng Turner 38

3.2.1 Phân bố thời gian điều trị của bệnh nhi nghiên cứu 38

3.2.2 Thay đổi chiều cao sau các năm điều trị 38

3.2.3.Thay đổi chiều cao qua mỗi năm điều trị theo lứa tuổi 39

3.2.4 Thay đổi cân nặng của bệnh nhi nghiên cứu qua các năm điều trị .39

3.2.5.Thay đổi cân nặng qua mỗi năm điều trị theo lứa tuổi 40

3.2.6 Thay đổi IGF1 của bệnh nhi nghiên cứu qua các năm điều trị 40

3.2.7 Tác dụng không mong muốn của điều trị hormon tăng trưởng tái tổ hợp 40

Tỷ lệ (%) 41Đau đầu 41

gian điều trị 433.3.5 Liên quan giữa tuổi xương với thay đổi chiều cao sau 1 năm điều

trị 433.3.6 Mối liên quan giữa liều lượng hormon tăng trưởng sử dụng và

thay đổi chiều cao theo thời gian 443.3.7 Mối liên quan giữa liều lượng hormon tăng trưởng sử dụng và

thay đổi cân nặng theo thời gian điều trị 443.3.8.Mối liên quan giữa mức độ tuân thủ điều trị và thay đổi chiều cao

theo thời gian 453.3.9 Mối liên quan giữa mức độ tuân thủ điều trị và thay đổi cân nặng

theo thời gian 45

CHƯƠNG 4 45 BÀN LUẬN 46

4.1.2 Phân bố kiểu karyotype của bệnh nhi nghiên cứu 47

4.2 Kết quả điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ bị hội chứng Turner 47

4.2.1 Thời gian điều trị 47

4.2.2 Thay đổi chiều cao của bệnh nhi hội chứng Turner qua các thời điểm điều trị 48

4.2.3 Thay đổi cân nặng của bệnh nhân bị hội chứng Turner qua các thời điểm điều trị 49

4.2.4 Sự thay đổi nồng độ IGF1 sau khi điều trị 50

4.3 Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị hormon tăng trưởng 51

4.3.1 Tuổi điều trị 51

4.3.2 Kiểu Karyotype điều trị 52

4.3.3 Liên quan giữa tuổi xương với biến đổi chiều cao sau 1 năm điều trị 52

4.3.4 Liều lượng hormon tăng trưởng 53

4.3.5 Mối liên quan giữa liều lượng hormon tăng trưởng sử dụng thay đổi cân nặng theo thời gian 53

4.3.6 Mối liên quan giữa mức độ tuân thủ điều trị và biến đổi chiều cao theo thời gian 54

4.4 Một số hạn chế của đề tài 55

KẾT LUẬN 56

- Đa số trẻ được điều trị GH tại thời điểm chẩn đoán với tuổi trung bình là 8 tuổi 56

- Chiều cao tăng tốt nhất trong 3 năm đầu điều trị, và giảm dần theo thời gian điều trị 56

- Hormon tăng trưởng tái tổ hợp an toàn trong điều trị hội chứng Turner,

không gặp tác dụng không mong muốn nặng 56

KHUYẾN NGHỊ 56

- CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG TÁI TỔ HỢP CÀNG SỚM CÀNG TỐT, TUỔI TỐT NHẤT LÀ DƯỚI 5 TUỔI 57

BẢNG 3.1 PHÂN BỐ TUỔI CHẨN ĐOÁN VÀ TUỔI ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ 36

BẢNG 3.2 PHÂN BỐ KIỂU KARYOTYPE CỦA BỆNH NHI NGHIÊN CỨU 37

BẢNG 3.3 THAY ĐỔI CHIỀU CAO SAU CÁC NĂM ĐIỀU TRỊ 38

BẢNG 3.4 THAY ĐỔI CHIỀU CAO SAU CÁC NĂM ĐIỀU TRỊ THEO LỨA TUỔI 39

BẢNG 3.5 THAY ĐỔI CÂN NẶNG QUA CÁC NĂM ĐIỀU TRỊ 39

BẢNG 3.6 THAY ĐỔI CÂN NẶNG THEO THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ THEO LỨA TUỔI 40

BẢNG 3.7 THAY ĐỔI GIÁ TRỊ IGF1 QUA CÁC NĂM ĐIỀU TRỊ 40

THỜI GIAN 40

ĐIỀU TRỊ 40

NỒNG ĐỘ IGF1 (NG/ML) 40

N 40

M ± SD 40

(NG/ML) 40

TRUNG VỊ 40

(NG/ML) 40

MIN 40

(NG/ML) 40

MAX 40

(NG/ML) 40

TRƯỚC ĐIỀU TRỊ 40

BẢNG 3.8 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 40

BẢNG 3.9 LIÊN QUAN GIỮA TUỔI XƯƠNG VỚI THAY ĐỔI CHIỀU CAO SAU 1 NĂM 43

BẢNG 3.10 LIÊN QUAN GIỮA LIỀU LƯỢNG HORMON VÀ THAY ĐỔI CHIỀU CAO 44

BẢNG 3.11 LIÊN QUAN GIỮA LIỀU LƯỢNG HORMON VÀ THAY ĐỔI CÂN NẶNG 44

BẢNG 3.12.LIÊN QUAN GIỮA MỨC ĐỘ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ VÀ THAY ĐỔI CHIỀU CAO THEO THỜI GIAN 45

BẢNG 3.13 LIÊN QUAN GIỮA MỨC ĐỘ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ VÀ THAY ĐỔI CÂN NẶNG 45

BIỂU ĐỒ 3.1 PHÂN BỐ LỨA TUỔI CỦA BỆNH NHI TẠI THỜI ĐIỂM NGHIÊN CỨU 37 BIỂU ĐỒ 3.2 PHÂN BỐ THỜI GIAN THEO DÕI ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHI NGHIÊN CỨU 38 BIỂU ĐỒ 3.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA SD CHIỀU CAO THEO THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ VÀ LỨA TUỔI 41 BIỂU ĐỒ 3.4 MỐI LIÊN QUAN GIỮA BIẾN THIÊN SD CÂN NẶNG THEO THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ 42 BIỂU ĐỒ 3.5 SỰ THAY ĐỔI BMI THEO THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ 42 BIỂU ĐỒ 3.6 MỐI LIÊN QUAN GIỮA THAY ĐỔI SD CHIỀU CAO VỚI KIỂU KARYOTYPE THEO THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ 43 NHẬN XÉT: KIỂU KARYOTYPE 45,X CÓ TĂNG CHIỀU CAO TỐT HƠN HAI THỂ KHẢM VÀ RỐI LOẠN CẤU TRÚC 43

Sơ đồ 1.1: Không phân ly trong lần giảm nhiễm I của dòng trứng 6

Sơ đồ 1.2 Không phân ly trong lần giảm nhiễm II của dòng tinh trùng 7

Sơ đồ 1.3 Không phân ly NST giới ở phân bào II của hợp tử XX 8

Sơ đồ 1.4 Không phân ly NST giới ở lần phân bào II của hợp tử 45,X 10

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng Turner là hội chứng do mất một phần hay toàn bộ nhiễm sắcthể (NST) giới tính thứ hai ở nữ giới Mất một NST giới tính có thể ở tất cảcác tế bào 45,X thể đơn nhiễm, hoặc chỉ có ở một dòng tế bào trong cơ thể,thể khảm [1],[2]

Bệnh nhân hội chứng Turner có 2 biểu hiện chính là lùn và loạn sảnsinh dục Ngoài ra bệnh nhân hội chứng Turner còn có biểu hiện ở hệ timmạch, tai, xương, tâm thần kinh, tự miễn, mắt, tiêu hoá, rối loạn dung nạpcarbohydrate Nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị thì bệnh nhân hộichứng Turner sẽ bị thiểu năng sinh dục, lùn, khi trưởng thành thấp hơnkhoảng 20 cm so với phụ nữ bình thường [3] Do vậy bệnh nhân hội chứngTurner cần được điều trị hormon tăng trưởng, hormon nữ thay thế để cải thiệnchiều cao trưởng thành, phát triển dậy thì Ngoài ra bệnh nhân cần được làmsàng lọc để phát hiện các dị tật, khiếm khuyết của cơ thể và theo dõi điều trịđặc hiệu Theo Saenger và Bondy việc theo dõi và chăm sóc cần có sự thamgia của nhiều chuyên khoa như nội tiết nhi, mắt, tim mạch, tai mũi họng,chỉnh hình, sản khoa, tâm lý Chẩn đoán sớm có thể mở ra khả năng điều trị

vô sinh cho bệnh nhân hội chứng Turner bằng cách lấy trứng hoặc tổ chứctrứng của bệnh nhân khi buồng trứng còn hoạt động, bảo quản lạnh và có thể

sử dụng điều trị vô sinh trong tương lai [1],[2]

Tại Việt Nam, hàng năm có khoảng 1,0-1,5 triệu trẻ mới sinh, nếu tỷ lệsinh nam/nữ là 110/100 từ 2003-2007 [5], theo dự tính với tần suất 1/2000 trẻgái sinh ra mắc hội chứng Turner, thì nước ta có khoảng 300 trẻ bị hội chứngTurner ra đời mỗi năm Việc chẩn đoán sớm và điều trị sớm góp phần nângcao chất lượng sống, giúp trẻ hòa nhập cộng đồng, phòng ngừa tử vong TạiViệt Nam chưa có nhiều công trình báo cáo về kết quả điều trị hormon tăng

trưởng cho trẻ bị hội chứng Tuner Theo nghiên cứu của Bùi Phương Thảo(2012) có 13 bệnh nhân được điều trị bằng GH, và chỉ có 5 bệnh nhân điều trị

GH từ 1 năm trở lên do những năm đó không có thuốc và giá thành thuốc quácao nên nhiều gia đình không có khả năng chi trả Hiện nay đã có thuốc vàđược bảo hiểm y tế chi trả nên số lượng bệnh nhân được điều trị nhiều hơn.Nghiên cứu đề tài này, nhằm đánh giá điều trị hormon tăng trưởng cho trẻ bị

hội chứng Turner trong giai đoạn hiện nay Xuất phát từ thực tế trên đề tài:

“Kết quả điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ em bị hội chứng Turner tại bệnh viện Nhi Trung ương” đề tài được tiến hành với hai mục tiêu:

1 Nhận xét kết quả điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ bị hội chứng Turner tại bệnh viện Nhi Trung ương.

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ

bị hội chứng Turner.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Lịch sử nghiên cứu về hội chứng Turner

Hội chứng Turner có bệnh cảnh lâm sàng đặc trưng là lùn, thiểu năngsinh dục, thừa da cổ, tóc mọc thấp và cẳng tay cong ra ngoài Đây là các triệuchứng được nhà nội tiết người Mỹ Henry Turner đã mô tả 7 bệnh nhân hộichứng Turner năm 1938 Ông cũng là người đầu tiên nhấn mạnh đến vấn đềloạn sản sinh dục và bắt đầu sử dụng điều trị hormon nữ thay thế [3]

Hội chứng Turner là một trong những bệnh rối loạn NST hay gặp nhất.Tần suất của hội chứng Turner vào khoảng 1/2000 trẻ gái sinh ra sống Tỷ lệbào thai hội chứng Turner cao hơn nhiều do hầu hết bào thai hội chứng Turner

bị sẩy thai tự nhiên hoặc chết lưu [6],[7]

Trong chẩn đoán hội chứng Turner người ta phải làm karyotype chobệnh nhân để phát hiện thiếu một phần hay toàn bộ NST giới tính thứ hai hoặcrối loạn cấu trúc NST giới tính thứ hai Cho đến năm 1958 Ford và cs đã tìmthấy ở những bệnh nhân hội chứng Turner có sex-chromatin âm tính Năm

1959, Ford và cs, Tjio và cs, Fraccaro và cs đã công bố công thức NST củanhững bệnh nhân bị hội chứng Turner là 45,X Nhiều tiến bộ kỹ thuật như xétnghiệm làm NST, phân tích băng đã cho phép xác định các rối loạn cấu trúcNST X Do vậy nhiều rối loạn cấu trúc, thể khảm NST X trong hội chứngTurner đã được công bố Phương pháp làm karyotype từ tế bào máu ngoại biênđược coi là xét nghiệm bắt buộc để chẩn đoán hội chứng Turner [1],[2]

Trong những năm 1950, người ta cố gắng tìm nguyên nhân của hộichứng Turner Năm 1954, Polani và CS phát hiện thấy nhiều bệnh nhân hộichứng Turner bị hẹp eo động mạch chủ, một bệnh thường hay gặp ở nam giới

và hiện tượng vật thể giới âm tính ở bệnh nhân hội chứng Turner Từ nhữngnghiên cứu lâm sàng đó đã dẫn dắt Polani đến giả thuyết rằng hội chứngTurner do bất thường karyotype, có thể do thiếu 1 NST X gây ra

Cho đến năm 1959 người ta mới biết nguyên nhân của hội chứngTurner khi Charles Edmund Ford và cs công bố trên Lancet về một trườnghợp nữ hội chứng Turner 14 tuổi bị lùn, vô kinh, thiểu năng sinh dục, vật thểnhiễm sắc giới tính âm tính do thiếu NST X (45,X) Báo cáo của Ford 1959

đã giải thích nguyên nhân bất thường NST giới tính gây loạn sản sinh dục vàxác nhận giả thuyết 45,X ở hội chứng Turner là chính xác [8],[9]

Nhờ thành tựu về kỹ thuật nhuộm băng NST, kỹ thuật di truyền phân

tử, chẩn đoán trước sinh, người ta đã phát hiện ra nhiều rối loạn cấu trúc củaNST X, NST Y, thể khảm bất thường NST phức tạp, để có thể chẩn đoán sớm,chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner

1.2 Cơ chế bệnh sinh

Người ta không thấy có sự liên quan giữa tuổi của mẹ và hội chứngTurner [6] Khi nghiên cứu 141 bệnh nhân hội chứng Turner theo thời gianđược sinh ra, không có mối liên quan giữa hội chứng Turner và mùa, hay thờigian thụ thai [3] Người ta cũng không thấy mối liên hệ nào giữa tần suất hộichứng Turner với thứ tự sinh và tỷ lệ giới tính của anh chị em Vai trò của cácyếu tố môi trường như bố mẹ nghiện ma tuý, rượu, phải sử dụng thuốc, hútthuốc không được nghiên cứu và công bố một cách hệ thống Trong gia đình

đã có bệnh nhân hội chứng Turner thì không có nguy cơ cao hơn bị hội chứngTurner [3]

1.2.1 Nhiễm sắc thể X

Bộ NST người bao gồm 46 NST được chia thành 7 nhóm từ A đến Gtheo chiều dài của NST NST X có đặc điểm là kích thước trung bình và tâmđộng nằm gần ở giữa, tương tự với NST nhóm C NST X có 2 cánh: cánh ngắn

ký hiệu p và cánh dài ký hiệu là q Nữ bình thường có karyotype là 46,XX vànam bình thường có karyotype là 46,XY Do vậy số lượng NST X và Y sẽquyết định đến giới tính là nam hay nữ [10]

Thay đổi về số lượng NST X gây một số bệnh như hội chứngKlinefelter với karyotype 47,XXY, hội chứng triple X (47,XXX), hội chứngXYY (47,XYY), hội chứng Turner (45,X)

Các bệnh liên quan tới gen nằm trên X được gọi là bệnh di truyền liên kếtvới NST X Một số bệnh di truyền lặn liên kết với NST X hay gặp là bệnh mùmàu, hemophilia A và B, hội chứng NST X dễ gãy (Fragile X), loạn dưỡng cơDuchenne, thiếu enzym Glucose-6-phosphate dehydrogenase Bệnh di truyềntrội liên kết với NST X như bệnh còi xương kháng vitamin D, thiểu sản răng

1.2.2 Vai trò nhiễm sắc thể X trong hội chứng Turner

Người ta nghiên cứu tìm xem đoạn nào hay gen nào của NST quyếtđịnh đến đặc điểm lâm sàng của hội chứng Turner Đặc điểm lâm sàng của hộichứng Turner là do thiếu một NST, hoặc do đột biến gen nằm trên vùng giảNST thường (pseudoaustosomal region) của NST X hay NST Y Gen tầm vócthấp – SHOX (short stature-homeobox) được phát hiện nằm ở vùng giả NSTthường của NST X và Y [3] Thiếu gen SHOX gây nên tình trạng lùn và biếndạng xương trong hội chứng Turner

Đoạn Xp 11.1 cũng được cho là có gen cần thiết cho sự tăng trưởng Genliên quan tới chậm lớn, thiểu năng sinh dục, vòm miệng cao, và bệnh tuyến giáp

tự miễn được cho là nằm ở cánh ngắn NST trong vùng Xp11.2-p22.1 [11]

NST X có vai trò quan trọng trong việc nuôi dưỡng và phát triển buồngtrứng [12] Trong quá trình phát triển bào thai, buồng trứng chứa khoảng 7triệu trứng Số lượng trứng giảm dần chỉ còn khoảng 400 000 trứng trước khi

có kinh nguyệt Trong hội chứng Turner, buồng trứng bào thai phát triển bìnhthường trong giai đoạn đầu, nhưng do thiếu một phần hay toàn bộ NST X nên

số lượng trứng giảm nhanh chóng và thường hết hoàn toàn trước 2 tuổi Dovậy buồng trứng của bào thai hội chứng Turner sau này teo lại dẫn đến suytuyến sinh dục Người ta phát hiện gen DFRX nằm ở Xp11.4 được cho là

quan trọng cho sự phát triển của buồng trứng Nếu gen Drosophila liên quan tớiNST X – DFRX - bị đột biến (thoát khỏi sự bất hoạt của NST X) sẽ gây suy buồngtrứng [3]

Bệnh nhân hội chứng Turner thường có phát triển tâm thần bìnhthường Một số ít có chậm phát triển tâm thần, hay gặp ở bệnh nhân vớikaryotype 46,X,r(X) Migeon và cs phát hiện ở phụ nữ hội chứng Turner bịthiểu năng trí tuệ nặng có sự mất hay bất thường trung tâm làm bất hoạt củaNST X nằm trong NST X vòng r(X) [13] Sau này trung tâm làm bất hoạt củaNST X được xác định có thể nằm ở Xq hay gần tâm động trên NST Xp.Nhưng nếu r(X) không hoạt động thì bệnh nhân không có thiểu năng trí tuệ[14] Phụ nữ có r(X) có nguy cơ bị thiểu năng trí tuệ nhưng ít khi bị dị tật bẩmsinh [8],[15],[16]

1.2.3 Cơ chế hình thành thể đơn nhiễm

Hội chứng Turner là bệnh rối loạn NST giới tính hay gặp nhất Người tacho rằng hội chứng Turner là hậu quả của việc không phân ly bất thường cácNST giới tính khi phân bào giảm nhiễm hoặc trong khi phân bào nguyênnhiễm Cơ chế hình thành thể thể đơn nhiễm là do không phân ly NST khiphân bào giảm nhiễm, có thể xảy ra ở lần phân chia thứ nhất hoặc thứ hai,hoặc ở cả 2 Hiện tượng này có thể xảy ra ở một người bố hoặc mẹ hoặc xảy

Không phân ly trong phân bào giảm nhiễm I: Khi giảm nhiễm I, 2 đôiNST giới sau khi đã được nhân đôi, mỗi NST gồm 2 NST con không phân lynhau và cùng tiến vào một tiền giao tử Trong giảm nhiễm II, phân ly bìnhthường xảy ra tạo ra 2 loại giao tử bất thường, một loại mang 2 NST giới, mộtloại không mang NST giới Ví dụ trường hợp bất thường ở dòng trứng trìnhbày ở trên.

Sơ đồ 1.2 Không phân ly trong lần giảm nhiễm II của dòng tinh trùng

Không phân ly trong phân bào giảm nhiễm II: Không phân ly xảy ra ởgiảm nhiễm II tạo ra 2 giao tử bình thường và 2 loại giao tử bất thường Ví dụtrường hợp bất thường của dòng tinh trùng

Không phân ly NST giới tính tạo ra giao tử bất thường và khi thụ tinhvới giao tử bình thường sẽ tạo ra những hợp tử bất thường có thể dư mộtNST giới tính (XXX hoặc XXY) hoặc thiếu một NST giới (XO hoặc YO).Trường hợp 45,Y bị chết, các trường hợp khác được nói đến ở người:47,XXY là hội chứng Klinefelter; 45,X là hội chứng Turner; 47,XXX là hộichứng quá nữ

Hiện tượng kỳ sau kéo dài có thể xảy trong phân bào giảm nhiễm, cóthể xảy ra với NST thường hoặc NST giới tính Nếu xảy ra với NST X, kếtquả của hiện tượng kỳ sau kéo dài là tạo ra các các giao tử và hợp tử thiếu 1NST X

1.2.4 Cơ chế hình thành thể khảm

Không phân ly NST giới tính khi phân bào nguyên nhiễm tạo ra thểkhảm về NST giới tính

- Không phân ly trong phân cắt I của hợp tử tạo ra 2 dòng tế bào với tỷ

lệ xấp xỉ nhau Ví dụ 1 hợp tử XX khi không phân ly sẽ tạo ra 2 dòng tế bàoXXX và XO Có nghĩa là khoảng nửa số tế bào có 47 NST trong đó có 3 NST

X, và số tế bào còn lại có 45 NST do chỉ có 1 NST X Ký hiệu trạng tháikhảm đó là 45,X/47,XXX

Sơ đồ 1.3 Không phân ly NST giới ở phân bào II của hợp tử XX

- Không phân ly trong phân cắt II của hợp tử XX tạo ra thể khảm vớimột nửa tế bào bình thường và một nửa số tế bào còn lại bất thường với 2dòng tế bào bất thường khác nhau Cơ thể sẽ có ba dòng tế bào47,XXX/46/XX/45,X với tỷ lệ xấp xỉ 1:2:1

Không phân ly NST giới khi phân bào nguyên nhiễm có thể xảy ra ởhợp tử 45,X tạo ra thể khác Ví dụ hợp tử 45,X không phân ly NST giới trongquá trình phân bào nguyên nhiễm ở lần phân cắt II tạo ra thể khảm45,X/46,XX với tỷ lệ 2:1 do tế bào với 44 NST bị chết

Nhiều trường hợp có karyotype thể khảm khác nhau do có cơ chếkhông phân ly phức tạp hơn.

45,X Hợp tử Phân cắt 1

bào

Sơ đồ 1.4 Không phân ly NST giới ở lần phân bào II của hợp tử 45,X

Hiện tượng kỳ sau kéo dài có thể xảy trong phân bào nguyên nhiễm, có thểxảy ra với NST thường hoặc NST giới tính Nếu xảy ra với NST X, kết quả củahiện tượng kỳ sau kéo dài là tạo ra các dòng tế bào lệch bội do thiếu 1 NST X

1.2.5 Cơ chế hình thành thể rối loạn cấu trúc

Đột biến cấu trúc NST là rối loạn do sự đứt gãy chromatid của NST khiNST chưa nhân đôi ở giai đoạn G1, hoặc giai đoạn sớm của S, hoặc đứt gãyNST xảy ra ở G2 Rối loạn cấu trúc NST X gặp có thể do mất đoạn, đảo đoạn,isochromosome, chuyển đoạn, sự tạo NST hình nhẫn để tạo các karyotypenhư sau [17],[18],[19]:

Isochromosome: 46,X,i(Xq), 46,X,i(Xp), 45,X/46,X,i(Xq), 45,X/46,X,i(Xp).Mất đoạn: 46,X,delXq, 46,X,delXp, 45,X/46,X,delXq, 45,X/46,X,delXp

nhau giữa chiều cao của bệnh hội chứng Turner 45,X với các kiểu rối loạn cấutrúc nhiễm sắc thể X khác [3]

Thiểu năng sinh dục

Bệnh nhân hội chứng Turner thường bị thiểu năng sinh dục với biểuhiện là đến tuổi dậy thì không có dấu hiệu sinh dục thứ phát như lông mu,lông nách không có hoặc thưa thớt, tử cung teo nhỏ, vô kinh hoặc thiểu kinh,

vú không phát triển, buồng trứng loạn sản Thiểu năng sinh dục gặp ở 100% bệnh nhân hội chứng Turner [22] Tuy nhiên tỷ lệ thiểu năng sinh dục

95-và mức độ hoạt động của buồng trứng phụ thuộc 95-vào bất thường karyotype.Bệnh nhân 45,X có tỷ lệ cao nhất bị teo buồng trứng, trong khi bệnh nhân thểkhảm có thể có phát triển dậy thì một cách tự nhiên [23]

Tâm thần kinh

Phụ nữ hội chứng Turner có nguy cơ cao hơn bị các bệnh về tâm thầnnhư trầm cảm, lo âu [24] Bệnh nhân hội chứng Turner, khả năng nhớ kémhơn so với người bình thường [25]

Bệnh tự miễn

Bệnh nhân hội chứng Turner hay bị bệnh tự miễn hơn người bình thường.Một trong các bệnh tự miễn hay gặp ở hội chứng Turner là viêm tuyến giáp

Hashimoto, với tần suất kháng thể dương tính lên đến 50% ở hội chứngTurner [3].

Xương khớp

Loãng xương gặp ở 10%, gãy xương gặp ở 16% bệnh nhân hội chứngTurner trong khi đó tần suất gãy xương ở người bình thường chỉ là 5%[26] Điều trị hormon tăng trưởng không có tác dụng làm tăng độ khoángcủa xương cũng như tỷ trọng xương [27]

1.4 Cận lâm sàng

- Oestrogen giảm

- FSH, LH tăng

- 17, CS giảm

- Xét nghiệm nhiễm sắc thể Công thức NST phù hợp với hội chứng Turner

- Kiểu hình không dự đoán được dựa trên phân tích NST

- Hướng dẫn làm các xét nghiệm chẩn đoán trước sinh

- Xác định karyotype từ nuôi cấy tế bào ối và gai rau Trong chẩn đoántrước sinh, làm karyotype từ nuôi cấy tế bào ối và gai rau là quan trọng nhất

- Di truyền tế bào phân tử giai đoạn trước sinh Tại các phòng xétnghiệm di truyền người ta áp dụng FISH và kỹ thuật di truyền phân tử để chẩnđoán trước sinh cho hội chứng Turner

1.5 Điều trị

1.5.1 Điều trị, can thiệp trước sinh

Để điều trị trước sinh hội đồng các chuyên gia về sản khoa, di truyền, nộitiết tư vấn, cung cấp cho gia đình về thông tin hội chứng Turner, tình trạng sứckhỏe, dị tật bẩm sinh, khả năng sinh con, để gia đình có quyết định đình chỉ thaihay không Nếu gia đình quyết định giữ thai thì cần làm lại karyotype sau sinh

18

Hiện nay tại Mỹ, châu Âu, Hàn Quốc, nhiều nước trên thế giới chophép đình chỉ thai nếu được chẩn đoán trước sinh là hội chứng Turner Trênthế giới, tỷ lệ đình chỉ thai được chẩn đoán hội chứng Turner từ 66,4 đến84,9% [28],[29] Trong một nghiên cứu tại Đan Mạch, tỷ lệ đình chỉ thai hộichứng Turner là 75%, nhưng có xu thế đình chỉ thai hội chứng Turner giảm

đi Nếu trong giai đoạn 1978-1985, người ta đình chỉ thai đến 86% các trườnghợp thì trong giai đoạn 1986-1993, con số này chỉ còn 72% [6] Có thể do tiênlượng bệnh nhân cải thiện do được can thiệp tốt hơn về chiều cao, dị tật nên

bố mẹ chấp nhận giữ thai nhiều hơn trước

Quyết định giữ thai hay đình chỉ thai không phải dễ dàng, điều quantrọng là bác sĩ cần cung cấp thông tin chính xác cho sản phụ, gia đình Trongkhi tư vấn trước sinh, bác sĩ cần trao đổi thẳng thắn về các khả năng dị tật,chậm lớn/lùn, thiểu năng sinh dục và phương pháp điều trị Trong khi tư vấn,bác sĩ cần nhấn mạnh rằng bệnh nhân hội chứng Turner hầu hết là khoẻ mạnh,

và đóng góp được cho xã hội

Các trường hợp siêu âm trước sinh phát hiện thai nhi dị dạng sau đóđược chỉ định làm karyotype, các trường hợp thể khảm 45,X/46,XX đượcphát hiện trong trường hợp này có biểu hiện lâm sàng điển hình hơn so vớibệnh nhân có karyotype thể khảm 45,X/46,XX nhưng được phát hiện khi cóchỉ định làm karyotype trong thực hiện sàng lọc do tuổi mẹ cao hoặc nồng độAFP giảm Khó khăn khi dự đoán lâm sàng trước sinh cho bào thai45,X/46,XX, nhưng siêu âm độ phân giải cao có thể cung cấp thông tin tốt vềtiên lượng bệnh nhân hội chứng Turner sau sinh [1],[2]

1.5.2 Điều trị tăng chiều cao bằng hormon tăng trưởng tái tổ hợp

Hormon tăng trưởng và phát triển chiều cao, cân nặng

Hormon tăng trưởng làm phát triển chiều dài xương theo 2 cơ chế: cơ chế trực tiếp dưới tác động của GH và cơ chế gián tiếp của IGF1 chủ yếu

do gan sản xuất dưới tác động của GH Hệ thống GH-IGF1 điều chỉnh sự

phát triển xương theo chiều dọc tại sụn tiếp hợp Các tác giả trên thế giới cho rằng GH tác động chủ yếu ở vùng sụn dự trữ của IGF1 sẽ liên quan đến vùng tăng sinh Tuy nhiên chưa có những nghiên cứu cung cấp các bằng chứng đủ mạnh chứng minh giả thuyết trên.

Giai đoạn đầu sau khi ra đời, dinh dưỡng đóng vai trò quan trọng để phát triển trong những tháng đầu tiên ngay cả khi sự tiết GH của tuyến yên

là bình thường Sau khi sinh sự tăng trưởng tiếp tục tương tự như trong tử cung, mặc dù GH được bài tiết theo xung đã diễn ra ngay sau sinh Tốc độ tăng trưởng cao kéo dài tới khi trẻ 6-10 tháng, sau đó tốc độ tăng trưởng chậm lại Các yếu tố chính ảnh hưởng đến tốc độ tăng trưởng trong năm đầu tiên của cuộc đời bao gồm yếu tố dinh dưỡng (trục insulin-glucose-IGF1) và hormon tuyến giáp.

Hormon tăng trưởng và cân nặng

Hormon tăng trưởng không chỉ có tác dụng tăng chiều cao, nó còn ảnh hưởng đến thành phần cơ thể, GH gây ra sự phân giải mỡ và thiếu hụt

GH gây ra tình trạng thừa cân ở trẻ em và người lớn Sự bài tiết GH bị suy giảm dẫn đến sự thay đổi cấu trúc cơ thể bao gồm tỷ lệ mô mỡ tăng lên so với khối dẫn đến sự thay đổi cấu trúc cơ thể bao gồm tỷ lệ mô mỡ tăng lên

so với khối lượng cơ thể của cơ thể Do đó, điều trị GH được khuyến cáo cho nhiều chỉ định khác nhau bao gồm: GHD, hội chứng Turner, nhỏ đối với tuổi thai và hội chứng cơ thể Prader Willi… Bên cạnh mục đích tăng chiều cao nhưng cũng để cải thiện cấu trúc cơ thể.

1.5.2.1 Cơ chế tác dụng của hormon tăng trưởng

Hormon tăng trưởng là hormon được bài tiết từ tuyến yên, do có tác dụng lên tăng trưởng tế bào nên nó có tên gọi hormon tăng trưởng Nó có tác dụng đặc biệt lên xương dài, lên chuyển hóa protid, lipid, carbohydrat và muối khoáng GH cũng ảnh hưởng lên các mô khác, đặc

biệt phải kể đến mô đường tiêu hóa, cơ tim hệ thống miễn dịch [30]

GH kích thích mô sụn và xương phát triển bằng việc tăng lắng đọng protein ở các tế bào sụn và tế bào xương, tăng tốc độ sinh sản các tế bào sụn thành các tế bào xương Đặc biệt GH làm xương phát triển nhờ hai

cơ chế: cơ chế làm dài xương và cơ chế làm dày xương.

Cơ chế làm dài xương: GH làm phát triển sụn ở đầu xương dài, nơi mà

đầu xương tách khỏi thân xương Sự phát triển này bắt đầu làm tăng phát triển

mô sụn, sau đó mô sụn sẽ phát triển thành mô xương mới, do đó thân xươngdài và tự nó dần dần cốt hóa sao cho đến tuổi vị thành niên thì mô sụn ở đầuxương không còn nữa Như vậy GH kích thích cả sự phát triển mô sụn đầuxương dài và chiều dài xương nhưng khi mà đầu xương hợp nhất với thânxương thì GH không có khả năng làm xương dài ra nữa

Cơ chế làm dày xương: GH kích thích mạnh tế bào tạo xương là những

tế bào thường nằm trên bề mặt xương, do đó xương tiếp tục dày ra dưới ảnhhưởng của GH, đặc biệt là màng xương Tác dụng này được thể hiện ngay cảkhi cơ thể đã trưởng thành, đặc biệt đối với các xương dẹt như xương hàm,xương sọ và những xương nhỏ như xương bàn tay, xương bàn chân

Ngoài tác dụng làm phát triển chiều cao, hormon tăng trưởng còn có tácdụng lên chuyển hóa của cơ thể, điều hòa các thành phần của cơ thể như kíchthích tổng hợp protein, tăng tạo năng lượng từ nguồn lipid bằngcách tăng giảiphóng axit béo từ mô mỡ dự trữ, do đó làm tăng nồng độ axit béo trong máu

GH còn có tác dụng lên chuyển hóa glucid: giảm sử dụng glucose cho mụcđích sinh năng lượng, tăng dự trữ glycogen ở tế bào, giảm vận chuyển glucosevào tế bào và tăng nồng độ glucose trong máu, tăng bài tiết insulin

Chính vì tác dụng này mà người ta coi tác dụng huy động lipid của GH

là một trong những tác dụng quan trọng nhất nhằm tiết kiệm protein để dùng nó cho sự phát triển cơ thể

Điều hòa bài tiết hormon tăng trưởng

Khác với các hormon khác, GH tiết theo nhịp Ở người, trong cả hai giới, có trung bình 8 đến 13 đỉnh trong 24 giờ, biên độ đỉnh đạt tối đa khi ngủ Biên độ đỉnh tiết về đêm của GH từ 2 đến 15 ng/ml, về đêm biên độ này có thể tăng lên 20ng/ml Số lượng đỉnh được tìm thấy phụ thuộc độ nhậy các phương pháp Sự bài tiết GH cũng phụ thuộc nhiều yếu tố như: giấc ngủ, ăn uống, hoạt động thể lực, giới, tuổi.

GH được bài tiết dưới sự điều khiển của hai hormon vùng dưới đồi làGHRH và GHIH

Ngoài ra GH được điều hòa bài tiết gián tiếp bời Ghrelin, một peptidhormon được bài tiết chủ yếu ở dạ dày, một phần ở vùng dưới đồi theo cơ chếđiều hòa ngược dương tính

GH được điều hòa bài tiết gián tiếp theo cơ chế điều hòa ngược âm tínhthông qua IGF1 hay Somatomedin C hormone được tiết ra chủ yếu ở gan vàcác tổ chức GH tác dụng lên tăng trưởng phần lớn nhờ tác dụng qua IGF1 lên

cơ quan đích Nồng độ IGF1 huyết thanh là một chất quan trọng trong việcthúc đẩy tăng trưởng chiều cao ở trẻ em và có thể đóng vai trò quan trọngtrong việc điều hòa chuyển hóa và các kết cấu cơ thể ở người lớn

Mặc dù có sự tương quan tương đối chặt chẽ giữa sự bài tiết GH và nồng

độ IGF1, nhưng việc định lượng nồng độ IGF1 ở từng bệnh nhân có 3 vấn đề:giá trị IGF1 rất thấp trong đời sống và giá trị bình thường lại rất rộng, trongcác trường hợp thiếu dinh dưỡng nồng độ IGF1 thấp nhưng nồng độ GH bìnhthường thậm chí có thể tăng, nồng độ IGF1 có thể thấp trong các bệnh lý khácnhư không nhạy cảm hormon tăng trưởng, suy tuyến giáp, đái tháo đường,suy thận

1.5.2.2 Cấu trúc hormon tăng trưởng

Hormon tăng trưởng (Growth hormon – GH) là hormon chính điều khiển sự tăng trưởng được bài tiết ở thùy trước tuyến yên, GH có bản chất

là một protein hình cầu có trọng lượng phân tử 22k Dalton, là một chuỗi gồm 191 acid amin và hai cầu nối disulfur cần cho sự hoạt động của phân

tử Hormon tăng trưởng là một polypeptid được mã hóa bởi gen hGH-N (N= normal) năm trên nhiễm sắc thể số 17 và gen hGH-V (V= variant) từ trong nhau thai.

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của hormon tăng trưởng

( Nguồn: Primary structure of human growth hormone-GH and its)

1.5.2.3 Tác dụng của hormon tăng trưởng

Hormon tăng trưởng tái tổ hợp bẳng công nghệ ADN có cấu trúc hóa học

giống như hormon tăng trưởng người, đoạn cuối được gắn thêm methionin

Sử dụng hormon tăng trưởng tái tổ hợp giúp tăng trưởng chiều cao chotrẻ và đạt được tốc độ tăng trưởng bình thường bằng cách làm tăng độ dài vàdày của xương giống như hormon tăng trưởng nội sinh

Ngoài ra sử dụng hormon tăng trưởng tái tổ hợp thay thế cho hormontăng trưởng nội sinh bị thiếu hụt giúp tránh hậu quả chuyển hóa của thiếu hụthormon tăng trưởng nặng như hạ glucose máu, giảm mỡ bụng và những hậuquả chuyển hóa, tăng khối lượng cơ, khoáng hóa xương

1.5.2.4 Tác dụng không mong muốn

Theo khuyến cáo mới nhất năm 2016 của ủy ban về thuốc và điều trị

cùng Ủy ban đạo đức hiệp hội Nội tiết Nhi khoa [48]

- Tính an toàn của GH trong hội chứng Turner trong các thử nghiệm lâmsàng dài hạn nói chung ít có nguy cơ tăng huyết áp và biến chứng tim mạch, rốiloạn chuyển hóa cacbohydrat và lipid Ngoài ra các nghiên cứu khác có số bệnhnhân lớn hơn để phát hiện những tác dụng không mong muốn, đánh giá về sự antoàn lâu dài của GH, đã chỉ ra rằng các bé gái bị hội chứng Turner có nguy

cơ gia tăng áp lực nội sọ Trong một nghiên cứu lớn khác thấy tiến triển vẹocột sống ở trẻ bị hội chứng Turner gặp nhiều hơn so với trẻ rối loạn tăngtrưởng khác

Điều trị GH có tính an toàn cao, theo kết quả nghiên cứu của một số tácgiả, người ta thấy rằng có < 3% trẻ được dùng GH có tác dụng không mongmuốn ở các mức độ khác nhau Tuy nhiên, không phải toàn bộ tác dụng bấtlợi của GH tiềm tàng được làm rõ một cách toàn diện và chính xác sau nhữngnghiên cứu trên do: (1) việc giám sát phụ thuộc vào các báo cáo của các bác sĩđiều trị về sự xuất hiện và không chắc chắn liên quan đến điều trị GH; (2) sựthay đổi theo thời gian liều GH trên bệnh nhân hoặc sự thay đổi trên chínhbệnh nhân có thể làm thay đổi các rủi ro đối với các ảnh hưởng mà các công

ty khuyến cáo trước đó; (3) Tác dụng bất lợi chỉ trở nên rõ ràng hơn sau khiđiều trị và (4) thiếu một quần thể dân cư được kiểm soát hợp lý để so sánh

Do dó, tất cả các rủi ro liên quan đến chẩn đoán và điều trị cần được đánh giáriêng lẻ

Các tác dụng không mong muốn có thể gặp: Tăng áp lực nội sọ lành tính,phù tăng do giữ nước, đau khớp/trật khớp háng, tiến triển vẹo cột sống, tăngglucose máu, có thể gây đái tháo đường, GH có thể làm giảm nồng độ FT4.Ngoài ra một số nhỏ tỷ lệ bệnh nhân có thể hình thành kháng thể kháng GH, ý

nghĩa lâm sàng của những kháng thể này chưa được biết rõ, mặc dù cho đếnnay các kháng thể có khả năng kết hợp thấp và không liên quan đến sự giảmtăng trưởng ngoại trừ ở bệnh nhân bị đột biến mất đoạn gen Trong nhữngtrường hợp rất hiếm, tầm vóc nhỏ bé có liên quan đến mất đoạn phức hợp genhormon tăng trưởng có thể dẫn đến hình thành kháng thể làm suy giảm sựtăng trưởng Việc này cần được kiểm soát bằng việc theo dõi sát, thu thậpthông tin thích hợp trên bệnh nhân trong mỗi lần thăm khám, trong trườnghợp cần thiết, theo dõi vẫn được thực hiện kể cả khi dừng điều trị.

Phản ứng tại chỗ tiêm: phản ứng tại chỗ tiêm như đỏ da, loạn dưỡng danơi tiêm Các tác dụng này thường thoáng qua và rất ít gặp Dự phòng bằng

cách thay đổi chỗ tiêm thường xuyên

Điều trị tăng chiều cao

Liều lượng thích hợp cho điều trị

Chỉ định điều trị GH phải được sự đồng ý của người bệnh Liều điều trị

GH ở trẻ hội chứng Turner dao động tùy theo từng hướng dẫn chẩn đoán điềutrị ở các nước, khu vực khác nhau

Hormon tăng trưởng có tác dụng kính thích tăng trưởng đầu xương,hình thành huỷ cốt bào, hoạt động của tạo cốt bào ở xương, phân huỷ mô mỡ,tăng vận chuyển acid amin và tiêu thụ năng lượng ở cơ [31] Nhiều công trìnhnghiên cứu chứng minh tác dụng của hormon tăng trưởng làm tăng chiềucao trưởng thành ở bệnh nhân hội chứng Turner

Năm 1998, Rosenfeld và cs báo cáo hiệu quả của hormon tăng trưởnglên chiều cao trưởng thành của bệnh nhân hội chứng Turner [32] Trongnghiên cứu, chiều cao trưởng thành của nhóm điều trị hormon tăng trưởng là150,4 ± 5,5 cm cao hơn 8,5 ± 4,5 cm so với chiều cao trưởng thành dự đoán ởnhóm không điều trị

Năm 2002, Quigley và cs công bố tác dụng của hormon tăng trưởng,xác định chiều cao trưởng thành là 149,9 ± 6,0 cm ở nhóm điều trị hormontăng trưởng liều 0,27 mg/kg/tuần và ở nhóm điều trị hormon tăng trưởng liềucao hơn đạt được chiều cao gần như cuối cùng là 150,4 ± 6,0 cm [33]

Năm 2005, Uỷ ban tư vấn về hormon tăng trưởng của Canada tiến hànhthử nghiệm lâm sàng tiến cứu trên trẻ em bị hội chứng Turner [34] Nhómđiều trị hormon tăng trưởng có chiều cao trưởng thành trung bình cao hơn 7,2

cm so với nhóm không điều trị

Theo Wasniewska và cs (2004) công bố một nghiên cứu tiến cứu cho 29bệnh nhân hội chứng Turner dưới 6 tuổi được điều trị hormon tăng trưởng vớiliều 0,33 mg/kg/tuần tiêm dưới da hàng ngày và không dùng hormon nào kháctrong ít nhất 5 năm [36] Tác giả nhận thấy tác dụng tăng chiều cao của hormontăng trưởng giảm dần từ năm thứ 1 cho tới các năm sau và đạt mức thấp nhất sau

5 năm điều trị Tác giả khuyến cáo cần chẩn đoán sớm hội chứng Turner để điềutrị hormon tăng trưởng khi không dùng estrogen trong vòng ít nhất là 4 năm

Tính an toàn của hormon tăng trưởng được xem xét trong các nghiêncứu Theo Ranke và cs (2002) hormon tăng trưởng không gây tác dụng phụnặng nề nào trong số 188 bệnh nhân hội chứng Turner được điều trị hormontăng trưởng tại Đức [38] Không có mối liên hệ giữa điều trị hormon tăngtrưởng và bệnh bạch cầu cấp, ung thư hệ thần kinh trung ương, đái tháođường [38],[39] Nhưng hormon tăng trưởng có làm tăng nguy cơ bị viêm taigiữa, đầu xương đùi bị trượt, tăng áp lực sọ não [33],[40] Trong nghiên cứucủa Uỷ ban tư vấn điều trị hormon tăng trưởng của Canada (2005), trong 138bệnh nhân điều trị chỉ có 1 trường hợp có tăng áp lực sọ não, 2 trường hợpphải dừng hormon tăng trưởng vì các tác dụng ngoại ý [34] Trong nghiên cứucủa Quigley và cs (2002) trong số bệnh nhân điều trị hormon tăng trưởng thì

tỷ lệ bệnh nhân bị viêm tai giữa hoặc viêm tai giữa nặng (54 trong 186 bệnhnhân chiếm 29%) nhiều hơn ở nhóm chứng không điều trị hormon tăng

trưởng (6 trong 46 bệnh nhân chiếm 13%) với p=0,037 [33] Đối với bệnhnhân nhỏ tuổi từ 9 tháng đến 4 tuổi, hormon tăng trưởng cũng không gây tácdụng phụ đặc biệt và không thấy sự khác nhau giữa 2 nhóm điều trị hormontăng trưởng và nhóm chứng [35].

Theo Saenger và cs, khuyến cáo chỉ định dùng hormon tăng trưởng chobệnh nhân hội chứng Turner khi chiều cao thấp hơn 5 bách phân vị so với nữcùng tuổi Đối với trẻ bị hội chứng Turner dưới 9-12 tuổi, bắt đầu điều trịhormon tăng trưởng với liều cao 0,05 mg/kg/ngày Thuốc có hiệu quả nhất khitiêm hàng ngày dưới da và tiêm vào buổi tối Liều hormon tăng trưởng có thểthay đổi để phù hợp với đáp ứng của bệnh nhân và nồng độ yếu tố tăng trưởnggiống insulin-1 (IGF1)

Dừng điều trị : Theo khuyến cáo mới nhất năm 2016 của ủy ban về

thuốc và điều trị cùng Ủy ban đạo đức hiệp hội Nội tiết Nhi khoa [48]

Dừng điều trị hormon tăng trưởng khi chiều cao đạt được như bìnhthường, hoặc tuổi xương trên 14 tuổi, hoặc chiều cao tăng dưới 2cm/năm [1],[2] Uỷ ban tư vấn điều trị GH của Canada [34] sử dụng liều hormon tăngtrưởng 0,05mg/kg/ngày, tiêm dưới da 7 ngày/tuần, liều tối đa là 15 mg/tuần

Theo dõi điều trị: Trẻ cần đến khám chuyên khoa mỗi tháng một lần Hiệu quả

điều trị GH được đánh giá nhờ vào sự tăng trưởng chiều cao và sự gia tăng tốc

độ tăng trưởng chiều cao hàng năm tính theo độ lệch chuẩn Việc khám bệnhcũng đòi hỏi đánh giá sự tuân thủ điều trị và phát hiện tác dụng không mongmuốn tiềm tàng Định lượng 6 tháng mội lần lượng IGF1, tăng trong quá trìnhđiều trị nhưng giá trị của chúng không tương quan chặt chẽ tới đáp ứng vềchiều cao Khuyến cáo đưa ra tỷ lệ IGF1 không vượt quá ngưỡng +2 đến +2,5

tăng trưởng của vòi trứng, tử cung, ống dẫn sữa, tăng sinh và sừng hoá lớpniêm mạc âm đạo Estrogen cũng làm kích thích phát triển xương, gây giữnước và muối [31] Trên 90% bệnh nhân hội chứng Turner có suy buồngtrứng nên cần thiết điều trị estrogen thay thế Một số biệt dược hormon nữhiện đang được sử dụng là: Premarin, Mikrofolin, Vinafolin, Estracomb,Estreva, Orgametril, Duphaston …

Guttmann và cs (2001) so sánh 2 loại estrogen trong điều trị bệnh nhânngười lớn bị hội chứng Turner: estrogen liên hợp 0,625mg/ngày và ethinylestradiol 30 µg/ngày [41] Sau khi bệnh nhân hội chứng Turner không dùnghormon tăng trưởng điều trị trong 4 tháng, bệnh nhân được điều trị trung bình

6 tháng hoặc bằng estrogen liên hợp hoặc ethinyl estradiol, kèm với progestinđường uống Sau đợt điều trị, FSH chỉ trở về bình thường ở giai đoạn nang ởnhóm điều trị ethinyl estradiol Thiểu sản nội mạc tử cung đều trở về bìnhthường mà không bị tăng sinh quá mức ở cả 2 nhóm Ở cả 2 nhóm, nồng độinsulin máu giảm, nồng độ hormon cận giáp trạng và 1,25-dihydroxyvitamin

D tăng khi điều trị

Tác dụng của estrogen làm cho bệnh nhân hội chứng Turner có dậy thì,phát triển tuyến vú, lông mu, và làm tử cung to ra Theo Paterson và cs(2002), khi dùng ethinyl estradiol đường uống thì bệnh nhân có dậy thì cóphát triển lông mu và tuyến vú, tử cung có to ra [42] Trong nghiên cứu củaPiippo, điều trị hormon nữ qua da làm giảm dần nồng độ FSH/LH, phát triểnđặc tính sinh dục phụ và làm kích thước tử cung to ra [43]

Trong điều trị thiểu năng sinh dục ở hội chứng Turner, câu hỏi được đặt

ra là liệu điều trị hormon nữ thay thế có ảnh hưởng đến phát triển chiều caohay không Một số tác giả đã nghiên cứu và nhận thấy điều trị hormon nữ thaythế cho bệnh nhân hội chứng Turner không làm tăng tốc độ tăng trưởng haychiều cao trưởng thành của bệnh nhân hội chứng Turner khi điều trị phối hợp

với hormon tăng trưởng [44],[45] hoặc không điều trị phối hợp với hormontăng trưởng [46]

Khi điều trị hội chứng Turner, cần đánh giá bệnh nhân hội chứng Turner

để quyết định khi nào bắt đầu dùng estrogen và liều dùng làm sao cho phù hợpvới nhu cầu và mức độ ưu tiên của bệnh nhân Nếu cần tăng chiều cao, khôngđược dùng estrogen trước 12 tuổi trừ khi chiều cao đã trưởng thành [2],[3] Tuổikhuyến cáo bắt đầu sử dụng là từ 12 đến 15 tuổi Điều trị hormon nữ từ 12 tuổigiúp bệnh nhân hội chứng Turner có sự tự tin về hình thể, có tâm lý tốt, có thể cókhối lượng xương bình thường trong suốt dậy thì và khi trưởng thành [47]

Khi phân nhóm ngẫu nhiên điều trị estrogen và giả dược, Quigley và cs

đã phát hiện tác dụng ngoại ý của hormon nữ như đau tức vú gặp nhiều hơn ởnhóm điều trị estrogen (7/91 trường hợp) so với nhóm giả dược (3/141 trườnghợp) [33] Hai bệnh nhân điều trị estrogen trong 89 bệnh nhân bị băng huyếtnặng Đau lưng gặp ở 18% bệnh nhân điều trị estrogen (16/91 trường hợp)nhiều hơn so với nhóm giả dược gặp ở 8% (11/141 trường hợp) với p = 0,035.Piippo và cs nghiên cứu tác dụng estrogen bôi da cho 23 bệnh nhân hội chứngTurner và thấy 4 bệnh nhân có kích thích da; 2 bệnh nhân có băng huyết [43]

Liều thuốc cần điều chỉnh dựa vào phát triển sinh dục phụ, tuổi xương,phát triển tử cung làm sao để hoàn toàn dậy thì trong 2-3 năm [3],[2] TheoSaenger, tạo dậy thì cho bệnh nhân hội chứng Turner với liều estrogen liênhợp khởi đầu từ 0,3 đến 0,625 mg/ngày trong 6-12 tháng Sau khi bắt đầutuyến vú và tử cung phát triển, liều estrogen liên hợp có thể tăng lên 0,9 đến1,25 mg/ngày, và tạo thành chu kỳ kinh nguyệt phối hợp với progesterone.Với liều estrogen liên hợp 0,9 đến 1,25 mg/ngày mới đủ cho phụ nữ hộichứng Turner Có thể dùng estrogen thay thế bằng 17 beta-estradiol liều 2mg/ngày để duy trì Hoặc dùng estrogen thay thế bằng dán vào da 1 mảnhchứa 100 Mg estradiol để thấm qua da Thay mảnh này 3,5 ngày/lần (2mảnh/tuần) Liều này tương đương với 1,25 mg estrogen liên hợp hoặc 2 mg

17 beta-estradiol/ngày Để tạo vòng kinh giả, dùng estrogen từ ngày 1 đếnngày 23 của kì kinh và dùng progesteron với dạng medroxyprogesteron 10mg/ngày từ ngày 10 đến ngày 23 của kì kinh Không dùng thuốc hormon nữtrong những ngày còn lại của kì kinh Tạo vòng kinh giả có tác dụng làm duytrì nội mạc tử cung ở phụ nữ hội chứng Turner, tạo ra điều kiện có thể có thaivới sự trợ giúp sau này [3]

Điều trị bằng progesteron

Progesteron có tác dụng kính thích tăng trưởng sự rụng trứng, tăngtrưởng vòi trứng, phát triển niêm mạc tử cung, tăng độ đặc của dịch nhày tửcung, kích thích sự phát triển màng tử cung, tăng sinh tế bào biểu mô khôngsừng hoá, phát triển tuyến nang vú [31]

Progesteron được dùng phối hợp với estrogen để tạo vòng kinh giả, làmgiảm hiện tượng quá sản và carcinoma của nội mạc tử cung Progesteron đượcdùng khi bắt đầu có kinh hoặc 12-24 tháng sau điều trị estrogen Để tạo vòngkinh giả người ta cho estrogen từ ngày 1 đến ngày 23 của kỳ kinh vàprogesteron (ví dụ medroxyprogesteron 10 mg) được dùng từ ngày 10 đếnngày 23 của kỳ kinh

Cần sàng lọc và phát hiện sớm các dị tật ở các cơ quan và bộ phận để canthiệp điều trị sớm như: dị dạng mạch máu, dị tật thận, bệnh tự miễn, rối loạndung nạp carbohydrat, phù bạch huyết, viêm tai giữa…

1.5.4 Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị hormon tăng trưởng ở bệnh nhân mắc hội chứng Turner.

1.5.4.1 Tuổi bắt đầu điều trị

Thời điểm bắt đầu điều trị được đánh giá là một trong số các yếu tố quan

trọng ảnh hưởng đến kết quả điều trị Theo nghiên cứu của Davenport và cộng

sự chứng minh được tác dụng của hormon tăng trưởng lên trẻ hội chứngTurner từ 9 tháng đến 4 tuổi trong nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên đa trungtâm tại Mỹ [35] Trong nhóm không điều trị hormon tăng trưởng, SDS của

chiều cao giảm từ -1,8 còn -2,2 (giảm 0,5 SDS) So sánh 2 nhóm cho thấy tácdụng GH làm tăng 1,6 ± 0,6 SDS (p < 0,001)

Một vấn đề được đặt ra là lứa tuổi nào bắt đầu điều trị GH cho hội chứngTurner là phù hợp nhất Các nghiên cứu cho các khuyến cáo khác nhau Theokhuyến cáo của Saenger (2001) chỉ định điều trị hormon tăng trưởng cho bệnhnhân hội chứng Turner ngay khi trẻ có chiều cao dưới 5 bách phân vị so với

nữ bình thường và có thể chỉ định sớm trước 2 tuổi [2]

Joss và cs (1997) nghiên cứu sự tăng tuổi xương ở bệnh nhân hội chứngTurner khi điều trị hormon tăng trưởng và có nhận xét tăng trưởng chiều caokhông tương xứng với việc tăng tuổi xương nhanh ở bệnh nhân hội chứngTurner dưới 9 tuổi Tác giả khuyến cáo tuổi bắt đầu điều trị hormon tăngtrưởng thích hợp nhất là 9 tuổi chứ không nên sớm hơn [37] Trong công trìnhcủa Uỷ ban tư vấn về hormon tăng trưởng của Canada, tác giả khuyến cáođiều trị hormon tăng trưởng sớm vào lứa tuổi 7-8 tuổi có hiệu quả hơn là điềutrị lúc lứa tuổi 12-13 tuổi [34] Nghiên cứu của Davenport cho thấy hormontăng trưởng có tác dụng lên chiều cao từ lứa tuổi rất sớm 9 tháng đến 4 tuổi,làm tăng 1,6 SDS so với không điều trị [35]

1.5.4.2 Liều lượng hormon tăng trưởng

Liều điều trị GH ở trẻ bị hội chứng Turner dao động tùy theo từng hướngdẫn chẩn đoán điều trị ở các nước, khu vực khác nhau Có nhiều nghiên cứuchỉ ra tốc độ tăng trưởng chiều cao và chiều cao cuối cùng phụ thuộc vào liềuđiều trị GH

Năm 2002, Quigley và cs công bố tác dụng của hormon tăng trưởng,xác định chiều cao trưởng thành là 149,9 ± 6,0 cm ở nhóm điều trị hormontăng trưởng liều 0,27 mg/kg/tuần và ở nhóm điều trị hormon tăng trưởng liềucao hơn đạt được chiều cao gần như cuối cùng là 150,4 ± 6,0 cm [33]