ĐÁNH GIÁ mật độ XƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN b mạn TÍNH điều TRỊ BẰNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE 300 MG

Các nghiên cứu trên thế giới đã chứng minhloãng xương là một trong những biến chứng của viêm gan mạn tính, đặc biệtkhi người bệnh đã có xơ gan [3].. Theo hiểu biết của nhóm nghiên cứu ch

NGUYỄN HUY THÔNG

§¸NH GI¸ MËT §é X¦¥NG TR£N BÖNH NH¢N VI£M GAN B M¹N TÝNH §IÒU TRÞ B»NG TENOFOVIR

NGUYỄN HUY THÔNG

§¸NH GI¸ MËT §é X¦¥NG TR£N BÖNH NH¢N VI£M GAN B M¹N TÝNH §IÒU TRÞ B»NG TENOFOVIR

nhận được sự quan tâm, giúp đỡ rất tận tình của thầy cô, bạn bè và người thân.

Với tất cả sự kính trọng và lòng biết ơn chân thành, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: Đảng ủy, Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau Đại học, Bộ môn Nội tổng hợp Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập tại trường và bộ môn.

Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Tiêu hóa, Khoa khám bệnh theo yêu cầu bệnh viện Bạch Mai, Trung tâm y khoa số 1 Tôn Thất Tùng, bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và làm nghiên cứu

Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Trần Ngọc Ánh, trưởng khoa Nội tổng hợp bệnh viện đại học Y Hà Nội, Ths Phạm Thị Thùy và Ths Vũ Bích Thảo, Khoa khám bệnh theo yêu cầu bệnh viện Bạch Mai đã hết lòng giúp đỡ tôi học tập, hoàn thành số liệu nghiên cứu

Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng, người thầy đã tận tình hướng dẫn, hết lòng tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt thời gian kể từ khi xây dựng đề cương đến khi hoàn thành luận văn.

Tôi xin chân thành cảm ơn những ý kiến đóng góp quý báu của các thầy, cô trong hội đồng chấm luận văn.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ tình yêu và sự biết ơn với bố mẹ, em trai, bạn bè luôn cổ vũ, động viên và là chỗ dựa vững chắc giúp tôi vượt qua những khó khăn trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 28 tháng 08 năm 2019

Nguyễn Huy Thông

khoa, khóa 42 của Trường đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của cô PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng.

2 Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào đã được công bố ở Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin nghiên cứu là hoàn toàn trung thực, chính xác và khách quan, được sự xác nhận của sở nghiên cứu.

Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 28 tháng 08 năm 2019

Người viết cam đoan

Nguyễn Huy Thông

Dual-Energy X-ray AbsorptiometryBệnh nhân

Loãng xươngBone mass indexWorld Health Organization ( Tổ chức Y tế Thế giới)Insulin-like Growth Factor -1

Cột sống thắt lưng

Cổ xương đùiParathyroid Hormon (Hormon tuyến cận giáp)Hemoglobin

Tiểu cầu

Tỷ lệ ProthrombinInternational Normalized RatioAspartat transaminase

Alanin aminotransferaseGamma Glutamyl Transferase (gamma GT)Loạn sản xương do bệnh gan

Tenofovir alafenamide

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Viêm gan B mạn tính 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn tính 3

1.1.3 Tiêu chuẩn điều trị 4

1.1.4 Dấu ấn miễn dịch 4

1.1.5 Thuốc TDF 300mg 5

1.2 Bệnh loãng xương 7

1.2.1 Cấu trúc và chức năng của xương 7

1.2.2 Loãng xương 9

1.3 Mối quan hệ giữa viêm gan B mạn tính và loãng xương 11

1.3.1 Sinh lý bệnh của suy chức năng gan tác động lên xương 11

1.3.2 Sinh lý bệnh học của loãng xương trong viêm gan B 12

1.3.3 Cơ chế gây giảm mật độ xương của TDF 16

1.4 Tình hình nghiên cứu về mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính trên thế giới và Việt Nam 17

1.4.1 Trên thế giới 17

1.4.2 Tại Việt Nam 18

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 19

2.2 Đối tượng nghiên cứu 19

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu 19

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 19

2.3.3 Nhóm tham chiếu 20

2.3.2 Cỡ mẫu 20

2.3.3 Nội dung nghiên cứu 20

2.4 Xử lý kết quả 23

2.5 Đạo đức nghiên cứu 25

2.6 Các biến số nghiên cứu 25

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 Đánh giá mật độ xương trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị bằng Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg 28

3.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 28

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 31

3.1.3 Đặc điểm mật độ xương của đối tượng nghiên cứu 32

3.2 So sánh mật độ xương của nhóm nghiên cứu với nhóm tham chiếu 35

3.3 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính 37

3.3.1 Mối liên quan giữa MĐX trung bình với tuổi, giới, BMI 37

3.3.2 Mối liên quan giữa MĐX trung bình với tình trạng lạm dụng rượu, hút thuốc 40

3.3.3 Mối liên quan giữa MĐX ở CSTL và CXĐ 41

3.4 Liên quan giữa T-score với thời gian phát hiện viêm gan B 42

3.4.1 Liên quan giữa tỷ lệ giảm MĐX và T-score trung bình với thời gian phát hiện viêm gan B 42

3.4.2 Tương quan tuyến tính của T- score ở CSTL và CXĐ với thời gian phát hiện viêm gan B 43

3.4.3 Ngưỡng cut-off của thời gian phát hiện viêm gan B trong dự báo nguy cơ giảm mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính 44

điều trị TDF 300mg 45

3.5.2.Tương quan tuyến tính của T- score ở CSTL và CXĐ với thời gian điều trị TDF 300mg 46

3.5.3 Ngưỡng cut-off của thời gian điều trị TDF 300 mg trong dự báo nguy cơ giảm mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính 47

Chương 4: BÀN LUẬN 48

4.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 48

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 48

4.1.2 Đặc điểm về BMI 50

4.1.3 Đặc điểm về tiền sử lạm dụng rượu 51

4.1.4 Đặc điểm về thời gian phát hiện viêm gan B mạn tính 51

4.1.5 Đặc điểm về thời gian điều trị thuốc TDF 300 mg 52

4.1.6 Đặc điểm lâm sàng 52

4.1.7 Đặc điểm cận lâm sàng 53

4.2 Đánh giá mật độ xương trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TDF 300 mg 55

4.2.1 Đặc điểm mật độ xương nhóm nghiên cứu 55

4.2.2 So sánh mật độ xương nhóm nghiên cứu và nhóm tham chiếu 57

4.3 Tìm hiểu một số số yếu tố liên quan đến mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính 58

4.3.1 Liên quan mật độ xương với tuổi 58

4.3.2 Liên quan mật độ xương với giới 60

4.3.3 Liên quan mật độ xương với BMI 60

4.3.4 Liên quan mật độ xương với tình trạng lạm dụng rượu, hút thuốc 62

4.3.5 Liên quan giữa mật độ xương và thời gian sử dụng TDF 300mg .63

KẾT LUẬN 66 KIẾN NGHỊ 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

loãng xương 29

Bảng 3.2 Đặc điểm BMI của đối tượng nghiên cứu theo tiêu chuẩn WHO năm 2000 29

Bảng 3.3 Tỷ lệ lạm dụng rượu của nhóm đối tượng nghiên cứu 29

Bảng 3.4 Thời gian phát hiện viêm gan B mạn tính 30

Bảng 3.5 Thời gian điều trị thuốc TDF 300 mg 30

Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng lâm sàng thường gặp 31

Bảng 3.7 Chỉ số tế bào máu ngoại vi và đông máu cơ bản 31

Bảng 3.8 Chỉ số hóa sinh của đối tượng nghiên cứu 32

Bảng 3.9 MĐX trung bình (g/cm2) tại CSTL và CXĐ 32

Bảng 3.10 So sánh giá trị trung bình MĐX tại CSTL và CXĐ 33

Bảng 3.11 Phân loại mật độ xương CSTL theo T-score 33

Bảng 3.12 Phân loại mật độ xương CXĐ theo T-score 34

Bảng 3.13 Tỷ lệ LX, giảm MĐX và T- score trung bình ở CSTL và CXĐ 34

Bảng 3.14 So sánh tỷ lệ theo nhóm tuổi của nhóm nghiên cứu 35

Bảng 3.15 Mật độ xương trung bình (g/cm2) nhóm nghiên cứu so với nhóm tham chiếu tại cột sống thắt lưng (CSTL) 35

Bảng 3.16 Mật độ xương trung bình (g/cm2) nhóm nghiên cứu so với nhóm tham chiếu tại cổ xương đùi (CXĐ) 36

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa MĐX trung bình (g/cm2) và tuổi 37

Bảng 3.18 Tỷ lệ giảm MĐX theo CSTL và CXĐ giữa nam và nữ 38

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa tỷ lệ giảm MĐX, T-score trung bình ở CSTL và CXĐ với BMI phân loại theo nguy cơ loãng xương 39

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa MĐX trung bình (g/cm2) và BMI phân loại theo WHO năm 2000 39

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa MĐX CXĐ (g/cm2) và tình trạng lạm dụng

rượu 40Bảng 3.23 Mối liên quan giữa tỷ lệ giảm MĐX và T-score với tình trạng

hút thuốc lá 41Bảng 3.24 Tỷ lệ giảm MĐX và T-score trung bình với thời gian phát hiện

viêm gan B 42Bảng 3.25 Tỷ lệ giảm MĐX và T-score trung bình với thời gian điều trị

TDF 300mg 45

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của TDF 5

Hình 1.2 Cơ chế mất xương trong xơ gan của hệ miễn dịch 13

Hình 2.1 Máy DXA Hologic Discovery 22

Hình 2.2 Hình ảnh mô tả vị trí đo mật độ xương tại CSTL và CXĐ 22

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm giới tính của đối tượng nghiên cứu 28

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu 28

Biểu đồ 3.3 Mối liên quan giữa mật độ xương CSTL (T-score) và tuổi 37

Biểu đồ 3.4 Mối liên quan giữa mật độ xương CXĐ (T-score) và tuổi 38

Biểu đồ 3.5 Tương quan giữa T-score ở CSTL và CXĐ 41

Biểu đồ 3.6 Tương quan tuyến tính của T-score ở CSTL và CXĐ với thời gian phát hiện viêm gan B mạn tính 43

Biểu đồ 3.7 Ngưỡng cut-off thời gian phát hiện viêm gan B trong dự báo nguy cơ giảm mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính 44

Biểu đồ 3.8 Tương quan tuyến tính của T-score ở CSTL và CXĐ với thời gian điều trị TDF 300 mg Biểu đồ 3.9 Ngưỡng cut-off thời gian điều trị TDF 300 mg trong dự báo nguy cơ giảm mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính 47

có khoảng 2 triệu người tử vong do xơ gan và ung thư gan nguyên phát [1].Theo thống kê của WHO, hiện tại Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệnhiễm HBV cao nhất thế giới [2]

Loãng xương được đặc trưng bởi sự suy giảm cấu trúc và chất lượngcủa xương, làm xương trở nên dễ gãy, gây các tai biến ảnh hưởng đến sứckhỏe và cuộc sống người bệnh Các nghiên cứu trên thế giới đã chứng minhloãng xương là một trong những biến chứng của viêm gan mạn tính, đặc biệtkhi người bệnh đã có xơ gan [3] Thuật ngữ loạn sản xương do bệnh gan(hepatic osteodystrophy – CLD) là bệnh xương chuyển hóa thứ phát do tăngkhả năng tái hấp thu và giảm sự hình thành xương và loãng xương là biếnchứng chính được biết đến trong bệnh viêm gan mạn tính này [4], [3], [5] Tỷ

lệ mắc bệnh loãng xương ở CLD rất khác nhau, dao động từ 20 đến 50% tùythuộc vào lựa chọn bệnh nhân và tiêu chuẩn chẩn đoán [6] Nhiều nghiên cứu

đã báo cáo tỷ lệ bệnh loãng xương gia tăng đáng kể ở bệnh nhân xơ gan, đặcbiệt là thứ phát sau viêm gan B [4], [3] Cơ chế chính của loãng xương doviêm gan B mạn tính là do sự mất cân bằng trong chu chuyển xương gây rabởi các chất trung gian của quá trình viêm như các cytokine (ví dụ,interleukin-1 (IL-1) và interleukin-6 (IL-6), yếu tố hoại tử khối u (TNFα), yếu

tố tăng trưởng giống insulin (insulin – like growth factor -1, IGF – 1) Bên

cạnh đó việc giảm chức năng gan dẫn đến giảm quá trình hydroxyl hóavitamin D3 xuống D25 cũng làm tiến triển nhanh quá trình mất xương vàgiảm sự hình thành xương [7]

Tenofovir là thuốc ức chế vi rút thuộc nhóm nucleotid analogue (NAs)được WHO khuyến cáo đầu tay trong điều trị HBV [8] Tenofovir disoproxilfumarate (TDF) là một chất tương tự nucleotid của adenosinemonophosphate, được tất cả các tổ chức lâm sàng về bệnh gan trên thế giớikhuyên dùng do có hiệu quả cao trong điều trị viêm gan B mạn tính và có khảnăng hạn chế tình trạng xơ gan, liều thường dùng là 300mg [9], [8]

Tuy nhiên, bên cạnh ưu điểm về khả năng điều trị HBV, TDF lại có một

số nhược điểm là các tác dụng phụ, một trong số đó là làm giảm mật độxương gây ra tình trạng loãng xương Các nghiên cứu đã chỉ ra có sự giảmmật độ xương, cụ thể là giảm chỉ số T- score trên bệnh nhân viêm gan B đang

sử dụng TDF Theo hiểu biết của nhóm nghiên cứu chúng tôi, tại Việt Nam đã

có một số đề tài nghiên cứu về tình trạng loãng xương trên bệnh nhân đái tháođường, suy thận, gút mạn tính, xơ gan, … nhưng chưa có đề tài nghiên cứutrên đối tượng viêm gan B mạn tính điều trị Tenofovir Xuất phát từ những lí

do trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá mật độ xương trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị bằng Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg” với 2 mục tiêu chính sau:

1 Đánh giá mật độ xương trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị bằng Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg.

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Viêm gan B mạn tính

1.1.1 Dịch tễ học [10], [11], [12]

Viêm gan B do virus viêm gan B (HBV) gây nên Viêm gan B là một vấn

đề sức khỏe toàn cầu quan trọng HBV có thể gây ra viêm gan mạn tính và cónguy cơ tử vong cao do xơ gan và ung thư gan.Theo Tổ chức Y tế Thế giới(WHO) năm 2015, trên thế giới hiện có khoảng 240 triệu người đang bịnhiễm HBV mạn, nghĩa là có kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg)dương tính trên 6 tháng Mỗi năm trên thế giới có khoảng hơn 650.000 người

tử vong do các biến chứng của viêm gan B mạn, chủ yếu do xơ gan và ungthư biểu mô tế bào gan

Tỷ lệ viêm gan B cao nhất là ở tiểu vùng Sahara châu Phi và Đông Nam

Á, nơi mà từ 5-10% dân số người lớn bị nhiễm mạn tính Tỷ lệ cao của bệnhnhiễm HBV mạn cũng được thấy ở Amazon và các vùng phía nam của Đông

và Trung Âu Tại Trung Đông và Tiểu lục địa Ấn Độ, ước tính có khoảng 5% dân số nói chung bị nhiễm HBV mạn Ít hơn 1% dân số ở Tây Âu và Bắc

2-Mỹ bị bệnh mạn tính

Ở Việt Nam, năm 2013 có khoảng 8,6 triệu người bị nhiễm HBV mạn

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn tính

Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn tính theo hướng dẫn của AASLD

2009 gồm [13]:

- HBsAg (+) ≥ 6 tháng

- Với người có HbsAg (+): HBV-DNA >20.000 IU/ml (105 bản sao/ ml)

- Với người có HbsAg (-), mức HBV-DNA từ 2000 - 20.000 IU/ml (104– 105 bản sao/ ml)

- Nồng độ AST/ ALT tăng cao liên tục hoặc ngắt quãng

- Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan mạn tính với mức độ hoại tử vừahoặc nặng

1.1.3 Tiêu chuẩn điều trị

Bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan B mạn tính và có chỉ định điều trịthuốc kháng vi rút theo tiêu chuẩn của AASLD 2009 gồm [13]:

- HBsAg(+) kéo dài ≥ 6 tháng hoặc HbsAg(+) và anti HbcIgG (+)

- Tải lượng HBV-DNA trong huyết tương > 2 x 104 IU/ml (105 bản sao/ml) đối với bệnh nhân có HBeAg (+) hoặc > 2 x 103 IU/ml (104 bảnsao/ ml) đối với bệnh nhân có HBeAg (-)

- Tăng ALT liên tục hoặc từng đợt ≥ 1-2 lần giới hạn bình thường

Với những bệnh nhân có men gan nằm trong khoảng 1-2 lần giá trị bìnhthường sẽ làm thêm xét nghiệm Fibroscan, nếu kết quả từ F2 trở lên có chỉđịnh dùng thuốc kháng virus

1.1.4 Dấu ấn miễn dịch

HBsAg (Hepatitis B surface Antigen)

Là kháng nguyên bề mặt của HBV, HBsAg xuất hiện sớm nhất tronghuyết thanh sau khi nhiễm HBV HbsAg (+) cho phép khẳng định bệnh nhânnhiễm HBV HbsAg (+) kéo dài trên 6 tháng thì khẳng định bệnh nhân nhiễmHBV mạn tính [14], [15]

HBeAg (Hepatitis B e Antigen)

HbeAg (+) là dấu ấn cho phép xác nhận virút đang sao chép trong cơ thểngười bệnh và bệnh có nguy cơ lây nhiễm cao [16]

Anti-HBe

AntiHBe xuất hiện vào giai đoạn cuối của pha nhiễm trùng cấp tính,trước khi có chuyển đảo HBsAg và tồn tại kéo dài vài tháng đến vài chục nămthậm chí suốt đời Anti-HBe xuất hiện đồng thời với sự chuyển đổi HBeAg(+)thành HBeAg(-), người ta gọi là hiện tượng chuyển đảo huyết thanh Khi đóbệnh tiến triển tốt, virus không sao chép trong cơ thể và có thể bị thải loại,

bệnh có thể khỏi Do vậy có thể nói Anti-HBe là dấu ấn tiên lượng bệnh vàđiều trị [17]

Tenofovir disoproxil fumarat………… 300mg

Tá dược vừa đủ……… 1 viên

Tên hóa học của tenofovir disoproxil fumarate là 2((bis(((isopropoxycarbonyl)oxy)methoxy)phosphinyl)methoxy)propyl)

9-(R)-adenine fumarate Nó có một công thức phân tử C19H30N5O10P • C4 H4 O4Dạng bào chế: Viên nén bao phim

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của TDF[19]

1.1.5.2 Dược lực học

Tenofovir disoproxil fumarat là thuốc kháng vi rút dùng đường uống, có

cấu trúc acylic nucleoside phosphonat diester tương tự như adenosinemonophosphat TDF trải qua sự thủy phân diester ban đầu chuyển thànhtenofovir và tiếp theo là quá trình phosphoryl hóa nhờ các men trong tế bào tạothành tenofovir diphosphat Tenofovir diphosphat ức chế hoạt tính của men saochép ngược bằng cách cạnh tranh với chất nền tự nhiên deoxyadenosin-5’triphosphat và sau khi gắn kết vào DNA, kết thúc chuỗi DNA.

1.1.5.3 Dược động học

Sau khi uống, TDF được hấp thu nhanh và chuyển thành tenofovir, vớinồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau 1 đến 2 giờ Sinh khả dụng thuốckhoảng 25% nhưng tăng khi dùng tenofovir disoproxil fumarat với bữa ăngiàu chất béo.Tenofovir phân bố rộng rãi trong các mô, đặc biệt ở thận và gan

Sự gắn kết với protein huyết tương thấp hơn 1% và với protein huyết thanhkhoảng 7% Thời gian bán thải kết thúc của tenofovir từ 12 đến 18 giờ.Tenofovir bài tiết chủ yếu qua nước tiểu bằng cả hai cách bài tiết qua ống thận

1.2.1 Cấu trúc và chức năng của xương

1.2.1.1 Cấu trúc và chức năng của xương [20]

Xương là một mô liên kết đặc biệt bao gồm các tế bào xương và chất cănbản (bone matrix) Chức năng chính của mô xương: vận động, bảo vệ và nộitiết (chuyển hóa).

Chất căn bản của mô xương bao gồm các sợi collagen và các mô liên kếtkhác giàu chất glucoaminoglycan, chất căn bản có thể trở thành calci hóa Môxương có xương đặc (xương vỏ) và xương xốp (xương bè) Xương đặc đượccalci hóa 80 - 90% khối lượng xương, gặp nhiều ở xương tứ chi Xương xốpđược calci hóa 15 - 25% khối lượng xương, gặp chủ yếu ở đốt sống cổ (ví dụcột sống thắt lưng có tỷ lệ xương xốp là 75 - 80%) Xương đặc có chức năngbảo vệ còn xương xốp có chức năng chuyển hóa

Các tế bào xương:

- Tế bào tạo xương hay tạo cốt bào (osteoblast) có khả năng tổng hợp cácthành phần của nền xương như các sợi collagen và các chất nền, có vai tròquan trọng trong quá trình calci hóa

- Tế bào hủy xương hay còn gọi là hủy cốt bào (osteoclast) Các tế bàonày tiết các men tiêu hủy sợi collagen, tiết các acid lactic và acid citric làmhòa tan muối calci, do vậy chức năng của nó là hủy xương và giải phóng calcivào máu

- Cốt bào (osteocyte) chính là tế bào xương đã kết liền với xương trongquá trình tạo xương và khoáng hóa Tế bào này được tạo thành từ osteoblast,

là tế bào chiếm tỷ lệ cao nhất ở xương đang phát triển và giữ vai trò quantrọng trong việc trao đổi calci giữa xương và dịch ngoại bào do tiết raOsteocalcin

1.2.1.2 Sự tái tạo xương [16]

Quá trình tạo - hủy xương: là một quá trình liên tục, suốt đời và có kiểmsoát Chu trình này bắt đầu khi xương cũ bị đào thải và sau đó xương mới đượcthay thế Đối với xương đặc, tế bào hủy xương tạo ra một hốc (đào thải xương

cũ) Đối với xương xốp, các tế bào hủy xương hoạt động trên bề mặt của xương.Phần lớn quá trình chuyển hóa xương xảy ra ở xương xốp và trên bề mặt của nộicốt mạc của xương đặc Bình thường hai quá trình này được duy trì một cách cânbằng cho đến khoảng 40 tuổi Từ tuổi này trở lên hủy cốt bào hoạt động quámức, hủy xương cao hơn tạo xương dẫn đến giảm khối lượng xương theo thờigian, đặc biệt giai đoạn mãn kinh gây nên tình trạng LX

1.2.1.3 Các hormon ảnh hưởng đến chu trình chuyển hóa của xương [20]

- Hormon làm giảm hủy xương: Calcitonin, Estrogen

- Hormon tăng hủy xương: PTH/PTHrP, Glucocorticoid, hormon tuyếngiáp, liều cao vitamin D

- Hormon tăng tái tạo xương: hormon tăng trưởng, chuyển hóa vitamin

D, Androgen, Insulin, liều thấp PTH/PTHrP

- Hormon giảm tạo xương: Glucocorticoid

Trong các nội tiết tố trên thì 3 loại nội tiết tố đóng vai trò quan trọngtrong chu chuyển xương đó là hormon: PTH, calcitonin và vitamin D đặc biệt

là 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25-D) Các nội tiết tố này tương tác với nhau

và gây tác động đến sự chuyển hóa trong xương, thận, ruột nhằm điều hòanồng độ canxi và phospho trong máu về mức độ bình thường

+ Vitamin D: vitamin D là một kích thích tố secosterol có 2 dạng: nộisinh (vitamin D3), ngoại sinh (vitamin D2) Vitamin D3 còn gọi làcholecalciferol, kết tinh trong da từ 7-dehydrocholesterol dưới ảnh hưởng củabức xạ tử ngoại, vitamin D2 được sản sinh bởi tia tử ngoại của một số cây cỏ

và có thể được hấp thu qua ăn uống Trong gan, tiền vitamin D chuyển hóathành 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], đây là dạng lưu hành chính củavitamin D trong máu và có thời gian bán hủy dài, do đó nồng độ 25(OH)D làmột chỉ điểm tốt nhất về mức độ vitamin D [16] Cơ chế tác động của25(OH)D lên xương rất phức tạp: vitamin D cần thiết cho sự hấp thu canxi vàphospho từ ống tiêu hóa do đó đẩy mạnh quá trình khoáng hóa, vitamin D

cũng ảnh hưởng đến quá trình hủy xương khi ở liều cao, vitamin D kiểm soát

sự kích hoạt của các protein xương, đáng chú ý nhất là các osteocalcin.vitamin D kích hoạt phiên mã của osteocalcin và chi phối đến hoạt động củaviệc phiên mã các gene liên quan đến collagen loại 1 và alkalin phosphatase

1.2.2 Loãng xương

1.2.2.1 Định nghĩa loãng xương [21]

Theo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới (WHO) 1993: LX là một bệnh

lý của xương, được đặc trưng bởi sự giảm khối lượng xương kèm theo hưbiến cấu trúc của xương, dẫn đến tăng tính dễ gãy của xương, tức là có nguy

cơ gãy xương Do vậy, cần đo mật độ xương để đánh giá nguy cơ gãy xương.Định nghĩa WHO 2001: LX được đặc trưng bởi sự thay đổi sức mạnhcủa xương Sức mạnh này được đặc trưng bởi mật độ xương và chất lượngcủa xương Chất lượng xương được đánh giá bởi các thông số: cấu trúc củaxương, chu chuyển xương, độ khoáng hóa, tổn thương tích lũy, tính chất củacác chất cơ bản của xương Trong các thông số này chu chuyển xương đóngmột vai trò quan trọng

Các thông số về sức mạnh của xương hiện đang được nghiên cứu trongphòng thí nghiệm để tìm ra các chỉ số có thể ứng dụng trên lâm sàng Hiệnnay, mật độ xương (được đo bằng phương pháp sử dụng tia X năng lượngkép, được gọi là DEXA: Dual-Enery X-ray Absorptionmetry) vẫn là tiêuchuẩn vàng để chẩn đoán LX trên lâm sàng

Tiêu chuẩn chẩn đoán của LX của WHO dựa vào BMD (Bone MineralDensity: mật độ xương) tính theo T-score T-score của một cá thể là chỉ sốBMD của cá thể đó so với BMD của nhóm người trẻ tuổi làm chuẩn, trên cơ

sở đó có các giá trị BMD như sau:

- Bình thường: T-score ≥ -1,0

- Giảm mật độ xương: -2,5 < T-score < -1

- Loãng xương: T-score ≤ -2,5

- Loãng xương nặng: T-score ≤ -2,5 và có gãy xương

1.2.2.2 Phân loại loãng xương [21]

LX được chia làm 2 loại: LX nguyên phát và LX thứ phát

- LX nguyên phát:

+ Typ 1 (LX sau mãn kinh): nguyên nhân chính là do thiếu hụtestrogen Thường gặp ở phụ nữ đã mãn kinh vài năm, khoảng từ 50 - 60 tuổi.Tổn thương chủ yếu là mất chất khoáng ở xương xốp (xương bè), biểu hiệnbằng sự lún xẹp các đốt sống, gãy xương tại đốt sống hoặc gãy xươngPouteau-Colles

+ Typ 2 (LX tuổi già): loại này gặp cả ở nam và nữ, thường trên 70tuổi Mất chất khoáng toàn thể cả xương xốp (xương bè) và xương đặc(xương vỏ) Biểu hiện chủ yếu là gãy cổ xương đùi, xuất hiện muộn, thườngsau 75 tuổi ở cả nam và nữ

- LX thứ phát: là loại LX tìm thấy nguyên nhân do một số bệnh hoặc một

số thuốc gây nên trong đó có xơ gan, sẽ được đề cập kỹ trong các phần tiếp theo

1.2.2.3 Phương pháp đo mật độ xương [20]

Có nhiều phương pháp đo mật độ xương, nhưng phương pháp đo hấpthụ tia X năng lượng kép (Dual Enery X-ray Absorptiometry - DEXA) làđược dùng trong chẩn đoán LX và được sử dụng rộng rãi trong các thửnghiệm lâm sàng và trong các nghiên cứu dịch tễ học

Nguyên lý: Nguồn tia trong phương pháp này là nguồn tia Gama phát ra từmột đồng vị phóng xạ được thay thế bởi nguồn phát tia X Nguồn photon phát xạlớn gấp 500 - 1000 lần so với phương pháp DPA (Dual Photon Absorptionmetry: đohấp thụ photon kép), vì vậy độ chính xác cao hơn so với DPA

Ưu điểm: thời gian thăm dò ngắn (từ 3 - 5 phút), độ chính xác cao, sai

số là 1%, phát xạ với liều không đáng kể khoảng 2 - 4 mrem Phương phápnày cho phép đo mật độ xương ở nhiều vị trí như: cột sống, cổ xương đùi vàtoàn cơ thể Kết quả: Máy tự động cho ta biết các chỉ số sau:

- T-score: So sánh MĐX của BN với MĐX của người trẻ, cùng giới và

cùng chủng tộc.

- Z-score: So sánh MĐX của BN với MĐX của người cùng tuổi, cùnggiới và cùng chủng tộc Phương pháp DEXA được WHO đánh giá tốt, có độchính xác cao và lượng tia X vào cơ thể thấp hơn so với phương pháp hấp thụphoton và phương pháp chụp cắt lớp định lượng

1.3 Mối quan hệ giữa viêm gan B mạn tính và loãng xương

1.3.1 Sinh lý bệnh của suy chức năng gan tác động lên xương [22]

Gan là một cơ quan lớn nhất trong cơ thể, đảm nhiệm nhiều chức năngquan trọng và phức tạp Gan đứng ở vị trí cửa ngõ, nối liền ống tiêu hóa vớitoàn bộ cơ thể Gan tích lũy và chuyển hóa hầu hết các chất được hấp thu ởruột vào và cung cấp những chất cần thiết cho cơ thể Khi suy chức năng gan

sẽ dẫn đến rối loạn các chức phận của gan như: rối loạn chuyển hóa các chấtprotid, lipid, glucid; rối loạn chức năng chống độc; rối loạn chức phận cấu tạo

và bài tiết mật; rối loạn tuần hoàn và chức phân tạo máu Trong đó, rối loạnchuyển hóa các chất và rối loạn chức năng chống độc đã tác động lên xươngtheo những cơ chế sau:

- Rối loạn chuyển hóa:

+ Giảm khả năng tổng hợp protid, 95% albumin huyết tương do gansản xuất, suy gan gây giảm albumin và protein - thiếu protein vận chuyểncanxi và vitamin D

+ Rối loạn chuyển hóa lipid dẫn đến giảm hấp thu các vitamin tan trong

mỡ như A, D, E, K, trong đó vitamin D rất quan trọng, giúp thúc đẩy khoánghóa xương, vitamin K giúp hỗ trợ sản xuất osteocalcin, một protein tham giachu chuyển xương

- Rối loạn chức năng chống độc:

+ Giảm phân hủy các hormon sinh dục, đây là những hormon quantrọng có vai trò: kích thích tạo xương ở giai đoạn dậy thì, giai đoạn sau là ứcchế hoạt động của tế bào hủy xương Thiếu hụt các hormon sinh dục là cơ chếchính gây ra LX nguyên phát

+ Giảm khả năng phân hủy và thải độc: gây ứ đọng các chất độc như

các kim loại, bilirubin tự do…làm giảm số lượng và chức năng của cácnguyên bào xương.

1.3.2 Sinh lý bệnh học của loãng xương trong viêm gan B

Giảm mật độ xương là một biến chứng thường gặp của bệnh gan mạntính nói chung và cũng như của bệnh gan do viêm gan B [23] Cơ chế bệnhsinh của chứng loãng xương ở bệnh nhân viêm gan B là do sự giải phóng cáccytokin tiền viêm IL1 và yếu tố hoại tử u TNF làm tăng hoạt động của tế bàohủy xương [24]

Đầu tiên, các cytokine gây viêm (ví dụ, interleukin-1 (IL-1) vàinterleukin-6 (IL-6), yếu tố hoại tử khối u (TNFα) trong nhiễm HBV mạn tính

có thể làm tăng hoạt hóa thụ thể của yếu tố hạt nhân kappa-B kích thích quátrình tạo xương và tái hấp thu xương [25] Hơn nữa, TNFα ức chế tạo cốt bào

và thúc đẩy nhanh tác dụng của hủy cốt bào Tác dụng kết hợp của cáccytokine gây viêm này có thể dẫn đến giảm sự hình thành xương và tăng sựtái hấp thu xương, dẫn đến giảm mật độ xương và gây bệnh loãng xương Thứhai, nhiễm HBV mạn tính liên quan đến mất bù gan và xơ gan có thể làmgiảm yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) do gan sản xuất, IGF-1 có tácdụng thúc đẩy ức chế sự biệt hóa và tăng sinh xương Ngoài ra, nghiên cứutrước đây cho thấy rằng suy sinh dục quan sát thấy ở bệnh nhân xơ gan mất

bù có thể làm tăng hoạt động hủy xương do giảm estrogen và testosteronetrong máu [25] Thứ ba, nhiễm toan chuyển hóa trong xơ gan mất bù cũng cóthể làm giảm mật độ khoáng của xương thông qua việc tạo ra dòng chảy canxi

từ xương Cuối cùng, việc giảm quá trình hydroxyl hóa vitamin D3 xuốngD25 cũng làm tiến triển nhanh quá trình mất xương và giảm sự hình thànhxương [25] Thời gian mắc viêm gan càng lâu hoặc mức độ viêm gan càngnặng thì nguy cơ gây giảm BMD càng cao

Cơ chế mất xương ở bệnh nhân viêm gan mạn tính theo cơ chế miễn dịch

Nguyên nhân của sự mất xương ở bệnh nhân có bệnh gan mãn tính là

đa yếu tố và khác nhau giữa các loại bệnh gan, cơ chế chủ yếu do:

Hình 1.2 Cơ chế mất xương trong xơ gan của hệ miễn dịch [26]

Các yếu tố có thể góp phần vào sự mất xương bao gồm oncofetal

fibronectin và CSF-1 (Colony-stimulating factor-1) ở những bệnh nhân có bệnh

gan ứ mật, và các cytokin ở bệnh nhân viêm gan virus và bệnh gan do rượu

Các tế bào hình sao hoạt hóa tạo ra CSF-1, CSF-1 gắn vào các thụ thểc-fms trên bề mặt tiền huỷ cốt bào hoạt hóa các tế bào này thành hủy cốt bàolàm tăng hủy xương Các tế bào hình sao hoạt hóa này cũng sản xuất raoncofetal fibronectin, ức chế hoạt động của tạo cốt bào Tăng nồng độ CSF-1

và oncofetal fibronectin thấy ở những bệnh nhân có bệnh gan ứ mật [27]

IL-17 được sản xuất bởi các tế bào lympho T (tế bào Th17), tăng nồng

độ IL-17 gặp ở bệnh nhân bị bệnh gan do rượu, IL-17 hoạt hóa các tiền hủycốt bào và có khả năng gây hủy xương [27]

IL-1, IL-6 và TNFα làm tăng hoạt tính của hủy cốt bào Sự tăng nồng

độ các cytokin này được tìm thấy trong các trường hợp xơ gan, viêm gan vàbệnh gan do rượu IL-6 được sản xuất bởi tạo cốt bào, là chất hoạt hóa trựctiếp và gián tiếp hủy cốt bào IL-6 hoạt hóa gián tiếp các hủy cốt bào thôngqua việc kích thích tạo cốt bào sản xuất ra thụ thể hoạt hóa yếu tố nhân Kappaphối tử (RANKL) [27] RANKL có thể kích thích trực tiếp các tế bào huỷxương để tăng hủy xương Hệ thống RANKL - RANK - OPG có thể có mộtvai trò trong sự mất xương liên quan đến bệnh gan mãn tính [26]

* Các yếu tố khác

Bệnh nhân viêm gan B mạn tính cũng chịu ảnh hưởng của các yếu tốthông thường ảnh hưởng tới mật độ xương [28] [29]

- Tuổi: Khối lượng xương giảm đi theo tuổi, do vậy nguy cơ bị LX cũng

tăng lên Mặc dù LX có thể ảnh hưởng ở đến cả hai giới ở bất cứ tuổi nàonhưng tác động của nó rõ ràng nhất ở thời kỳ sau mãn kinh (nữ giới) và tuổigià (nam giới) Hiệp hội LX quốc gia Mỹ cho biết có 75% các trường hợp LX

đã được chẩn đoán là những phụ nữ da trắng trên 50 tuổi Ở tuổi này nam giớicũng dễ bị LX nhưng thường xuất hiện ở nam giới cao tuổi hơn

- Giới: 80% bệnh nhân LX là nữ giới Mặc dù chiếm 20% số ca nhưng

nam giới thường bị LX nguyên phát ở tuổi cao hơn nhiều so với nữ giới.Ngược lại nam giới tiến triển bệnh LX thứ phát sớm hơn nhiều so với nữ giới.Nhìn chung phụ nữ có nguy cơ LX cao hơn do họ bắt đầu bị giảm mật độxương nhanh hơn

- Chủng tộc: Phụ nữ da trắng, đặc biệt là phụ nữ Bắc Âu, hoặc Châu Á

có nguy cơ mắc LX cao hơn so với các chủng tộc khác Tương tự như vậy,nam giới cao tuổi có nguy cơ bị LX cao hơn so với các chủng tộc khác

- Tiền sử gãy xương: Người đã từng bị gãy xương trong độ tuổi từ 40 trở

lên có nguy cơ bị giảm khối lượng xương và LX cao hơn so với những ngườikhác, đặc biệt nếu là gãy xương do lực va chạm nhẹ

- Tiền sử gia đình: Người có những người trong quan hệ trực hệ (cha,

mẹ, anh chị em, con cái) bị LX hoặc giảm mật độ xương thì cũng có nguy cơgiảm mật độ xương.

- Hút thuốc: Nicotin có trong khói thuốc gây ra những vấn đề của quá

trình tạo xương do làm giảm vai trò của estrogen và testosterone lên sự pháttriển xương

- Uống rượu nhiều: Nghiện rượu làm cản trở hấp thu canxi cũng như

hoạt động của tế bào tạo xương lên quá trình hình thành xương

Lạm dụng rượu: Trong hội nghị phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 của Tổchức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa ra định nghĩa [30]:

Mức an toàn trong sử dụng rượu bia: không quá 3 đơn vị rượu/ngày đốivới nam và không quá 2 đơn vị rượu/ngày đối với nữ

Người lạm dụng rượu bia:

 Phụ nữ uống trên 14 đơn vị rượu/tuần hoặc hơn 2 đơn vị rượu/ngày

 Nam giới uống trên 21 đơn vị rượu/tuần hoặc hơn 3 đơn vị rượu/ngày

 Người trên 65 tuổi uống trên 14 đơn vị/tuần hoặc hơn 2 đơn vịrượu/ngày

- Tiền sử kinh nguyệt: Nguy cơ LX tăng lên nếu có tình trạng dậy thì

muộn (ở cả nam và nữ giới) và mất kinh ở nữ giới (không thấy kinh nguyệttrong 6 tháng trở lên)

- Mãn kinh: là yếu tố nguy cơ có ý nghĩa nhất đối với LX Sự giảm

estrogen ở thời kỳ này là lý do thường gặp nhất gây ra LX ở nữ giới Tìnhtrạng này khiến cho xương bị mất đi nhanh chóng

- Cân nặng cơ thể và chỉ số khối BMI: Những phụ nữ mảnh khảnh,

xương nhỏ có nguy cơ cao hơn so với những phụ nữ thừa cân và khung xươnglớn BMI là một chỉ số đánh giá cân nặng và chiều cao: dưới 18 được coi làthiếu cân, từ 18 - 25: bình thường, thừa cân khi > 25, béo phì khi > 30 BMI <22: tăng nguy cơ LX, BMI trong khoảng 26 - 28: tương đối tốt cho xương,BMI > 28 làm tăng nguy cơ LX liên quan đến tình trạng ít vận động BMIđược tính bằng cân nặng (kg) chia cho chiều cao (m) bình phương

- Chế độ dinh dưỡng kém: Chế độ ăn thiếu các vitamin và khoáng chất

cần thiết cho xương như canxi, vitamin D, acid citric và phospho nếu khôngđược đưa vào cơ thể một lượng phù hợp sẽ làm cho xương yếu và giảm khốilượng xương

- Lối sống: ít vận động cũng là một yếu tố nguy cơ gây LX.

- Yếu tố gen: Các biến dị gen hay mất một gen qui định receptor của

protein đặc hiệu cho sự phát triển của xương có thể gây ra nguy cơ LX, thậmchí là LX nặng Một vài gen khác kiểm soát các enzym tham gia vào quá trìnhphát triển xương cũng có thể gây ra nguy cơ bị LX

1.3.3 Cơ chế gây giảm mật độ xương của TDF [31], [32]

- TDF gây mất xương thông qua nhiều cơ chế: tác động trực tiếp lên cáctạo cốt bào và hủy cốt bào hoặc ảnh hưởng trực tiếp lên ống lượn gần vàchuyển hóa vitamin D

- TDF là một phosphonate, do đó có thể hấp thu dễ dàng vào bên trong tếbào xương Sau khi hấp thu vào trong hủy cốt bào, tăng nồng độ gây ra stress

tế bào, rối loạn tổng hợp DNA ở nhân hoặc ty thể Rối loạn biểu hiện gen gây

ra hoạt hóa các hủy cốt bào quá mức, gây mất xương

- Bệnh lý ống thận dưới mức phát hiện lâm sàng có thể là cơ chế quantrọng gây mất xương trên bệnh nhân dùng Tenofovir Retinol-binding protein(RBP) và β2-microglobulin được phát hiện trong các nghiên cứu tiến cứu mô

tả trên bệnh nhân điều trị tenofovir Rối loạn chức năng ty thể, gây độc tínhtrên ống lượn gần, mất HCO3- và phosphat qua ống thận [31], [32]

- Invitro, chỉ ra thay đổi biểu hiện gen liên quan đến dẫn truyền tín hiệu

tế bào, năng lượng, chuyển hóa acid amin ở tế bào tạo xương và hủy xươngtiếp xúc với liều Tenofovir sinh lý [33]

- Gây độc ống thận, ảnh hưởng chuyển hóa vitamin D, cường cận giáptrạng, làm tăng chu chuyển xương [34]

1.4 Tình hình nghiên cứu về mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính trên thế giới và Việt Nam

1.4.1 Trên thế giới

- Nghiên cứu của Zengfa Huang và cộng sự, đánh giá mật độ xương trên

148 bệnh nhân viêm gan B mạn tính, so sánh với 148 bệnh nhân khỏe mạnh,cùng giới Kết quả cho thấy mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tínhthấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng Tỷ lệ giảm mật độ xương

và loãng xương ở cột sống thắt lưng, cổ xương đùi cao hơn ở nhóm bệnh nhânviêm gan B mạn tính so với nhóm chứng [35]

- Trong nghiên cứu của Fung S và cộng sự năm 2016 trên 280 bệnh nhânviêm gan B mạn tính trong đó có 141 bệnh nhân điều trị bằng TDF 300 mg,sau 240 tuần, thay đổi trung bình mật độ xương cột sống, xương hông lần lượt

là – 0,98% và -2,54% [36]

- Loria và cộng sự (2010) đã nghiên cứu MĐX trên 35 bệnh nhân xơ gan

do rượu và do virus, kết quả: LX là 14%, giảm MĐX là 26%, không có yếu tốliên quan đặc biệt đến giảm MĐX [37]

- Ghizlane Wariaghli và cộng sự (2009) đã đánh giá MĐX ở 64 bệnhnhân có bệnh gan mãn (33 bệnh nhân xơ gan mật và 31 bệnh nhân bệnh gan

do virus B hoặc C) so với nhóm chứng là 97 bệnh nhân khỏe mạnh có tuổi vàgiới tính phù hợp, kết quả: tỷ lệ LX ở CSTL và cổ xương đùi ở nhóm bệnhcao hơn nhóm chứng 29/64 (45,3%) so với 19/97 (19,6%) với p < 0,001 Kếtluận: nghiên cứu đã khẳng định bệnh gan mãn tính là một yếu tố nguy cơ củaLX; bệnh gan ứ mật có nguy cơ LX hơn so với bệnh gan do virus[38]

1.4.2 Tại Việt Nam

- Hoàng Thị Nhung (2016) đã nghiên cứu mật độ xương và một số yếu tốliên quan ở 95 bệnh nhân xơ gan do các nguyên nhân khác nhau cho thấy tỷ lệgiảm MĐX và LX ở CSTL là 81% và ở CXĐ là 86,4% và mức độ giảm củachỉ số T-score có tương quan thuận với mức độ nặng của xơ gan theo thangđiểm Child-Pugh [39]

- Nguyễn Thị Hòa (2017) đã khảo sát tình trạng loãng xương ở bệnh

nhân xơ gan do rượu cho thấy tỷ lệ LX và giảm MĐX ở CSTL là: 32,9% và43,5%, tỷ lệ giảm MĐX ở CXĐ là: 36,5% [40].

Nhưng theo hiểu biết của chúng tôi thì ở Việt Nam chưa có tác giả nàonghiên cứu tình trạng giảm mật độ xương trên đối tượng bệnh nhân viêm gan

B mạn tính điều trị TDF 300 mg Vì vậy dựa trên các bằng chứng của cácnghiên cứu trên thế giới cùng với nghiên cứu của Hoàng Thị Nhung, NguyễnThị Hòa đã tạo tiền đề cho chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với hai mụctiêu nêu trên

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 7/2018 đến tháng 8/2019

- Địa điểm nghiên cứu: Khoa khám bệnh theo yêu cầu, Bệnh viện BạchMai và Trung tâm Y khoa số 1 Tôn Thất Tùng, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội

2.2 Đối tượng nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi gồm 89 bệnh nhân viêm gan Bmạn tính đang điều trị bằng TDF 300 mg, khám và điều trị ngoại trú tại Khoakhám bệnh theo yêu cầu, Bệnh viện Bạch Mai và Trung tâm Y khoa số 1 TônThất Tùng, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu

- Bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan B mạn tính đang điều trị bằngTDF 300 mg, thời gian kéo dài từ 6 tháng trở lên

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân xơ gan mất bù, xơ gan nghi ung thư gan hoặc ung thư gan

- Bệnh nhân có bệnh gây loãng xương thứ phát: cường cận giáp, cườnggiáp, hội chứng Cushing, sau cắt dạ dày ruột, rối loạn tiêu hóa kéo dài, viêmkhớp dạng thấp, suy thận, đái tháo đường, …

- Bệnh nhân đang sử dụng các thuốc ảnh hưởng tới mật độ xương như:glucocorticoid, heparin, thyroxin, estrogen, phenobarbital,…

- Bệnh nhân xơ gan mất bù

- Bệnh nhân có thai, mắc các bệnh lý cấp tính

- Bệnh nhân đồng nhiễm HCV, HIV

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.3.3 Nhóm tham chiếu

- Gồm 200 bệnh nhân khỏe mạnh, được đo mật độ xương tại khu vựcmiền Bắc, Việt Nam của tác giả Nguyễn Thị Thanh Hương, bộ môn Sinh lý

học Đại học Y Hà Nội, năm 2012 có độ tuổi từ 18 đến 72 tuổi

- Nhóm tham chiếu là những người khỏe mạnh bình thường, không cótiền sử bệnh khớp mạn tính, không mắc bệnh nội tiết và không sử dụngglucocorticoid

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.3.2 Cỡ mẫu

Phương pháp chọn cỡ mẫu thuận tiện

Tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được chọn vào nghiên cứu

2.3.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.3.1 Phương pháp tiến hành

 Hỏi bệnh và khám lâm sàng

- Họ tên, tuổi, giới, nghề nghiệp

- Tiền sử bản thân

- Thời điểm phát hiện viêm gan B mạn tính: tính theo năm

- Thời gian dùng thuốc TDF 300mg điều trị viêm gan B mạn tính: tínhtheo tháng

- Lạm dụng rượu: lượng rượu tiêu thụ trong ngày, có hay không lạmdụng rượu

- Thói quen hút thuốc: Coi là có thói quen hút thuốc nếu bệnh nhân hút

≥20 điếu/ ngày, thời gian hút kéo dài trên 5 năm

- Hỏi tiền sử các bệnh mãn tính kèm theo: cường cận giáp, cường giáp,hội chứng Cushing, sau cắt dạ dày ruột, rối loạn tiêu hóa kéo dài, viêm khớpdạng thấp, suy thận, đái tháo đường, …

- Hỏi tiền sử dùng thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa xương như:glucocorticoid, heparin, thyroxin, estrogen, phenobarbital,…

- Hỏi tiền sử viêm gan B, viêm gan C, HIV, xơ gan, ung thư gan, …

- Hỏi tiền sử gãy xương, nếu có

- Cân nặng: Tính theo kilogram, đo tại thời điểm nghiên cứu, dùng cân

có độ chính xác cao

- Chiều cao: Tính theo cm, đo tại thời điểm nghiên cứu, dùng thước đochiều cao gắn với cân có độ chính xác cao, bệnh nhân ở tư thế đo chuẩn: 4điểm chẩm, mỏm vai, mông và gót chân tiếp giáp chạm tường

- BMI: chỉ số khối cơ thể tính theo công thức

- BMI = Cân nặng (kg)/[chiều cao(m)] 2

- Phân loại BMI theo tiêu chuẩn năm 2000 của WHO dành cho Châu ÁThái Bình Dương

+ Gầy: BMI < 18,5

+ Bình thường: 18,5 ≤ BMI ≤ 22,9

+ Thừa cân béo phì: BMI ≥ 23

- Các triệu chứng lâm sàng: rối loạn tiêu hóa, mệt mỏi, chán ăn, gầy sútcân, đau cột sống thắt lưng, đau mỏi thắt lưng, đau mỏi khớp…

 Các xét nghiệm cận lâm sàng

- Xét nghiệm huyết học

- Công thức máu: hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu được thực hiện tại KhoaHuyết Học Bệnh viện Bạch Mai và Khoa Huyết học Bệnh viện đại học Y Hà Nội

- Đông máu cơ bản: PT%, INR, APTTs, fibrinogen

- Xét nghiệm sinh hóa: được thực hiện tại Khoa Sinh Hóa Bệnh việnBạch Mai và Khoa Sinh Hóa Bệnh viện đại học Y Hà Nội

- Ure, creatinin, glucose, AST, ALT, GGT, Bilirubin toàn phần, Bilirubintrực tiếp, Cholesterol toàn phần, Protein, Albumin

- Xét nghiệm virus: HbsAg định lượng, anti HCV, HBV-DNA, HIV,HbeAg, HbeAb, Calci toàn phần, Calci ion hóa và các xét nghiệm khác tùytheo bệnh cảnh lâm sàng nghĩ tới

- Siêu âm ổ bụng

2.3.3.2 Đo mật độ xương bằng hấp thụ tia X năng lượng kép

- Địa điểm thực hiện: Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện đại học Y Hà Nội

- Thiết bị đo: Sử dụng máy DXA Hologic Discovery do Mỹ sản xuất

Hình 2.1 Máy DXA Hologic Discovery (ảnh chụp thực địa)

- Vị trí đo mật độ xương: Cột sống thắt lưng và cổ xương đùi theokhuyến cáo của WHO

Hình 2.2 Hình ảnh mô tả vị trí đo mật độ xương tại CSTL và CXĐ

- BMD được tính bằng lượng chất khoáng trên một đơn vị diện tích vùngquét (g/cm2)

- MĐX được hiển thiện thông qua chỉ số T-score và Z-score được đo ở vị trí+ Cột sống thắt lưng: L1, L2, L3, L4

+ Cổ xương đùi: Cổ xương đùi (CXĐ), mấu chuyển lớn (MCL), liên mấu chuyển (LMC) và tam giác Ward’s (T.G Ward)

Kết quả cuối cùng được tính bằng trung bình cộng của các chỉ số đo ở cộng sống thắt lưng (spine) và cổ xương đùi (total hip)

- Đánh giá kết quả: theo tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương của Tổ chức

Y tế thế giới (WHO) 1994 dựa vào MĐX

2 Thấp (giảm MĐX) -2,5 < T-score < -1

4 Loãng xương nặng T-score < -2,5 kèm gãy xương

+ Sử dụng test Anova để so sánh sự khác nhau giữa nhiều giá trị trung bình + Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

+ Hệ số tương quan tuyến tính |r| đo lường mối liên quan giữa hai biếnđịnh lượng với một biến là độc lập và một biến là phụ thuộc Kết quả nghiêncứu được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05 Hệ số tương quan r của biếnđịnh lượng dựa trên n cặp giá trị (xi,yi) được xác định bởi phương pháp bìnhphương bé nhất Mức độ tương quan giữa 2 đại lượng x và y được đánh giá

như sau:

- |r| < 0,25: tương quan quá thấp không đáng kể

- 0,25 ≤ |r| < 0,5: tương quan trung bình

- 0,5 ≤ |r| < 0,75: tương quan chặt chẽ

- |r| ≥ 0,75: tương quan rất chặt chẽ

- Tính độ nhạy (Sensitivity: Se), độ đặc hiệu (Specificity: Sp) như sau:

Đối tượng

- Như vậy: TP (true positives): Dương tính thật

FP (false positives): Dương tính giả

TN (true negatives): Âm tính giả

FN (false negatives): Âm tính thật

- Dựa vào số liệu trên xác định các thông số đặc trưng cho một kết quảxét nghiệm:

+ Độ nhạy: Se = TP/(TP + FN)

+ Độ đặc hiệu: Sp = TN/(TN + FP)

- Tương quan giữa độ nhạy và độ đặc hiệu được tính bằng diện tích dướiđường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) Để vẽ đồ thị ROCCurve, phần mềm SPSS tự quy đổi độ nhạy và độ đặc hiệu sang dương tínhthật và dương tính giả Trong đó dương tính thật là độ nhạy và dương tính giảbằng hiệu của một trừ đi độ đặc hiệu Các giá trị ngưỡng chẩn đoán và giá trịngưỡng tối ưu do phần mềm SPSS 16.0 đưa ra

- Giá trị của nồng độ bilirubin toàn phần, thời gian dùng thuốc TDF300mg, thời gian phát hiện viêm gan B mạn tính để dự đoán nguy cơ loãngxương được tính toán và dựa vào diện tích dưới đường cong ROC (AUROC)

- Nếu AUROC > 0,9: Có giá trị dự đoán rất tốt

- Nếu AUROC từ 0,8 - 0,9: Có giá trị dự đoán tốt

- Nếu AUROC từ 0,7 - 0,8: Có giá trị dự đoán khá tốt

- Nếu AUROC ≤ 0,7: Có giá trị dự đoán yếu

2.5 Đạo đức nghiên cứu

- Nghiên cứu thực hiện trên đối tượng tự nguyện tham gia nghiên cứu vàtrên tinh thần hợp tác, không ép buộc

- Đối tượng nghiên cứu hiểu rõ: mục đích nghiên cứu, trách nhiệm,quyền lợi của người tham gia nghiên cứu

- Thông tin của bệnh nhân được bảo đảm giữ bí mật, chỉ phục vụ mụcđích nghiên cứu, không phục vụ mục đích nào khác

2.6 Các biến số nghiên cứu

Mục tiêu Biến số Đơn vị PP thu thập Phân loại

≥ -1, -1 đến-2.5, ≤ -2.5

23,24-35,36-uống rượu

Năm Hỏi < 10, 10 – 20,

≥ 20Thói quen ≥ 20 điếu/ Hỏi Có, không

Hút thuốc ngày, ≥5

năm

Bilirubin

toàn phần

umol/L Xét nghiệm Định lượng

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Phân loại theo thời gian phát hiện viêm gan B mạn

tính- Phân loại theo thời gian điều trị thuốc TDF 300 mg

Xác định tỷ lệ loãng xương và giảm mật độ xương

89 bệnh nhân viêm gan B mạn tính đang điều trị bằng TDF 300mg

Đánh giá mật độ xươg theo T-score

Đo mật độ xương tại 2 vị trí:

- CSTL

- CXĐ

Lâm sàng

- Đau xương khớp: cột sống

thắt lưng, đau hông lưng

- Tiền sử uống rượu, hút

thuốc lá

- Thời gian phát hiện bệnh

- Thời gian dùng thuốc TDF

Đánh giá mối liên quan giữa MĐX với:

- Tuổi, giới, BMI, rượu, thuốc lá

- Thời gian phát hiện viêm gan B mạn tính

- Thời gian dùng thuốc TDF 300 mg