ÁP DỤNG THANG điểm IHC4 để PHÂN TẦNG NGUY cơ UNG THƯ BIỂU mô vú GIAI đoạn i II

Lâm sàng, giải phẫu bệnh có vai trò quan trọng trong phân loại bệnhnhân ung thư vú để tiên lượng và xác định liệu pháp điều trị thích hợp, baogồm: tuổi, di căn hạch nách, kích thước u, đ

CHU THỊ TRANG

ÁP DỤNG THANG ĐIỂM IHC4

ĐỂ PHÂN TẦNG NGUY CƠ UNG THƯ BIỂU MÔ VÚ GIAI ĐOẠN I-II

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

CHU THỊ TRANG

ÁP DỤNG THANG ĐIỂM IHC4

ĐỂ PHÂN TẦNG NGUY CƠ UNG THƯ BIỂU MÔ VÚ GIAI ĐOẠN I-II

Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS NGUYỄN VĂN CHỦ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

1.1 Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến vú 3

1.1.1 Phân loại mô bệnh học 3

1.1.2 Đặc điểm mô bệnh học 4

1.1.3 Một số đặc điểm tiên lượng 13

1.2 Giai đoạn ung thư vú 16

1.2.1 Phân loại giai đoạn UTV nguyên phát theo AJCC (Ủy ban phòngchống ung thư Hoa Kỳ) lần thứ 8 [15] 16

1.2.2 Phân loại giai đoạn theo giải phẫu bệnh 19

1.3 Vai trò của các dấu ấn hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư biểu mô vú xâm nhập 19

1.3.1 Phân loại phân tử ung thư vú bằng HMMD 19

1.3.2 Thụ thể ER và PR 22

1.3.3 Thụ thể Her-2 23

1.3.4 Ki67 24

1.3.5 Thang điểm IHC4 và giá trị tiên lượng ung thư vú 25

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2.2 Cỡ mẫu 29

2.2.3 Chỉ số, biến số nghiên cứu và cách đánh giá 30

2.3 Hạn chế sai số 35

2.4 Sơ đồ nghiên cứu 35

BẢNG 3.11 GIÁ TRỊ THANG ĐIỂM IHC4 39

BẢNG 3.14 THANG ĐIỂM IHC4 THEO KÍCH THƯỚC U 41

BẢNG 3.16 THANG ĐIỂM IHC4 THEO TÌNH TRẠNG DI CĂN HẠCH

Bảng 3.17 Thang điểm IHC4 theo chỉ số tiên lượng Nottingham 42

TUỔI 37

Biểu đồ 3.2 Thang điểm IHC4 theo giai đoạn ung thư vú 41

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp nhất, là nguyên nhân hàngđầu gây tử vong do ung thư ở nữ giới ở Việt Nam cũng như trên toàn thế giới.Năm 2018, theo GLOBOCAN trên toàn thế giới có khoảng 2.088.849 trườnghợp UTV mới mắc và 626.679 trường hợp tử vong do UTV [1] Năm 2019,

ở Mỹ theo ước tính khoảng 266.120 trường hợp được chẩn đoán là ung thưbiểu mô vú xâm nhập (UTBMVXN) cùng với 63.940 trường hợp UTV tạichỗ [2] Ở Trung Quốc, từ năm 1990-2014 tỉ lệ tử vong theo tuổi chuẩn hóa(age-standardized mortality rate) tăng nhanh từ 20,01-44,26/100.000 người(trung bình mỗi năm tăng 3,3%), năm 2015 ước tính có 268.600 ca mớimắc, và 69.500 ca tử vong [3] Tại Việt Nam năm 2018 UTV là bệnh có tỷ

lệ mắc cao nhất trong các loại ung thư ở nữ giới, có 15.229 ca mới mắc,6.103 ca tử vong [3] Chính vì vậy, UTV là gánh nặng to lớn về kinh tế, xãhội cho Việt Nam [4]

Lâm sàng, giải phẫu bệnh có vai trò quan trọng trong phân loại bệnhnhân ung thư vú để tiên lượng và xác định liệu pháp điều trị thích hợp, baogồm: tuổi, di căn hạch nách, kích thước u, đặc điểm mô bệnh học (đặc biệt môbệnh học, xâm nhập mạch bạch huyết), thụ thể nội tiết estrogen, progesterol,Her-2 Trong đó Ủy ban phòng chống ung thư Hoa Kỳ (AJCC) lần thứ 8 đưa

ra phân loại ung thư vú theo lâm sàng đem lại giá trị tiên lượng cao, đồng thờiphân loại giai đoạn theo giải phẫu bệnh dựa vào TNM, giai đoạn u, HER-2,

ER và PR đã bù đắp phần yếu kém trong phân loại AJCC thứ 7 [5], [6] Cácnghiên cứu chỉ ra rằng tiên lượng giai đoạn IA, IB, IIA, IIB theo phân loạiAJCC 8 có tỉ lệ bệnh nhân có thời gian sống không tái phát xa, thời gian sống

có bệnh ung thư vú khá cao, khác biệt với giai đoạn III trở đi [5], [7]

tâm và nghiên cứu nhiều hơn nhằm giúp các nhà lâm sàng và giải phẫu bệnh

có nhiều phương tiện để có thể tiên lượng chính xác hơn các bệnh nhân UTV.Các yếu tố như kích thước u, độ mô học (ĐMH), tình trạng di căn hạch lànhững yếu tố kinh điển để tiên lượng UTV Nhờ sự phát triển của nhiều kỹthuật mới đặc biệt là hóa mô miễn dịch (HMMD) được áp dụng rộng rãi, cácdấu ấn HMMD như ER, PR, HER-2, Ki67 và ứng dụng trong việc phân loại,điều trị UTV hiệu quả hơn Bên cạnh các xét nghiệm tinh tế như thang điểmtái phát Oncotype Dx (đánh giá 21 gen) [8], [9], thang điểm Mammaprint(đánh giá 70 gen) và Mamostrat có thể dự đoán tiên lượng qua đó định hướngđiều trị UTV cá nhân hóa [10], [11] Ngoài ra thang điểm IHC4 với chi phíthấp hơn, đơn giản hơn được tính toán dựa trên 4 dấu ấn HMMD là ER, PR,HER-2 và Ki67, do Cuzick và cộng sự thiết lập nên, nhằm tiên lượng thờigian tái phát của bệnh nhân, có giá trị tương tự như thang điểm tái phátOncotype Dx [12] Tuy nhiên, các nghiên cứu về thang đểm IHC4 chưanhiều, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về vấn đề này Vì vậy, chúng tôi

thực hiện đề tài: “Áp dụng thang điểm IHC4 để phân tầng nguy cơ ung

thư vú biểu mô tuyến vú giai đoạn I-II”, với hai mục tiêu:

1 Nhận xétXác định tỷ lệ các nhóm nguy cơ đặc điểm giải phẫu lâm sàng của ung thư biểu mô tuyến vú giai đoạn I-II theo thang điểm IHC4

bệnh-2 Nhân xétĐánh giá một số mối liên quan giữa các nhóm nguy cơ và đặc điểm giải phẫu bệnh- lâm sàng của ung thư biểu mô tuyến vú giai đoạn I-II.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1.1 1.1.1 Phân loại mô bệnh học

Trong rất nhiều năm qua, đã có nhiều tác giả nghiên cứu phân loại môhọc UTBMTV với mục đích chẩn đoán chính xác về hình thái học và bản chấtcủa khối u Điều này cung cấp những thông tin phục vụ điều trị và tiên lượng

Để có được một hệ thống phân loại mô học và độ mô học hoàn chỉnh, dễ ápdụng, các chuyên gia đã có nhiều thay đổi để đưa ra được bảng phân loại tốtnhất Từ khi phân loại mô học của WHO được đề xuất năm 1968 đến nay, hệthống phân loại của UTV luôn được sửa đổi và bổ sung Điều đó nói lên tínhchất phức tạp cả về hình thái và diễn biến lâm sàng của UTV Hệ thống phânloại được sử dụng phổ biến và được ứng dụng nhiều ở nước ta là phân loạicủa WHO năm 2012

Phân loại UTBMVXM theo WHO 2012:

 Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt (NST)

Ung thư biểu mô đa hình

Ung thư biểu mô với tế bào mô đệm khổng lồ dạng huỷ cốt bào

Ung thư biểu mô với hình ảnh ung thư biểu mô màng đệm

Ung thư biểu mô với đặc điểm melanin

 Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập

Ung thư biểu mô tiểu thùy đặc

Ung thư biểu mô tiểu thùy nang

Ung thư biểu mô tiểu thùy đa hình

Ung thư biểu mô ống - tiểu thùy

Ung thư biểu mô tiểu thùy hỗn hợp

 Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

 Ung thư biểu mô thể mắt sàng

 Ung thư biểu mô nhầy

 Ung thư biểu mô với các đặc điểm tuỷ

Ung thư biểu mô thể tủy

Ung thư biểu mô thể tủy không điển hình

Ung thư biểu mô loại không đặc biệt với các đặc điểm tủy

 Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tiết rụng đầu

 Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tế bào nhẫn

 Ung thư biểu mô vi nhú xâm nhập

 Ung thư biểu mô dị sản loại không đặc biệt

Ung thư biểu mô tuyến vảy độ thấp

Ung thư biểu mô dị sản dạng u xơ

Ung thư biểu mô tế bào vảy

Ung thư biểu mô tế bào hình thoi

Ung thư biểu mô dị sản với sự biệt hóa trung mô

Biệt hóa dạng sụn

Biệt hóa dạng xương

Các loại biệt hóa trung mô khác

 Ung thư biểu mô dị sản hỗn hợp

 Ung thư biểu mô cơ biểu mô

1.1.2 1.1.2 Đặc điểm mô bệnh học

a, Phân loại mô bệnh học

Ung thư vú là một nhóm bệnh phức tạp với đặc điểm mô bệnh học khácbiệt, nhiều nghiên cứu về phân loại mô học của ung thư biểu mô tuyến vúđược tiến hành nhằm đưa đến một chẩn đoán chính xác về hình thái học củakhối u, cung cấp thông tin tiên lượng quan trọng cho nhà lâm sàng khi tiếnhành điều trị

Phân loại mô học của Tổ chức Y tế Thế giới được đề xuất năm 1968 chiaung thư biểu mô vú thành các típ như sau:

UTBM tại chỗ

- UTBM nội ống

- UTBM tiểu thùy tại chỗ

- Thể phối hợp cả thành phần nội ống và tiểu thùy

UTBM xâm nhập

- UTBM ống xâm nhập

- UTBM tiểu thùy xâm nhập

Các loại mô học đặc biệt

bổ sung, điều đó nói lên tính chất phức tạp cả về hình thái của tổn thương vàdiễn biến lâm sàng của bệnh Mới đây, năm 2012, WHO đã công bố bảng phânloại MBH ung thư vú mới nhất với một số sửa đổi bổ sung quan trọng [13]

U BIỂU MÔ Ung thư biểu mô xâm nhập

Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt (NST) 8500/3

UTBM với tế bào đệm khổng lồ dạng huỷ cốt bào 8035/3 UTBM với hình ảnh ung thư biểu mô màng đệm

UTBM với hình ảnh nhiễm melanin

Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập

UTBM tiểu thùy kinh điển

UTBM tiểu thùy đặc

UTBM tiểu thùy nang

UTBM tiểu thùy đa hình

UTBM ống-tiểu thùy

UTBM tiểu thùy hỗn hợp

8520/3

Ung thư biểu mô ống nhỏ 8211/3 Ung thư biểu mô dạng mắt sàng xâm nhập 8201/3 Ung thư biểu mô nhầy 8480/3 Ung thư biểu mô với các đặc điểm tuỷ

UTBM tủy không điển hình 8201/3 UTBM típ không đặc biệt với các đặc điểm tủy 8500/3 Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tiết rụng đầu

Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tế bào nhẫn

Ung thư biểu mô vi nhú xâm nhập 8507/3 Ung thư biểu mô dị sản típ không đặc biệt 8575/3 UTBM tuyến vảy độ thấp 8570/3 UTBM dị sản dạng u xơ 8572/3

UTBM tế bào hình thoi 8032/3 UTBM dị sản với sự biệt hóa trung mô

Biệt hóa dạng sụn 8571/3 Biệt hóa dạng xương 8571/3 Các loại biệt hóa trung mô khác 8575/3 UTBM dị sản hỗn hợp 8575/3

b, Đặc điểm các típ mô bệnh học

Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt

Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt (NST) thường được biếtđến với tên gọi ung thư biểu mô ống xâm nhập không đặc biệt, đây là nhómlớn nhất của ung thư vú xâm nhập Không dễ để định nghĩa về ung thư biểu

mô xâm nhập NST do đây là một nhóm ung thư không đồng dạng, không cóđặc trưng riêng và phân loại đầy đủ so với típ mô học đặc biệt ví như UTBMống nhỏ hay tiểu thùy.

Nhóm này chiếm tỷ lệ cao nhất trong ung thư biểu mô vú xâm nhập,tùy theo nghiên cứu khác nhau ghi nhận có 40-75% ung thư vú thuộc típUTBM xâm nhập NST

Chẩn đoán típ này được đặt ra khi đã loại trừ các típ đặc biệt Các khối uđược quan sát cho thấy sự xâm nhập mạnh, thâm nhập u trong mô đệm tiểuthùy làm phá vỡ cấu trúc đơn vị tiểu thùy bình thường Về mặt cấu trúc, tếbào u sắp xếp thành dây, cụm, bè, một số tế bào u có thể thâm nhập mô đệmthành đám đặc, đôi khi có thể biệt hóa cấu trúc ống nhỏ Tế bào u có bàotương rộng, ưa acid Nhân tế bào thường là đồng dạng, có thể đa hình, hạtnhân nổi rõ, hoạt động phân bào thường ít Có thể có hoại tử và thâm nhậplympho bào UTBM xâm nhập NST típ hỗn hợp được chẩn đoán khi có trên50% tổn thương được đánh giá có mô hình không đặc biệt Ngoài ra, UTBMxâm nhập NST có một số thứ típ hiếm gặp như UTBM đa hình, UTBM có tếbào khổng lồ mô đệm dạng hủy cốt bào, UTBM có đặc điểm u nguyên bàonuôi hoặc có đặc điểm của melanoma

Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập

UTBM tiểu thùy xâm nhập bao gồm các tế bào kém kết dính phân tánriêng rẽ hay xếp thành hàng đơn lẻ trong mô đệm xơ

UTBM tiểu thùy kinh điển gồm những dây tế bào có thể xếp thành hìnhảnh đồng tâm xung quanh ống dẫn bình thường, mô đệm ít có phản ứng hay bịphá vỡ cấu trúc Các tế bào u có đặc điểm kích thước nhỏ, nhân tròn hay hìnhbầu dục có khía, có viền mỏng tế bào chất Nhân chia không điển hình ít gặp.Bên cạnh đó có nhiều biến thể Thể đặc được đặc trưng bởi các tế bào

tiểu thùy nhỏ kém kết dính sắp xếp thành đám, đa hình và nhiều nhân chiahơn thể kinh điển Thể tiểu thùy nang có đặc điểm chính là các tế bào u sắpxếp thành đám hình cầu với ít nhất 20 tế bào trở lên Thể tiểu thùy đa hình có

tế bào u không điển hình, đa hình và phân bào cao hơn thể kinh điển, có thể biệthóa tiết rụng đầu hay tế bào nhẫn Thể ống-tiểu thùy bao gồm hỗn hợp dây tếbào và một phần có cấu trúc ống nhỏ được lợp bởi một hàng tế bào nhỏ đồngdạng Thể hỗn hợp bao gồm thể kinh điển và một hay nhiều các biến thể khác

Ung thư biểu mô với đặc điểm tủy

UTBM với đặc điểm tủy bao gồm UTBM tủy, UTBM tủy không điểnhình và UTBM xâm nhập típ không đặc biệt có đặc điểm tủy Những u này cóđặc điểm chung là u có ranh giới rõ, phát triển thành phần hợp bào, tế bào u

có nhân độ cao và nổi bật là sự thâm nhiễm lympho bào Nhóm u này thườngphản ứng âm tính với thụ thể nội tiết và Her-2

UTBM tủy kinh điển hiếm gặp, chỉ có khoảng <1% ung thư vú hoặc caohơn, phụ thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán

Tiêu chuẩn kinh điển chẩn đoán UTBM tủy là: cấu trúc hợp bào >75%khối u, mô ranh giới rõ, không có biệt hóa ống nhỏ, nổi bật là sự thâm nhậplympho bào ở mô đệm, tế bào u tròn, bào tương rộng, nhân đa hình độ cao, cómột vài hạt nhân, nhiều nhân chia UTBM tủy không điển hình hay UTBM típxâm nhập không đặc biệt đặc điểm tủy được chẩn đoán khi không có đủ tiêuchuẩn theo định nghĩa

Ung thư biểu mô biệt hóa apocrine

UTBM biệt hóa apocrine có đặc điểm tế bào học của tế bào apocrine, có

tỷ lệ khoảng 4% trong ung thư biểu mô tuyến vú

Biệt hóa apocrine có thể có trong UTBM xâm nhập típ không đặc biệt vàtíp đặc biệt (ống nhỏ, tiểu thùy, vi nhú, tủy), cả trong UTBM tiểu thùy tại chỗ

và UTBM ống tại chỗ Tế bào apocrine có nhân dài, hạt nhân nổi rõ, bàotương rộng dạng hạt, ưa acid (típ A, PAS +) hoặc bào tương rộng dạng bọt(típ B) hoặc cả hai.

Ung thư biểu mô nhầy

UTBM nhầy đặc trưng bởi đám tế bào u nhỏ đồng dạng phân tán trongđám chất nhầy Típ này chiếm tỷ lệ khoảng 2% UTBM tuyến vú và thườngxảy ra ở phụ nữ trên 55 tuổi

Mô u gồm các đám tế bào u trôi nổi trong đám chất nhầy, được phâncách bởi các vách xơ có chứa mao mạch Các cụm tế bào có nhiều kích thước

và hình dạng, đôi khi sắp xếp kiểu ống nhỏ Nhân không điển hình thường ítgặp nhưng đôi khi xuất hiện và kèm hình ảnh nhân chia Cấu trúc vi nhú hoặcmắt sàng trong bè hiếm gặp UTBM nhầy giàu tế bào với đám tế bào lớn (típB) biệt hóa thần kinh nội tiết UTBM nhầy típ A có thành phần chất nhầynhiều hơn UTBM nhầy được chẩn đoán khi có trên 90% là tế bào u chế nhầy

Ung thư biểu mô biệt hóa tế bào nhẫn

UTBM biệt hóa tế bào nhẫn đặc trưng bởi tế bào u chứa chất nhầy đẩynhân lệch về 1 phía như hình ảnh tế bào nhẫn

Biệt hóa tế bào nhẫn thường xuất hiện trong UTBM tiểu thùy xâm nhậpnhưng cũng có thể được nhìn thấy trong UTBM xâm nhập típ không đặc biệthoặc các típ UTBM tuyến vú khác Có 2 loại tế bào học của biệt hóa tế bàonhẫn Loại thứ nhất đặc trưng bởi không bào lớn trong bào tương, nhuộmPAS/Alcian blue, HMFG2 dương tính, loại này thường xuất hiện trong tânsản tiểu thùy, UTBM tiểu thùy xâm nhập kinh điển, liên quan đến biến thể đahình của UTBM tiểu thùy Loại hình tế bào học khác cũng tương tự như ungthư dạ dày lan tỏa, đặc trưng bởi chất nhầy lan tỏa lấp đầy bào tương, đẩynhân lệch về một cực tế bào UTBM vú nguyên phát biệt hóa tế bào nhẫn cầnphân biệt với di căn ung thư tế bào nhẫn từ cơ quan khác đến đặc biệt là dạ

dày, ER/PR và GCDFP-15 thường dương tính trong ung thư vú.

Ung thư biểu mô nhú và vi nhú xâm nhập

UTBM nhú xâm nhập là một UTBM nổi bật hình ảnh nhú (>90%) trongthành phần xâm nhập UTBM nhú xâm nhập cực kỳ hiếm gặp, thành phầnxâm nhập bao gồm các cấu trúc nhú được tạo thành bởi các tế bào u ác tínhnằm bao quanh trục liên kết xơ mạch

UTBM vi nhú xâm nhập bao gồm các cụm tế bào rỗng hay hình dâu tạothành bởi các tế bào nhỏ, đa diện hoặc trụ, không có dây xơ mạch mà baoquanh bởi khoảng đệm trống trông như hình ảnh xâm nhập mạch bạch huyết.Các khoảng đệm trống nhìn như các mạch bạch huyết nhưng không được lótbởi tế bào nội mô Đặc điểm tế bào học: bào tương ưa acid, dạng đặc hoặcdạng hạt, một số trường hợp có đặc điểm của apocrine; nhân tế bào rất đahình, nhân chia thay đổi từ thấp đến trung bình, hoại tử hoặc xâm nhậplympho hiếm gặp

Ung thư biểu mô với đặc điểm thần kinh nội tiết

UTBM biệt hóa thần kinh nội tiết có hình thái học tương tự các u thầnkinh nội tiết khác như ở hệ tiêu hóa hay phổi và bộc lộ dấu ấn của u thầnkinh nội tiết UTBM xâm nhập típ không đặc biệt và một vài biến thể của típđặc biệt có thể biệt hóa thành phần thần kinh nội tiết Típ này chiếm khoảng

<1% UTBM tuyến vú

U thần kinh nội tiết biệt hóa cao bao gồm đám đặc hay bè dày đặc tế bào

da dạng như tế bào thoi, dạng tương bào hay tế bào sáng lớn phân tách nhaubởi mô đệm xơ mạch U thần kinh nội tiết ở vú không có đặc điểm tạo thànhdây, dải, hình hoa hồng như trong đường tiêu hóa và phổi Phần lớn u ở độthấp hoặc trung bình

U thần kinh nội tiết biệt hóa kém/ UTBM tế bào nhỏ có hình thái họckhông thể phân biệt được với u tế bào nhỏ ở phổi nếu không có HMMD U

được tạo thành từ dày đặc tế bào nhân tăng sắc, ít bào tương và xu hướng pháttriển xâm nhập, nhân chia và hoại tử nhiều

Ung thư biểu mô dị sản

UTBM dị sản là một nhóm u đặc trưng bởi biệt hóa tân sản biểu môthành tế bào vảy và hoặc thành phần nhìn như trung mô, bao gồm tế bào thoi,dạng sụn, dạng xương, dạng cơ vân Dạng tân sản này bao gồm thành phần dịsản hoặc có kết hợp cả UTBM và dị sản

UTBM dị sản có >90% phản ứng âm tính với thụ thể nội tiết và Her-2,đây là nhóm u không đồng dạng, được chia thành hệ thống phân loại dựa vào

sự đồng thuận của các tác giả

- UTBM tuyến vảy độ thấp: thành phần đặc trưng bao gồm cấu trúctuyến, ống tròn nhỏ xen lẫn đám tế bào biểu mô có thể có tế bào vảy, cầusừng Mô u thường có đám tế bào lympho vây quanh ở ngoại vi

- UTBM dị sản dạng u xơ: thành phần u là các tế bào thoi hiền hòa vớibào tương nhạt màu ưa acid, nhân mảnh nhọn đầu, chất nhiễm sắc mịn,thường không có nhân không điển hình, mô đệm tăng sinh collagen Tế bàothoi thường xếp kiểu lượn sóng xen kẽ các bó hoặc các bó dài như ngón tayxâm nhập nhu mô vú kế cận Bên cạnh đó, mô u có thể gặp đám tế bào dị sảnvảy hoặc những tuyến biến đổi chuyển tiếp sang tế bào thoi

- UTBM tế bào vảy: thường xuất hiện tổn thương nang, nang được lợpbởi tế bào vảy đa hình và nhiều cấp độ nhân không điển hình Các tế bào tânsản xâm nhập mô đệm kế cận dạng dải, dây, đám, mô đệm phản ứng xâmnhập viêm

- UTBM tế bào thoi: các tế bào thoi không điển hình sắp xếp tạo thànhnhiều thành phần cấu trúc từ dải dài như hình xương cá đến dải ngắn tạo cấutrúc cuộn xoáy Tế bào chất thuôn dài theo trục tế bào, nhân đa hình độ trungbình đến cao

- UTBM dị sản với sự biệt hóa trung mô: thành phần dị sản bao gồm hỗn

hợp thành phần trung mô, gồm có biệt hóa dạng sụn, dạng xương, dạng cơvân, thậm chí biệt hóa thần kinh.

- UTBM dị sản hỗn hợp

- UTBM ống nhỏ và UTBM dạng mắt sàng

- UTBM ống nhỏ và UTBM dạng mắt sàng là hai típ đặc biệt có tiênlượng tốt UTBM ống nhỏ được chẩn đoán khi có >90% cấu trúc ống nhỏ biệthóa cao được lợp bởi một hàng tế bào Chẩn đoán UTBM dạng mắt sàng đơnthuần khi có thành phần xâm nhập dạng mắt sàng ở >90% tổn thương, các tếbào u sắp xếp thành đảo trong đó có những khoảng trống như mắt sàng.UTBM dạng mắt sàng thường có đến 50% trường hợp kết hợp với UTBMống nhỏ Hai típ đặc biệt này có điểm chung là tế bào u có kích thước nhỏhoặc trung bình, đơn dạng, nhân chia hiếm gặp, thường phản ứng dương tínhvới thụ thể nội tiết và âm tính với Her-2

- Bên cạnh những típ kể trên, UTBM tuyến vú còn có một số típ rất hếmgặp như UTBM nang dạng tuyến, UTBM biểu bì nhầy… nhưng rất hiếm gặp

1.1.3 1.1.3 Một số đặc điểm tiên lượng

a, Hạch vùng

Những bệnh nhân có di căn hạch nách, tiên lượng xấu hơn so với chưa dicăn, số lượng hạch nách di căn càng nhiều thì tiên lượng bệnh càng xấu Dựavào tình trạng hạch nách có thể đánh giá được giai đoạn lâm sàng, lập kếhoạch điều trị và dự đoán khả năng tái phát Các nhóm hạch vùng gồm: hạchnách, hạch vú trong, hạch cửa và hạch thượng đòn

Hạch nách: Hạch nách được chia làm 3 tầng dựa vào vị trí cơ ngực bé.Tầng I gồm các hạch nằm bên cạnh bó bên cơ ngực bé Tầng II gồm các hạchnằm trên bó giữa và bó bên của cơ ngực bé và hạch trong cơ ngực (hạchRotters) Tầng III là tầng đỉnh nách gồm các hạch nằm trên bó trên cơ ngực

bé, bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách

Hạch vú trong: Hạch vú trong gồm 6 - 8 hạch nhỏ nằm dọc theo độngmạch vú trong, tương ứng với các khoang liên sườn một và hai Nhóm hạchnày nhận bạch huyết từ nửa trong và một phần quầng vú Các UTV ở vị trí ởtrung tâm và 1/4 trong thường di căn hạch vú trong hơn các vị trí khác Hạch

vú trong ít được đánh giá, nhưng di căn vào hạch này chỉ đứng thứ hai sau dicăn hạch nách và có ý nghĩa tiên lượng của nó cũng giống như hạch nách.Hầu hết bệnh nhân có di căn hạch vú trong cũng di căn hạch nách

Hạch cửa: Hạch “cửa” là chặng hạch đầu tiên nhận bạch huyết từ tuyến

vú trước khi đổ vào các chặng hạch tiếp theo của vùng hạch nách Để giảmnhững biến chứng liên quan đến nạo vét hạch nách, ngày nay người ta quantâm nhiều hơn đến việc xác định và lấy hạch cửa Hạch cửa có thể xác địnhtrong khi mổ bằng việc bơm một loại chất màu xanh vào đường bạch huyết.Nghiên cứu của Albertini và cs (1996) cho thấy 92% các trường hợp có thểxác định được hạch này và chỉ có từ 1 đến 4 hạch Sinh thiết hạch cửa vẫn làtiêu chuẩn quan trọng trong phẫu thuật UTV, nếu sinh thiết hạch cửa âm tính

sẽ không cần thiết nạo vét hạch nách và xạ trị vùng hạch sau phẫu thuật Điềunày sẽ giúp bệnh nhân tránh được rất nhiều nguy cơ và biến chứng sau phẫuthuật, mang lại cho họ chất lượng cuộc sống tốt hơn

Hạch thượng đòn: Là hạch vùng trong UTV nhưng có tiên lượng xấuhơn so với các nhóm hạch vùng khác

Như vậy, việc đánh giá hạch di căn hạch và xác định đủ số hạch di căn

là cực kỳ quan trọng trên giải phẫu bệnh cũng như lâm sàng Điều này khôngnhững góp phần đánh giá đúng giai đoạn của bệnh mà còn giúp điều trị vàtiên lượng của các bệnh nhân một cách chính xác

b, Độ mô học.

Độ mô học là một yếu tố tiên lượng quan trọng đối với ung thư vú Năm

1957, Bloom và Richardson đã sử dụng thang tính điểm để phân ĐMH dựavào sự hình thành ống nhỏ, sự đa hình của nhân và hoạt động nhân chia.Những thông số này chỉ áp dụng cho ung thư biểu mô ống xâm nhập Mỗi

hình ảnh được cho điểm từ 1-3 tương ứng lần lượt với các mức độ nhẹ, trungbình, nặng Tổng điểm thay đổi từ 3-9 và được chia độ thành 3-5 điểm là độ

1, 6 hoặc 7 điểm là độ 2 và 8-9 điểm là độ 3 Đối với những loại ung thư vúthể đặc biệt thì hầu hết là những loại có độ ác tính thấp Hai tác giả đã theodõi 359 trường hợp trong 15 năm và cho thấy độ 1 có tỷ lệ sống thêm 5 năm

là 75% và sống thêm 15 năm là 31% trong khi độ 3 có tỷ lệ sống thêm 5 năm

là 32% và sống thêm 15 năm chỉ có 10% [14]

Năm 1993, Elston và cộng sự đã đề xuất một phương pháp chia độ đượccải biên từ cách chia độ của Bloom và Richardson Phương pháp của họ chútrọng đến việc chuẩn bị mô, cố định bệnh phẩm và độ dầy của tiêu bản phảithích hợp Hệ thống chia độ của họ chỉ áp dụng cho ung thư biểu mô ống xâmnhập và các loại đặc biệt của ung thư vú xâm nhập như thể nhầy, thể tuỷ.Theo phương pháp của Elston, đối với sự hình thành ống nhỏ, sự đa hình tháicủa nhân dựa vào kích thước, hình dạng của nhân và tỷ lệ nhân chia phải đánhgiá những vùng ngoại vi hoặc những vùng hoạt động nhân chia nhiều nhất ở ítnhất 10 vi trường ở vật kính 10 [15]

Sau khi chấp nhận sự thay đổi này, rất nhiều nghiên cứu được tiến hànhxếp loại ĐMH cho UTBM xâm nhập WHO phân độ mô học theo sửa đổi củaElston, tuy nhiên xếp độ mô học không chỉ với UTBM xâm nhập típ khôngđặc biệt mà với tất cả các UTBM tuyến vú xâm nhập khác

c, Chỉ số Nottingham

NPI là một chỉ số tiên lượng trong UTV rất đơn giản, cần ít thông tin

do đó dễ sử dụng và được áp dụng rộng rãi Thang điểm NPI ban đầu đượcxây dựng ở Galea năm 1982 chỉ gồm 3 mức độ, sau đó thang điểm này đượcsửa đổi thành bốn mức độ và áp dụng trên nhiều trung tâm điều trị ung thưtrên thế giới NPI được tính dựa vào kích thước u, tình trạng hạch và ĐMHtheo nghiên cứu Amro Masarwah và cs năm 2016

NPI= 0.2 x Kích thước u (cm) + Tình trạng hạch di căn (1, 2, 3) + ĐMH(1, 2, 3)

d, Xâm nhập mạch máu, thần kinh

Xâm nhập mạch máu và bạch mạch là một tiêu chuẩn quan trọng đểđánh giá tái phát sớm và di căn xa trong các loại ung thư nói chung và UTVnói riêng Tuy nhiên, việc xác định sự có mặt của tế bào xâm nhập vào mạchmáu đôi khi rất khó khăn trên tiêu bản nhuộm HE, chính vì vậy việc nhuộmsợi chun hoặc nhuộm HMMD với yếu tố VIII, CD31, D2 – 40 hoặc CD34 đểxác định được đúng lòng mạch máu hoặc bạch mạch, tránh trường hợp xácđịnh nhầm Xâm nhập mạch máu và bạch huyết là một chỉ số có ý nghĩa trongtiên lượng bệnh nhân Tuy nhiên để đánh giá chính xác và khách quan xâmnhập mạch cần có sự hỗ trợ của HMMD, đặc biệt trong các trường hợp chưa

rõ ràng

1.2.1 1.2.1 Phân loại giai đoạn UTV nguyên phát theo AJCC (Ủy ban phòng chống ung thư Hoa Kỳ) lần thứ 8 [16]

T Khối u nguyên phát

TX U nguyên phát không đánh giá được

T0 Không có bằng chứng của khối u nguyên phát

Tis Ung thư biểu mô tại chỗ

Tis (DCIS) Ung thư biểu mô ống tại chỗ

Tis (Paget's) Bệnh Paget của núm vú không liên quan đến ung thư xâm lấn và/

hoặc ung thư biểu mô tại chỗ trong nhu mô vú phía dưới

T1 U có đường kính lớn nhất ≤ 20 mm

T1mi U có vi xâm nhập với đường kính lớn nhất ≤ 1 mm

T1a U có đường kính lớn nhất > 1 mm nhưng ≤ 5 mm

(xung quanh kích thước 1.0-1.9mm tới 2mm) T1b U có đường kính lớn nhất > 5 mm nhưng ≤ 10 mm

T4d Ung thư biểu mô thể viêm

AJCC loại trừ ung thư tiểu thùy tại chỗ được coi như tổn thương lành tính.

Đánh giá kích thước của u là đánh giá đường kính lớn nhất của thành phần xâm nhập, không tính u vệ tinh xung quanh.

Ung thư biểu mô tuyến vú vi xâm nhập: khi có nhiều ổ vi xâm nhập, thì tính đường kính lớn nhất của ổ vi xâm nhập, không cộng tất cả các ổ vi xâm nhập Nên ghi nhận nhiều ổ vi xâm nhập trong chẩn đoán.

N: Hạch vùng

Hạch vùng đánh giá trên giải phẫu bệnh

pNX Hạch vùng không đánh giá được (ví dụ đã được lấy bỏ trước đó,

hoặc không gửi giải phẫu bệnh) pN0 Không có di căn hạch vùng

pN0(i+) Hạch vùng ≤ 0,2mm và/hoặc ít hơn 200 tế bào.

pN0(mol+) Kết quả phân tử dương tính, nhưng không có hạch vùng di căn

được xác định bởi giải phẫu bệnh hoặc IHC

pN1 Vi di căn, hoặc di căn 1 - 3 hạch nách và hoặc có di căn hạch vú

trong được xác định bởi sinh thiết hạch cửa nhưng không sờ thấytrên lâm sàng

pN1mi Vi di căn (> 0,2 mm và/hoặc hơn 200 tế bào, nhưng ≤2mm)

pN1a Di căn 1 - 3 hạch nách, bao gồm ít nhất một hạch > 2mm

pN1b Di căn hạch vú trong.

pN1c Di căn 1 - 3 hạch nách và hạch vú

pN2 Di căn 4 - 9 hạch nách cùng bên; hoặc hạch vú trongcùng bên trên

lâm sàng nhưng không có di căn hạch nách

pN2a Di căn 4 - 9 hạch nách (ít nhất 1 hạch >2,0mm)

pN2b Di căn hạch vú trong trên lâm sàng và không có hạch nách di căn

pN3

pN3a Di căn ≥ 10 hạch nách cùng bên (ít nhất 1 hạch lớn hơn 2,0mm);

hoặc di căn hạch hạ đòn (hạch nách nhóm III) pN3b Di căn hạch vú trong cùng bên trên lâm sàng cùng với 1 hay

nhiều hạch nách dương tính; hoặc di căn > 3 hạch nách và hạch vú trong dựa vào sinh thiết hạch cửa nhưng không sờ thấy trên lâm sàng

M: Di căn xa

M0 Không có di căn xa trên lâm sàng và trên chẩn đoán hình ảnh

cM0(i+) Không có bằng chứng di căn xa trên lâm sàng và chẩn đoán hình

ảnh, nhưng sự lắng đọng của các tế bào u trong tuần hoàn được pháthiện ở mức phân tử hoặc soi hiển vi Hoặc tổn thương hạch xakhông quá 0,2 mm trên bệnh nhân có hoặc không có triệu chứngcủa di căn

cM1 Di căn xa được xác định bởi lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh.pM1 Di căn có thể phát hiện bằng lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh và/

hoặc mô bệnh lớn hơn 0,2 mm

1.2.2 1.2.2 Phân loại giai đoạn theo giải phẫu bệnh

Phu lục 1

tiên lượng ung thư biểu mô vú xâm nhập

1.3.1 1.3.1 Phân loại phân tử ung thư vú bằng HMMD

Bên cạnh bảng phân loại mô bệnh học WHO năm 2012, việc phân loạiUTV còn dựa vào đặc điểm bộc lộ các dấu ấn HMMD hay phân loại theo cáctíp phân tử nhằm phục vụ cho chẩn đoán, điều trị và tiên lượng Có nhiều dấu

ấn HMMD đã được sử dụng để thực hiện phân loại này, các dấu ấn kinh điển là

ER, PR, HER-2, CK5/6 hay EGFR Dựa vào các dấu ấn HMMD này UTV cóthể được chia làm các nhóm sau: lòng ống A, lòng ống B, HER-2 (+), bộ ba âmtính Dựa vào tình trạng bộc lộ CK 5/6 và EGFR có thể chia nhóm bộ ba âmtính làm hai nhóm : dạng đáy và không dạng đáy Nhóm các UTV dạng đáyđược gọi như vậy vì chúng bộc lộ các gen của tế bào đáy (những tế bào cơ biểumô) của vú Vì vậy các u dạng đáy được đặc trưng bởi sự bộc lộ các genkeratin KRT5 và KRT17 Nhóm UTV dạng đáy được chứng minh là có tiênlượng xấu hơn, các UTV nhóm lòng ống A có tiên lượng tốt nhất và các unhóm lòng ống B có tiên lượng trung bình[19], [20]

Năm 2004, Nielsen và cộng sự đưa ra bảng phân loại phân tử UTV gồm

3 nhóm phân tử, dựa vào sự biểu hiện của 4 dấu ấn hóa mô miễn dịch là thụthể nội tiết, HER-2, CK5/6 và EGFR, tác giả này không sử dụng PR và Ki67vào phân loại, tiêu chuẩn để chẩn đoán cho từng loại như sau [19]:

thay đổi Thứ nhất, tác giả đã thêm dấu dấu PR, vì đây là gen liên quan đến

sự điều chỉnh của ER trong các khối u có ER dương tính và liên quan tới sựđáp ứng điều trị nội tiết Thứ hai, tác giả chia lại nhóm HER-2 (+) thành 2nhóm dựa vào tình trạng bộc lộ ER của khối u thành nhóm HER-2 (+)/ER(-) và nhóm HER-2 (+)/ER (+) Bằng cách này, tác giả đã phân loại cácnhóm UTV theo HMMD trong 5 nhóm phân tử dựa trên sự bộc lộ của cácdấu HMMD kể trên Bảng phân loại của Carey và cs (2006):

Lòng ống A ER(+) và/hoặc PR(+); HER-2(-)

Lòng ống B ER(+) và/hoặc PR(+); HER-2(+)

HER-2(+) HER-2(+), ER(-), PR(-)

Dạng đáy ER(-),PR (-),HER-2 (-), CK5/6 (+) và/hoặc EGFR(+)Không dạng đáy ER(-), PR(-), HER-2(-), EGFR(-) và CK5/6(-)

Tỷ lệ các típ phân tử UTV theo St Gallen 2013 [22]:

EGFR

Lòng ống A + Và/ hoặc + - Bất kỳ Bất kỳLòng

ống B

HER-2 (-) + Và/ hoặc + - ≥ 15% Bất kỳHER-2 (+) + Và/ hoặc + + Bất kỳ Bất kỳ

-dạng đáy

Trong cả 2 phân loại của Tang (2009) và Hsiao Chou (2010) đều không

sử dụng Ki67 vào để phân loại các típ phân tử Tuy nhiên, các nghiên cứu saunày chỉ ra Ki67 để phân biệt một số trường hợp lòng ống B có HER-2 (-) vàlòng ống A là cần thiết Có nhiều điểm cắt của tỷ lệ Ki67 đã được sử dụng.Một nghiên cứu của Goldhirsch và cộng sự lấy điểm cut-off của Ki67 là 14%,con số này cũng được đồng thuận trong hội nghị St Gallen năm 2011[24] Tuynhiên, năm 2013, cũng tại hội nghị này lần kế tiếp, các chuyên gia từ 94 quốcgia thống nhất lấy cut-off của Ki67 là 20% Nghiên cứu của Sara Bustreo vàcộng sự năm 2016,tiến hành nghiên cứu hồi cứu trên các bệnh nhân ung thư

vú Luminal ER+/HER-2-, với thời gian theo dõi dài để xác định điểm cut-offKi67, cho kết quả giá trị 20% có giá trị tiên lượng tốt hơn so với giá trị14%[25] Do vậy nghiên cứu của chúng tôi lấy điểm cut-off Ki67 là 20% đểphân loại nhóm lòng ống B có Her-2 (-)

1.3.2 1.3.2 Thụ thể ER và PR

Ba dấu ấn HMMD được dùng thường quy để đánh giá các bệnh nhânUTV là: Estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) và HER-2 Cácdấu ấn này dùng để phân loại phân tử UTV nhằm tìm ra các phương phápđiều trị thích hợp nhất sau phẫu thuật

ER là một yếu tố sao chép nhân, khi nó được hooc-môn estrogen hoạthóa sẽ kích thích sự phát triển của biểu mô tuyến vú Sự phát triển này cũngđược hoạt hóa theo cơ chế tương tự ở các tế bào u, và tất nhiên điều này rấtbất lợi, làm các tế bào u phát triển nhanh dưới tác động của nội tiết Sự bộc lộcủa ER có thể xác định bằng nhiều phương pháp, nhưng những năm gần đây,phương pháp được ưa chuộng là sử dụng HMMD, phương pháp này được ápdụng rộng rãi vì độ nhạy, độ đặc hiệu cao, rẻ, dễ làm với các bệnh phẩm khối

nến được cố định bằng formalin Khoảng 80% các UTV có bộc lộ với ER ởmức độ từ nhỏ hơn 1% tới 100% ER dương tính có lợi cho điều trị ung thư

vú bằng liệu pháp hooc-môn, điều này đã đươc chứng minh rõ ràng[26], [27]

ER dương tính là một yếu tố tiên lượng bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị nộitiết như Tamoxifen, cơ chế là làm phong tỏa sự tác động của estrogen, điềunày giúp cho thời gian sống thêm của các bệnh nhân có ER dương tính tốthơn ER âm tính Tuy nhiên, một số nghiên cứu gần đây cho thấy tiên lượngcủa các bệnh nhân bộc lộ ER từ 1 – 9% có điều trị nội tiết với các bệnh nhânbộc lộ ER từ 1-9% không điều trị nội tiết với các bệnh nhân không bộc lộ ER

là không có sự khác biệt[28] Chính vì vậy một số nhà giải phẫu bệnh quanđiểm ER phải dương tính khi từ 10% trở lên, tuy nhiên đây chỉ là một sốnghiên cứu riêng lẻ mà chưa có sự đồng thuận cao

PR cũng là một dấu ấn thường xuyên được đánh giá bằng phương phápHMMD ER kiểm soát việc bộc lộ của PR, nên sự bộc lộ của PR thườngxuyên chỉ ra con đường estrogen - ER còn hoạt động Sự bộc lộ này thể hiện

tế bào được hoạt hóa bởi progesterone ở biểu mô vú bình thường cũng tương

tự ở tế bào ung thư Cũng giống như ER, PR bộc lộ ở nhân trong khoảng 70% UTV, với bộc lộ trong khoảng 0% đến 100% tế bào dương tính Mặc dùbộc lộ của PR có liên quan chặt chẽ với sự bộc lộ của ER, nhưng không phảilúc nào cũng như vậy dẫn tới có 4 trường hợp Mỗi trường hợp lại có sự liênquan đáng kể với sự đáp ứng với điều trị hooc-môn Khi chỉ có ER dương tínhthì chỉ có 34% u đáp ứng với liệu pháp hooc-môn, tỉ lê đáp ứng tăng lên là78% khi cả hai hooc-môn dương tính [28]

60-1.3.3 1.3.3 Thụ thể Her-2

Gen HER-2 (Human epidermal growth factor receptor 2) nằm ở NST 17,

mã hóa cho receptor yếu tố phát triển trên bề mặt tế bào biểu mô tuyến vú Sựbộc lộ HER-2 đã được đánh giá khoảng 25 năm Các nghiên cứu chỉ ra các

gen này được khuếch đại trong khoảng 15% các UTBMVXN nguyên phát, và

sự khuếch đại này liên quan đáng kể với sự bộc lộ của protein này Sự bộc lộHER-2 rất thường xuyên trong các nghiên cứu trước kia, khi chưa có chụp X -quang vú tầm soát, có thể do sự phát hiện khối u muộn nên có nhiều thời giankhối u phát triển và biến đổi về gen

Tình trạng bộc lộ HER-2 được phát hiện thông qua HMDM hoặcphương pháp kỹ thuật lai tại chỗ (FISH) trên mẫu từ bệnh phẩm khối nến có

cố định bằng formalin với mức ý nghĩa là khá tương đồng Mối quan hệ giữamức độ bộc lộ HER-2 với tiến triển lâm sàng rất phức tạp và phụ thuộc nhiềuyếu tố khác Các nghiên cứu gần đây chỉ ra những bệnh nhân UTBMVXM cókhuếch đại HER-2 thường đáp ứng với điều trị đích đặc biệt là các thuốcnhắm vào HER-2 như trastuzumab, lapatinib

Hiện nay, lý cho chính của việc đánh giá bộc lộ HER-2 là để xác địnhthuốc trong điều trị đích Khối u có HER-2 dương tính được xác định khi toàn

bộ màng tế bào bắt màu mạnh (mức độ 3+) với >30% các tế bào u, khi genHER-2 dương tính mức 2+, các chuyên gia khuyến cáo thực hiện khuếch đạinhờ kỹ thuật lai tại chỗ xác định có khuếch đại gen này hay không Nhữngkhối u này thường đáp ứng với điều trị đích tốt nhất Những khối u có bộc lộ

ít hoặc không bộc lộ HER-2 qua HMMD thường có số lượng gen HER-2 ởmức độ bình thường và được coi là âm tính

1.3.4 1.3.4 Ki67

Ki67 là một kháng thể đơn dòng đặc hiệu với kháng nguyên nhân tế bào,đây là một dấu ấn của tế bào trong quá trình phát triển [29] Ki67 chỉ đượcbộc lộ ở những tế bào đang tăng sinh (pha G1, S, M, G2) của chu kỳ tế bào màkhông bộc lộ khi tế bào ở giai đoạn nghỉ ngơi G0 [30] Do đó Ki67 được sửdụng rộng rãi như một dấu ấn tăng sinh tế bào với các mức độ của u, Ki67 làmột protein gắn với AND của nhân [31] Năm 2013, Inwald và cs đã tiến

hành nghiên cứu mối quan hệ Ki67 với tiên lượng bệnh nhân và kết quảnghiên cứu đã chỉ ra với mức độ bộc lộ càng cao thì tiên lượng xấu hơn[32].Việc chọn điểm cắt cho Ki67 đã được thực hiện qua rất nhiều nghiêncứu, năm 2013, tại hội nghị St Gallen, các thành viên từ 94 quốc gia thốngnhất điểm “cut-off” cho Ki67 bộc lộ cao là 20%.

1.3.5 1.3.5 Thang điểm IHC4 và giá trị tiên lượng ung thư vú.

a, Thang điểm tiên lượng IHC4

Nhiều công cụ đã được phát triển nhằm phân loại bệnh theo các nhómphân tử Các công cụ này đều có thể xác định biểu hiện gen (gen signature)của bệnh nhân, từ đó phân loại bệnh vào các phân nhóm Hai công cụ phổbiến hiện nay trên thị trường là Oncotype DX và MammaPrint Oncotype DX(công ty Genomic Health – Mỹ) sử dụng kỹ thuật Phản ứng chuỗi polymerase(PCR- Polymerase chain reaction) để xác định biểu hiện của một nhóm 21gen và cho ra điểm đánh giá khả năng tái bệnh (recurrence score).MammaPrint công ty Agendia- Mỹ) sử dụng kỹ thuật microarray để phân tíchbiểu hiện của một nhóm 70 gen để phânchia bệnh nhân vào nhóm có tiênlượng tốt hoặc xấu [33] Tuy nhiên, do nguyên nhân tài chính và cơ sở vậtchất, bệnh nhân ở nhiều nơi trên thế giới không thể được xét nghiệm bằng cáccông cụ phân tử này Vì vậy, phương thức thay thế là sử dụng các công cụphổ biến hơn, bao gồm Hoá mô Miễn dịch (IHC – Immunohistochemistry)cho ER, PR, Ki67 cùng với IHC hoặc lai tại chỗ (In situ hybridization) choHER-2 [34], [35]

Năm 2011, Cuzick và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 1125 bệnhnhân có ER (+) cho kết quả thang điểm IHC4 có giá trị tương tự nhưOncotype DX, và có rất ít giá trị tiên lượng bổ sung khi kết hợp cả hai thangđiểm [12]

Công thức tính IHC4:

Trong đó:

ER10: thụ thể estrogen trong thang điểm H được định nghĩa là tổng của

% tế bào nhuộm dương tính yếu với 2 lần % tế bào dương tính trung bình và 3lần % tế bào nhuộm dương tính mạnh chia cho 30 để được giá trị trong phạm

vi từ 0-10

PgR10 : % tế bào nhuộm dương tính với thụ thể với điểm cut-off là 10%,giá trị đó chia cho 10 để được giá trị trong phạm vi từ 0-10

Ki67: % tế bào nhuộm dương tính

HER-2: theo khuyến nghị của nhà sản xuất là 3+ là dương tính

Trong trường hợp HER-2 âm tính, công thức IHC3 được thiết lập như sau:

b, Các nghiên cứu về thang điểm IHC4

Năm 2012, S Barton và cộng sự đánh giá thang điểm IHC4+C trong thựchành lâm sàng điều trị ung thư vú sớm dựa trên giá trị định lương ER, PR,HER-2, Ki67 và tham số lâm sàng như kích thước u, độ mô học, hạch di căn,tuổi và điều trị Tamoxifn hoặc AI (Aromatase inhibitors) IHC4+C đưa ra dựđoán về nguy cơ tái phát xa ở phụ nữ sau mãn kinh 9 năm, với đặc điểm hạch

âm tính, dương tính với thụ thể hooc-môn, được điều trị liệu pháp nội tiếttrong 5 năm Nghiên cứu này đã chỉ ra rằng thang điểm IHC4+C cung cấpthông tin về tiên lượng tương đương với thang điểm tái phát xa RS và đượcđánh giá trong bộ dữ liệu độc lập [36]

Nghiên cứu của Dennis C Sgroi và cộng sự (2013) về so sánh giá trị tiênlượng thời gian tái phát xa giữa IHC4 và chỉ số ung thư vú (BCI- breast