THEO dõi ẢNH HƯỞNG của ANTHRACYCLINES lên CHỨC NĂNG THẤT TRÁI ở các BỆNH NHÂN u LYMPHO ác TÍNH KHÔNG HODGKIN được điều TRỊ BẰNG ANTHRACYCLINE

---***---MÃ THỊ THU HIỀN THEO DÕI ẢNH HƯỞNG CỦA ANTHRACYCLINES LÊN CHỨC NĂNG THẤT TRÁI Ở CÁC BỆNH NHÂN U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG ANTHRACYCLINE ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN T

-*** -MÃ THỊ THU HIỀN

THEO DÕI ẢNH HƯỞNG CỦA ANTHRACYCLINES LÊN CHỨC NĂNG THẤT TRÁI Ở CÁC BỆNH NHÂN U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG ANTHRACYCLINE

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

MÃ THỊ THU HIỀN

THEO DÕI ẢNH HƯỞNG CỦA ANTHRACYCLINES LÊN CHỨC NĂNG THẤT TRÁI Ở CÁC BỆNH NHÂN U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG ANTHRACYCLINE

1.1 Đại cương về bệnh u lympho ác tính không Hodgkin 3

1.1.1 Chẩn đoán xác định 3

1.1.2 Chẩn đoán thể bệnh 4

1.1.3 Chẩn đoán giai đoạn theo tiêu chuẩn của Ann Arbor, năm 1971 7

1.1.4 Hóa trị liệu trong điều trị u lympho không Hodgkin 7

1.2 Anthracycline và tác dụng phụ lên tim mạch 11

1.2.1 Đại cương về anthracycline 11

1.2.2 Cơ chế ngộ độc cơ tim do Anthracycline, các nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam 12

1.3 Siêu âm tim trong đánh giá chức năng thất trái 17

1.3.1 Đánh giá kích thước và chức năng tâm thu thất trái 17

1.3.2 Siêu âm tim đánh giá chức năng tâm trương thất trái 19

1.3.3 Siêu âm tim đánh dấu mô 2D 22

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 26

2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu 26

2.2.4 Cách bước tiến hành nghiên cứu 26

2.2.5 Sơ đồ nghiên cứu 27

2.2.6 Phương pháp tiến hành siêu âm tim 27

2.3 Các biến số nghiên cứu 32

2.3.1 Đặc điểm chung 32

2.3.4 Các thông số siêu âm tim 33

2.4 Một số tiêu chuẩn đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 35

2.5 Sai số và khống chế sai số 36

2.6 Quản lý và phân tích số liệu 36

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 37

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 38

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 38

3.2 Mục tiêu 1 40

3.2.1 Đặc điểm siêu âm tim trước điều trị 40

3.2.2 Đặc điểm siêu âm tim sau điều trị 2 đợt 41

3.2.3 Đặc điểm siêu âm tim sau điều trị 4 đợt 41

3.2.4 Mối liên quan của một số yếu tố đến sự giảm chức năng thu thất trái sau điều trị 43

3.3.5 Mối liên quan của một số yếu tố đến sự giảm chức năng tâm trương thất trái sau điều trị 43

3.3.6 Mối liên quan của một số yếu tố đến sự giảm GLS sau điều trị 43

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 44

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 44

4.2 Đặc điểm chức năng thất trái trên siêu âm tim sau 2 đợt điều trị, sau 4 đợt điều trị 44

4.3 Mối liên quan của một số yếu tố nguy cơ đến sự rối loạn chức năng thất trái sau điều trị 44

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 45

DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 38

Bảng 3.2: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới tính 38

Bảng 3.3: Đặc điểm liều tích lũy của đối tượng nghiên cứu 38

Bảng 3.4: Đặc điểm ĐTĐ trước vào sau điều trị 39

Bảng 3.5: Đặc điểm xét nghiệm huyết học trước và sau điều trị 39

Bảng 3.6: Đặc điểm sinh hóa máu trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 39

Bảng 3.7: Đặc điểm sinh hóa máu sau điều trị của đối tượng nghiên cứu 40

Bảng 3.8: Đặc điểm chức năng thất trái trước điều trị 40

Bảng 3.9: Đặc điểm chức năng thất trái sau điều trị 2 đợt 41

Bảng 3.10: Đặc điểm chức năng thất trái sau điều trị 4 đợt 41

Bảng 3.11: Tỷ lệ giảm Δ EF có ý nghĩa (≥ 10%) sau điều trị 4 đợt 41

Bảng 3.14: Liên quan giữa tuổi, ferritin, liều tích lũy với EF sau điều trị 43

Hình 1.2 Minh họa cách đo EF bằng phương pháp Simpson 4B và 2B 18

Hình 1.3 Phương pháp đo thể tích nhĩ trái 19

Hình 1.4 Hình ảnh siêu âm Doppler mô đánh giá 20

vận động vòng van hai lá 20

Hình 2.1 Minh họa siêu âm TM 28

Hình 2.2: Mô tả cách đo phân số tống máu thất trái theo phương pháp Simpson29 Hình 2.3 Minh họa đo thể tích nhĩ trái trên mặt cắt 2B và 4B từ mỏm 29

Hình 2.4 Doppler xung thăm dò dòng chảy qua van hai lá 30

Hình 2.5 Hình ảnh siêu âm Doppler mô đánh giá vận động vòng van hai lá 31

Hình 2.6A Chọn điểm trên mặt cắt 3buồng 31

Hình 2.6B Sức căng trên mặt cắt 3buồng 31

Hình 2.6C Chọn điểm trên mặt cắt 4buồng 32

Hình 2.6D Sức căng trên mặt cắt 4buồng 32

Hình 2.6E Hình ảnh Bull’s eye 32

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là bệnh ung thư tế bào dòngbạch cầu lympho, là một trong số mười loại ung thư phổ biến nhất trên thếgiới hiện nay Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu -GLOBOCAN về ULAKH, năm 2018 thế giới ước tính có gần 510.000 ngườimắc mới (chiếm 2,8%) và gần 250.000 người tử vong (chiếm 2,6%) [1] TạiViệt Nam, năm 2018 có hơn 3500 trường hợp mới mắc và hơn 2100 trườnghợp tử vong, đứng hàng thứ 11 trong các tử vong do ung thư.[1]

Hóa trị liệu từ lâu vẫn luôn là biện pháp điều trị đóng vai trò quan trọngkhông thể thay thế đối với ULAKH Gần đây, nhờ những tiến bộ mới trong kĩthuật chẩn đoán và điều trị, việc điều trị BN ULAKH đã đạt được những bướctiến dài so với những thập kỉ trước Tỉ lệ tử vong ở Mỹ đã giảm trung bình2,2% mỗi năm trong giai đoạn 10 năm từ 2007 đến 2016 Tỷ lệ bệnh nhânsống trên 5 năm sau điều trị tăng từ 64,4% giai đoạn 1995 - 2000 lên 74% giaiđoạn 2009 - 2015 [2]

Tuy nhiên, song song với việc tăng tỉ lệ sống còn của các bệnh nhân mắcULAKH thì gánh nặng bệnh lý do tác dụng phụ của hóa chất điều trị ung thư,

mà thường gặp nhất là bệnh tim mạch như suy tim, bệnh mạch vành, rối loạnnhịp tim… cũng đang đặt ra một bài toán mới đầy thách thức cho các bác sĩlâm sàng [3]

Anthracycline là một hóa chất mang lại hiệu quả điều trị cao trong cácphác đồ hóa chất điều trị của nhiều bệnh lý ung thư như ung thư vú [4],lymphoma,…[5, 6], nhưng lại có tác dụng phụ rõ rệt lên tim mạch và ảnhhưởng đến tiên lượng của các bệnh nhân sau điều trị ung thư [7, 8] Một kếtquả phân tích từ 3 thử nghiệm lâm sàng cho thấy Doxorubicin sử dụng vớiliều tích lũy 400mg/m2 có thể gây ra suy tim với tỉ lệ lên tới 5%, thậm chí ởliều cao 700mg/m2 thì con số này lên tới 48% [9]

Siêu âm tim là một thăm dò không xâm nhập, có thể tiến hành một cách

nhanh chóng, thuận tiện và lặp lại nhiều lần được khuyến cáo chỉ định trongnghiên cứu cũng như thường quy trên lâm sàng để đánh giá và theo dõi chứcnăng thất trái ở bệnh nhân ung thư điều trị Anthracycline.[3, 7, 10]

Mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu được tiến hành nhằm làm rõ

về chẩn đoán, điều trị, tiên lượng và dự phòng các bệnh lý tim mạchgây ra do hóa chất điều trị ung thư nhưng cho đến nay, vẫn chưa có một

sự đồng thuận hay khuyến cáo (guidelines) chính thức nào được đưa ra

Ở Việt Nam, các nghiên cứu về vấn đề này còn rất ít và sơ lược Vì vậy

chúng tôi quyết định tiến hành nghiên cứu “Theo dõi ảnh hưởng của Anthracyclines lên chức năng thất trái ở các bệnh nhân u lympho

ác tính không Hodgkin được điều trị bằng Anthracycline” với 2

mục tiêu:

1 Xác định tỉ lệ rối loạn chức năng thất trái bằng siêu âm tim trên bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin điều trị bằng Anthracycline.

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến rối loạn chức năng thất trái trên bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin được điều trị bằng Anthracycline.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương về bệnh u lympho ác tính không Hodgkin

1.1.1 Chẩn đoán xác định: dựa vào lâm sàng và kết quả sinh thiết tổn

thương hạch hoặc tổ chức lympho làm giải phẫu bệnh và nhuộm hóa mô miễndịch theo phân loại của WHO 2008

- Lách có thể to, đặc biệt u lympho thể lách hoặc giai đoạn muộn củabệnh

- Gan to ít gặp hơn và thường kèm theo hạch to và/hoặc lách to

- Khoảng < 25% trường hợp có triệu chứng “B” gồm: Sốt, ra mồhôi đêm, sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng không giảithích được nguyên nhân

- Ở giai đoạn muộn của bệnh, thường xuất hiện thiếu máu, nhiễmkhuẩn, xuất huyết và các biểu hiện chèn ép, xâm lấn của tổ chứclympho

b Cận lâm sàng

- Hạch đồ: Hạch tăng sinh, khá đồng nhất, chủ yếu là lymphoblasthoặc prolymphocyte Ít gặp bạch cầu đoạn trung tính, plasmocyte, đạithực bào, tế bào xơ

- Sinh thiết hạch hoặc tổ chức lympho: Tổn thương dạng nanghoặc lan toả; tế bào to hoặc tế bào nhỏ hoặc hỗn hợp to, nhỏ

- Hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết hạch/ tổ chức lympho: Dựa trêncác dấu ấn miễn dịch giúp phân loại u lympho không Hodgkin tế bào B, Thoặc NK

- Xét nghiệm khác:

+ Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (huyết đồ) có thể gặp giảmlượng huyết sắc tố, giảm số lượng tiểu cầu, số lượng bạch cầu có thể tănghoặc giảm

+ LDH tăng trong khoảng 30% trường hợp Tăng calci máu Chức

năng gan thận có thể có biểu hiện rối loạn Beta 2 microglobulinthường tăng.

+ Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, X-quang, CT,PET, PET-CT, MRI) giúp phát hiện hạch sâu như hạch trung thất, hạch

a Xếp loại u lympho không Hodgkin theo công thức thực hành (WF), 1982

Độ ác

tính thấp

WF1 U lympho tế bào nhỏ WF2 Thể nang tế bào nhỏ, nhân khíaWF3 Thể nang hỗn hợp tế bào nhỏ, nhân khía và tế bào lớn

Độ ác

tính cao

WF8 Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịchWF9 Nguyên bào lymph

WF10 U lympho Burkitt’s, tế bào nhỏ nhân không khía

b Xếp loại u lympho không Hodgkin theo Tổ chức y tế thế giới năm 2008

U lympho tiền thân TB B

LXM cấp dòng lympho B/U lympho

nguyên bào lympho B không đặc hiệu

Chuyển đoạn NST t(9;22)

U lympho tiền thân TB T

LXM cấp dòng lympho T/U lymphonguyên bào lympho T

LXM tiền TB lympho T

U lympho lách/ LXN không xếp loại

U lympho TB nhỏ vùng tủy đỏ của

lách

U lympho dạng lympho – plasmo

Bệnh Waldestrom

Bệnh chuỗi nặng: α,γ, μ

Đa u tủy tương bào

U tương bào đơn độc của xương

U tương bào ngoài xương

U lympho vùng rìa ngoài hạch của

U lymoho TB B lớn giàu tế bào T

U lympho TB B lớn lan tỏa nguyên

phát của hệ thần kinh trung ương

U lympho TB B lớn lan tỏa da nguyên

phát, kiểu chân

U lympho TB B lớn lan tỏa, EBV +

Tế bào T/NK trưởng thành

LXM TB lympho lớn có hạtBệnh lý tăng sinh lympho mạn tính của

TB NKLXM TB NK diễn tiến nhanhBệnh lý tăng sinh TB lympho T toànthân có EBV (+) ở trẻ em

U lympho giống với bệnh đậu mùa gâyphổng nước

U lympho TB T giống viêm mỡ dưới da

U lympho dạng sùi nấm (mycosisfungoides)

Hội chứng SerazyBệnh lý tăng sinh TB lympho T có CD

30 (+) ở da nguyên phát

U lympho TB T tăng tạo sần

U lympho TB T ngoại vi không đặc hiệu

U lympho TB lớn thoái sản đa nguyênphát

U lympho TB T gamma/delta da nguyênphát

U lympho TB NK gây độc tế bào diễn

U lympho TB B lớn lan tỏa kết hợp

U lympho loại nguyên tương bào

U lympho TB B lớn xuất hiện ở bệnh

Castleman đa tâm kết hợp với nhiễm

Herpes virus 8 ở người

U lympho tràn dịch nguyên phát

U lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại,

có đặc điểm trung gian giữa U

lympho TB B lớn lan tỏa và U

lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại,

có đặc điểm trung gian giữa U

lympho TB B lớn lan tỏa và bệnh

Hodgkin cổ điển

tiến nhanh hướng biểu bì, da nguyênphát

U lympho TB T nhỏ, trung bình, CD 4+,nguyên phát ở Da

U lympho TB T ngoại vi không đặc hiệu

ở da

U lympho TB T nguyên bào miễn dịchmạch

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (+)

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (-)

c Xếp loại u lympho không Hodgkin theo tiến triển của bệnh

Kết hợp mô bệnh học và biểu hiện lâm sàng của mỗi thể màchia làm hai nhóm:

- Nhóm tiến triển chậm bao gồm: Lơ xê mi kinh dòng lympho/ ulympho tế bào nhỏ; u lympho thể nang (giai đoạn I,II); u lympho vùngrìa (hạch, lách, thể MALT); hội chứng Sezary/ Mycosis fungoides; ulympho da nguyên phát tế bào T lớn kém biệt hóa

- Nhóm tiến triển nhanh bao gồm: DLBCL, FL giai đoạn III, ulympho Burkitt’s, u lympho không Hodgkin tế bào T không thuộc haithể kể trên

1.1.3 Chẩn đoán giai đoạn theo tiêu chuẩn của Ann Arbor, năm 1971.

I Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí ngoài hạch (IE)

II Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ hoành Có

thể bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE) hoặc cả hai (IIES)nhưng vẫn nằm một phía cơ hoành.

III Tổn thương nằm hai phía cơ hoành Có thể tổn thương ở lách

(IIIS), hoặc vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES)

IV Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch (như:

Tủy xương, gan, phổi…), có kèm hoặc không kèm tổn thươnghạch

B là khi có biểu hiện triệu chứng “B”: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10%trọng lượng cơ thể trong 6 tháng A là khi không có các triệu chứng trên

1.1.4 Hóa trị liệu trong điều trị u lympho không Hodgkin

Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn

cứ vào kết quả chẩn đoán mô bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh Sự cómặt hay không của hội chứng B cũng cần được cân nhắc Phương hướngchung trong việc điều trị ULAKH là kết hợp nhiều phương pháp, chủyếu là bằng hóa xạ trị kết hợp [11]

ULAKH thường có biểu hiện lan rộng ngay từ đầu, thậm chí bệnh

có thể tiến triển ngay trong quá trình xạ trị Do vậy chỉ định hóa trịthường được áp dụng cho phần lớn các bệnh nhân

Việc lựa chọn phác đồ điều trị dựa vào các yếu tố: thể mô bệnh học,giai đoạn bệnh, có hội chứng B hay không, chỉ số toàn trạng và các bệnhphối hợp.Phác đồ điều trị thay đổi từ điều trị tối thiểu bằng đơn hóa chất(Chlorambucil, Vincristin) tới các phác đồ đa hóa chất vừa và mạnh nhưCOP, CHOP, R-CHOP, MACOP-B Trong hóa trị, phác đồ cóAnthracycline thường có hiệu quả cao nhất.[5, 12]

 Một số phác đồ hóa chất thường dùng trong điều trị ULAKH

- FC

Fludarabin 25mg/m2 da Truyền tĩnh mạch 1→3Cyclophosphamid 250 mg/m2 da Truyền tĩnh mạch 1→3

- CHOP

Cyclophosphamid 750mg/m2 da Truyền tĩnh mạch 1Doxorubicin 50mg/m2 da Truyền/tiêm tĩnh

Bleomycin 10 đơn vị/m2 da Truyền tĩnh mạch 1, 5

- DHAP

Cisplatin 100mg/m2 da Truyền tĩnh mạch chậm trong 24 giờ 1Cytarabine 2g/m2da/12gi

40 mg Uống hoặc truyền tĩnh mạch 1-4

Dexamethasone nhỏ mắt trước và sau dùng cytarabine

Điều trị 3 đợt, mỗi đợt cách nhau 28 ngày

- ESHAP

Cisplatin 25mg/m2 da Truyền tĩnh mạch liên tục 1→4Etoposid 40mg/m2 da Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ 1→4Cytarabine 2g/m2 da Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ 5

+ Dexamethasone nhỏ mắt trước và sau khi dùng cytarabine liềucao

+ Điều tri 3-6 đợt, mỗi đợt cách nhau 28 ngày

- ICE

Ifosfamide 5g/m2 da Truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ 2Etoposid 100mg/m2 da Truyền tĩnh mạch trong 2 giờ 1→3Carboplatin AUC 5 Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ 2 Điều trị 3 đợt, mỗi đợt cách nhau 14 ngày Dùng mesna trước và sautruyền ifosfamid

- Chlorambucil: 0,1-0,2mg/kg/ngày x 7-14 ngày, chu kỳ 28

ngày Hoặc 0,4-0,6mg/kg mỗi 2 tuần có thể kết hợp với prednisolone

- Chú ý:

+ Nếu u lympho không Hodgkin tế bào B có CD20+, thêmrituximab vào ngày 1 (48h) ở các phác đồ CHOP, CVP, EPOCH,CHOP-E, CHOP-Bleo, FC, ICE

+ Các phác đồ gồm CHOP, CVP, EPOCH, E, Bleo, FC có thể dùng đến 9 đợt Trong đó: 3 đợt đầu có thể dùng cách

CHOP-nhau từ 14-21 ngày; 3 đợt tiếp theo cách CHOP-nhau 21-30 ngày Khoảngcách giữa các đợt phụ thuộc vào lâm sang, xét nghiệm

+ Trì hoãn điều trị khi máu ngoại vi có số lượng bạch cầu đoạntrung tính < 1 G/L hoặc số lượng tiểu cầu < 100G/L

1.2 Anthracycline và tác dụng phụ lên tim mạch

1.2.1 Đại cương về anthracycline (doxorubicin)

Doxorubicin là một kháng sinh chống u thuộc nhóm anthracyclin gây

độc cho tế bào được phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces peucetiusvar Ceacius Thuốc gián tiếp phá vỡ chuỗi DNA bởi tác dụng củaanthracyclin trên topoisomerase II, xen vào giữa DNA, ức chế men trùng hợp

DNA do đó ức chế sự nhân lên, phát triển của tế bào ung thư.

Sau khi tiêm truyền ,thuốc phân bố chủ yếu ở các mô của cơ thể.Thể tích phan bố khoảng 25 lít/kg Thời gian bán hủy khoảng 30 giờ.Trong huyết tương, khoảng 70% doxorubicin liên kết với các protein.Chuyển hóa chậm ở người suy gan Trong vòng 5 ngày sau khi dùngthuốc ,khoảng 5% liều đào thải qua thận, trong vòng 7 ngày khoảng 40-50% thải trừ qua mật

Doxorubicin được chỉ định dùng trong điều trị u lympho ác tính,

u xương ác tính, carcinom tuyến giáp…Liều dùng đơn hóa chất daođộng trong khoảng 60-76mg/m2 da, khi dùng phối hợp với các hóa chấtkhác liều giảm xuống còn khoảng 30-40mg/m2 da

Chống chỉ định: Quá mẫn cảm với thuốc, người có biểu hiện suygiảm tuỷ xương rõ, suy tim

Thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn như: ức chế tủy ,buồn nôn,nôn, độc tính trên tim… [13]

1.2.2 Cơ chế ngộ độc cơ tim do Anthracycline, các nghiên cứu trên thế giới

và Việt Nam

Những tác dụng phụ trên tim mạch do Anthracycline - hay còngọi là ngộ độc cơ tim do Anthracycline (anthracycline-inducedcardiotoxicity) đã được phát hiện từ rất sớm ngay sau khi nó được sửdụng một cách rộng rãi để điều trị ung thư trong thập niên 70 Trải quahơn 50 năm lịch sử với sự nỗ lực của rất nhiều nhà khoa học thế nhưngcho đến nay vẫn chưa có một tiêu chuẩn chính thức và đầy đủ để địnhnghĩa tình trạng ngộ độc cơ tim này

Ngộ độc cơ tim do thuốc điều trị ung thư lần đầu được quan sát vàghi nhận trong một nghiên cứu của Von Hoff và cộng sự năm 1979, với2,2% số bệnh nhân ung thư ở tuổi trưởng thành được điều trị bằngDoxorubicin có biểu hiện một tình trạng suy tim sung huyết đặc trưng

bởi các triệu chứng lâm sàng phù phổi và quá tải dịch Nghiên cứu nàycũng cho thấy tỉ lệ xuất hiện suy tim sung huyết có sự phụ thuộc vàoliều tích lũy của Doxorubicin, với một sự gia tăng mạnh về tỷ lệ suytim ở liều tích lũy là 550 mg/m² Sự tích luỹ của Anthracycline là mộtyếu tố lâm sàng để dự đoán sự phát triển của suy tim[14] Một phântích gộp hồi cứu trên 3 thử nghiệm ung thư vú và ung thư phổi củaSwain và cộng sự còn ghi nhận tỉ lệ suy tim sung huyết cao hơn và tỉ lệnày phụ thuộc liều tích lũy với kết quả lần lượt là 4,7%, 26% và 48%tương ứng với liều Doxorubicin 400, 500 và 700 mg/m2 da [9] Tuynhiên, có khác biệt đáng kể giữa các bệnh nhân nhạy cảm vớianthracycline Nhiều bệnh nhân có thể sử dụng anthracycline liềuchuẩn mà không có biến chứng lâu dài trên tim Ngược lại, có nhữngbệnh nhân đã có những biến chứng xảy ra sớm sau liều đầu tiên[15].Các nghiên cứu sâu hơn về bệnh cơn tim do Doxorubicin có bằngchứng trên sinh thiết cũng đã ghi nhận một tiên lượng xấu đáng báođộng với tình trạng ngộ độc cơ tim có nguy cơ tử vong cao gấp 3,46 lần

và tỉ lệ tử vong sau 2 năm là 50% [8] Theo Cascales và cộng sự, khiphân tích mẫu sinh thiết cơ tim bệnh nhân sử dụng nhóm anthracycline

và nhóm chứng thì thấy có hiện tượng xơ hóa lan tỏa, xơ hóa từngmảng, hoại tử mảng, hoại tử cơ tim khác biệt có ý nghĩa thống kê so vớinhóm chứng [16]

Có nhiều giả thuyết về cơ chế sinh bệnh học của tình trạng ngộđộc cơ tim do anthracycline Giả thuyết được ủng hộ nhiều nhất là sựtăng sản xuất các gốc tự do và stress oxy hóa, tạo ra các phản ứng oxyhóa và peroxid hóa lipid của màng tế bào dẫn đến tổn thương không thểđảo ngược đối với tế bào cơ và xơ hóa mô Các giả thuyết khác baogồm tổn thương tế bào: (1) anthracycline ức chế đồng phân beta của

topoisomerase-II (Top2), (2) quá tải canxi nội bào, (3) rối loạn chứcnăng adrenergic, (4) giải phóng các chất chuyển hóa anthracycline, (5)các amin hoạt hóa mạch, và / hoặc (6) giải phóng các cytokine tiềnviêm [16-18].

Tích tụ sắt trong cơ tim cũng là yếu tố gây ảnh hưởng lên tế bào

cơ tim của Anthracycline Anthracycline làm giảm con đường trao đổisắt, gây tích tụ sắt trong cơ tim [19] Cơ chế được cho là sắt liên kết vớicác gốc tự do hình thành phức hợp giữa Doxorubicin hoặc các chấtchuyển hóa của Doxorubicin và sắt Nghiên cứu của Cascales và cộng

sự được thực hiện năm 2010 cho kết quả: nồng độ sắt trong thất trái đãtăng lên trong quá trình điều trị với liều tích lũy > 200mg/m²Athracycline (490 mg/g so với 240 mg/g; p = 0,01) so với tích lũy sắt ởgan và bệnh nhân (BN) có tiền sử truyền máu [19] Nghiên cứu trêncũng đã cho thấy sự tích lũy sắt trên tim là độc lập với sự tích lũy sắttoàn thân Điều này là một nhân tố giúp tiên lượng tác động củaAnthracycline lên cơ tim

Dựa vào thời gian xuất hiện sau khi bệnh nhân được điều trị bằngAnthracycline, ngộ độc cơ tim được chia thành 3 thể: cấp tính, sớm haymuộn Độc tính cấp tính, chủ yếu là rối loạn nhịp trên thất trên điện tâm

đồ, rối loạn chức năng thất trái thoáng qua, chỉ khoảng <1% bệnh nhânngay sau khi truyền thuốc và thường hồi phục hoàn toàn Tuy nhiên, rốiloạn chức năng tim cấp cũng có thể biểu hiện tổn thương cơ tim, có thểsớm hoặc muộn cũng tổn thương thực thể cơ tim Chưa có bằng chứngnào xác định các rối loạn chức năng tim có thể hồi phục hoặc tiến triển.Tuy nhiên, các dấu ấn sinh học tim như troponin, BNP có thể dùng đểxác định nguy cơ tổn thương lâu dài trên cơ tim( ).Độc tính sớm xảy ratrong năm đầu điều trị, trong khi độc tính muộn biểu hiện sau vài năm

(trung bình 7 năm sau khi điều trị) [14, 19].

Phân loại giai đoạn (sớm và muộn) được dựa trên các nghiên cứuhồi cứu trong đó phân suất tống máu thất trái (LVEF) giảm được xácđịnh hoặc sau khi xuất hiện suy tim sung huyết Một nghiên cứu gầnđây của Cardinale và cộng sự bao gồm 2.625 bệnh nhân (thời gian theodõi trung bình 5,2 năm), cho thấy một tỷ lệ tổng thể 9% có biểu hiệntrên tim sau khi điều trị anthracycline, và 98% trong số các trường hợpnày xảy ra trong năm đầu tiên và không có triệu chứng [20] Biểu hiệntrên tim của anthracycline gây ra thường đặc trưng bởi sự giảm dần liêntục phân suất tống máu thất trái Giai đoạn sớm, bệnhnhân thường không có triệu chứng, nhưng có thể tiến triển biểuhiện lâm sàng sau nhiều năm, thường đi kèm với các yếu tố kích hoạtkhác Có thể nói rằng tác động của anthracycline có thể có bù trừ ở giaiđoạn sớm [21]

Nếu rối loạn chức năng cơ tim do anthracycline được phát hiệnsớm và điều trị bằng thuốc điều trị suy tim thì bệnh nhân sẽ được phụchồi chức năng tốt Ngược lại, nếu bệnh nhân được phát hiện muộn saukhi đã có biểu hiện suy tim thì thường khó điều trị hơn [22] Yếu tốnguy cơ gây ngộ độc cơ tim liên quan đến anthracycline bao gồm: liềutích lũy, cấu tạo thuốc, tốc độ truyền, bệnh tim từ trước, tình trạng suythận, THA, sử dụng đồng thời hóa trị liệu hoặc xạ trị trung thất và lớntuổi (≥65 tuổi) [3, 23]

Chiến lược giúp sàng lọc và phát hiện sớm tình trạng ngộ độc cơtim ở các bệnh nhân ung thư sử dụng Anthracycline bao gồm cácphương tiện chẩn đoán hình ảnh tim (siêu âm tim, xạ hình tim, cộnghưởng từ tim) và các marker sinh học (Troponin T, các peptid lợi niệunhư Pro – BNP) [3] Ngộ độc cơ tim cận lâm sàng thường được xác

định trên chẩn đoán hình ảnh là rối loạn chức năng tâm thu thất tráikhông có triệu chứng lâm sàng với sự sụt giảm của tống máu thất trái >10% tới một giá trị của EF <50% [24, 25] Sử dụng tiêu chí này, mộtnghiên cứu của Schwartz và cộng sự sử dụng chụp xạ hình cơ tim(MUGA) để đánh giá phân suất tống máu (EF) đã xác định được tỉ lệngộ độc tim lần lượt là 9%, 18%, 38% và 65% bệnh nhân tương ứngvới mức liều tích lũy là 250, 350, 450 và 550 mg/m2 Nghiên cứu nàycũng xác định được 14,8% (220 trong số 1487) bệnh nhân ung thưđược điều trị bằng doxorubicin có bất thường phân số tống máu cónguy cơ cao sẽ khởi phát một tình trạng suy tim lâm sàng về sau, từ đó

đề xuất việc đánh giá phân số tống máu thất trái để dự báo suy tim lâmsàng Một phân tích gộp từ 55 thử nghiệm trên bệnh nhân ung thư vú,ung thư buồng trứng, u lympho, u tủy và sarcoma nhằm so sánh hóa trịliệu giữa nhóm bệnh nhân có và không được điều trị anthracycline, kết

khoảng tin cậy 95%: 2.3–12.6]và sự sụt giảm LVEF cận lâm sàng (OR6.25 với khoảng tin cậy 95%: 2.58–15.13) trên những bệnh nhân đượcđiều trị bằng Anthracycline [6]

Tuy nhiên nếu chỉ dựa vào đánh giá LVEF trên siêu âm như một triệuchứng cận lâm sàng về ngộ độc cơ tim thì sẽ gặp phải vấn đề do việc đo lườngđược thực hiện bằng các kỹ thuật siêu âm tim khác nhau, mỗi kỹ thuật cónhững hạn chế riêng Thavendiranathan và cộng sự báo cáo sự thay đổi tốithiểu của EF có thể phát hiện được lần lượt bằng các phương pháp siêu âmtim 2D hai mặt phẳng, siêu âm tim 2D ba mặt phẳng và siêu âm tim 3D trêncùng một người quan sát lần lượt là 9%, 10% và 4,8%; trong khi đó, sự thayđổi này trên các nhà quan sát khác nhau là 13%, 16% và 6% [25] Như vậy

đánh giá sự biến thiên của LVEF dựa trên các phương pháp siêu âm tim khácnhau (siêu âm tim 2D, siêu âm tim 3D) sẽ cho những kết quả quan sát đượckhác nhau, và rất phụ thuộc vào người làm siêu âm Để khắc phục hạn chếnày, nhiều kĩ thuật đo lường tin cậy hơn đã được phát triển nhằm phát hiệnsớm những biến đổi trên cấu trúc tim trước khi có sự sụt giảm của phân sốtống máu thất trái Sử dụng kĩ thuật đánh dấu mô cơ tim trên siêu âm 2D, mộtnghiên cứu trên 73 BN u lympho ác tính được điều trị phác đồ cóAnthracycline của Hatazawa và cộng sự đã phát hiện sự thay đổi giá trị tuyệt

longitudinal strain – GLS) có thể dự báo tình trạng ngộ độc cơ tim với sự sụtgiảm EF, độ nhạy 60% và độ đặc hiệu 87% [26]

1.3 Siêu âm tim trong đánh giá chức năng thất trái

1.3.1 Đánh giá kích thước và chức năng tâm thu thất trái

Trên thực hành lâm sàng và nghiên cứu các thông số đánh giáchức năng tâm thu thất trái chủ yếu sử dụng các thông số trên siêu âm

TM và siêu âm 2D

1.3.1.1 Trên siêu âm TM

Ưu điểm: cho thấy độ phân giải thành thất theo thời gian Siêu âm

TM dùng để đo đạc các kích thước và độ dày của thành thất Tuy nhiênhạn chế của siêu âm TM là không đo được chính xác đường kính ngoài

ra trong trường hợp có rối loạn vận động của vùng thất trái thì việcđánh giá bằng siêu âm TM không chính xác Tuy nhiên ưu thế nhanh,đơn giản dễ thực hiện đã có nhiều dữ liệu được công bố nên siêu âm

TM và 2D vẫn được áp dụng rộng rãi Các thông số đánh giá CNTTtrên siêu âm tim TM

- Dd: đường kính cuối tâm trương thất trái

- Ds: đường kính cuối tâm thu thất trái

- Độ dày vách liên thất thì tâm thu (IVSs), thì tâm trương (IVSd).-Độ dầy thành sau thất trái thì tâm thu (LPWs), thì tâm trương(LPWd)

Từ đó ước tính được các thông số thể tích thất trái thì tâm thu Vs,thì tâm trương Vd, chỉ số co ngắn sợi cơ (%D), và EF theo các côngthức sau:

Hình 1.1 Cách đo các thông số đường kính thất trái

%D = (Dd - Ds)/Dd x100 (%)

Vd, Vs: áp dụng công thức Teichholz

V = 7D3 (2,4 + D)

Trong đó : V: thể tích thất trái thì tâm thu (Vs), tâm trương (Vd)

D: Đường kính thất trái cuối tâm trương (Dd) và cuối tâm thu (Ds)

Phân số tống máu EF

Được coi là chỉ số tâm thu tin cậy nhất, được ứng dụng rộng rãinhất trong tim mạch, được tính dựa trên chỉ số thể tích thất trái

EF = (Vd - Vs)/Vd x 100 (%)

Vd: thể tích thất trái cuối tâm trương,

Vs: thể tích thất trái cuối tâm thu

1.3.1.2 Trên siêu âm 2D

Các thông số đánh giá CNTT trên siêu âm 2D bao gồm các thông

số thể tích thất trái cuối tâm trương (Vd), thể tích thất trái cuối tâm thu(Vs), từ đó tính được thông số EF theo công thức:

EF = (Vd - Vs)/Vd x 100 (%)

Trên siêu âm 2D thể tích thất trái được đánh giá theo phương pháp

Simpson Theo phương pháp này người ta coi thể tích tim là tổng thểtích của 20 khối cắt vuông góc với trục dài của tim với hình ảnh thấttrái được lấy từ thiết đồ 4 hoặc 2 buồng từ mỏm, đo các chỉ số ở 2 thì:cuối tâm trương và cuối tâm thu.

Hình 1.2 Minh họa cách đo EF bằng phương pháp Simpson 4B và 2B

Ưu điểm của phương pháp này là thích hợp cho mọi hình dạng củathất trái, nhất là trong những BN có rối loạn vận động vùng hoặc buồngthất trái bị biến dạng Tuy nhiên phương pháp này cũng có nhược điểm

là vùng mỏm có thể khó quan sát và bị rút ngắn, nội mạc có thể không

rõ và phải đo thể tích thất trái cuối tâm trương, cuối tâm thu trong cùngmột chu chuyển tim

1.3.2 Siêu âm tim đánh giá chức năng tâm trương thất trái

Các thông số thường được sử dụng đánh giá chức năng tâm trươngthất trái trong các nghiên cứu và thực hành lâm sàng bao gồm: thể tíchnhĩ trái, tỷ lệ E/A, vận tốc sóng e’(vách và bên) trên siêu âm Doppler

mô tại vòng van hai lá, tỷ lệ E/e’

1.3.2.1 Thể tích nhĩ trái

Đo thể tích nhĩ trái thường thu được từ mặt cắt 4 buồng và 2buồng từ mỏm phương pháp vẽ đường viền nội mạc

Hình 1.3 Phương pháp đo thể tích nhĩ trái

Thể tích nhĩ trái bình thường khi chỉ số thể tích nhĩ trái< 34ml/m²

1.3.2.2 Tỷ lệ giữa tốc độ tối đa của dòng đổ đầy đầu tâm trương so với dòng

đổ đầy cuối tâm trương (tỷ lệ E/A)

Sóng E tương ứng với dòng đổ đầy nhanh đầu tâm trương

Sóng A tương ứng với dòng đổ đầy nhanh cuối tâm trương

Vận tốc sóng E phản ánh chênh áp nhĩ trái và thất trái trong kỳ tâmtrương sớm và do đó bị ảnh hưởng bởi tiền gánh và thể tích tâm trươngthất trái Vận tốc sóng A phản ánh chênh áp nhĩ trái và thất trái trong kỳtâm trương muộn và do đó bị ảnh hưởng bởi độ cứng thất trái và sự cobóp nhĩ trái

Doppler dòng chảy qua van 2 lá thu được bằng Doppler xung vớicửa sổ Doppler được đặt tại đầu mút của bờ tự do của van 2 lá trên mặt cắt

4 buồng tim nhìn từ mỏm tim Các thông số đánh giá phổ Doppler củavan hai lá bao gồm:

- Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy đầu tâm trương (VE)

- Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy cuối tâm trương (VA)

Từ đó đánh giá các chỉ số:

- Tỷ lệ E/A: tỷ lệ giữa tốc độ tối đa của dòng đổ đầy đầu tâmtrương

so với dòng đổ đầy cuối tâm trương

1.3.2.3 Vận tốc sóng e’ vận tốc giãn cơ tim đầu tâm trương, tỷ lệ E/e’

Nguyên lý: các tổ chức cơ tim vận động với vận tốc rất thấp nên không ghi

được phổ Doppler trên siêu âm Doppler thông thường Bằng phương pháp lọc đểloại trừ các tín hiệu Doppler có vận tốc cao và phóng đại tín hiệu Doppler có vậntốc thấp, ta có thể thu được hình ảnh Doppler của tổ chức cơ tim.

Siêu âm Doppler mô được thực hiện ở mặt cắt 4 buồng từ mỏm để đánhgiá vận động của vòng van hai lá Vì mỏm tim tương đối cố định suốt chuchuyển tim cho nên vận động của vòng van hai lá là số đo đại diện tốt cho sự

co theo chiều dọc và sự giãn theo chiều dọc của toàn bộ thất trái

Hình 1.4 Hình ảnh siêu âm Doppler mô đánh giá

vận động vòng van hai lá

Để đo vận động của cơ tim theo chiều dọc, cửa sổ Doppler được đặt ở

cơ tâm thất ngay gần vòng van hai lá Một chu chuyển tim được thể hiện bằng

3 sóng: Sóng S (vận tốc cơ tim tâm thu), sóng e’ (vận tốc giãn cơ tim đầu tâmtrương), a’ vận tốc cơ tim do nhĩ bóp

Để đánh giá chức năng tâm trương thất trái khuyến cáo sử dụng tín hiệuDoppler mô vận động vòng van hai lá ở cả vùng vách, thành bên và giá trịtrung bình của chúng để tránh ảnh hưởng của chức năng vùng cơ tim đến vậntốc vận động của vòng van Tỷ lệ E/e’có vai trò quan trọng trong đánh giáchức năng tâm trương thất trái Tăng thư giãn thất trái làm tăng vận tốc sónge’, suy thư giãn thất trái làm giảm vận tốc sóng e’ Sóng a’ đánh giá chứcnăng tâm thu nhĩ trái và áp lực cuối tâm trương thất trái, do đó tăng co bópcủa nhĩ trái dẫn đến tăng vận tốc sóng a’, trong khi đó tăng áp lực cuối tâmtrương thất trái làm giảm vận tốc sóng a’

Tỷ lệ E/e’ là một chỉ số quan trọng nhưng bị ảnh hưởng bởi tuổi, cácbệnh lý tim mạch khác Tuy nhiên khi tỷ lệ E/e’ < 8 thường phản ánh áp lực

đổ đầy thất trái bình thường Trong khi đó tỷ lệ E/e’ > 15 thường đi kèm vớitình trạng tăng áp lực đổ đầy thất trái Khi giá trị này từ 8 – 15 thì nên sử dụngthêm các thông số siêu âm khác để đưa ra kết luận về chức năng tâm trươngthất trái

Suy tim tâm trương có thể được chẩn đoán khi có các dấu hiệutriệu chứng của suy tim kèm theo phân số tống máu bảo tồn, có bằngchứng khách quan của rối loạn chức năng tâm trương và tăng áp lực đổđầy thất trái

Sơ đồ 1.1 Phân độ rối loạn chức năng tâm trương thất trái trong thực

hành theo Hội Siêu âm Tim Hoa Kỳ 2015 1.3.3 Siêu âm tim đánh dấu mô 2D

Kỹ thuật siêu âm tim đánh dấu mô 2D (Speckle trackingechocardiography 2D - STE 2D) cho phép đo lường các thông số về cơhọc của tim bằng cách theo dõi sự chuyển động của các đốm (mô cơtim) được gọi là sự biến dạng cơ tim (biến dạng và tốc độ biến dạng)

trong mặt phẳng hình ảnh Các thông số đo được bằng STE đã đượcchứng minh tính giá trị khi so sánh với trắc vi siêu âm và cộng hưởng

từ

Nguyên lý cơ bản của kỹ thuật siêu âm tim đánh dấu mô 2D là:đánh dấu một số điểm trên một vùng cơ tim sau đó theo dõi sự chuyểnđộng của các điểm này theo một hướng nhất định (từ đáy đến mỏmtim) Các dao động này được biểu thị thành đồ thị

Định nghĩa sức biến dạng: sức biến dạng hay còn gọi là sức căng(strain) là một đặc tính cơ học mô tả sự biến dạng của các vật Sự biến dạngđịnh nghĩa đơn giản là phân số thay đổi chiều dài so với chiều dài ban đầu Sựbiến dạng không có đơn vị và được mô tả bằng phần trăm Biến dạng có thể là

số dương hoặc số âm, nó thể hiện sự dài ra hoặc rút ngắn lại Khi một vật vớichiều dài ban đầu L0 được kéo dài hay nén lại được chiều dài mới là L, sứccăng quy ước được định nghĩa bằng công thức Lagrangian:

ε = L - L0L0Trong đó: ε: Sức căng

L0: chiều dài ban đầuL: chiều dài tại thời điểm đoĐịnh nghĩa về tốc độ biến dạng (SR): là tốc độ của sự thay đổi về biến dạng vàđược tính bằng 1/sec.Tốc độ biến dạng là đạo hàm thời gian của sức căng: