NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ BỆNH MAPLE SYRUP URINE tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Các biểu hiện lâm sàng củaMSUD rất khác nhau giữa các bệnh nhân, tuy nhiên có 5 kiểu hình lâm sàng cóthể được phân biệt dựa trên tuổi khởi phát bệnh, mức độ nghiêm trọng của cáctriệu chứ

PHAN NGỌC

NHËN XÐT KÕT QU¶ §IÒU TRÞ

BÖNH MAPLE SYRUP URINE

T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

PHAN NGỌC

NHËN XÐT KÕT QU¶ §IÒU TRÞ BÖNH MAPLE SYRUP URINE T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành: Nhi khoa

Hà Nội, thầy là tấm gương sang về học tập và làm việc, tuy nghiêm khắcnhưng đầy trách nhiệm, thầy đã dạy bảo, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện tốtnhất giúp tôi hoàn thành luận văn này.

TS Nguyễn Ngọc Khánh, khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền ngườithầy đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình cho tôi trong quá trình thực hiện luận vănnày

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

Tập thể cán bộ, nhân viên khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền,Bệnh viện Nhi Trung ương luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trìnhhoàn thiện luận văn này

Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học và Bộ môn Nhi,Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi trongsuốt quá trình học tập và nghiên cứu của tôi

Các gia đình bệnh nhân MSUD điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương

đã nhiệt tình tham gia nghiên cứu, ủng hộ, khuyến khích tôi cố gắng hoànthành luận văn này

Gia đình, người thân đã luôn bên cạnh cùng tôi chia sẻ những khókhăn, động viên, khích lệ và hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này

Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2019

Phan Ngọc

LỜI CAM ĐOAN

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Nguyễn Phú Đạt và TS Nguyễn Ngọc Khánh.

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2019

Phan Ngọc

aKIC Alpha-ketoisocaproic acid

BCAAs Branched-chain aminoacids

(các acid amin phân nhánh)BCKAD Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex

(phức hợp alpha ketoacid dehyrogenase phân nhánh)BCKAs Branched-chain ketoacids (ketoacids phân nhánh)

CVVHDF Continuos Venovenous Hemofiltration

(lọc máu tĩnh mạch - tĩnh mạch liên tục)

GABA Gamma Aminobutyric acid

GC/MS Gas Chromatography Mass Spectrometry

(phương pháp sắc ký khí phổ khối)DNPH Dinitrophenylhydrazine

MS/MS Tandem Mass Spectrometry (phương pháp quang phổ đôi)MSUD Maple syrup urine disease (Bệnh nước tiểu mùi đường cháy)RlCHBS Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh

SLSS Sàng lọc sơ sinh

SLNCC Sàng lọc nguy cơ cao

UPLC Ultra Performance Liquid Chromatography

( sắc ký lỏng siêu hiệu năng)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Lịch sử phát hiện bệnh MSUD 3

1.2 Dịch tễ học 4

1.3 Cơ chế bệnh sinh 4

1.4 Các thể lâm sàng 7

1.4.1 MSUD cổ điển 7

1.4.2 MSUD trung gian 9

1.4.3 MSUD gián đoạn 10

1.4.4 MSUD đáp ứng với Thiamine 10

1.4.5 Thể thiếu hụt enzym E3 11

1.5 Cận lâm sàng 12

1.5.1 Định lượng acid amin trong máu: 12

1.5.2 Định lượng acid hữu cơ niệu: 12

1.5.3 Hoạt tính enzym BCKD 12

1.5.4 Xét nghiệm di truyền phân tử 13

1.5.5 Xét nghiệm khác 14

1.6 Chẩn đoán 14

1.6.1 Các phương pháp chẩn đoán 14

1.6.2 Chẩn đoán xác định 16

1.6.3 Chẩn đoán phân biệt 17

1.7 Điều trị 17

1.7.1 Nguyên tắc điều trị 17

1.7.2 Điều trị cơn cấp mất bù 18

1.7.3 Phòng ngừa các đợt cấp tái phát 22

1.9 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị 25

1.9.1 Tuổi chẩn đoán 25

1.9.2 Thể lâm sàng 25

1.9.3 Chăm sóc và theo dõi 25

1.9.4 Thiếu hụt acid amin thiết yếu cấp và mạn tính 25

1.10 Tình hình nghiên cứu về Maple syrup urine disease 26

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 28

2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh MSUD 28

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.1.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 29

2.2.3 Các biến số, chỉ số nghiên cứu 29

2.2.4 Phương pháp và công cụ thu thập số liệu 31

2.2.5 Xử lý số liệu 36

2.2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 36

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 37

3.2 Kết quả điều trị 41

3.2.1 Kết quả điều trị đợt cấp 41

3.2.2 Kết quả điều trị lâu dài 43

3.3 Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị 46

4.2 Kết quả điều trị 57

4.2.1 Kết quả điều trị đợt cấp 57

4.2.2 Kết quả điều trị lâu dài 60

4.3 Một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị 63

KẾT LUẬN 69

KHUYẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

BẢNG 1.2 CÁC LOẠI ĐỘT BIẾN GEN CỦA MSUD .13 BẢNG 1.3 NHU CẦU PROTEIN, ACID AMIN CHUỖI NHÁNH

TRONG MSUD .22 BẢNG 3.1 TỶ LỆ BỆNH NHÂN THEO PHÂN LOẠI THỂ BỆNH

MSUD 37 BẢNG 3.2 TUỔI XUẤT HIỆN TRIỆU CHỨNG VÀ THỜI GIAN

CHẨN ĐOÁN MSUD 37 BẢNG 3.3 TIỀN SỬ TRẺ VÀ GIA ĐÌNH 38 BẢNG 3.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG CỦA TRẺ THỜI ĐIỂM

NHẬP VIỆN 39 BẢNG 3.5 CÁC XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG KHÁC 40 BẢNG 3.6 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ TRONG ĐỢT CẤP 41 BẢNG 3.7 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LỌC MÁU Ở NHÓM BỆNH NHÂN

THỂ CỔ ĐIỂN 42 BẢNG 3.8 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ SAU ĐỢT CẤP 43 BẢNG 3.9 ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG PHÁT TRIỂN CÂN NẶNG TẠI

THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI 44 BẢNG 3.10 ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG PHÁT TRIỂN CHIỀU CAO

TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI 44 BẢNG 3.11 ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG PHÁT TRIỂN TÂM THẦN

VẬN ĐỘNG TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI 45 BẢNG 3.12 SỐ CƠN CẤP TÁI PHÁT TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC

THEO DÕI 45 BẢNG 3.13 ĐẶC ĐIỂM THỂ MSUD LIÊN QUAN ĐẾN CHỈ SỐ DQ 46 BẢNG 3.14 ĐẶC ĐIỂM GIỚI LIÊN QUAN ĐẾN CHỈ SỐ DQ 46

BẢNG 3.16 TIỀN SỬ GIA ĐÌNH LIÊN QUAN ĐẾN CHỈ SỐ DQ 47 BẢNG 3.17 SỐ CƠN CẤP LIÊN QUAN ĐẾN CHỈ SỐ DQ 48 BẢNG 3.18 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG TRONG ĐỢT CẤP

LIÊN QUAN ĐẾN CHỈ SỐ DQ 48 BẢNG 3.19 NỒNG ĐỘ LEUCINE TRONG ĐỢT CẤP LIÊN QUAN

ĐẾN ĐẾN CHỈ SỐ DQ 49 BẢNG 3.20 LỌC MÁU TRONG ĐỢT CẤP LIÊN QUAN ĐẾN KẾT

QUẢ ĐIỀU TRỊ TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI

BIỂU ĐỒ 3.1 .NỒNG ĐỘ TRUNG BÌNH CÁC ACID AMIN TRONG

Bệnh lần đầu tiên được mô tả năm 1954 bởi J Menkes [2] MSUD làbệnh hiếm với tỷ lệ mắc bệnh ước tính 1/185000 ở trẻ sơ sinh sống [3]

Chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời và có chế độ ăn hợp lý sẽ giúp phòngngừa các biến chứng và trẻ mắc MSUD có thể phát triển thể chất và trí tuệbình thường Hiện nay, MSUD đã được đưa vào chương trình sàng lọc sơsinh giúp chẩn đoán MSUD từ khi chưa có triệu chứng, kết quả điều trị sẽ tốthơn so với những trẻ được chẩn đoán sau khi xuất hiện triệu chứng Nếukhông được điều trị, sự tích lũy của 3 axít amin leucine, isoleucine, valine vàcác sản phẩm chuyển hóa của chúng sẽ dẫn tới tử vong trong đợt cấp mất bùchuyển hóa hay bệnh lý não do thoái hóa thần kinh tiến triển ở trẻ nhỏ, từ đógây những hậu quả nặng nề cho trẻ cũng như gánh nặng cho gia đình và xã hội

Biểu hiện lâm sàng của MSUD đa dạng, không điển hình, xét nghiệmchẩn đoán xác định MSUD không phải cơ sở y tế nào cũng có nên việc chẩnđoán MSUD sau sinh thường gặp khó khăn [4] Các biểu hiện lâm sàng củaMSUD rất khác nhau giữa các bệnh nhân, tuy nhiên có 5 kiểu hình lâm sàng cóthể được phân biệt dựa trên tuổi khởi phát bệnh, mức độ nghiêm trọng của cáctriệu chứng và đáp ứng điều trị thiamine, các kiểu hình lâm sàng bao gồm: thể

cổ điển, thể trung gian, thể từng đợt, thể đáp ứng với thiamine và thể thiếu hụtenzym E3 [4]

Điều trị bao gồm xử trí đợt cấp mất bù chuyển hóa và điều trị lâu dàibằng kiểm soát chế độ ăn Bệnh có tỉ lệ tử vong cao, nghiên cứu của TrầnTuấn Anh (2012) có 18/21 bệnh nhân tử vong trong lần đầu nhập viện [5].Nhưng hiện nay nhờ những kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị, đặc biệt

là từ sau năm 2013 khi phương pháp lọc máu được áp dụng cho nhóm rối loạnchuyển hóa bẩm sinh tỉ lệ sống tăng lên, dù vậy, kết quả điều trị lâu dài cònphụ thuộc vào nhiều yếu tố Xuất phát từ thực tế đó, để góp phần chẩn đoánsớm MSUD, cải thiện kết quả điều trị làm giảm tỉ lệ tử vong, di chứng và cải

thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, đề tài: “Nhận xét kết quả điều trị

bệnh Maple syrup urine tại bệnh viện Nhi Trung ương” được tiến hành

với hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét kết quả điều trị bệnh Maple syrup urine tại bệnh viện Nhi Trung ương

2 Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của bệnh Maple syrup urine.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Lịch sử phát hiện MSUD

Năm 1954, Menkes và cộng sự đã báo cáo 4 trường hợp trẻ nhũ nhi trongmột gia đình tử vong trong thời kì sơ sinh có biểu hiện tổn thương thần kinhtiến triển [2] Cả 4 trường hợp đều khoẻ mạnh sau khi sinh và khởi phát triệuchứng vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 5, sau đó tiến triển nhanh chóng đến tửvong trong vòng 2 tuần Các dấu hiệu sớm nhất bao gồm bú kém, mất phản xạMonro và nhịp thở không đều Tiếp theo là các cơn co cứng toàn thể Các dấuhiệu thần kinh khu trú như liệt nửa người, rung giật nhãn cầu không được ghinhận Dịch não tuỷ ở cả 4 bệnh nhân đều bình thường về tế bào và nồng độglucose Thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm đã loại trừ các nguyên nhânsang chấn sản khoa, nhiễm trùng thần kinh, các dị tật não bẩm sinh cũng nhưcác rối loạn chuyển hoá như hạ glucose huyết, hạ canxi Các xét nghiệmthông thường về nước tiểu không phát hiện gì đặc biệt

Điểm đặc biệt là nước tiểu của cả 4 bệnh nhân đều được mô tả có mùiđặc biệt giống như mùi của siro cây phong Đây là loại siro được làm từnhựa của cây phong, là một chất trong suốt và không mùi nhưng khi đun lênlại có mùi đặc trưng Vì vậy, bệnh này được đặt tên là “maple syrup urinedisease”

Năm 1960, Dancis và cộng sự đã chứng minh được những khiếm khuyếtenzym trong MSUD là ở mức các phản ứng khử nhóm carboxyl của các acidamin chuỗi nhánh [6]

Năm 1964, Snyderman và cộng sự đã nghiên cứu thành công chế độ ăn

để điều trị thành công MSUD bằng cách hạn chế các acid amin chuỗi nhánhtrong thức ăn [7] Cũng vào năm này, lần đầu tiên MSUD được đưa vàochương trình sàng lọc nguy cơ cao ở Hoa Kỳ [8]

Năm 1971, Scriver và cộng sự báo cáo trường hợp đầu tiên đáp ứng vớiđiều trị thiamine [9].

Năm 1978, phức hợp enzym chuỗi nhánh alpha keto acid dehydrogenaseđược phân tích [10]

Năm 1989, đột biến gây bệnh đầu tiên liên quan đến MSUD đã đượcphát hiện trong tiểu đơn vị E1a của phức hợp enzym BCKAD [11] Kể từ đó,hơn 190 đột biến gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh khác nhau đã được xácđịnh trong các thành phần của enzym BCKAD

Năm 1999, Hội Di truyền y khoa Hoa Kỳ đề nghị đưa MSUD vào danhsách những bệnh sàng lọc sơ sinh qua Tandem Mass và hiện nay, MSUD đượcsàng lọc trên tất cả các tiểu bang của Hoa Kỳ Trên thế giới, sàng lọc sơ sinhMSUD được thực hiện ở 5 tỉnh Canada, 2 nước khu vực Mỹ Latinh (CostaRica và Uruguay) và 8 nước khu vực châu Á – Thái Bình dương [12]

1.2 Dịch tễ học

MSUD là bệnh hiếm với tỷ lệ mắc bệnh ước tính 1/185000 ở trẻ sơ sinhsống [1], [3] Trên thế giới, có một số nước có tỉ lệ mắc cao như Phiphipines1/55224 [13], Kuwait 1/59426 thậm chí ở một số nhóm người Mennonite ởvùng Pennsylvania, Kentucky, New York, Indiana, Wisconsin, Michigan, Iowa

và Missouri có tần suất mang gen MSUD cổ điển là 1:10 và tỷ lệ mắc bệnh là1:380 trẻ sơ sinh [14].

(branched-Sơ đồ 1.1: (branched-Sơ đồ chuyển hoá của các acid amin chuỗi nhánh: leucine,

Leucine và các acid alpha cetonic gây ra hội chứng thần kinh phức tạp,làm rối loạn quá trình tăng trưởng protein não, tổng hợp chất dẫn truyền thầnkinh, điều hòa thể tích tế bào, tăng trưởng nơron và tổng hợp myelin Độc tínhthần kinh của leucine bắt nguồn một phần từ sự cản trở quá trình vận chuyểncác acid amin cần thiết tryptophan, methionine, tyrosine, phenylalanin,

LEUCINE ISOLEUCINE VALINE

Phức hệ BCKD ty thể

histidine, valin và threonine qua hàng rào máu-não tới não Sự thiếu hụt cácacid amin não trên làm giảm quá trình tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh nhưdopamine, serotonin, norephinephrine và histamine và cũng làm giảm S-adenosylmethionine là chất cần thiết cho quá trình methyl hoá ở não

Hình 1.1: Cơ chế gây độc thần kinh trong MSUD [4]

Các acid alpha cetonic còn có thể gây độc tế bào do ảnh hưởng đến phảnứng chuyển hóa amin trong cơ và não Trong mô nuôi cấy và não được truyềndịch có nồng độ acid alpha cetonic ngoại bào lớn hơn 60µmol/L sẽ ảnh hưởngtới phản ứng chuyển amin hóa trong tế bào hình sao, gây ra giảm tổng hợp 50%glutamat và glutamin và giảm aspartate và pyruvate Thiết hụt nghiêm trọngglutamat, GABA và aspartate trong não đã quan sát được ở não của bê bị thiếuhụt BCKAD tự nhiên và ở não của trẻ sơ sinh bị MSUD sau khi tử vong Ởchuột thí nghiệm bị MSUD, quá trình tích lũy leucine và acid alpha cetonic trong

mô não đi kèm với quá trình giảm glutamat, GABA, pyruvate và dopamine,trong khi alpha-ketoglutarate, alanin và lactate lại tăng

Tương tự như với chuyển hoá ở não, sự tăng nồng độ của các acid alphacetonic của acid amin chuỗi nhánh trong cơ và các mô khác đã làm phản ứngtrao đổi amin xảy ra theo chiều ngược lại gây tiêu thụ các acid amin khác của

mô, gián đoạn quá trình chuyển hoá năng lượng của tế bào

Tăng leucine và các acid alpha cetonic còn ảnh hưởng tới quá trình sinhnăng lượng não do ức chế phosphoryl hoá oxy hoá Ở bệnh nhân bị tổnthương não cấp tính do MSUD và chuột thí nghiệm bị bệnh MSUD, lactate vàpyruvate tăng 40 lần trong khi ATP và phosphocreatinine giảm trong não [1]

Sau giai đoạn sơ sinh, khi trẻ bị nhiễm trùng, phẫu thuật, chấn thươnghoặc rối loạn tâm lý có thể dẫn đến tình trạng ngộ độc leucine cấp tính và

thoái hóa thần kinh do quá trình thoái hóa protein Ở trẻ sơ sinh và trẻ bú mẹ,

ngộ độc leucine gây biến đổi trạng thái tâm thần, rối loạn trương lực cơ vàmất điều hòa Các dấu hiệu thần kinh của ngộ độc ở bệnh nhân lớn hơn rấtthay đổi và có thể bao gồm suy giảm nhận thức, tăng động, lo âu, rối loạn giấcngủ, ảo giác, rối loạn tâm lý, rối loạn trương lực cơ, múa giật-múa vờn và rốiloạn điều hòa Khi nồng độ leucine và alpha ketoisocaproic acid (aKIC) tronghuyết tương tăng, bệnh nhân trở nên ngày càng đờ đẫn và có thể dẫn đến hôn

mê Ở tất cả các bệnh nhân bị MSUD, buồn nôn và nôn là các triệu chứng phổbiến và là lý do làm trẻ phải nhập viện [17]

Các triệu chứng về tâm thần ở những bệnh nhân MSUD:

Về trí thông minh: chỉ số IQ của những người bệnh MSUD trong độtuổi từ 5 – 35 tuổi được điều trị bằng chế độ ăn là 81 ± 19 và ở nhóm đượcghép gan là 90 ± 15 thấp hơn so với trung bình cùng lứa tuổi [16]

Rối loạn cảm xúc: 1 nghiên cứu cho thấy 36 bệnh nhân MSUD có tỉ lệgặp các rối loạn trầm cảm, lo âu, giảm chú ý cao hơn so với người bìnhthường cùng lứa tuổi [16] Thêm nữa, khi so sánh giữa những bệnh nhânMSUD nhưng không có triệu chứng lâm sàng trong suốt giai đoạn sơ sinh vớinhững trẻ sơ sinh có bệnh não tại thời điểm chẩn đoán thì khả năng mắcchứng lo âu trầm cảm sau này ở nhóm có bệnh não thời kì sơ sinh cao gấp 5 –

10 lần

Giảm tập trung chú ý và tăng động: tỉ lệ tích luỹ suốt đời về rối loạntăng động giảm chú ý là 54 % các bệnh nhân MSUD điều trị bằng liệu phápdinh dưỡng, 82 % các bệnh nhân được điều trị bằng ghép gan và không cómối liên quan đến tình trạng bệnh nhân thời điểm được chẩn đoán

Các rối loạn vận động: trong số 17 bệnh nhân người lớn độ tuổi trungbình là 27.5 tuổi, có 12 bệnh nhân (chiếm 70.6%) có các rối loạn về vận độngnhư run cơ, cơn xoắn vặn, tư thế bất thường khi khám lâm sàng [18]

Parkinson và các tic vận động đơn giản cũng được quan sát thấy trên nhữngbệnh nhân MSUD Tuy vậy các khuyết tật vận động ít gặp nếu bệnh nhânMSUD được điều trị và quản lý thích hợp từ giai đoạn sơ sinh.

Các hậu quả khác của MSUD có thể gồm có [4]:

Thiếu hụt acid amin thiết yếu do quá trình điều trị: thiếu máu, viêm dađầu chi, rụng tóc, chậm tăng trưởng, lo âu và mệt mỏi là các biến chứng củathiếu hụt mạn tính leucine, isoleucine hoặc valine

Suy dinh dưỡng do điều trị: các chế phẩm tổng hợp điều trị MSUD cóbán trên thị trường cung cấp một lượng một số vi chất và khoáng chất và sửdụng dầu ăn chứa ít hoặc không chứa acid béo omega-3 (linolenic, EPA,DHA) Thiếu hụt kẽm, selen và acid béo omega-3 là các triệu chứng phổ biến

ở bệnh nhân bị MSUD cổ điển Một số nghiên cứu đã đề cập đến thiếu hụtacid folic và selen ở bệnh nhân được sử dụng bằng chế phẩm điều trị MSUD.Loãng xương: ở 90% vị thành niên bị MSUD cổ điển, mật độ khoángchất trong xương của xương quay và cổ xương đùi thấp so với trẻ cùng độtuổi không bị bệnh

Nhiễm Candida ở miệng và thực quản tái phát: nhiễm Candida là rất phổbiến ở bệnh nhân bị MSUD nằm viện và có thể là do tác dụng ức chế tế bào T

do sự gia tăng nồng độ leucine trong huyết tương hoặc suy giảm miễn dịch dobệnh khác hoặc do quá trình điều trị là kết quả việc việc hấp thu BCAA khôngđầy đủ

Viêm tụy cấp: trong quá trình điều trị ngộ độc leucine, viêm tụy cấp cóthể phát triển vào ngày thứ hai hoặc ba sau khi nhập viện khi nồng độ leucinetrong huyết tương trở lại bình thường [4]

1.4.2 MSUD trung gian

Bệnh nhân có hoạt tính BCKAD từ 3% đến 30% có thể có biểu hiện bìnhthường trong giai đoạn sơ sinh, tuy nhiên vẫn có mùi đường cháy trong nướctiểu hoặc mồ hôi và chỉ số acid amin trong huyết tương bất thường kéo dài.Bệnh nhân MSUD thể trung gian thường ăn kém và chậm phát triển trong giaiđoạn nhũ nhi, hoặc có thể biểu hiện muộn hơn với các dị tật trí não Phần lớn

bệnh nhân bị MSUD thể trung gian được chẩn đoán trong độ tuổi từ 5 thángđến 7 tháng Các bệnh nhân này có nguy cơ bị các biến chứng cấp tính vàmạn tính tương tự như bệnh nhân bị dạng cổ điển Ngộ độc leucine, phù nãonặng và tử vong có thể xảy ra nếu bệnh nhân bị MSUD trung gian bị các rốiloạn chuyển hóa nghiêm trọng Nguyên tắc điều trị cơ bản của MSUD thểtrung gian giống với các nguyên tắc điều trị cơ bản của MSUD thể cổ điển.

1.4.3 MSUD gián đoạn

Trẻ bị MSUD gián đoạn có quá trình tăng trưởng và phát triển trí tuệbình thường trong giai đoạn sơ sinh và thơ ấu Khi khỏe mạnh, trẻ thườngdung nạp lượng leucine ăn vào bình thường và chỉ số acid amin trong huyếttương và acid hữu cơ trong nước tiểu bình thường hoặc chỉ tăng BCAAs nhẹ.Khi nhiễm trùng hoặc bị các rối loạn sinh lý khác, bệnh nhân có thể xuất hiệncác triệu chứng lâm sàng và sinh hóa của MSUD thể cổ điển, trong một vàitrường hợp hiếm có thể bị hôn mê và tử vong

1.4.4 MSUD đáp ứng với Thiamine

Thể đáp ứng thiamine là một kiểu hình hiếm gặp liên quan đến các độtbiến gây bệnh trong DBT mã hóa cho tiểu đơn vị E2 của enzym BCKAD.Những bệnh nhân này có hoạt tính enzym BCKAD tồn dư tới 40% so vớimức bình thường và không có biểu hiện bệnh trong giai đoạn sơ sinh, nhưngsau này có biểu hiện lâm sàng tương tự với MSUD thể trung gian Các bệnhnhân này được điều trị bằng thiamine (liều từ 10 đến 1000mg /ngày) cùng vớiviệc hạn chế BCAA trong chế độ ăn [9] Chuang và cộng sự đã đưa ra một môhình sinh hóa về khả năng đáp ứng thiamine liên quan đến các đột biến cụ thểtrong tiểu đơn vị E2 của BCKAD [19] Do đó, việc bổ sung thiamine là cầnthiết ở bệnh nhân MSUD để xác minh các biến thể gây đột biến enzymBCKDHB

1.4.5 Thể thiếu hụt enzym E3.

Dihydrolipoamide dehydrogenase hoạt động như là tiểu đơn vị E3 cho

ba phức hợp enzym ty lạp thể: phức hợp BCKD, α KGDH, PDH Thể thiếu

hụt E3 là một thể rất hiếm của MSUD, với tổng số bệnh nhân được báo cáo là

dưới 20 Biểu hiện lâm sàng gần như không thể phân biệt được với thể không

cổ điển, ngoại trừ đi kèm với nhiễm toan lactic Bên cạnh các dấu hiệu sinh

hóa của MSUD, ở những bệnh nhân này có tăng lactate, alanine và α

ketoglutarate [20].

Bảng 1.1: Tóm tắt các thể lâm sàng của MSUD [1]

Thể Tuổi khởi phát Triệu chứng lâm sàng Xét nghiệm Hoạt độ enzym

Cổ điển Sơ sinh Mùi khét ngọt trong dịch tiết

(nước tiểu, ống tai…)

Bú kémKích thích, li bì

Tư thế uốn vánLoạn trương lực cơ khu trúHôn mê

Suy hô hấp do ức chế trung khu hôhấp

Tăng acid amin chuỗi nhánh trong máu

Test DNPH nước tiểu (+)

Tương tự như thể cổđiển nhưng mức độ

ít nghiêm trọng hơn

3%-30%

Gián

đoạn

Thay đổi Phát triển thể chất và tâm thần giai

đoạn đầu bình thường

Có từng đợt mất bù có thể nghiêm trọng

Nồng độ acid amin chuỗi nhánh khi khoẻ mạnh bình thường

Xét nghiệm tương

tự thể cổ điển vào các đợt mất bù

5%-20%

Thể đáp

ứng với

thiamin

Thay đổi Tương tự thể trung gian Cải thiện nồng độ

acid amin chuỗi nhánh khi điều trị bằng thiamine

2%-40%

1.5 Cận lâm sàng

1.5.1 Định lượng acid amin trong máu:

Nồng độ leucine trong máu tăng Isoleucine và valine cũng thường tăng,tuy nhiên đôi khi bình thường hoặc giảm Mức độ tăng cao của leucine thường đikèm với giảm nồng độ các acid amin khác như alanine, glutamate, glutamine,tryptophan, methionine, histidine, phenylalanine và tyrosine [21], [22]

Tăng nồng độ allo-isoleucine tăng cao (> 5 mcmol/L), một chất chuyểnhoá đặc biệt xuất hiện trong tất cả các thể của MSUD [23]

Tadem mass (MS/MS): là phương pháp quang phổ đôi định lượng tỷ lệnồng độ của (leucine + isoleucine) với alanine và phenylalanine dựa trên giọtmáu thấm khô trong chương trình sàng lọc sơ sinh trong độ tuổi từ 24 giờ đến

48 giờ Cần lưu ý rằng vì leucine - isoleucine và hydroxypholinemia khôngthể phân biệt được bằng phương pháp này nên trẻ sơ sinh có tănghydroxyprolinemia đơn độc sẽ cho kết quả dương tính giả

UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography) là phương pháp sắc

ký lỏng siêu hiệu năng định lượng chính xác được acid amin leucine, isoleucine,valine và các acid amin giúp chẩn đoán xác định MSUD và phân biệt trường hợptăng hydroxyproline (kết quả sàng lọc sơ sinh dương tính giả)

1.5.2 Định lượng acid hữu cơ niệu

Tăng bài tiết các acid alpha hydroxy và alpha ketonic của các acid aminchuỗi nhánh xuất hiện ở trẻ sau 48 đến 72 giờ tuổi Phân tích nước tiểu có thểđịnh lượng bằng kĩ thuật phổ sắc kí (GCMS) hoặc định tính bằng testdinitrophenylhydrazine (DNPH test)

1.5.3 Hoạt tính enzym BCKAD

Hoạt tính enzym BCKAD có thể được đánh giá trong rất nhiều tế bàogồm cả nguyên bào lympho [24]

Hoạt tính enzym tồn dư ít hơn 3% so với nhóm chứng ở người bị dạng

cổ điển

Hoạt tính enzyme tồn dư trong các nguyên bào xơ thay đổi từ 3% đến40% ở người bị dạng gián đoạn hoặc dạng trung gian.

1.5.4 Xét nghiệm di truyền phân tử

Ba gen liên quan đến MSUD [3], [25]:

BCKDHA Gen dưới đơn vị BCKA decarboxylase (E1) alpha; MSUD

dehydrogenase mạch nhánh (BCKAD), tạo ra một kiểu hình khác

Bảng 1.2 Các loại đột biến gen của MSUD [4]

Týp

MSUD

Ký hiệu gen

Tỷ lệ MSUD do đột biến ở gen này

Phương pháp xét nghiệm

Đột biến phát hiện

Tần suất phát hiện đột biến nhờ xét nghiệm gen

> 98%

Phân tích đột biến gen

c.1312T>A Đột biến

BCKDHA ở một số nhóm Mennonite

Phân tích đột biến đích

c.548G>Cc.832G>Ac.1114G>TMSUD typ

2

trình tự

Biến thể trình tự

~85%

1.5.5 Xét nghiệm khác

Xét nghiệm thể cetonic trong nước tiểu: là một xét nghiệm không đặchiệu cho bệnh MSUD nhưng khi ceton niệu dương tính ở giai đoạn sơ sinh làmột dấu hiệu gợi ý rõ ràng bất thường về chuyển hoá

Định lượng glucose máu và ammoniac máu: hạ glucose máu và tăngammoniac máu không phải là dấu hiệu thường gặp ở bệnh nhân MSUD

Hạ Natri máu hay gặp trong đợt cấp của MSUD

1.6 Chẩn đoán

1.6.1 Các phương pháp chẩn đoán

Phần lớn các bệnh RLCHBS bộc lộ ngay trong thời kỳ sơ sinh nhưngtriệu chứng lâm sàng không đặc hiệu dễ nhầm với các bệnh lý khác Bệnhdiễn biến nặng nhanh, có nguy cơ tử vong cao hoặc để lại di chứng, nhất là dichứng chậm phát triển trí tuệ, tâm thần Vì vậy đã có nhiều nghiên cứu vềphương pháp chẩn đoán bệnh RLCHBS càng sớm càng tốt để hạn chế tử vong

và di chứng [26]

Hiện nay, có ba phương pháp chẩn đoán các bệnh RLCHBS:

- Chẩn đoán trước sinh (CĐTS)

- Sàng lọc nguy cơ cao (SLNCC)

- Sàng lọc sơ sinh (SLSS) [27], [28]

SLNCC, SLSS là những lĩnh vực mới bắt đầu phát triển ở Việt Nam

1.6.1.1 Chẩn đoán trước sinh

Có thể chẩn đoán trước sinh MSUD bằng cách đo lường hoạt độ enzymBCKAD ở tế bào ối nuôi cấy hoặc sinh thiết gai rau, bằng cách phân tích độtbiến hoặc đo độ tập trung của BCAA trong dịch ối Tuy nhiên, phân tích phân

tử là đáng tin cậy nhất, do đó đây là phương pháp thường được sử dụng đểchẩn đoán trước sinh Chẩn đoán trước sinh thường được thực hiên trongkhoảng thời gian từ 15 đến 18 tuần mang thai hoặc chorionic villus sampling

(CVS) trong khoảng thời 12 tuần mang thai [1].

1.6.1.2 Phương pháp sàng lọc nguy cơ cao

Sàng lọc nguy cơ cao RLCHBS là phương pháp sử dụng các kỹ thuậtTandem Mass, GC/MS để sàng lọc cho các đối tượng có nguy có cao Các đốitượng có nguy cơ cao RLCHBS là các trẻ sinh ra trong các gia đình đã có anhchị em ruột tử vong không rõ nguyên nhân, nhiều trẻ trong gia đình tử vongvới bệnh cảnh tương tự nhưng chưa xác định được nguyên nhân, các trẻ sinh

ra trong các gia đình có trẻ nhũ nhi đột tử không rõ nguyên nhân, anh chị emruột chậm phát triển tâm thần, vận động chưa xác định được nguyên nhân, sảythai nhiều lần tự phát không rõ nguyên nhân SLNCC đã được phát triển Hoa

Kỳ từ những năm 1960 và sau đó phát triển rộng ra nhiều nước Với SLNCC,trẻ bệnh có thể được phát hiện khi mới có biểu hiện triệu chứng nhẹ, kịp thời

bổ sung những thiếu hụt trong cơ thể, trẻ có thể sống gần như bình thường,

giảm được tỷ lệ tử vong và di chứng

1.6.1.3 Phương pháp sàng lọc sơ sinh mở rộng

Sàng lọc sơ sinh mở rộng là phương pháp sàng lọc một số bệnh rối loạnchuyển hóa bẩm sinh bằng kỹ thuật Tandem Mass cho tất cả các trẻ sơ sinh.Chương trình sàng lọc sơ sinh mở rộng được bắt đầu từ năm 1990 nhờ côngtrình phát triển kỹ thuật Tandem MS của Edwin Naylor đã giúp phát hiện rấtnhiều bệnh rối loạn chuyển hóa [29], [30] Cho tới nay, hầu hết các nước pháttriển trên thế giới đã có chương trình sàng lọc sơ sinh mở rộng này Số lượngloại bệnh được sàng lọc phụ thuộc tùy từng nước, tại Nhật Bản đã có 19 bệnhđược sàng lọc và tại bang Virginia, Mỹ là 29 bệnh [31], [32]

Kể từ khi MSUD có thể điều trị bằng cách hạn chế BCAAs ( hoặc điềutrị bằng thiamine ở thể đáp ứng) kết quả thường là rất tốt nếu được phát hiện

và điều trị trong vài ngày đầu đời, SLSS đã được khuyến cáo Sàng lọcMSUD hiện được kết hợp trong các chương trình SLSS trên khắp nước Mỹ, 5tỉnh Canada, 22 quốc gia châu ÂU, 2 quốc gia Mỹ Latinh (Costa Rica vàUruguay) và 8 quốc gia khu vực châu Á - Thái Bình Dương [12] SLSS choMSUD được tiến hành từ năm 1964 [8]

Phương pháp lấy máu gót chân là phương pháp thuận tiện nhất đối với trẻ

sơ sinh trong chương trình sàng lọc, dễ ứng dụng và nguy cơ biến chứng thấp.Giọt máu được lấy vào giấy thấm Guthrie Xét nghiệm sàng lọc acid amin bằngxét nghiệm quang phổ đôi (MS/MS) vết máu khi thu được trong khoảng thờigian từ 24 đến 48 giờ sau khi sinh có thể định lượng tỷ số nồng độ trong máutoàn phần của (leucine + isoleucine) với alanin và phenylalanin [4]

Tại Việt Nam, các bệnh RLCH acid amin, acid hữu cơ và acid béo mớichỉ được bắt đầu tiến hành SLNCC tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2005

1.6.2 Chẩn đoán xác định

Khẳng định chẩn đoán ở trẻ mới sinh bị nghi ngờ có MSUD dựa trên

biểu hiện lâm sàng, chủng tộc, tiền sử gia đình, cần tiến hành quy trình xétnghiệm như sau:

Ngửi mồ hôi hoặc nước tiểu để xem có mùi đường cháy hay không saukhi sinh 12 đến 24 giờ

Định lượng acid anin trong huyết tương bằng MS/MS hoặc UPLC.

Phân tích acid hữu cơ trong nước tiểu bằng GC/MS để phát hiện BCKA

1.6.3 Chẩn đoán phân biệt

Các vấn đề cần loại trừ ở trẻ sơ sinh bị tổn thương não bao gồm ngạt khisinh, hạ glucose máu, trạng thái động kinh, vàng da nhân, viêm màng não mủ

và viêm não

Một số rối loạn chuyển hóa sơ sinh có biểu hiện tổn thương não sơ sinhbao gồm:

 Hội chứng tăng tạo xeton

 Rối loạn chu trình ure

 Tổn thương não do glyxin

 Tăng acid propionic hoặc methylmalonic huyết (hiếm)

Trong số các rối loạn này, MSUD là bệnh duy nhất có mùi đường cháytrong ráy tai và xét nghiệm DNPH nước tiểu dương tính Định lượng acidamin trong huyết tương, acid hữu cơ nước tiểu sẽ giúp chẩn đoán phân biệt.4,5-dimethyl-3-hydroxy-2[5H]-furanone (sotolone) là chất được cho là

có vai trò trong mùi đặc trưng của MSUD [33], chất này cũng được tìm thấytrong xi-rô, cỏ cari và cây cần núi Việc người mẹ ăn cỏ cari trong thời gianmang thai sẽ dẫn đến việc nhầm lẫn là trẻ bị MSUD [34] Benzoin bôi ngoài

da, thường được sử dụng trong đơn vị hồi sức cấp cứu sơ sinh, cũng tạo ramùi đường cháy mạnh mẽ

1.7 Điều trị

1.7.1 Nguyên tắc điều trị

Với tính chất từng đợt cấp tính mất bù ngay từ thời kỳ sơ sinh hoặc vàitháng sau sinh nên điều trị bệnh cần được tiến hành càng sớm càng tốt nhằmlập lại cân bằng chuyển hóa trong cơ thể

Trong các đợt cấp mất bù, cũng như các tình huống cấp cứu khác, việccần thiết phải đảm bảo ngay lập tức theo thứ tự là: thiết lập đường thở thôngthoáng, đảm bảo thông khí, đảm bảo tuần hoàn.

Dựa trên cơ chế bệnh sinh, các nhà khoa học đã xây dựng thành nguyêntắc thống nhất trên thế giới để điều trị các bệnh RLCHBS:

- Hạn chế cung cấp cơ chất

- Tăng cường hoạt động của các enzym hoặc các yếu tố đồng vận enzym

- Tăng khả năng thải các chất chuyển hóa độc

- Cung cấp các chất chuyển hóa thiếu

1.7.2.2 Tăng cường hoạt động của các enzym hoặc yếu tố đồng vận

Để cải thiện tình trạng thiếu các enzym do đột biến gây ra, các chất đồngvận làm tăng cường hoạt động của các enzym có thể được sử dụng Một sốloại thuốc đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng [7], [35], [36]

Pyridoxine được chỉ định cho các trường hợp co giật không rõ nguyênnhân hoặc co giật không đáp ứng với thuốc chống co giật thông thường Liều

ban đầu ở trẻ em: 100 mg tiêm tĩnh mạch, sau đó 2-10 mg tiêm bắp hoặc uống10-100mg/ngày.

Vitamin B1: 10-100mg/kg/ngày

Với sự phát triển của công nghệ sinh học, di truyền phân tử cũng như kỹthuật ngoại khoa, y học đã phát triển những phương pháp khác như ghép tuỷxương hoặc ghép gan, thận hoặc liệu pháp thay thế enzym, liệu pháp gen đểđiều trị cho bệnh nhân

1.7.2.3 Tăng thải chất chuyển hóa độc

Phương pháp thẩm phân phúc mạc và phương pháp lọc máu được chỉđịnh trong các trường hợp leucine > 1500µmol/l hoặc tình trạng nhiễm toannặng khó điều trị hoặc tình trạng bệnh nhân nặng có xu hướng thoái triển

Lọc máu tĩnh mạch tĩnh mạch liên tục (continuous venovenoushemofiltration - CVVH) rất có hiệu quả trong mục đích loại bỏ các chất hòatan và được chỉ định cho các bệnh nhân có mất cân bằng điện giải hoặc rốiloạn kiềm toan nặng hay ure máu tăng cao có hoặc không có quá tải dịch Lọcmáu liên tục có thể thanh thải BCAAs và các chất chuyển hóa của chúng.Trong lọc máu, độ thanh thải phụ thuộc chủ yếu vào khối lượng phân tử củachất cần làm sạch và gradient khuếch tán Là chất có khối lượng phân tử thấp,BCAAs dễ dàng thẩm tách, trên thưc tế, mức lọc của nó xấp xỉ với mức lọccủa ure Do đó, nồng độ BCAAs tăng cao có thể nhanh chóng giảm xuốngmức an toàn, hạn chế mức độ độc hại của hệ thống BCAAs và cũng cho phépđiều chỉnh rối loạn thăng bằng toan kiềm và điện giải

Thẩm phân phúc mạc cũng làm giảm nồng độ BCAAs ở bệnh nhânMSUD Ưu điểm của phương pháp thẩm phân phúc mạc là dễ làm với sơsinh, sẵn có tại nhiều trung tâm y tế nhưng nhược điểm của thẩm phân phúcmạc là tốc độ chậm, khả năng đào thải chất độc kém, dễ nhiễm trùng hơn lọcmáu, đặc biệt là lọc máu liên tục Chính vì vậy, xu hướng hiện nay là sử dụngphương pháp lọc máu liên tục để đào thải chất độc

1.7.2.4 Cung cấp chất chuyển hóa thiếu

Khi quá trình chuyển hóa thông thường bị rối loạn gây thiếu các chấtchuyển hóa cần thiết cho cơ thể Biện pháp tăng cường hoạt động của cácenzym và các yếu tố đồng vận chỉ khắc phục được phần nào tình trạng thiếu

đó Vì vậy phải cung cấp thêm các chất chuyển hóa thiếu cho cơ thể

Cung cấp các acid amin thiết yếu và không thiết yếu không BCAAs: 3,5g/kg/ngày

2,5-Cung cấp các chế phẩm bổ sung acid amin đặc hiệu trong khi bị rối loạnchuyển hóa:

Isoleucine và valine: 20-120mg/kg/ngày, liều lượng sẽ được điều chỉnhmột cách cần thiết theo các giai đoạn kéo dài từ 12 đến 24 giờ để đạt được cácmục tiêu đối với nồng độ isoleucine và valine trong huyết tương (400 đến600µmol/L) và để tối ưu tốc độ điều chỉnh leucine trong huyết tương

Glutamin và alanin Tổng số liều lượng: 150-400 mg/kg/ngày, phụ thuộcvào tuổi và tình trạng lâm sàng

1.7.2.5 Điều trị triệu chứng

Những biểu hiện triệu chứng của RLCH là do hệ thống nội môi bị rốiloạn, cơ thể bị nhiễm độc như nhiễm toan chuyển hóa, tăng amoniac máu, rốiloạn điện giải

1.7.2.5.1 Điều trị toan chuyển hoá

Điều trị toan chuyển hoá khi pH< 7,1 Với những trường hợp có toan hôhấp đi kèm thì chỉ bù khi toan hô hấp đã được giải quyết Lượng Bicarbonatnên chỉ được bù bằng ½ lượng thiếu tính theo BE theo công thức sau:

Bù theo công thức:

X(mEq) = 0,3 x P x BE

X: lượng Natribicarbonate cần bù P: Cân nặng bệnh nhân BE: lượngkiềm dư

Dịch để bù toan là Natri Bicarbonate 4,2% (2ml=1mEq) pha loãng vớiglucose 5%, tốc độ bù 0,35-0,5mEq/kg/giờ, có thể tới 1-2mEq/kg/giờ Chú ý nếu

bù toan quá nhanh có thể gây tình trạng phù não Đối với các trường hợp toanchuyển hóa nặng và khó điều chỉnh, cần đặt vấn đề lọc máu

1.7.2,5,2 Chống rối loạn điện giải

Các rối loạn điện giải có thể gặp là hạ natri, hạ kali, hạ canxi, tăng kali máu

Để phòng phù não, nồng độ natri máu cần duy trì từ 140- 145 mmol/l.Khi Natri máu < 125mmol/l, điều trị hạ Natri theo côngthức:

X(mEq)=0,6xPx(140-[NA+])X: lượng Natri cần bù, P: cân nặng của bệnh nhân, [Na+]:nồng độ Natri máu bệnh nhân

Bù ½ lượng Natri cần bù trong 4 giờ đầu, ½ còn lại duy trìtiếp trong 20 giờ Tốc độ bù chỉ nên để 5 mEq/kg/giờ Điện giải

đồ cần được kiểm tra sau 3 giờ

Hạ kali: Tình trạng hạ kali hay gặp trong nhiễm toan chuyển hóa do bùbicarbonate Khi kali máu <2,5mmol/l, nên bù kali đường tĩnh mạch Chú ýkhông được bù Kali tốc độ nhanh [35]

1.7.2.5.3 Chống phù não

Giảm áp lực thẩm thấu máu hơn 8 mosm/l mỗi ngày có thể làm giảmthoát vị não gây tử vong ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ MSUD Bệnh nhân cần đượcđánh giá chức năng thần kinh thường xuyên để theo dõi tình trạng phù não.Manitol 20%: 0,5g/kg/lần (tĩnh mạch trong 30 phút), 8 giờ sau có thể nhắc lạinếu còn dấu hiệu tăng áp lực nội sọ

1.7.2.5.4 Điều trị các bệnh lý kèm theo

Điều trị các bệnh lý kèm theo là rất cần thiết vì đây là nguyên nhân gâykhởi phát cơn cấp Nguyên nhân thường gặp là do nhiễm trùng đường hô hấphoặc tiêu hóa.

1.7.2.5.5 Hạ sốt

Sốt sẽ làm tăng chuyển hóa trong cơ thể vì vậy đảm bảo thân nhiệt bìnhthường cho bệnh nhân chuyển hóa là rất quan trọng

1.7.3 Phòng ngừa các đợt cấp tái phát

Bệnh nhân phải tuân thủ chặt chẽ chế độ ăn và thuốc điều trị Để tránh tình

trạng mất bù về chuyển hóa, phải điều trị sớm các đợt ốm Mục tiêu của quản

lý chế độ ăn uống cho trẻ sơ sinh mới được chẩn đoán nhằm đạt được tốc độtăng trưởng chiều cao, cân nặng, vòng dầu và phát triển tâm thần vận độngbình thường được đánh giá bằng các công cụ sàng lọc phát triển hợp lý [16].Ngoài các cơn cấp: MSUD là bệnh rối loạn quá trình chuyển hoá proteinnên chế độ ăn hàng ngày là hạn chế protein Đồng thời, chế độ ăn vẫn phảiđảm bảo cung cấp năng lượng cho trẻ phát triển bình thường Do đó, chế độ

ăn phải tăng lượng tinh bột (chiếm 55 - 60% tổng số lượng calo) và tănglượng lipid (chiếm 40 -50% tổng số lượng calo)

Bảng 1.3 Nhu cầu protein, acid amin và năng lượng trong MSUD [36]

Tuổi

Dinh dưỡng Leu

mg/kg

Ile mg/kg

Val mg/kg

Proten mg/kg

Năng lượng kcal/kg

Dịch ml/kg

0-6 tháng 40-100 30-90 40-95 2.5-3.5 95-145 125-1607-12 tháng 40-75 30-70 30-80 2.5-3.0 80-135 125-1451-3 tuổi 40-70 20-70 30-70 1.5-2.5 80-130 115-1354-8 tuổi 35-65 20-30 30-50 1.3-2.0 50-120 90-115

Từ 19 tuổi 15-50 10-30 15-30 1.1-1.7 35-45 40-50

Để đảm bảo hạn chế các cơ chất đưa vào, hiện nay công nghệ sản xuất

đã tạo ra những loại sữa và chế phẩm đặc biệt cho mỗi loại chuyển hóa bẩmsinh, trong đó những chất mà cơ thể đang dư thừa không chuyển hóa được bịloại bỏ Đối với bệnh nhân MSUD cần sử dụng sữa BCAD là lọai sữa không

có acid amin isoleucine, leucine và valine

Dung nạp leucine, isoleucine, valine phù hợp với tuổi, với sự ổn định củaBCAAs cũng như tỷ lệ nồng độ BCAAs trong máu Tránh sự thiếu hụt cácacid amin thiết yếu, acid béo và các vi chất Ở bệnh nhân MSUD thể cổ điểndung nạp leucine tính theo mg/kg/ngày là 65-85 đối với trẻ sơ sinh, 20-40 đốivới trẻ em và 10-15 với người lớn [22] Bổ sung isoleucine và valine khi cầnthiết để duy trì nồng lộ leucine-valine trong huyết tương từ 0.5 trở xuống và

tỷ lệ leucine - isoleucine xấp xỉ là 2 Kiểm soát nồng độ leucine trong huyếttương 150-300 µmol/l, nồng độ isoleucine xấp xỉ nồng độ leucine và nồng độvaline ít nhất gấp đôi nồng độ leucine

Tần suất theo dõi nồng độ acid amin thay đổi theo tuổi, sự ổn định traođổi chất cũng như dựa trên thực hành lâm sàng từng khu vực Đối với trẻ sơsinh phát triển nhanh, nên theo dõi hàng tuần hoặc hai lần mỗi tuần Tần suấttheo dõi acid amin tương quan trực tiếp với sự phát triển trí tuệ [16]

1.7.4 Ghép gan

Ghép gan ở những bệnh nhân MSUD thể cổ điển đã được điều trị rấtthành công, loại bỏ những hạn chế về chế độ ăn uống và bảo vệ bệnh nhântránh khỏi những đợt cấp mất bù khi có bệnh khác kèm theo [37], [38] Trongmôt nghiên cứu có cỡ mẫu là 52 bệnh nhân thể cổ điển đã được ghép gan, tất

cả đều có thể thực hiện chế độ ăn kiêng không hạn chế [22], [38] Những rủi

ro liên quan đến phẫu thuật và sử dụng thuốc ức chế miễn dịch cũng tương tựnhư các quần thể ghép gan khác, không có rối loạn ý thức hay thiếu hụt thầnkinh tiến triển [16], [38] Cho đến nay, không có nghiên cứu lớn nào về ghép

gan ở nguời trưởng thành Cấy ghép gan không phải là chỉ định rộng rãi đểđiều trị ở bệnh nhân MSUD thể cổ điển, nhưng các nghiên cứu đã chỉ ra tínhhiệu quả của biện pháp này, và cần được cân nhắc đến ỏ những bệnh nhân khóđiều trị.

Gan của những người hiến tạng vừa mới qua đời là nguồn ghép quantrọng nhất, nhưng khi hạn chế người hiến, thì có thể sử dụng gan của nhữngngười thân Điều quan trọng là, cơn nhiễm độc mất bù chuyển hóa vẫn có thểxảy ra ở những bênh nhân ghép gan [39] Nói chung, điều chỉnh cân năngdung nạp leucine dễ hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi Giả thuyết được đạt ra là

ở những người nhận vị thành niên và người lớn có khuynh hướng tiêu thụnhiều protein hơn và thường ít kiểm soát lượng acid amin hằng ngày của họ.Một lý do khác có thể liên quan đến việc giảm dung nạp leucine trong chế độ

ăn uống từ thời thơ ấu đến tuổi trưởng thành [22]

1.8 Kết quả điều trị

Bệnh nhân MSUD có thể phát triển bình thường nếu chẩn đoán được trướcsinh hoặc SLSS hoặc SLNCC và can thiệp từ khi bệnh nhân chưa có biểu hiệnlâm sàng [17] Nồng độ leucine huyết tương trong sáu năm đầu đời gián tiếptương quan với điểm IQ lúc 6 tuổi [40] Một số bệnh nhân MSUD thể cổ điển ởtuổi đi học có thể có điểm IQ thấp hơn, mặc dù mối tương quan giữa kiểm soáttrao đổi chất và hiệu quả nhận thức chưa được thiết lập rõ ràng

Nghiên cứu của Herber và cộng sự (2017) của 35 bệnh nhân MSUD cótuổi trung bình là 16.3 cho thấy 61% bệnh nhân trưởng thành sống độc lập với

sự hòa nhập tốt với xã hội và 56% bệnh nhân cần tiếp tục chăm sóc tâm lýhoặc tâm thần thường xuyên hoặc không thường xuyên [41] Có nhiều trườnghợp mang thai thành công ở bệnh nhân MSUD [42]

Cơn cấp mất bù có thể dẫn đến tổn thương não, thậm chí là tử vong ngaytrong giai đoạn sơ sinh và đòi hỏi các biện pháp điều trị kịp thời để tránh các

di chứng thần kinh

Ngày nay, với hi vọng của liệu pháp ghép tủy hoặc ghép gan và liệu phápgen, bệnh nhân có thể khỏi được bệnh trong tương lai

1.9 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị

1.9.1 Tuổi chẩn đoán

Tiến hành điều trị trước khi xuất hiện triệu chứng bệnh nhân có thể pháttriển bình thường Theo Naughten và cộng sự (1982) cho rằng yếu tố quantrọng nhất ảnh hưởng đến kết quả điều trị là thời gian chẩn đoán xác định kể

từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên Kết quả điều trị kém ở trẻ sơ sinh đượcchẩn đoán MSUD sau 7 ngày và rất kém sau 14 ngày Không thể tiên lượngđược kết quả nếu chẩn đoán chậm từ 3 đến 14 ngày [46]

1.9.2 Thể lâm sàng

Thể cổ điển có hoạt độ enzyme tồn dư từ 0%- 2% biểu hiện triệu chứnglâm sàng ngay sau sinh từ 12 đến 24 giờ, tiên lượng nặng hơn so với các thểkhác

1.9.3 Chăm sóc và theo dõi

Tác hại của MSUD chỉ có thể phòng ngừa được nếu có sự kết hợp tốtgiữa chăm sóc sức khỏe toàn diện và kiểm soát chuyển hóa ở tất cả các lứatuổi Bệnh nhân cần phải thực hiện chế độ ăn chặt chẽ, kiểm soát trao đổi chất

và kiểm tra thường xuyên nồng độ BCAAs trong huyết tương Kiểm soát traođổi chất được đánh giá bởi nồng độ leucine trong huyết tương [43] Nếukhông có kế hoạch cụ thể cho đánh giá lâm sàng và chuyển hóa, bệnh nhân sẽkhông có được kết quả điều trị tối ưu Nghiên cứu của Morton và cộng sự(2002) trên 36 bệnh nhân cho thấy rằng việc chăm sóc theo dõi đầy đủ sẽ chophép trẻ phát triển bình thường so với lứa tuổi [17]

1.9.4 Thiếu hụt acid amin thiết yếu cấp và mạn tính

Biểu hiện lâm sàng của việc thiếu isoleucine và valine mạn tính ở MSUDlần đầu tiên được mô tả và điều trị thành công bằng cách bổ sung isoleucine và

valine nhiều năm trước đây Tuy nhiên, nhu cầu quan trọng của việc bổ sungisoleucine và valine trong nhiễm độc chuyển hóa cấp thường bị bỏ qua Tronggiai đoạn đầu của trẻ sơ sinh bị nhiễm độc chuyển hóa cấp, quá trình tổng hợpprotein nội bào cao cần phải được kích hoạt để sử dụng lượng leucine dư thừa vànhờ đó giảm lượng leucin trong huyết tương và trong mô Dựa trên nghiên cứucủa Chritensen, nồng độ isoleucine và valine trong huyết tương cần đạt trênkhoảng sinh lý (500 đến 800 µmol/l) khi bắt đầu điều trị đợt cấp để cạnh tranhhiệu quả với nồng độ leucine vận chuyển ra tế bào Nồng độ isoleucine và valinetrong huyết tương cao có thể gây ra mức độ ngộ độc nhỏ, nhưng nếu không cungcấp đủ isoleucine, valine và các acid amin thiết yếu cho quá trình tổng hợpprotein ở trong giai đoạn mất bù chuyển hóa cấp sẽ làm chậm tốc độ giảmleucine và kéo dài sẽ gây ra tổn thương não [14].

1.10 Tình hình nghiên cứu về Maple syrup urine disease

Nghiên cứu tại Brazil trong hai thập kỉ từ năm 1992 tới năm 2011doHerber và cộng sự [44] trên 83 bệnh nhân từ 75 gia đình cho thấy độ tuổitrung bình khi bắt đầu có triệu chứng là 10 ngày, trong khi tuổi trung bình lúcchẩn đoán là 60 ngày Những bệnh nhân được chẩn đoán sớm thường liênquan tới tiền sử gia đình bất thường, tại thời điểm chẩn đoán những bệnh nhânnày có biểu hiện lâm sàng nhẹ hơn nhưng kết quả điều trị không tốt hơn sovới những bệnh nhân chẩn đoán muộn Nhìn chung, 98,8% bệnh nhân chậmphát triển tâm thần vận động

MSUD là rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hay gặp nhất ở Philipines J.Y.Le

và cộng sự nghiên cứu trên 21 bệnh nhân được chẩn đoán là MSUD từ năm

1999 đến năm 2004, tuổi xuất hiện triệu chứng đầu tiên là 2 đến 14 ngày(trung bình 5 ngày), thời gian đưa ra chẩn đoán là từ 6 ngày đến 11 tháng(trung bình 39 ngày), mùi đường cháy có ở hầu hết bệnh nhân, tỉ lệ tử vong là24% [48]

Philippe Jouvet và cộng sự nghiên cứu trên 12 bệnh nhân MSUD đượclọc máu tĩnh mạch- tĩnh mạch liên tục ngoài cơ thể - CECRT trong đợt cấpmất bù, kết quả 11 trong 12 bệnh nhân sống sót và 1 bệnh nhân tử vong [46].Tại Việt Nam, nghiên cứu của Trần Tuấn Anh (2012) trên 21 bệnh nhânMSUD, có 18/21 bệnh nhân tử vong trong đợt cấp và 3/21 bệnh nhân chậmphát triển tâm thần vận động [5] Nghiên cứu của Trần Thị Chi Mai và cộng

sự (2017) trên 808 bệnh nhân nghi ngờ RLCHBS tại bệnh viện Nhi Trungương đã phát hiện 26 bệnh nhân mắc MSUD và đây là RLCHBS hay gặp nhấttrong thời gian nghiên cứu từ năm 2011 - 2015 Nghiên cứu cho thấy rằng có

21 bệnh nhân thể cổ điển và 5 bệnh nhân thể không cổ điển, 16/26 bệnh nhânsống có biến chứng chậm phát triển tâm thần mức độ nhẹ tới trung bình [47]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân được chẩn đoán xác định MSUD tại bệnh viện Nhi Trungương từ tháng 1 năm 2013 đến tháng 6 năm 2019

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Các bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu cần có đầy đủ các tiêuchuẩn sau:

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định MSUD và được điều trị tại bệnhviện Nhi Trung ương

2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh MSUD

Các đối tượng có nghi ngờ bị RLCHBS với tiêu chuẩn:

+ Lâm sàng:

Trẻ sơ sinh có triệu chứng bỏ bú hoặc bú kém, giảm trương lực cơ, suy

hô hấp, nôn, co giật rồi li bì, hôn mê

Trẻ bú mẹ hoặc trẻ nhỏ có nhiều đợt nôn, li bì, hôn mê hoặc chậm pháttriển tâm thần vận động không rõ nguyên nhân, rối loạn trương lực cơ

+ Tiền sử gia đình:

Anh chị em ruột bị bệnh MSUD

Có anh chị em ruột tử vong đột ngột không rõ nguyên nhân

+ Các bệnh nhân nghi ngờ RLCHBS sẽ được sàng lọc bằng cách lấy máu

và nước tiểu làm phân tích acid amin máu và acid hữu cơ niệu bằng hệ thốngUPLC và GC/MS để chẩn đoán Chẩn đoán xác định MSUD khi:

Định lượng BCAAs máu tăng qua Tandem MS, UPLC

Leucine/Ilsoleucine > 285 µmol/l hoặc Leucine > 285 µmol/l Valine > 280 µmol/l

Allo- isoleucine > 5 µmol/

 Định lượng BCKA niệu tăng cao qua GC/MS (Bình thườngBCKA không có trong nước tiểu)

Chẩn đoán xác định: Có biểu hiện lâm sàng hoặc qua sàng lọc sơ sinhnghi ngờ MSUD, được xác định chẩn đoán bằng định lượng acid amin máuhoặc acid hữu cơ niệu

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

Hồ sơ bệnh án không đầy đủ thông tin, đáp ứng các yêu cầu của nghiên cứu.

2.1.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Bệnh nhân hồi cứu: từ tháng 1 năm 2013 đến tháng 6 năm 2018

- Bệnh nhân tiến cứu: từ tháng 7 năm 2018 đến tháng 6 năm 2019

- Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Nhi Trung ương

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu mô tả loạt ca bệnh

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

- Lấy mẫu thuận tiện

- Nhóm bệnh nhân hồi cứu: Lấy các bệnh nhân được chẩn đoán và điềutrị MSUD tại bệnh viện Nhi Trung ương trong khoảng thời gian từ tháng 1năm 2013 tới tháng 6 năm 2018

- Nhóm bệnh nhân tiến cứu: Lấy tất cả bệnh nhân được chẩn đoán vàđiều trị bệnh MSUD tại bệnh viện Nhi Trung ương trong khoảng thời gian từtháng 7 năm 2018 tới tháng 6 năm 2019

2.2.3 Các biến số, chỉ số nghiên cứu

Thông tin chung về bệnh nhân:

- Thể MSUD

- Giới

- Tuổi xuất hiện triệu chứng đầu tiên