Tổng hợp các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant so với các liệu pháp nội tiết tương ứng không chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, thông qua các đáp ứng trên lâm sàng và những biến cố bất lợi của thuốc đối với người bệnh khi điều trị.
Trang 1HIỆU QUẢ CỦA PALBOCICLIB KẾT HỢP VỚI LETROZOLE/FULVESTRANT TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ DI CĂN/TIẾN XA: TỔNG QUAN CÁC KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
GIAI ĐOẠN 2015-2019
Phạm Ngọc Thủy Tiên * , Trần Thị Điền Linh * , Hoàng Thy Nhạc Vũ *
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Palbociclib được sử dụng phối hợp với letrozole/fulvestrant trong các thử nghiệm lâm sàng khi
điều trị ung thư vú di căn/tiến xa Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của phác đồ này đối với người bệnh trong điều trị
Mục tiêu: Tổng hợp các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant
so với các liệu pháp nội tiết tương ứng không chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, thông qua các đáp ứng trên lâm sàng và những biến cố bất lợi của thuốc đối với người bệnh khi điều trị
Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Quy trình tổng quan được tiến hành thông qua việc tìm kiếm và
tổng hợp thông tin liên quan đến việc đánh giá hiệu quả của palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant so với các liệu pháp nội tiết khác trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, giai đoạn 2015-2019 Tiêu chí tổng hợp bao gồm đặc điểm của quần thể mục tiêu, đối tượng và mục tiêu nghiên cứu, tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng, biến cố bất lợi, thiết kế nghiên cứu, phương pháp phân tích thống kê, kết quả của các công bố thử nghiệm
Kết quả: Trong 14 nghiên cứu được chọn để tổng hợp, có 7 nghiên cứu (50,0%) về palbociclib + letrozole,
bảy nghiên cứu (50,0%) về palbociclib + fulvestrant 85,7% nghiên cứu là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi và thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III 14 nghiên cứu đều sử dụng thời gian sống bệnh không tiến triển (PFSs), đáp ứng khách quan (ORs), và tỉ lệ lợi ích đáp ứng lâm sàng (CBRs) làm tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị
Kết luận: Kết quả tổng quan đã ghi nhận rằng việc kết hợp palbociclib với letrozole/fulvestrant làm kéo dài
thời gian sống bệnh không tiến triển (PFSs), đồng thời cải thiện sự đáp ứng và tỉ lệ lợi ích đáp ứng lâm sàng khi điều trị ung thư vú di căn/tiến xa ở người bệnh
Từ khóa: palbociclib, hiệu quả lâm sàng, liệu pháp nội tiết, ung thư vú di căn/tiến xa, tổng quan hệ thống
ABSTRACT
EFFICACY OF PALBOCICLIB IN COMBINATION WITH LETROZOLE/ FULVESTRANT FOR
ADVANCED/METASTATIC BREAST CANCER TREATMENT:
REVIEWS ON RESULTS OF RELATED STUDIES IN THE PERIOD 2015-2019
Pham Ngoc Thuy Tien, Tran Thi Dien Linh, Hoang Thy Nhac Vu
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 24 - No 3 - 2020: 85 - 93
Background: Palbociclib, which is used for advanced/metastatic breast cancer treatment, get along with
letrozole/fulvestrant in clinical trials The number of efficacy analysis aiming to assessing both clinical outcomes and safety of these regimens have been for patients during treatment
Objective: To aggregating the evaluations of efficacy studies, relating to palbociclib plus
letrozole/fulvestrant in comparison with the corresponding endocrine therapies without palbociclib for advanced/metastatic breast cancer treatment, by exploring not only clinical responses but also adverse events of
* Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS.TS.DS Hoàng Thy Nhạc Vũ ĐT: 0913110200 Email: hoangthynhacvu@ump.edu.vn
Trang 2these drugs occurred in patients when participating in treatment
Method: The process of this review was implemented searching and summing of information about
effectiveness of palbociclib plus letrozole/fulvestrant, compared with other endocrine regimens for advanced/metastatic breast cancer in the period 2015-2019 The criterias of aggregation included properties of target population, specific objects and goals of researches, clinical endpoints, adverse events, design of trials, methodology of statistics analysis and the study outcomes of trials
Results: Of the 14 studies in analyzing efficacy, there are 7 studies using palbociclib + letrozole, 7 studies
indicating palbociclib + fulvestrant, which shared the same portion at 50.0% 85.7% was randomized, double-blind, placebo-controlled and phase III clinical trials The clinical endpoints were evaluated by progression-free
survivals, objective responses, and clinical benefits rates included in 14 studies
Conclusion: These results suggest that patients treated with palbociclib plus letrozole/fulvestrant achieve
prolonged PFS, improved OR and CBR concurrently in advanced/metastatic breast cancer treatment
Keywords: palbociclib, clinical outcome, endocrine therapy, advanced/metastatic breast cancer, systematic review
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo Hiệp hội ung thư Mỹ (American
Cancer Society), ung thư vú là loại ung thư có
khối u ác tính phát triển ở các tế bào vú, có thể
xâm lấn các mô xung quanh, hoặc di căn đến các
mô xa hơn như hạch bạch huyết, não, gan, phổi
và xương Hiện nay, ung thư vú phần lớn xuất
hiện ở nữ giới, chỉ một số ít trường hợp ung thư
vú ghi nhận ở nam giới Dựa trên báo cáo thực
trạng ung thư toàn cầu (GLOBOCAN) năm 2018,
trong những loại ung thư mà phụ nữ Việt Nam
mắc phải, thì ung thư vú là loại ung thư phổ
biến, với ước tính có thêm 15.229 (khoảng 20,6%)
trường hợp phụ nữ Việt Nam mắc ung thư vú
năm 2018, trong đó có 6.103 trường hợp tử
cứu ung thư quốc tế (IARC), số trường hợp ung
thư vú được dự đoán sẽ tăng lên hàng năm, với
ước tính vào sẽ có 22.662 trường hợp phụ nữ
Việt Nam mắc ung thư vú năm 2040, tăng 48,8%
Phụ nữ tiền/hậu mãn kinh mắc ung thư vú
di căn/tiến xa phần lớn có thụ thể nội tiết dương
phát triển biểu mô 2 âm tính (human epidermal
một thuốc được Cơ quan Quản lý thực phẩm và
dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt với chỉ
định điều trị ung thư di căn/tiến xa có
protein cyclin-dependent kinases 4/6 (CDK 4/6), một chất đóng vai trò điều hòa sự phân chia tế bào Kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy palbociclib làm giảm sự tăng sinh dòng tế
tế bào ở pha G1 Palbociclib được đề xuất kết hợp với letrozole/fulvestrant vì fulvestrant được xếp vào nhóm liệu pháp nội tiết (hormon) với cơ chế bám vào thụ thể estrogen (ER) và phá hủy
thụ thể này; letrozole cũng là liệu pháp nội tiết
nhưng với cơ chế ức chế aromatase, làm ngừng quá trình sản sinh estrogen ở buồng trứng và một số mô khác
Trong giai đoạn gần đây, nhiều nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp nội tiết phối hợp palbociclib với letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú Để có thể nhìn nhận đầy đủ về những kết quả đã đạt được, nghiên cứu tổng quan hệ thống các đánh giá hiệu quả lâm sàng của các liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú, công bố trong giai đoạn từ tháng 01/2015 đến tháng 12/2019 được thực hiện
ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng – Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tổng quan hệ thống, tìm kiếm và tổng hợp các công bố trong giai đoạn 2015-2019,
Trang 3có liên quan đến hiệu quả lâm sàng của liệu
pháp nội tiết sử dụng palbociclib kết hợp
letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú di
căn/tiến xa
Phương pháp nghiên cứu
Bằng cơ sở dữ liệu điện tử Pubmed, sử dụng
tập hợp các từ khóa và tiến hành tìm kiếm trong
phạm vi tiêu đề/tóm tắt, với công thức
((“palbociclib plus letrozole” OR “palbociclib
plus fulvestrant” OR “efficacy of palbociclib”)
AND “breast cancer”)
Chọn các nghiên cứu có thời gian công bố
trong giai đoạn 01/2015-12/2019, thỏa mãn các
tiêu chí tổng hợp và có bài toàn văn Nội dung
các bài toàn văn sẽ được xem xét, từ đó tiến hành
tổng hợp và đánh giá thông tin liên quan đến thiết kế các nghiên cứu, quần thể mục tiêu, tuổi trung bình người bệnh, đối tượng và mục tiêu nghiên cứu, tiêu chí đánh giá hiệu quả, phương pháp phân tích thống kê áp dụng Dữ liệu được tổng hợp vào Microsoft Excel 2016 Đặc điểm về
sự phân bố của từng nghiên cứu sẽ được mô tả bằng tần số và tỉ lệ phần trăm tương ứng
KẾT QUẢ
Có 14 nghiên cứu thỏa mãn tiêu chí để đưa vào tổng quan nghiên cứu đánh giá hiệu quả palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant Quy trình tìm kiếm nghiên cứu được mô tả
trong Hình 1
Hình 1 Quy trình tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu đưa vào phân tích tổng quan
Đặc điểm các nghiên cứu hiệu quả lâm sàng
của các liệu pháp nội tiết chứa palbociclib
quả lâm sàng được xem xét, tất cả nghiên cứu
thực hiện trên đối tượng là phụ nữ ở giai đoạn
mãn kinh mắc ung thư vú di căn/tiến xa có
HR+/HER2-, trong đó có 7 nghiên cứu(4,5,8-11,13)
quan tâm tiến hành đồng thời trên phụ nữ ung thư vú ở giai đoạn tiền mãn kinh Độ tuổi trung bình của phụ nữ bị ung thư vú
Trang 4trong các nghiên cứu dao động từ 44 đến 72
tuổi; khoảng thời gian theo dõi tình trạng
người bệnh dao động từ 2,5 đến 30 tháng
Liên quan đến thiết kế nghiên cứu, có hai
giai đoạn II (open-label phase II trial); 12 nghiên
đoạn III (double-blind phase III trial)
Các nghiên cứu đều thực hiện đánh giá hiệu
quả lâm sàng của thuốc, ngoài ra có 12 nghiên
đoán các lợi ích dài hạn khi điều trị với
đánh giá hiệu quả lâm sàng cùng với tỷ lệ đáp
ứng khách quan của người bệnh khi điều trị
với palbociclib + letrozole
Tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng được tất
cả các nghiên cứu lựa chọn là thời gian sống
survivals, PFSs) tính từ lúc bắt đầu thử nghiệm
Bên cạnh đó, để đánh giá tổng quát hơn về hiệu
quả điều trị, tất cả các nghiên cứu còn đánh giá
kèm theo đáp ứng khách quan (objective
response, OR); và tỉ lệ lợi ích lâm sàng (clinical
benefits rate, CBR) của người bệnh Có 1 nghiên
sàng dựa vào thời gian sống thêm toàn bộ
(overall survival, OS)
Các biến cố bất lợi (adverse events, AEs)
thường xảy ra với người bệnh khi sử dụng liệu
pháp nội tiết có chứa palbociclib được các
nghiên cứu ghi nhận bao gồm giảm bạch cầu
trung tính(3-9,11-15), mệt mỏi(3,6-7,12), thiếu máu(3,6,11-12),
viêm hầu, họng(3,6,12,14) hoặc phát ban(5,8,9,13)
Các phương pháp thống kê với nhiều kỹ
thuật khác nhau được sử dụng trong các nghiên
cứu, trong đó có thể kể đến phương pháp
Kaplan-Meier được sử dụng để ước tính trung vị thời gian sống bệnh không tiến triển
structural failure-time(11)
Các kết quả đánh giá hiệu quả của liệu pháp palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú giai đoạn di căn hoặc tiến xa
Phác đồ palbociclib + letrozole được thử nghiệm trong 7 nghiên cứu(3,6,7,12,14-16), trên quần thể người bệnh chưa từng điều trị toàn thân bằng bất kỳ liệu pháp nội tiết nào trước đó, chiếm tỉ lệ 50,0% Với người bệnh đã có đáp ứng khách quan khi sử dụng phác đồ palbociclib + letrozole sẽ có 37,2 tháng(16) sống với tình trạng không tiến triển Thêm vào đó, biến cố bất lợi gặp phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính ở phần lớn các nghiên cứu(3,6,7,12,14,15), đặc biệt ở
lợi khác xảy ra khi sử dụng phác đồ này theo trình tự tần suất và tỉ lệ giảm dần lần lượt là mệt mỏi, thiếu máu, buồn nôn và nhiễm trùng Phác đồ palbociclib + fulvestrant được
quần thể mục tiêu tương ứng với người có tình trạng bệnh tiến tiển/tái phát sau khi đã điều trị bằng các liệu pháp nội tiết từ trước, chiếm tỉ lệ 50,0% Thời gian sống bệnh không tiến triển thu được ở phác đồ kết hợp, của tất
cả các nghiên cứu, đều cao hơn so với phác
đồ đơn lẻ, với thời gian sống bệnh không
đó, các biến cố bất lợi như giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu chung, buồn nôn, nhiễm trùng, thiếu máu có thể xảy ra Trong
đó người bệnh Nhật Bản có tỉ lệ bị giảm bạch
Trang 5Bảng 1 Tổng hợp đặc điểm 14 nghiên cứu giai đoạn 2015-2019 đánh giá hiệu quả của palbociclib kết hợp
với letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa
Đối tượng nghiên cứu
(Các nghiên c ứu liên quan)
Đặc điểm nghiên cứu
PAL + LET vs
Placebo + LET (n = 7)
(3,6,7,12,14-16)
PAL + FUL vs Placebo +
FUL (n = 7)
(4,5 8-11,13)
n(%)
Quần thể mục tiêu Chưa được điều trị toàn thân trước đó 7 (3,6,7,12,14-16) 0 7(50,0) Tiến triển/tái phát sau khi điều trị
bằng liệu pháp nội tiết trước đó 0 7(4,5,8-11,13) 7(50,0)
Cỡ mẫu
Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá hiệu quả lâm sàng cùng với
Đánh giá hiệu quả 7 (3,6,7,12,14-16) 7 (4,5,8-11,13) 14(100) Đánh giá an toàn 7 (3,6,7,12,14-16) 6 (4,5,8,9,11,13) 13(92,9)
Tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng - Endpoints Thời gian sống bệnh không tiến triển – PFS 7 (3,6,7,12,14-16) 7 (4,5,8-11,13) 14(100)
Đáp ứng khách quan – OR 7 (3,6,7,12,14-16) 7 (4,5,8-11,13) 14(100)
Tỉ lệ lợi ích lâm sàng – CBR 7 (3,6,7,12,14-16) 7 (4,5,8-11,13) 14(100)
Các biến cố bất lợi (AEs) Giảm bạch cầu trung tính 6 (3,6,7,12,14,15) 6 (4,5,8,9,11,13) 12(85,7) Giảm số lượng bạch cầu 5 (3,6,7,12,14) 5 (4 (4,5,8,9,13) 10(71,4)
Thiết kế thử nghiệm
Thử nghiệm mù đôi giai đoạn III 5 (7,12,14-16) 7 (4,5,8-11,13) 12(85,7)
Phương pháp thống kê Kaplan-Meier 6 (6,7,12,14-16) 6 (5,8-11,13) 12(85,7) Kiểm định logrank 6 (3,7,12,14-16) 7 (4,5,8-11,13) 13(92,9)
Mô hình tỉ lệ rủi ro hiệu chỉnh – Cox 7 (3, 6,7,12,14-16) 5 (5,8-10,13) 12(85,7)
Mô hình điều trị quần thể nhỏ (STEPP) 1 (15) 1 (5) 2(14,3)
PAL = palbociclib; LET = letrozole; FUL = fulvestrant; PFS = progression-free survival; OS = overall survival
OR = objective response; CBR = clinical benefits rate; STEPP = subpopulation treatment effect pattern plot RPSFT = rank-preserving structural failure-time
Trang 6Bảng 2 Mô tả kết quả chính của 14 nghiên cứu giai đoạn 2015-2019 đánh giá hiệu quả của palbociclib kết hợp
với letrozole hoặc fulvestrant trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa
Tác giả
(Năm)
Cỡ
mẫu
Đối tượng nghiên cứu
PFS (tháng) PAL
+ LET
PAL + FUL
Tiến triển
Di căn HR + HER2
-Tiền mãn kinh
Hậu mãn kinh Khác
Giảm
BC trung tính
Giảm
|BC chung
Mệt mỏi
Thiếu máu
Buồn nôn
Nhiễm trùng
Finn RS
74,0
vs
5,0
43,0
vs
3,0
40,0
vs
23,0
35,0
20,2 vs
10,2 Turner NC
78,8
vs
3,5
45,5
vs
4,1
38,0
vs
26,7
-
29,0
vs
26,2
Cristofanilli
81,0
vs
4,0
50,0
vs
5,0
43,0
vs
30,0
9,5 vs 4,6
Finn RS
12,9
UT biểu
11,1
UT biểu mô tiểu thùy
Chưa điều trị toàn thân
Đã điều trị
10,9
Di căn chỉ tới
Di căn tới
Di căn tới
bộ phận khác
11,2 Finn RS
79,5
vs
6,3
39,0
vs
2,3
37,4
vs
27,5
-
35,1
vs
26,1
14,5
Iwata H
Asians
92,0
vs
7,0
45,0
vs
3,0
Non- asians
78,0
vs
3,0
51,0
vs
4,0
Loibl S
*
85,9
vs
5,6
56,3
vs
2,8
40,8
vs
36,1
47,9
vs
33,3
9,5 vs 5,6
*
79,6
vs
2,9
47,8
vs
4,4
30,3
vs
25,0
40,1
vs
29,4
9,9 vs 3,9
Cristofanilli
Trang 7Nghiên cứu Kết quả (nhóm kết hợp vs nhóm đơn lẻ)
Tác giả
(Năm)
Cỡ
mẫu
Đối tượng nghiên cứu
PFS (tháng) PAL
+ LET
PAL + FUL
Tiến triển
Di căn HR + HER2
-Tiền mãn kinh
Hậu mãn kinh Khác
Giảm
BC trung tính
Giảm
|BC chung
Mệt mỏi
Thiếu máu
Buồn nôn
Nhiễm trùng
Turner NC
70,0
vs
0,0
34,9 vs
28,0
Im S-A
Asians
95,4
vs
13,3
43,1
vs
6,7
24,6
vs
20,0
27,7
vs
13,3
13,9
Non- asians
76,8
vs
5,2
38,3
vs
1,6
39,6
vs
28,6
36,1
vs
28,1
15,9 Masuda N
25,0
74,0
vs
13,0
11,2 Mukai H
93,8
vs
14,3
62,5
vs
7,1
13,8 Rugo HS
81,1
vs
6,3
14,5
Rugo HS
Đã có
37,2 vs
27,4 Chưa có
PAL = palbociclib; LET = letrozole; FUL = fulvestrant; PFS = progression-free survival; OR = objective response;
BC = bạch cầu; Asians = người châu Á; Non-asians = không phải người châu Á; £ tỉ lệ chung cho tất cả biến cố bất lợi (AEs) liên quan; * những đặc điểm hiện diện ở quần thể mục tiêu nghiên cứu
BÀN LUẬN
Kết quả tổng quan 14 nghiên cứu đánh giá
hiệu quả của palbociclib kết hợp với
letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú di
căn/tiến xa trong giai đoạn 2015-2019 cho thấy sự
phát triển và tiến bộ về phương pháp đánh giá
hiệu quả lâm sàng cũng như cách thiết kế thử
nghiệm trên liệu pháp nội tiết chứa palbociclib
trong điều trị ung thư vú ở phụ nữ giai đoạn
mãn kinh Đây đều là các nghiên cứu đa trung
tâm, được thực hiện trên 50 vùng lãnh thổ ở 12
quốc gia(3,6); 144(4-5,9-11) hoặc 186(7,15-16) trung tâm y
tế, bệnh viện tại 17 quốc gia, với số lượng người
bệnh tham gia thử nghiệm dao động từ 35 đến
666 người Về thiết kế nghiên cứu, phần lớn là
thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi và
giai đoạn III, cho kết quả khách quan nhờ loại bỏ
những yếu tố gây nhiễu trong quá trình chọn
mẫu, hoặc trong việc đánh giá kết quả, vì vậy kết quả đảm bảo độ tin cậy và mang tính đại diện cho quần thể nghiên cứu trên quy mô lớn
Các nghiên cứu phần lớn sử dụng những phương pháp phân tích thống kê phù hợp, đảm bảo việc mô tả chính xác và cụ thể nguồn dữ liệu đầu vào liên quan đến đặc điểm người bệnh Phương pháp Kaplan-Meier đã được sử dụng để ước tính thời gian sống bệnh không tiến triển (PFSs)(3-10,12-16) hoặc thời gian sống toàn bộ (OS)(11), cho phép đánh giá sự sống còn theo thời gian ngay cả khi bệnh nhân đột nhiên rút khỏi thử nghiệm hoặc tiến hành nghiên cứu ở những thời điểm khác nhau Ngoài ra, mô hình STEPP cũng được áp dụng, nhằm khai thác dữ liệu sâu hơn
để tìm hiểu liệu tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng chính trong các nghiên cứu là PFSs có bị ảnh hưởng bởi khoảng thời gian trước đó, lúc
Trang 8người bệnh chưa bắt đầu thử nghiệm không Mô
hình RPSFT được áp dụng để hạn chế sự ảnh
hưởng chéo giữa 2 nhóm đối chứng trong thử
nghiệm Sự chặt chẽ trong cách kết hợp các
phương pháp trên khi thực hiện thử nghiệm lâm
sàng giúp tăng mức độ tin cậy, độ đúng, độ
chính xác khi thực hiện thống kê, góp phần làm
tăng độ mạnh của bằng chứng lâm sàng
Trong các nghiên cứu được tổng quan, chỉ có
duy nhất nghiên cứu của Turner C (2018) đánh
giá hiệu quả điều trị của palbociclib + fulvestrant
thông qua thời gian sống toàn bộ (OS) Đây là chỉ
tiêu có độ tin cậy và chính xác đủ mạnh để khẳng
định hiệu quả điều trị của bất kì liệu pháp nào
trong thử nghiệm lâm sàng Trước đó nghiên cứu
vào năm 2015 của nhóm tác giả này đã chứng
minh được liệu pháp palbociclib + fulvestrant làm
kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển khi
điều trị ung thư vú ở người bệnh, tuy nhiên, dữ
liệu dài hạn liên quan đến hiệu quả của
palbociclib là OS không thực hiện được Mặc dù
chỉ tiêu này được ưa chuộng hơn trong thử
nghiệm lâm sàng, tuy nhiên cần phải thu thập và
xử lý một lượng lớn dữ liệu đầu vào trong thời
gian dài từ người bệnh mới có thể xác định được
Vì vậy, việc đánh giá hiệu quả điều trị thông qua
tiêu chí PFSs dần được chấp nhận và sử dụng bởi
các tổ chức y tế có uy tín, đồng thời trở thành tiêu
chí cơ bản, bắt buộc trong các nghiên cứu lâm
sàng, tạo bước đệm hỗ trợ các nghiên cứu đánh
giá hiệu quả của thuốc mới điều trị ung thư vú
Với phác đồ có chứa palbociclib, thông qua
tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng chính trong
các nghiên cứu là PFSs, có thể thấy thời gian
sống bệnh không tiến triển của từng quần thể
mục tiêu đều cao hơn so với phác đồ đơn lẻ Cụ
thể với phác đồ palbociclib + letrozole so với
phác đồ chỉ sử dụng letrozole có PFSs dài hơn
hẳn, dao động từ 9,4 đến 37,2 tháng(3,6,7,12,14-16)
Đây là khoảng thời gian mà tình trạng bệnh
không tiến triển dài nhất trong tất cả các nghiên
cứu giai đoạn III liên quan Mặt khác, khi điều trị
với các liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib,
người bệnh có thể chịu biến cố bất lợi với tần suất và tỉ lệ cao hơn so với phác đồ đơn lẻ, tương ứng với đặc điểm của từng nhóm quần thể phụ trong mỗi nghiên cứu Tình trạng giảm bạch cầu trung tính cũng là biến cố bất lợi thường gặp nhất khi sử dụng phác đồ palbociclib + fulvestrant Ngoài ra, tỉ lệ người Nhật Bản khi sử dụng phác đồ palbociclib + letrozole bị giảm
lẻ chỉ sử dụng letrozole; với phác đồ palbociclib + fulvestrant, họ có tỉ lệ bị giảm bạch cầu trung
tiêu của các nghiên cứu liên quan
Ở những người bệnh được điều trị kết hợp với palbociclib, tỷ lệ mắc các biến cố bất lợi về huyết học sẽ cao hơn nhóm giả dược, phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu chung, thiếu máu, giảm tiểu cầu Thật ra, sự giảm các tế bào máu khi điều trị với các phác đồ có chứa palbociclib có thể được xem như một phản ứng khi thuốc tác động tại đích Khác với cơ chế của liệu pháp hóa trị liệu độc tế bào dẫn đến tác động gây chết theo chương trình (apoptosis), palbociclib chỉ có tác dụng ức chế sự phát triển và phân chia của tế bào (cytostatic), bao gồm các tế bào máu dòng bạch cầu Chính vì vậy mà các tiền chất của bạch cầu trung tính không thể phân chia
và phát triển thành bạch cầu trung tính Từ đó làm giảm tỉ lệ bạch cầu trung tính khi sử dụng phác đồ có palbociclib Mặt khác, khi nghiên cứu
ở nhóm người bệnh châu Á (bao gồm Nhật Bản), biến cố bất lợi liên quan đến huyết học lại càng thường gặp, nhất là tình trạng giảm bạch cầu trung tính Nghiên cứu của Masuda N (2019) cho rằng số lượng bạch cầu trung tính sau điều trị sẽ tương quan với số lượng bạch cầu trung tính cơ bản ở Nhật Bản nói riêng và người châu Á nói chung, vì vậy số lượng bạch cầu trung tính ở nhóm quần thể này cơ bản thấp hơn so với quần thể khác, do đó giải thích được tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính cao hơn ở người bệnh Nhật Bản và người châu Á Ngoài ra, nghiên cứu này còn kết luận tình trạng giảm bạch cầu không liên quan
Trang 9đến nồng độ đỉnh palbociclib trong máu hay cân
nặng thấp, tuổi cao
Kết quả tổng quan các nghiên cứu đã chứng
minh rằng palbociclib kéo dài đáng kể thời gian
sống không tiến triển bệnh so với nhóm Placebo
bất kể ở người bệnh có đạt được đáp ứng khách
quan hay không, qua đó thấy được đáp ứng
khách quan không phải là điều kiện tiên quyết
để kéo dài sự sống không tiến triển bệnh trong
quần thể đã được điều trị bằng palbociclib Nhìn
chung, palbociclib được dung nạp tốt và các biến
cố bất lợi thường được kiểm soát dễ dàng thông
qua việc điều chỉnh liều thuốc và các biện pháp
chăm sóc hỗ trợ tích cực
KẾT LUẬN
Kết quả nghiên cứu về hiệu quả của kết hợp
palbociclib và letrozole/fulvestrant đã cho thấy
phác đồ này có những cải thiện đáng kể trong
việc kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển
cũng như cải thiện đáp ứng và tỉ lệ lợi ích lâm
sàng trong các phân nhóm quần thể, so với các
liệu pháp nội tiết khác không chứa palbociclib
trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa Các
thông tin tổng hợp và cập nhật sẽ tạo điều kiện
thuận lợi cho các cơ quan quản lý trong việc
xem xét đánh giá các tiêu chí lựa chọn thuốc
vào phác đồ điều trị, đồng thời, tạo căn cứ cho
các nghiên cứu đánh giá chi phí hiệu quả, từ
đó giúp các nhà hoạch định chính sách trong
việc ra quyết định phân bổ ngân sách trong
điều trị được phù hợp
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 The GLOBOCAN in Viet Nam (2018) The global cancer
observatory International Agency for Research on Cancer URL:
https://bit.ly/3bvvlDo (access on 10/5/2020)
2 The International Agency for Research on Cancer (IARC) -
Global Cancer Observatory (GCO): Cancer Tomorrow Tool
URL: https://bit.ly/3dGZZLM (access on 9/5/2020)
3 Finn RS, Crown JP, Lang I (2015) The cyclin-dependent kinase 4/6
inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole
alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive,
HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a
randomised phase 2 study The Lancet Oncology, 16(1):25-35
4 Turner NC, Ro J, André F (2015) Palbociclib in
hormone-receptor–positive advanced breast cancer New England Journal
of Medicine, 373(3):209-219
5 Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I (2016) Fulvestrant
plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment
of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3
randomised controlled trial The Lancet Oncology, 17(4):425-439
6 Finn RS, Crown JP, Ettl J (2016) Efficacy and safety of palbociclib in combination with letrozole as first-line treatment
of ER-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: expanded analyses of subgroups from the randomized pivotal
trial PALOMA-1/TRIO-18 Breast Cancer Research, 18(1):67
7 Finn RS, Martin M, Rugo HS (2016) Palbociclib and letrozole
in advanced breast cancer New England Journal of Medicine,
375(20):1925-1936
8 Iwata H, Im SA, Masuda N (2017) PALOMA-3: phase III trial of fulvestrant with or without palbociclib in premenopausal and postmenopausal women with hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast cancer that progressed on prior endocrine therapy-safety and
efficacy in Asian patients Journal of Global Oncology, 3(4):289-303
9 Loibl S, Turner NC, Ro J (2017) Palbociclib combined with fulvestrant in premenopausal women with advanced breast cancer and prior progression on endocrine therapy:
PALOMA-3 results The Oncologist, 22(9):1028-10PALOMA-38
10 Cristofanilli M, DeMichele A, Giorgetti C (2018) Predictors of prolonged benefit from palbociclib plus fulvestrant in women with endocrine-resistant hormone receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast
cancer in PALOMA-3 European Journal of Cancer, 104:21-31
11 Turner NC, Slamon DJ, Ro J (2018) Overall survival with
palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer New England Journal of Medicine, 379(20):1926-1936
12 Im SA, Mukai H, Park IH (2019) Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in postmenopausal asian women with metastatic breast cancer: results from the phase III, randomized
PALOMA-2 study Journal of Global Oncology, 2019(5):1-19
13 Masuda N, Inoue K, Nakamura R (2019) Palbociclib in combination with fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: PALOMA-3 subgroup
analysis of Japanese patients International Journal of Clinical Oncology, 24(3):262-273
14 Mukai H, Shimizu C, Masuda N (2019) Palbociclib in combination with letrozole in patients with estrogen receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: PALOMA-2 subgroup analysis of Japanese patients
International Journal of Clinical Oncology, 24(3):274-287
15 Rugo HS, Finn RS, Diéras V (2019) Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast
cancer with extended follow-up Breast Cancer Research and Treatment, 174(3):719-729
16 Rugo HS, Finn RS, Gelmon K (2019) Progression-free survival outcome is independent of objective response in patients with estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer treated with palbociclib plus letrozole compared with
letrozole: analysis from PALOMA-2 Clinical Breast Cancer,
20(2):e173-e180
Ngày nhận bài báo: 14/05/2020 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 31/05/2020 Ngày bài báo được đăng: 20/07/2020