Tổng hợp các dẫn xuất của pichromene 1

Sơ đồ 12 – Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene bằng lò vi sóngSơ đồ 13 – Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene bằng lò vi sóng Sơ đồ 14 – Tổng hợp điện hóa của 2,2-dimethylchromene Sơ đồ 15 – Phản

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Hà Sỹ Trung

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2013

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới TS.Mạc Đình Hùng đã tận tình hướng tôitrong suốt thời gian thực hiện luận văn.

Đồng thời, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy, các cô, các cán bộ Bộ mônHoá hữu cơ cùng toàn thể các bạn trong Phòng Thí nghiệm Hóa Dược đã giúp đỡ, chia

sẻ và tạo điều kiện đểtôi có thể hoàn thành phần thực nghiệm của đề tài nghiên cứu vớihiệu quả và chất lượng tốt

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và đã luôn thông cảm, độngviên và tạo động lực để tôi hoàn thành tốt chương trình cao học

Hà Nội, ngày 31 tháng 5 năm 2013

Sinh viên

Hà Sỹ Trung

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 5

-Chương 1 – TỔNG QUAN 7

-1.1 Hoạt tính sinh học của 2H-chromene 7

-1.2 Điều chế 2H-chromene 9

-1.2.1 Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde và các alkene liên hợp

-10-1.2.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vòng aryl propargyl ether

-13-1.2.3 Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene

-13-1.2.4 Phản ứng đóng vòng của vinyl quinines

-14-1.2.5 Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate

-14-1.2.6 Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3-dienoate

-15-1.2.7 Tổng hợp 2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng

-15-1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ các dị vòng khác

-16-1.3 Tính chất vật lý của dẫn xuất 2H-chromene

-17-1.4 Tính chất hóa học của dẫn xuất 2H-chromene

-17-1.5 Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene

-19-Chương 2 – THỰC NGHIỆM

-20-2.1 Nguyên liệu và phương pháp

-20-2.2 Tổng hợp β-nitrostyrene 1a-e

-21-3.3 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene 3a-i

-22-3.4 Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

-25-Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

-28-3.1 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene và dẫn xuất

-28-3.1.1 Sơ đồ điều chế 2H-chromene

-28-2.1.2 Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất

-28-3.1.3 Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng giữa salicylaldehyde và β-nitrostyrene

-31-3.1.4 Dữ liệu phổ của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

-32-3.1.5 Cơ chế đề xuất cho phản ứng trùng ngưng của salicylaldehyde và β-nitrostyrene dưới xúc tác hữu cơ

-33-2.1.6 Tổng hợp một vài dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

-34-3.2 Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

-37-3.2.1 Khảo sát xúc tác dùng trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene-3-carbaldehyde

-37-3.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất của 3-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde sử dụng xúc tác 1,1,3,3-tetramethyl guanidine (TMG)

-39-3.2.3 Dữ liệu phổ của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

-41-KẾT LUẬN

-44-TÀI LIỆU THAM KHẢO

-45-PHỤ LỤC: DỮ LIỆU PHỔ

-47-NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

ESI: electron-spray ionization

EWG: electron withdrawing group

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Hình 1 – 2H-chromene

Hình 2 – Pichromene

Hình 3 – Precocene I & II

Hình 4 – Một vài cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây Brown Algae

Hình 5 – Vài 2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng

Hình 6 – Daurichchromenic acid

Hình 7 – Các xúc tác sử dụng cho phản ứng trùng ngưng

Hình 8 – Cơ chế phản ứng oxa-Michael

Hình 9 – Cấu trúc hóa học một vài dẫn xuất Salicylaldehyde

Hình 10 – Cơ chế phản ứng của phản ứng oxa-Michael/ Aldol

Sơ đồ 1 – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Sơ đồ 2 – Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kasawe

Sơ đồ 3 – Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước Sơ

đồ 4 – Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ Sơ đồ

5 – Tổng hợp bất đối của 2H-chromene của Arvidsson

Sơ đồ 6 - Tổng hợp bất đối của 2H-chromene của Cordova et al.

Sơ đồ 7 – Phản ứng đóng vòng Claisen

Sơ đồ 8 – Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene

Sơ đồ 9 – Phản ứng tổng hợp đóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt

Sơ đồ 10 – Tổng hợp 2H-chromene bằng Potassium Vinylrifluoroborate

Sơ đồ 11 – Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate

Sơ đồ 12 – Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene bằng lò vi sóng

Sơ đồ 13 – Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene bằng lò vi sóng

Sơ đồ 14 – Tổng hợp điện hóa của 2,2-dimethylchromene

Sơ đồ 15 – Phản ứng cộng vòng của 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ 16 – Phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole

Sơ đồ 17 – Phản ứng giữa nitroalkane và 2H-chromene-3-carbaldehyde

Sơ đồ 18 – Phản ứng của hợp chất carbonyl và 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ 19 – Phản ứng cộng của sodium azide với 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ 20 – Sơ đồ chung tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Sơ

đồ 21 – Cơ chế phản ứng Henry

Bảng 1 – Tổng hợp β-nitrostyrene

Bảng 2 – Dữ liệu phổ của các dẫn xuất β-nitrostyrene

Bảng 3 – Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng Salicylaldehyde và β-nitrostyrene

Bảng 4 – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Bảng 5 – Phổ NMR của các dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Bảng 6 – Các xúc tác dùng cho phản ứng giữa 3-methoxy salicylaldehyde và

cinamaldehyde

Bảng 7 – Khảo sát dung môi có sử dụng đồng xúc tác 4-nitrobenzoic acid

Bảng 8 – Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

Bang 9 – Phổ khối lượng và NMR của các dẫn xuất

2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

MỞ ĐẦU

2H-chromene (hay 2H-1-benzopyran) là một khung hữu cơ đa vòng, là hỗn hợp

chứa một vòng benzene và một vòng pyran (Hình 1)

Hình1 2H-chromene Cấu trúc của 2H-chromene được tìm thấy rất nhiều trong các cây tự nhiên [1- 4].Hơn nữa, nhiều hợp chất có chứa 2H-chromenecòn được biết tới như là chất chống

ung thư, chống u bướu cũng như là tác nhân kháng khuẩn, ví dụ như là aciddaurichromenic là một chất điển hình trong chữa bệnh HIV [4].Gần đây, pichromene(hình2)cũng được phát hiện là một tác nhân mới trong pháp đồ điều trị bệnh ung thưmáu [5] Người ta đã chứng minh được pichromene có thể ngăn ngừa sự phát triển các

tế bào u bằng cách kiềm chế sự có mặt của cyclin D1 D2 và D3 và triệt tiêu các mầm tếbào gây u tủy và bệnh bạch tạng

Hình2 PichromenePichromene và dẫn xuất có tiềm năng lớn trong ứng dụng điều trị bệnh ung thưmáu; tuy nhiên, hiện nay chỉ có ít nghiên cứu khoa học về phương pháp tổng hợp chungnhững hợp chất này.Hơn nữa, gần như chưa có một nghiên cứu nào trước đây về cácchất có hoạt tính sinh học này ở Việt Nam Nghiên cứu của tôi nhằm mục đích đưa ramột phương pháp tổng hợp đơn giản, nhanh và chi phí rẻ

chopichromene và các dẫn xuất 2H-chromene, chứanhóm thế ở vị trí số 3 (-NO2, CHO, etc.).

-Khóa luận này sẽ có 3 chương: tổng quan (chương 1), phần nghiên cứu thựcnghiệm (chương2), kết quả và thảo luận (chương 3), cuối cùng là phần tổng kết, danhmục tham khảo và phụ lục (dữ liệu phổ) Nghiên cứu này được tiến hành ở phòng thínghiệm Hóa Dược, Khoa Hóa Học, trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên Hà Nội

Chương 1 – TỔNG QUAN

1.1 Hoạt tính sinh học của 2H-chromene

Tiến hành phân lập 2H-chromene từ Ageratum Houstonianumngười ta thu được

precocence I and II (Hình 3), một dạng thuốc trừ sâu tự nhiên Tuy nhiên do độc tínhcủa chúng mà việc ứng dụng vào trong y dược bị hạn chế

O

Hình3 Precocene I và II

Thời gian gần đây, rất nhiều các sản phẩm thiên nhiên chứa 2H-chromene đã

được phân lập và nghiên cứu về hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus, chữa bệnh sốt rét

cũng như tính chất chống oxi hóa của chúng.Năm 2006, một dẫn xuất 2H-chromene (Hình 4) thu được từ cây brown algae, Sargassum micracanthum, đã được chứng minh

là có khả năng kháng lại viruscytomegalorất tốt [1] Năm 2008, một vài

2H-chromenetừPiper Gaudichaudianum đã được phân lập và nghiên cứu có khả năng kháng

bệnh Changas, căn bệnh cướp đi 400.000 sinh mạng hàng năm ở Mỹ Latin [2] Theo báo

cáo mới nhất, aciddaurichchromenic phân lập được từRhododendron dauricum đã cho

hoạt tính kháng lại virus HIV rất hiệu quả [3]

Hình4 Một cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây brown algae 2H-chromene là một chất rất được quan tâm trong nhiều nghiên cứu khoa học,

đặc biệt là các nghiên cứu trong hóa sinh và điều chế thuốc.Một báo cáo của Nikolaou

et al vào năm 2000 [4] đã chỉ ra rằng 2H-chromene đã được tìm thấy trong hơn 4000

hợp chất, gồm cả hợp chất thiên nhiên và các chất tổng hợp Một tính chất quan trọng

của 2H-chromene và các dẫn xuất của nótrong hợp chất thiên nhiên là khả năng tham

gia phản ứng đóng vòngtrong các phản ứng tổng hợp sinh học.Dưới đây là vài đại điệntiêu biểu cho hợp chất loại này và hoạt tính sinh học của nó

Hình5 Vài2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng [4]

Do hoạt tính sinh học mạnh của 2H-chromene, một lượng lớn các sản phẩm thiên nhiên và dẫn xuất chứa2H-chromene đã được tổng hợp và nghiên cứu trong

phòng thí nghiệm Ví dụ 3-styryl-2H-chromenecho khả năngchống virus gây bệnh[6],

nhất trong chuỗi dẫn xuất chứa 6-fluorochromane [7].Năm 2003, Ishikawa và cộng sự

đã thành công trong việc tổng hợp tác nhân chống virus HIV-1t (+)-inophyllum B và(+)-Calanolide A bằng cách ứng dụng (-)-quinine làm xúc tác cho phản ứng cộng oxo-Michael nội phân tử[8].Năm 2004, nhóm nghiên cứu Peter Wilsonbáo cáo đã tổng hợphoàn toàn được acid daurichromenic (hình 6)và dãy đồng đẳng để nghiên cứu trong việc

chống virus HIV [3].Năm 2009, vài 2H-chromene N-acylamino acid liên hợp đã được

tổng hợp và chứng minh là có chứa tính chất của gelatin [9]

Hình6 Daurichromenic acidNăm 2009, trong một nghiên cứu đặc biệt được đăng trên tạp

chíBlood,pichromene 1 (một tác nhân quan trọng trong phòng chống bệnh ung thư máu)

[5]đã được chứng minh cho khả năng ngăn ngừa sự đóng vòng D1, D2, and D3, gâytriệt tiêu các tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường Tiến hànhthí nghiệm tương tự trên chuột, pichromene cũng cho thấy khả năng ức chế sự phát triểncủa tế bào ung thư mà không gây độc So sánh dược tính với các hợp chất phòng chốngung thư máu tương tự, pichromene ít độc hơn và có hiệu quả diệt tế bào ung thư tốt hơn

Do đó pichromene đóng vai trò quan trọng trong việc trị liệu căn bệnh ung thư

1.2 Điều chế 2H-chromene

Trong vài thập kỷ gần đây, tổng hợp 2H-chromene đã được quan tâm khá

nhiều.Phần lớn các nghiên cứu gần đây đều có liên quan đến phương pháp tổng hợpdựa

trên sự ngưng tụ salicylaldehyde với liên hợp alkenes trong xúc tác base cho ra

phương pháp khác như metathesisvàđóng vòngaryl-propargyl dưới tác động của nhiệt

độ cao cũng cho sự hiệu quả cao trong việc tổng hợp những hợp chất có hoạt tính sinhhọc cao này

1.2.1 Phản ứng ngưng tụsalicylaldehyde vàcác alkene liên hợp

Đây là phương pháp tổng hợp chính cho dẫn xuất 2H-chromene.Năm 1978, Sakakibara tiến hành tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene với xúc

táctriethylamine.Tuy nhiên phản ứng cho cả chromene và sản phẩm phụ với hiệu suấtthấp (sơ đồ 1) [10]

Sơ đồ 1 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Năm 1982, Kawase et al.tiến hành tổng hợp trực tiếp 2,2-dimethyl-2H-chromene

bằng phản ứng của salicylaldehyde với ethyl 3-methyl-2-butenoate Phản ứng được thực

salicylaldehyde bằng methoxy, methyl, chloro, bromo và phenyl thì tạo ra được các sảnphẩm với hiệu suất cao hơn.Trong khi đó thìcác nhóm thếnitro, hydroxyl, ethoxy vàacetyl cho ra hiệu suất rất thấp hoặc không phản ứng (Sơ đồ 2) [11]

Sơ đồ2 Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kawase

Những năm sau đó phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde với alkene liên hợp vớicác nhóm chức hút electron được tiến hành.Năm 1996, Kaye et al thực hiện phản ứngcủa salicylaldehydevới methyl acrylate cho ra 3 sản phẩm khác nhau.Tác giả cho rằng

cả chromane, chromene và coumarin đều thu được từ chất trung gian Baylis–Hillman.Khi methyl acrylate được thay thế bởi alkyl vinyl ketones, thì chromene thu được cho

hiệu suất tốt hơn Gần đây hơn, Ravichandranet al.thực hiện lại phản ứng trong nước,

tốc độ phản ứng đã tăng đáng kể, phản ứng xảy ra hoàn toàn trong 2 giờ, thu đượcchromene với hiệu suất tốt(sơ đồ 3)[11]

Sơ đồ3 Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước Gần đây, xúc tác hữu cơ được sử dụng nhiều hơn trong điều chế 2H-chromene.

B.C.Das và cộng sự tiến hành một nghiên cứu đặc biệtvề loại xúc tác này như là

pipecolinic acid, L-proline và tetramethylguanidine để tổng hợp 2H-chromene với nitro

và nhóm formyl ở vị trí thứ 3 (sơ đồ 4), hiệu suất thu được lên tới 80% [12]

Sơ đồ4 Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ Năm 2006, trong báo cáo của Arvidsson et al.có đưa ra một hướng tổng hợp

trong đó có sự tham gia xúc tác của dẫn xuất TMS- prolinol [11].Vài xúc tác acid vàbaseảnh hưởng tới cảsự định hướng cấu trúcphân tử của sản phẩm và hiệu suất.Nhữngdẫn xuất 5-methoxy salicylaldehyde giàu electron thì cho phản ứng nhanh với hiệu suất

cao hơn nhưng tính chọn lọc trung tâm bất đối xứng lại giảm đi Phản ứng này được coinhư một chuỗi phản ứng được hoạt hóa bởimộtα,β-aldehyde chưa bão hòa, theo phảnứng cộng oxa-Michael nội phân tử Sản phẩm enamine được tạo thành sau đó sẽ phảnứng aldol nội phân tử và loại nước để cho ra sản phẩm cuối cùng là một chromene bấtđối.

Sơ đồ5 Tổng hợp bất đối2H-chromene của Arvidsson Một nghiên cứu độc lập cũng được tiến hành bởi Cordova et al.và Wang et al [11].Nhóm nghiên cứu sử dụng cùng loại xúc tácdựa trên khung prolinol, Cordova et al.

cũng phát hiện thấy xúc tác acid hữu cơ ảnh hưởng trực tiếp đến phản ứng và cho tínhchọn lọc tốt hơn; 2-nitrobenzoic acid là một ví dụ điển hình Một dãy α,β-aldehyde chưanovàcác salicylaldehydekhác nhauđều cho ra kết quả tương tự trong môi trường chứaacid Hiệu suất cho ra sản phẩm chromene sẽ tăng lên mà không làm ảnh hưởng đến tính

chọn lọc trung tâm lập thể (4 A˚) Tuy nhiên, Wang et al.nhận thấy xúc tácnàycho sản phẩm2H-chromene với hiệu suất rất cao (sơ đồ 6).

Sơ đồ6 Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Cordova et al.

Đây là một phản ứng khá đơn giản, nhanh và hiệu quả Hiệu suất vàtính chọn lọctrung tâm lập thểđều được cải thiện rõ rệt.Tuy nhiên phản ứng đòi hỏi cần phải tổng hợp

một phần lớn dẫn xuất 2H-chromene.

1.2.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen -Đóng vòng aryl propargyl ether

Một phương pháp khác sử dụng phản ứng ngưng tụ Claisen–đóng vòng arylpropargyl ether với xúc tác N,N-diethyl aniline được tiến hành bởi LaVoie - Andersonnăm 1973, và Yamaguchinăm 2001 Cơ chế đề xuất là phản ứng được tiến hành dựa trên

sự hình thành allene.Phản ứng xảy ra rất nhanh (1h đồng hồ) với hiệu suất cao (86– 90%) (sơ đồ7) [13] Tuy nhiên phản ứng lại khá phức tạp ở khâu chuẩn bị mẫu ban đầu nên có nhiều hạn chế

Sơ đồ7 Phản ứng đóng vòng Claisen1.2.3 Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene

Phương pháp đóng vòng nội phân tử tuy còn khá mới nhưng khá hiệu quả trongviệc tổng hợp chromene.Phản ứng này sử dụng xúc tác cơ kim (ví dụ như xúc tácGrubbs) và cho hiệu suất chromene khá cao (79 – 99%) trong điều kiện bình thường (Sơ

đồ 8) [14] Tuy nhiên, xúc tác sử dụng trong phản ứng khá là đắt và khâu chuẩn bị mẫuban đầu rất phức tạp

Sơ đồ8 Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp 2H-chromene

1.2.4 Phản ứng đóng vòngcủa vinyl quinines

Năm 2001, hai nhà khoa học ở đại học Brown đã đưa ra một con đường tổng hợp

rất mới cho 2H-chromene[15] Trong trường hợp này 2H-chromene được tạo thành bởi

phản ứng đóng vòng dưới tác động của nhiệt độ lên dạng enol của vinyl quinone trongdung môi không phân cực và không chứa proton.Phản ứng hoàn thành sau 8 giờ trongbóng tối, cho hiệu suất từ 60 đến 80% (sơ đồ 9)

Sơ đồ9 Phản ứng tổng hợpđóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt

Năm 2007, B.C.Das và cộng sự tiến hành tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate[16] Phản ứng của hợp chất này với salicylaldehyde cho ta 2H-

chromene mà không xảy ra sự thế nhóm chức ở vị trí thứ 3.Phản ứng được thực hiện

đồ 10)

Sơ đồ10 Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate

1.2.6 Tổng hợp 2 H -chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester dienoate

buta-2,3-Năm 2007, Min Shi và cộng sự đưa ra quy trình tổng hợp 2H-chromene dễ dàng

hơn.Họ khám phá ra rằng potassium carbonate hoặc DBU diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) có thể tham gia xúc tác vào phản ứng giữasalicylaldehyde vàmột allene ester như ethyl buta-2,3-dienoate [17] Phản ứng được tiếnhành ở điều kiện bình thường (DMSO, rt) cho hiệu suất rất tốt (Sơ đồ 11)

(1,8-Sơ đồ11 Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate (2007)

Sử dụng lò vi sóng cũng là một phương pháp hay để tổng hợp 2H-chromene Năm 2007, Koussini và Al-Shihri đã tổng hợp 3-nitro-2H-chromene dưới tác động của

lò vi sóng trong môi trường không cần dung môi, trong đó salicylaldehyde phản ứng với

trong một khoảng thời gian ngắn Điều thú vị của phản ứng này là nó có thể kết hợp cảtác dụng của lò vi sóng và xúc tác chuyển pha (PTC), tuy nhiên các ion carbanion tạothành lại dễ thamgia vào phản ứng trùng hợp (PNE polynitro ethylene)

Sơ đồ12 Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene bằng việcsử dụng lò vi sóng

Năm 2010, Lee và cộng sự đưa ra một phương pháp khác tổng hợp

2,2-dimethyl-2H-chromene cũng bằng lò vi sóng Nguyên liệu ban đầu là

2,4-dihydroxybenzaldehyde, nhưng thật thú vị là nhóm carbonyl không tham gia vào phản ứng (sơ đồ 13) [19].

Sơ đồ13 Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng

1.2.8.1 Tổng hợp từ benzofuran

Năm 1995, ba nhà khoa học từ đại học Tokushima lần đầu tiên giới thiệu mộtphương pháp chuyển hóa trực tiếp từ benzofuran sang benzopyran bằng con đường khửđiện hóa Một chuỗi các dẫn xuất của 2-(1-bromo-1-methylethyl) benzofuran được khửtrong điện cực thủy ngân dưới tác dụng của Tetraethylammonium toluene-p-sulfonate

Các benzofuran bị khử điện hóa thành 2,2’-dimethyl-2H-chromone, liên kết C-Br bị cắt

và có sự mở vòng Tuy nhiên, phản ứng này có nhiều hạn chế và cho hiệu suất ko cao

Sơ đồ 14 Tổng hợp bằng điện hóacủa 2, 2-dimethylchromene

1.2.8.2 Tổng hợp từ chromene

Năm 2003, một phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2H-chromene cũng được thực hiện

từ chromene Người ta cho 2-perfluoroalkylchromones phản ứng với

1.3 Tính chất vật lý của dẫn xuất 2H-chromene

2H-chromene có dạng tinh thể cứng ở nhiệt độ phòng, màu vàng nhạt hoặc da

trong những dung môi hữu cơ phân cực (dichloromethane, ethyl acetate, acetone) nhưngkhông tan trong dung môi hữu cơ không phân cực như là n-hexane Dưới tác động của

tia UV, TLC spot của 2H-chromene thường cho màu vàng sáng.

2H-chromene có nhóm thế ở vị trí số 3thường có 2 đỉnh pic trong vùng thơm, tương ứng với

H ở vị trí 2- và 4-, thường thì 2 đỉnh pic này ở 6.5 ppm và 8 ppm đối với 3-nitro-2 chromene, và ở 6.3 ppm và 7.4 ppm đối với 2H-chromene-3-carbaldehyde.

H-1.4 Tính chất hóa học của dẫn xuất 2H-chromene

2H-chromene có liên kết đôiở C3-C4, dễ dàng chuyển thành các dạng đồng phân

của chromane và chromanol.Nếu có một nhóm hút electron mạnh ở vị trí C3 (ví dụ như

electrophil.Do đó, hướng tấn công chủ đạo của tác nhân electrophil vào 2H-chromene là liên kết đôi ở vị trí C3-C4.Năm 2006, Viranyi et al đã sử dụng 3-nitro-2H-chromene

như một tác nhân cộng1,3-dipolar cycloadditions trong phản ứng vớiazomethine ylides(Sơ đồ 15) [20] Năm 2007, Sosnovkikh và cộng sự cũng đưa ra phản ứng của 3-nitro-2-

trihalomethyl-2H-chromene với indole, N-methylindole và N-methylpyrrole (Sơ đồ 16)

[21]

Sơ đồ15 Phản ứng cộng vòng của 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ16 Phản ứngcủa 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole

Năm 2009, nhóm nghiên cứu của Ming Yan tiến hành nghiên cứu phản ứng cộngnitromethanevào 2H-chromene-3-carbaldehyde bằng việc sử dụng xúc tác hữu cơ (Sơ

đồ 17) [22] Nghiên cứu của họ được mở rộng thêm một năm sau đó, cáchợp chấtcarbonyl được cho vào 3-nitro-2H-chromene trong môi trường base (Sơ đồ 18) [23]

Sơ đồ17 Phản ứng giữa nitroalkane và 2H-chromene-3-carbaldehyde

Sơ đồ18.Phản ứng của hợp chất caronyl và 3-nitro-2H-chromene

Do có liên kết đôi giữa C3 và C4, 2H-chromene dễ dàng tham gia các phản ứng

thế ở vị trí C3 Trong báo cáo của B.C.Das et al [3+2] sự đóng vòng của

3-nitro-2-phenyl-2H-chromene dưới xúc tác sodium azidecho ra đồng phântriazole (Sơ đồ 19)

đã được đề cập tới

Sơ đồ19 Phản ứng cộngcủa sodium azide với 3-nitro-2H-chromene.

1.5 Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene

Như đã đề cập ở trên, 2H-chromene có nhiều trong các hợp chất chứa nhiều hoạt

tính sinh họcquan trọng trong các lĩnh vực hóa sinh, điều chế thuốc, y tế và dược phẩm

Ví dụ, daurichromenic acid [3] và calanolide A [8] có khả năng kháng lại virus HIV.Pichromene được ứng dụng trong phòng chống bệnh ung thư máu Tephrosine,acronycine và calanone có tác dụng rất tốt trong ức chế các khối u ác tính.Robustic acid,

rottlerin và warangalone có tác dụng ức chế protein kinase [5].Do đó, việc tổng hợp

2H-chromene luôn được quan tâm và có một vị trí quan trọng trong hóa học hữu cơ Mặc dù

đã có hàng ngàn bài báo cáo về tổng hợp các hợp chất này nhưng vẫn chưa có một conđường chung tổng hợp chúng

Pichromene vàdẫn xuấthiện nay được coi là những chất chống ung thư máu rấttốt Vì vậy, việc tổng hợp chúng là rất cấp thiết trong việc giảm giá thành điều trị bệnhung thư máu ở Việt Nam cũng như các quốc gia khác Nghiên cứu của tôi cũng nhằm

mục đích đưa ra một con đường tổng hợp chung 2H-chromene với có chứa các nhóm

Chương 2 – THỰC NGHIỆM

2.1 Nguyên liệu và phương pháp

xuất, cinnamaldehyde, DABCO, TMG, D,L-pipecolinic acid, L-proline) đều được thu thậpbởi Sigma Aldrich và sử dụng mà không phải tinh chế

n-hexane, ethyl acetate) đều được mua bên ngoài thị trường, làm khan và chưng cất lại đểloại bỏ tạp chất

1%, Dragendoff-Munier và soi đèn tử ngoại ở bước sóng 254nm

Sắc ký cột (CC) được thực hiện dưới trọng lực của dung môi dưới áp suất khíquyển Chất hấp phụ cho sắc ký cột là silica gel Merck các cỡ hạt, được nhồi theophương pháp nhồi

thí nghiệm Hữu cơ, khoa Hóa học)

Scientific (đo tại khoa Hóa học)

nội Độ chuyển dịch hoá học được biểu thị bằng ppm

2.2 Tổng hợp β-nitrostyrene1a-e

Phương pháp điều chế chung: Cốc đựng hỗn hợp benzaldehyde (10g, 95 mmol)

và nitromethane (5.8g, 95 mmol) hòa tan bằng dung môi methanol được làm lạnh bằngcách ngâm đá Dung dịch bão hòa NaOH (3,8g; 95 mmol) được rót chậm từ từ vào hỗn

một chất sệt màu trắng Sau khi rót hết dung dịch kiềm ta hòa tan chất sệt màu trắngtrong 60 mL nước Thêm 50mL dung dịch acid HCl 14%, ta thu được một chất kết tủa

Ta lọc thu lấy kết tủa bằng màng lọc và làm kết tinh bằng phương pháp dùng dung môithích hợp

Phương pháp chung: Hỗn hợp salicylaldehyde (0.3 g, 2.45 mmol, 1 eq) và nitrostyrene (0.44 g, 2.95 mmol, 1.2 eq) được hòa trong 2 mL dung môi toluene đượcđựng trong bình cầu 25mL, pipecolinic acid (64 mg, 0.49 mmol, 0.2 eq) được thêm vàovào hỗn hợp được đun hồi lưu trong 24 giờ đồng hồ cho đến khi salicylaldehyde biếnmất (theo dõi bằng bản mỏng TLC) Toluene sau đó được lấy ra sử dụng phương pháp

β-cô quay, còn chất cạn thì được lọc bởi ethyl acetate (30 mL), sau đó được rửa bằng HCl

acetate được lấy ra Ta làm sạch sản phẩm thô thu được sắc ký cột (ethyl acetate / Hexane) để thu được 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene tinh chất

n-3-nitro-2-phenyl-2H-chromene (3a):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung Sắc ký cột: ethyl acetate / n-Hexane = 1 /

2-(4’-chlorophenyl)-8-ethoxy-3-nitro-2H-chromene (3b):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung Sắc ký cột: ethyl acetate / n-Hexane = 1 / 10,

8-ethoxy-2-(4’-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (3c):

2-(4’-chlorophenyl)-8-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3d):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung Sắc ký cột: ethyl acetate / n-Hexane = 1 / 10,

2-(2’-bromo-5’-fluorophenyl)-8-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3e):

2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenyl)-8-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3f):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung Sắc ký cột: ethyl acetate / n-Hexane = 1 / 3,

2-(2’-bromo-5’-fluorophenyl)-7-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3g):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung Sắc ký cột: ethyl acetate / n-Hexane = 1 / 10,

2-(4’-chlorophenyl)-7-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3h):

6-bromo-2-(2’-bromo-5’-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (3i):

Kết quả tổng hợp được ghi trong Bảng 4 Phổ khối lượng và phổ cộng hưởng từhạt nhân của tất cả dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene được ghi trong Bảng 5

Phương pháp chung điều chế 4a-c: dung dịch hỗn hợp của methoxysalicylaldehyde (80 mg, 0.53 mmol, 1eq) và cinnamaldehyde (70 mg, 0.53mmol, 1eq) được hòa tan trong 0.5 mL dung môi toluene (có cho thêm 15 mg TMG)

giờ đồng hồ Toluene trong dung dịch hỗn hợp được loại bỏ bằng phương pháp rotavap,hỗn hợp thô sau đó được tinh chế sử dụng sắc ký cột (ethyl acetate / n-hexane)

8-methoxy-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4a):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung Sắc ký cột: ethyl acetate / n-hexane = 1/20

6-bromo-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4b):

Br CHO

O 4bPhản ứng tuân theo phương pháp chung Sắc ký cột: gradient, n-hexane 100% (150 mL),ethyl acetate / n-hexane = 1% (150 mL), 2% (100 mL) Hiệu suất 50% Nhiệt độ nóng

μL, 0.6mmol, 1.2 eq ), TMG (12.52L, 0.1mmol, 0.2 eq ) và 4-nitrobenzoic acid (16.7 mg, 0.1mmol, 0.2 eq) được khuấy

giờ, toluene bay hơi hết và còn lại hỗn hợp thô, ta làm sạch bằng sắc ký cột (ethylacetate/ n-hexane) để thu được sản phẩm tinh khiết

7-methoxy-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4d):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung Sắc ký cột: ethyl acetate / n-hexane= 1/8.Hiệu suất 45%

Kết quả tổng hợp và tính chất vật lý của các chất thu được được ghi trong Bảng

3-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde được ghi trong Bảng 9

Chương3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1 Tổng hợp3-nitro-2-phenyl-2H-chromene và dẫn xuất.

3-nitro-2-phenyl-2H-chromene được tổng hợpqua hai phản ứng (Sơ đồ20).Phảnứng thứ nhất dựa trên phản ứng ngưng tụ của Henry, dùng benzaldehyde vànitromethane, với sự tham gia của β-nitrostyren.Phản ứng thứ hai là sự ngưng tụsalicylaldehyde và β-nitrostyrene có dùng các xúc tác hữu cơ

Sơ đồ20 Sơ đồ chung tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

2.1.2 Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất

Dựa trên phản ứng của Henry giữa benzaldehyde và nitromethane, ta tiến hànhtổng hợp β-nitrostyrenebằng cách loại nước dưới sự có mặt của xúc tác base vô cơ trongmôi trường acid

Dễ dàng nhìn thấy trong sơ đồ 21, carbanion (hình thành bởi tương tác giữa

2-hydroxy-1-nitroethan Sản phẩm sau đó được loại nước bởi HCl 14%,cho ta một kết tủa màu vàng

Sơ đồ21 Cơ chế phản ứng HenryTiếp theo ta tiến hành ổng hợp β-nitrostyrene tinh khiết Cấu trúc của dẫn xuất β-nitrostyrene được xác định bằngphổ IR vàNMR Phổ IR cho thấy hai dải hấp thụ mạnh ở

1d 246.03 40%83.5 – 84.7 1520, 1346

với H của C liên kết với nhóm –NO.Bảng 2 cho ta thấy phổ NMR đầy đủ của các hợpchất này

Bảng 2 Dữ liệu phổ NMR của các dẫn xuất β-nitrostyrene

3.1.3 Khảo sát xúc tác sử dụng trongphản ứng giữa salicylaldehyde và β-nitrostyrene

Phản ứng trùng ngưng salicylaldehyde và β-nitrostyrene được chọn để tổng hợp3-nitro-2-phenyl-2H-chromene.Phản ứng được xúc tác bởi base hữu cơ hoặc vô cơ như

Hình7.Các xúc tác sử dụng cho phản ứng trùng ngưngVới mỗi phản ứng, ta tiến hành thí nghiệm nhiều lần với điều kiện phản ứngkhácnhau (tỉ lệ phản ứng, thời gian phản ứng, nhiệt độ và dung môi)

sản phẩm được phân lập.Tuy nhiên, hiệu suất rất là thấp so với các công bố trướcđó(Bảng 3)

Bảng3 Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng salicylaldehyde và

β-nitrostyrene

3 1:1 Et3N Et3N Hồi lưu 0.5h 20%

Sử dụng DABCO (thí nghiệm số 4 và 5) làm chất xúc tác cũng cho kết quả rấtkhả quan.Hiệu suất của dung môi salicylaldehyde và β-nitrostyrene trong sự có mặt của

ứng cao và khó khuấy đều và làm nóng do tính chất tan

Gần đây, những dẫn xuất mới của pyrollidine và piperidine đã được nghiên cứu

để làm chất xúc tác cho phản ứngtrùng ngưng giữa salicylaldehyde và β-nitrostyrene[12].Trong nghiên cứu này, amino acid L-proline (thí nghiệm số 6)và D,L-pipecolinicacid (thí nghiệm số 7 và 8)được sử dụng Kết quả thí nghiệm cho thấy phản ứng đạt hiệusuất cao với cảhai loại amino acid (dung môi toluene, hồi lưu, 24 h)

Với kết quả đạt được,chúngtôi đề xuất phản ứng tổng hợp chromene bằng việc sử dụngD,L-pipecolinic acid (20 mol%) làm xúc tác, dung môitoluene (hồi lưu, 24 h)

Cấu trúc của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene được xác định bởi các phương pháp

phổ hiện đại.Giống như β-nitrostyrene, phổ IR của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene cho

C-O-C.Phổ khối lượng (ESI, phần 6, phụ lục),cho thấy đỉnh của ion phân tử M.- (m/z =

electron để thành ion âm hơn là mất đi proton Đỉnh ở m/z = 207.12tương ứng với ionđược tạo thành do mất nhóm nitro ở ion phân tử Kết quả này cũng tương ứng với các

dữ liệu phổ khối lượng về các hợp chất chứa nhóm nitro

đỉnh singlet ở 8.07 và 6.60 ppm tương ứng với H của liên kết đôi (H4) và H của C bậc

Hình8 Cơ chế phản ứng oxa-Michael

Sử dụng điều kiện phản ứng như trên (D,L-pipecolinic 20% mol, toluene, hồi

lưu), vài dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene đã được tổng hợp với hiệu suất

tương đối tốt Cấu trúc hóa học của các dẫn xuất salicylaldehyde ban đầuđược biểu diễn

ở hình9

Hình9 Cấu trúc hóa học một vài dẫn xuất salicylaldehyde

Kết quả thí nghiệm tổng hợp dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene được thống

kê ở bảng 4, bao gồm cả khối lượng phân tử, nhiệt độ nóng chảy, hiệu suất cũng như

tương ứng với C bậc ba C2.Phổ MS và NMR được biểu diễn ở bảng 5

Bảng 4 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene