Nồng độ homocystein và một số chỉ số hóa sinh huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại bệnh viện trường đại học y khoa thái nguyên

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊNNGUYỄN THỊ THỦY NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TẠI BỆNH VIỆN TRƯỜNG ĐẠ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ THỦY

NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TẠI BỆNH VIỆN TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Y KHOA THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

HÀ NỘI - 2017

1

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ THỦY

NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TẠI BỆNH VIỆN TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Y KHOA THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm

Mã số: 60420114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Hoa

PGS TS Trịnh Hồng Thái

HÀ NỘI - 2017

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bốtrong bất kỳ công trình nào

Tác giả

Nguyễn Thị Thủy

3

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu trường Đại học Khoa học tự nhiên, Phòng đào tạo Sau đại học, Ban chủ nhiệm Khoa Sinh học đã tạo điều

kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Thị Hoa

người đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo cũng như truyền đạt những kinh nghiệm đểgiúp tôiđạt được kết quả tốt nhất Trong quá trình làm việc, cô luôn đưa ra nhữngnhận xét, góp ý quý báu để tôi có thể thực hiện tốt nghiên cứu của mình

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đếnPGS.TS Trịnh Hồng Thái, thầy luôn quan tâm nhắc nhở, đưa ra những lời chỉ dẫn, động viên giúp hoàn

thành luận văn Sự say mê khoa học của thầy luôn luôn là tấm gương sáng để họctrò mãi noi theo

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Khoa Sinh học trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội đã truyền đạt những kiến thức

cơ sở để tôi có thể thực hiện được luận văn thạc sỹ cũng như vận dụng trong côngviệc sau này

Tôi xin trân trọng cảm ơn tập thể cán bộ trong bộ môn Giải phẫu bệnh-Ung thư học, bộ môn Sinh Hóa trường Đại học Y dược Thái Nguyên đã luôn luôn

dành cho tôi sự quan tâm và giúp đỡ đặc biệt để tôi có thể hoàn thành công việc củamình

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và kính trọngđến các thầy trong hội đồng chấm luận văn đã dành nhiều thời gian và công sức, giúp đỡ tôi hoàn thành bản luận văn

này

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè và người thân đã quan tâm, động

viên tinh thần, tạo mọi điều kiện tốt nhất trong suốt quá trình học tập và thực hiệnluận văn

Một lần nữa xin trân trọng cảm ơn những sự giúp đỡ quý báu đó!

Hà Nội, tháng 02 năm 2017

Nguyễn Thị Thủy

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.1.1 Định nghĩa

1.1.2 Dịch tễ học

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ theo WHO (1999)

1.1.4 Phân loại bệnh đái tháo đường

1.1.5 Một số yếu tố liên quan đến bệnh đái tháo đường

1.1.6 Các rối loạn chuyển hóa ở bệnh đái tháo đường

1.1.7 Biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường

1.2 TỔNG QUAN VỀ HOMOCYSTEIN .

1.2.1 Cấu trúc phân tử của homocystein

1.2.2 Quá trình chuyển hóa homocystein

1.2.3 Tác động gây hại của homocystein

1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ homocysteine máu

1.2.5 Tình hình nghiên cứu homocysteine trên thế giới và trong nước

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

Nguyễn Thị Thủy

5

Luận văn Thạc sỹ Khoa học

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

2.3.2 Cỡ mẫu

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.4.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu

2.4.2 Chỉ tiêu lâm sàng

2.4.3 Chỉ tiêu cận lâm sàng

2.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán và cách đánh giá

2.5.1 Chẩn đoán đái tháo đường

2.5.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn lipid máu

2.5.3 Chẩn đoán THA và phân độ THA

2.5.4 Chẩn đoán tăng Hcy máu

2.5.5 Tiêu chuẩn đánh giá kiểm soát glucose

2.5.6 Đánh giá chỉ số khối cơ thể

2.6 Thiết bị, hóa chất

2.6.1 Thiết bị

2.6.2 Hóa chất

2.6.3 Chất liệu nghiên cứu

2.7 Phương pháp thu thập số liệu

2.7.1 Phỏng vấn

2.7.2 Khám lâm sàng

2.7.3 Kỹ thuật định lượng các chỉ tiêu cận lâm sàng

2.8 Xử lý số liệu

CHƯƠNG III KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu

3.2 Nồng độ homocystein và một số chỉ số hóa sinh huyết tương ở nhóm nghiên cứu ………50

3.3 Mối liên quan giữa nồng độ homocystein huyết tương với một số yếu tố nghiên cứu .

THẢO LUẬN CHUNG 64 KẾT LUẬN 69 KIẾN NGHỊ 70

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tóm tắt cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2 Error! Bookmark not defined.

Hình 1.2 Sơ đồ chuyển hóa của homocystein Error! Bookmark not defined Hình 1.3 Cơ chế gây xơ vữa mạch, tạo huyết khối của homocystein Error!

Bookmark not defined.

Hình 1.4 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu trong XVĐM Error!

Bookmark not defined.

Hình 2.1: Hệ thống máy AU 480 của hãng Beckman Coulter Error! Bookmark

not defined.

DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Phân loại tăng huyết áp theo JNC VI Error! Bookmark not defined Bảng 2.2 Phân loại tăng homocystein huyết tương [32] Error!

Bookmark not defined.

Bảng 2.3 Tiêu chuẩn kiểm soát glucose theo Hiệp hội đái tháo đường châu Á – Thái Bình Dương năm 2005 [92] Error! Bookmark not defined.

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi Error! Bookmark not defined Bảng 3.2 Đặc điểm về giới Error! Bookmark not defined Bảng 3.3 Đặc điểm về nghề nghiệp Error! Bookmark not defined Bảng 3.4 Đặc điểm về dân tộc Error! Bookmark not defined Bảng 3.5 Đặc điểm về BMI Error! Bookmark not defined Bảng 3.6 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh Error! Bookmark not defined Bảng 3.7 Nồng độ homocystein huyết tương theo giới Error! Bookmark not

defined.

7

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

not defined.

Bảng 3.9 Nồng độ một số thành phần lipid huyết tương Error! Bookmark not

defined.

Bảng 3.10 Nồng độ homocystein huyết tương theo mức độ kiểm soát glucose

Error! Bookmark not defined.

Bảng 3.11 Nồng độ homocystein và theo chỉ số BMI Error! Bookmark not

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

MỞ ĐẦU

Theo Tổ chức Y tế thế giới WHO (World Health Organization-WHO) thìthế kỷ 21 là thế kỷ của các bệnh không lây nhiễm Trong khi các bệnh lây nhiễmnguy hiểm như đậu mùa, lao, MERS, Ebola… đang từng bước được khống chế

và đẩy lùi thì các bệnh không lây như bệnh tim mạch, tâm thần, ung thư v.v…vàđặc biệt là rối loạn chuyển hóa glucid và lipid ngày càng gia tăng

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa glucid mạn tính, kháphổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam Tỷ lệ bệnh có xu hướng tăng dầntheo thời gian và theo tốc độ phát triển của xã hội Ước tính có khoảng 422 triệungười trưởng thành bị ĐTĐ vào năm 2014 so với 108 triệu người mắc vào năm

1980 Tỷ lệ ĐTĐ trên toàn thế giới đã gia tăng gần gấp 2 lần so với năm 1980(4,7% năm 1980 so với 8,5% năm 2014) Trong vài thập kỷ vừa qua, tỷ lệ ĐTĐ

đã tăng nhanh hơn ở các nước có thu nhập thấp và thu nhập trung bình so với cácnước có thu nhập cao [89]

Tại Việt Nam, tỷ lệ ĐTĐ cũng gia tăng một cách nhanh chóng Tại ViệtNam chỉ trong 10 năm vừa qua đã tăng tới 200% Tỷ lệ tiền đái tháo đường cũnggia tăng nhanh chóng từ 7,7% lên gần 14% [9]

Năm 2012, có 1,2 triệu BN ĐTĐ tử vong Hơn nữa, ở những BN có nồng

độ gluocse cao hơn mức mong đợi còn là nguyên nhân gây tử vong thêm 2,2triệu người do gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch và các bệnh khác [89]

ĐTĐ có thể gây ra rất nhiều biến chứng ở tất cả các bộ phận của cơ thể nhưbệnh tim mạch, đột quị, suy thận, giảm hoặc mất thị lực và có thể phải cắt cụt chi[89] Sự nguy hiểm của bệnh ĐTĐ là bệnh rối loạn chuyển hóa nặng với rấtnhiều biến chứng mạn tính cũng như cấp tính Ở BN ĐTĐ có tỷ lệ bệnh timmạch gấp 2-4 lần so với người bình thường và đây là nguyên nhân gây tử vonghàng đầu ở BN ĐTĐ [55] Vì vậy, việc điều chỉnh một số yếu tố nguy cơ bệnhtim mạch ở những bệnh nhân này là rất quan trọng Homocystein (Hcy) được coi

là yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch [55], [56], [65] Tăng Hcy liên quan đến xơ vữađộng mạch và ở BN ĐTĐ thì mối liên quan này mạnh hơn so với những đối

tượng không ĐTĐ, đây chính là nguyên nhân gây ra các biến chứng mạch máulớn cũng như mạch máu nhỏ ở BN ĐTĐ, đặc biệt là BN ĐTĐ thận [55], [56].Hcy là một acid amin chứa sulfur có hoạt tính cao, được tạo thành trong quátrình chuyển hóa của methionin Hcy có khả năng phá hủy thành mạch theo 3cách: gây độc trực tiếp, phá hủy màng trong thành mạch, ảnh hưởng đến các yếu

tố đông máu và oxy hóa lipoprotein tỷ trọng thấp [36] Trên thế giới, đã có nhiềunghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ Hcy và sự phá hủy thành mạch, cácnghiên cứu này đều cho thấy có mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ Hcy máuvới bệnh tim mạch như THA, đặc biệt là bệnh mạch vành Tăng homocyteincũng đi kèm với microalbumin niệu và bệnh lý thận ở bệnh nhân ĐTĐ Hơn nữa,tăng Hcy máu còn là yếu tố dự báo nguy cơ bệnh tim mạch và nguy cơ tử vong ở

bệnh nhân ĐTĐ Vì vậy đề tài “Nồng độ homocystein và một số chỉ số hóa sinh huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại Bệnh viện Trường Đại học Y Khoa Thái Nguyên” được thực hiện với mục tiêu:

1 Xác định nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại Bệnh viện trường Đại học Y khoa Thái Nguyên

2 Đánh giá mối liên quan giữa homocystein huyết tương với một số yếu tố

nghiên cứu

2

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.1.1 Định nghĩa

Theo Uỷ ban chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường Hoa Kỳ, “Đái

tháo đường là một nhóm các bệnh chuyển hoá, đặc điểm là tăng glucose máu, hậu quả của sự khiếm khuyết trong hoạt động của insulin, trong bài tiết insulin hoặc cả hai Tăng glucose máu mạn tính thường kết hợp với rối loạn, sự hủy hoại chức năng của nhiều cơ quan” [3].

1.1.2 Dịch tễ học

Bệnh ĐTĐ là một trong những bệnh không lây nhiễm phổ biến nhất hiệnnay trên toàn cầu Theo báo cáo của WHO năm 2016, ước tính có khoảng 422triệu người trưởng thành bị ĐTĐ vào năm 2014 so với 108 triệu người mắc vàonăm 1980 Tỷ lệ ĐTĐ trên toàn thế giới đã gia tăng gần gấp 2 lần so với năm

1980 (4,7% năm 1980 so với 8,5% năm 2014) [101] Trong vài thập kỷ vừa qua,

tỷ lệ ĐTĐ đã tăng nhanh hơn ở các nước có thu nhập thấp và thu nhập trung bình

so với các nước có thu nhập cao [89]

Theo số liệu của Liên đoàn đái tháo đường Quốc tế (International DiabetesFederation-IDF), năm 2015 trên thế giới có 415 triệu người mắc bệnh ĐTĐ.Theo “Diabetes Atlas,” mới được phát hành phiên bản 7 của IDF thì cứ 11 người

thì có 1 người mắc bệnh ĐTĐ Hoa Kỳ vẫn là quốc gia có tỷ lệ ĐTĐ cao nhấttrong các quốc gia phát triển với tỷ lệ ĐTĐ chiếm 11% ở độ tuổi từ 20-79 tuổi[59]

Theo Bác sĩ Cavan - Chủ tịch Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế cho rằng:

“Bệnh ĐTĐ týp 2 ngày càng gia tăng, có liên quan đến cuộc sống hiện đại đượcđặc trưng bởi chế độ ăn không lành mạnh, lười hoạt động thể lực và tăng tỷ lệbéo phì Nếu không có hành động ngay thì theo ước tính của IDF vào năm 2040,

sẽ có 642 triệu người sống chung với bệnh ĐTĐ, tăng hơn 50% so với con sốhiện nay”

Bên cạnh số người ĐTĐ ngày càng gia tăng thì tỷ lệ người có rối loạn dungnạp glucose cũng ngày càng gia tăng Điều đáng chú ý là 75% số bệnh nhânĐTĐ ở các nước có thu nhập thấp và trung bình Trung Quốc và Ấn Độ là haiquốc gia có tổng số người mắc ĐTĐ cao nhất, tương ứng có 110 triệu và 69triệu, trong khi đó tỷ lệ ĐTĐ cao nhất được tìm thấy ở các đảo Thái Bình Dương

là Tokelu và Nauru, tương ứng 30% và 24% [59]

Tại Việt Nam, tình hình mắc bệnh ĐTĐ có chiều hướng gia tăng nhanhchóng, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ có khác nhau từng vùng Theo kết quả số liệu điềutra mới nhất của Bệnh viện Nội tiết Trung ương tiến hành năm 2012 tại 6 vùngtrong cả nước, tỷ lệ người mắc bệnh ĐTĐ ở Việt Nam hiện chiếm 5,7% dân số

Tỷ lệ nữ giới mắc nhiều hơn nam giới gần 5% Tỷ lệ người mắc bệnh ĐTĐ trongcộng đồng không được phát hiện là 63,6% Các chuyên gia cho rằng có gần 5triệu người đang bị bệnh nhưng chưa được phát hiện [1]

Kết quả điều tra cho thấy bệnh ĐTĐ đang gia tăng quá nhanh tại Việt Nam

Tỷ lệ mắc ĐTĐ ở Việt Nam 10 năm qua đã tăng 200% trong khi đó WHO dự báotrên thế giới chỉ tăng 54% trong 20 năm [9] Trong đó 75,5% số người được hỏi

có kiến thức rất thấp về bệnh ĐTĐ [1]

Bệnh ĐTĐ là bệnh nguy hiểm đe dọa đến tính mạng và gây ra nhiều biếnchứng Theo IDF, bệnh ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4-5 ởcác nước phát triển và được coi là đại dịch ở nhiều nước đang phát triển, nhữngnước mới công nghiệp hóa Biến chứng của ĐTĐ thường rất phổ biến như bệnhmạch vành, các bệnh mạch máu ngoại vi, biến chứng mắt [22]

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ theo WHO (2001) [6]

Glucose máu bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl)

Hoặc glucose máu tĩnh mạch khi đói (ít nhất 8 giờ sau ăn) ≥ 7 mmol/l (126mg/dl)

Hoặc glucose máu tĩnh mạch sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp glucose(cho bệnh nhân uống 75 gam đường glucose hòa với 250ml nước nguội uốngtrong 5 phút) ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl)

4

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

Chẩn đoán chỉ được xác định với xét nghiệm lần thứ 2 (ngày sau) có kết quả thoả mãn 1 trong 3 tiêu chuẩn trên

Trong đó ĐTĐ type 2 được chẩn đoán chủ yếu dựa vào các đặc điểm lâm sàng như tuổi khởi phát, thể trạng, diến biến bệnh lý và định lượng insulin lúc đói

* Chẩn đoán tiền đái tháo đường (Prediabetes) [3]

Trước đây người ta dùng các thuật ngữ như “ĐTĐ tiềm tàng”, “ĐTĐ sinh

hóa ”, “ĐTĐ tiền lâm sàng”, để chỉ các trường hợp có rối loạn dung nạp glucose

(RLDNG) mà chưa có biểu hiện lâm sàng Những trường hợp này chỉ được pháthiện khi làm nghiệm pháp tăng glucose huyết tương bằng đường uống Nhiều khi

để tăng độ nhạy của phương pháp người ta còn sử dụng cả corticoid

Hiện nay, người ta đưa ra hai khái niệm để chỉ các hình thái rối loạn nàycủa chuyển hóa carbonhydrat của cơ thể

Rối loạn dung nạp glucose (Impaired glucose tolerance-IGT) nếu mức ở

thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp tăng glucose máu đường uống từ 7,8 mmol/l(140mg/dl) đến dưới 11,1 mmol/l (200 mg/dl)

Suy giảm dung nạp glucose máu lúc đói (Impaired fasting glucose- IFG)

nếu lượng lúc đói (sau ăn 8 giờ) từ 5,6 mmol/l (100 mg/dl) đến dưới 7,0 mmol/l(126 mg/dl) và lượng ở thời điểm 2 giờ sau làm nghiệm pháp tăng đường máudưới 7,8 mmol/l (< 140 mg/dl)

1.1.4 Phân loại bệnh đái tháo đường

1.1.4.1 Đái tháo đường týp 1

Đái tháo đường týp 1 chiếm tỷ lệ khoảng 5 - 10% tổng số bệnh nhân ĐTĐ.Nguyên nhân do tế bào β bị phá hủy, gây nên sự thiếu hụt insulin tuyệt đối cho

cơ thể (nồng độ insulin giảm thấp hoặc mất hoàn toàn) Các kháng nguyên bạchcầu người (Human Leucocyte Antigen-HLA) có mối liên quan chặt chẽ với sựphát triển của ĐTĐ týp 1 [25]

ĐTĐ týp 1 phụ thuộc nhiều vào yếu tố gen và thường được phát hiện trước

40 tuổi Nhiều bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em và trẻ vị thành niên biểu hiện nhiễmtoan ceton là triệu chứng đầu tiên của bệnh Đa số các trường hợp được chẩn

đoán bệnh ĐTĐ týp 1 thường là người có thể trạng gầy, tuy nhiên người béocũng không loại trừ Người bệnh ĐTĐ týp 1 sẽ có đời sống phụ thuộc insulinhoàn toàn.

ĐTĐ týp 1 có thể phân ra thành các dưới nhóm:

- ĐTĐ qua trung gian miễn dịch

- ĐTĐ týp 1 không rõ nguyên nhân

* Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 1

+ Cơ chế qua trung gian miễn dịch

Quá trình tổn thương tế bào β là quá trình tự miễn dịch Những cá nhân cótính mẫn cảm di truyền sẽ tăng nguy cơ bị đái tháo đường týp 1 sau một tấn côngcủa môi trường bên ngoài như (virus quai bị, sởi, coxsakie B4 và B5, retro loạiC)

Những cá thể có mang kháng nguyên HLA B8, B15 nhất là DR3, DR4,DR3/DR4 sẽ tăng nguy cơ bị ĐTĐ týp 1 [58]

Các yếu tố môi trường trên sẽ tấn công những cá thể có yếu tố di truyền đốivới ĐTĐ týp 1 Chỉ một tổn thương rất nhỏ của tế bào β cũng làm giải phóng rakháng nguyên, kích thích cơ thể sinh tự kháng thể gây hoạt hoá phản ứng viêmtiểu đảo tự miễn Các kháng nguyên có thể là GAD (glutamic aciddecarboxylase) một protein Kd nằm trong bào tương của tế bào β Tự kháng thể

sẽ phản ứng với kháng nguyên Đại thực bào lympho được hoạt hoá sẽ tập trungquanh tiểu đảo gây ra phản ứng viêm Tế bào lympho T tiết ra các hoá chất trunggian trong đó có interleukin-1 gây độc với tế bào β Interleukin-1 cảm ứng sựhình thành các gốc tự do làm tế bào β bị tổn thương và phá hủy dẫn đến ngừngtiết insulin [58, 59]

Một số ít trường hợp ĐTĐ týp 1 không tìm thấy nguyên nhân, không có liên quan với HLA nhưng có yếu tố di truyền rất rõ

1.1.4.2 Đái tháo đường týp 2

ĐTĐ týp 2 chiếm tỷ lệ khoảng 90% ĐTĐ trên thế giới, thường gặp ở người

6

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

trưởng thành trên 40 tuổi Nguy cơ mắc bệnh tăng dần theo tuổi Tuy nhiên, do

có sự thay đổi nhanh chóng về lối sống, về thói quen ăn uống, ĐTĐ týp 2 ở lứatuổi trẻ đang có xu hướng phát triển nhanh

Đặc trưng của ĐTĐ týp 2 là kháng insulin đi kèm với thiếu hụt tiết insulintương đối ĐTĐ týp 2 thường được chẩn đoán rất muộn vì giai đoạn đầu tăngglucose máu tiến triển âm thầm không có triệu chứng Khi có biểu hiện lâm sàngthường kèm theo các rối loạn khác về chuyển hoá lipid, các biểu hiện bệnh lý vềtim mạch, thần kinh, thận…, nhiều khi các biến chứng này đã ở mức độ rất nặng.Đặc điểm lớn nhất trong sinh lý bệnh của ĐTĐ týp 2 là có sự tương tác giữayếu tố gen và yếu tố môi trường trong cơ chế bệnh sinh Người mắc bệnh ĐTĐtýp 2 có thể điều trị bằng cách thay đổi thói quen, kết hợp dùng thuốc để kiểmsoát glucose máu, tuy nhiên nếu quá trình này thực hiện không tốt thì bệnh nhâncũng sẽ phải điều trị bằng cách dùng insulin

* Cơ chế bệnh sinh

Nhiều chuyên gia hàng đầu về ĐTĐ trên thế giới đều thống nhất cơ chếbệnh sinh ĐTĐ týp 2 là do quá trình tác động qua lại phức tạp của sự khánginsulin và khiếm khuyết bài tiết insulin, không có sự huỷ hoại tế bào β miễndịch, với sự tham gia của các yếu tố môi trường và yếu tố gen [23]

- Rối loạn bài tiết insulin: ở người bình thường, khi glucose máu tăng sẽxuất hiện bài tiết insulin sớm và đủ để kiểm soát nồng độ glucose máu Đối vớingười bị ĐTĐ, bài tiết insulin với kích thích tăng glucose máu chậm hơn (không

có pha sớm, xuất hiện pha muộn)

- Kháng insulin: ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, insulin không có khả năng thựchiện những tác động người bình thường Khi tế bào β không còn khả năng bàitiết insulin bù vào số lượng kháng insulin, glucose máu lúc đói sẽ tăng và xuấthiện ĐTĐ Kháng insulin chủ yếu là 2 cơ quan gan và cơ

- Sự đề kháng insulin: tăng sản xuất glucose ở gan, giảm thu nạp glucose ở ngoại vi, giảm thụ thể insulin ở các mô ngoại vi

-Kháng insulin không chỉ đóng góp vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh

sinh của ĐTĐ týp 2 mà còn là một trong những yếu tố gây tăng huyết áp (THA)

ở bệnh nhân ĐTĐ Kháng insulin gây tăng nồng độ insulin máu dẫn đến tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm gây THA [22]

Kháng Insulin Giảm khối lượng tế bào β

Tế bào β bị tổn thương Nhiễm độc tế bào β do tăng glucose

Giảm dung nạp glucose Amyloid đảo tụy

ĐTĐ týp 2

Hội chứng giống ĐTĐ týp 1

Hình 1.1 Tóm tắt cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2 [23]

1.1.4.3 Đái tháo đường thai kỳ

Người bệnh ĐTĐ khi mang thai chiếm khoảng 200 - 400/100.000 phụ nữ

có thai, đa số là ĐTĐ týp 1, týp 2 thường gặp ở phụ nữ lớn tuổi hoặc béo phì.ĐTĐ thai kỳ là tình trạng không dung nạp glucose được phát hiện lần đầukhi mang thai ĐTĐ khởi phát do quá trình phát triển thai, khi đó nhu cầu nănglượng và isulin của sản phụ tăng Phụ nữ được xếp vào nhóm nguy cơ cao củaloại này bao gồm: tuổi  25, chỉ số khối cơ thể (body mass index BMI)  23trước khi có thai, tiền sử ĐTĐ thai kỳ, tiền sử đẻ con có trọng lượng từ 4.000gam trở lên, tiền sử sản khoa bất thường như: sảy thai, thai chết lưu, tiền sử giađình có người mắc ĐTĐ, tiền sử bản thân có rối loạn dung nạp glucose hoặc rốiloạn glucose khi đói

Đối với những trường hợp này cần tiến hành nghiệm pháp tăng glucosehuyết bằng đường uống

1.1.4.4 Các thể đái tháo đường khác (hiếm gặp)

8

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

- ĐTĐ khởi phát ở người trẻ tuổi được gọi là thể MODY (Maturity onsetdiabetes of youth), được mô tả lần đầu năm 1960 Thể MODY gồm 5 type:

MODY 1  MODY 5, khác nhau ở vùng đột biến trên nhiễm sắc thể

- ĐTĐ và điếc di truyền từ mẹ (MIDD - Maternal inherited diabetes and

deafnees), bệnh do mẹ truyền cho con, do đột biến trên ty thể, bệnh khởi phát

sớm trước 25 tuổi, điếc và không béo phì

- ĐTĐ kết hợp với một số bệnh và hội chứng như bệnh tuyến tụy, các bệnh nội tiết, tình trạng dùng các loại thuốc hoặc hóa chất

1.1.5 Một số yếu tố liên quan đến bệnh đái tháo đường

Sự gia tăng ĐTĐ týp 2 theo tuổi có nhiều yếu tố tham gia, các thay đổichuyển hóa carbohydrate liên quan đến tuổi, điều này giải thích tại sao nhiềungười mang gen di truyền ĐTĐ mà lại không bị ĐTĐ từ lúc còn trẻ đến khi vềgià mới bị bệnh

Hiện nay do lối sống thay đổi, thói quen ăn uống sinh hoạt không điều độ,lứa tuổi mắc ĐTĐ týp 2 ngày càng có xu hướng trẻ hóa dần Quan sát sự xuấthiện bệnh ĐTĐ týp 2 trong gia đình có yếu tố di truyền rõ ràng, người ta thấyrằng ở thế hệ thứ nhất mắc bệnh ở độ tuổi 60 - 70, ở thế hệ thứ 2 tuổi xuất hiệnbệnh giảm xuống còn 40 - 50 tuổi và ngày nay người được chẩn đoán ĐTĐ týp 2dưới 20 tuổi không còn là hiếm [10]

1.1.5.2 Giới tính

Tỷ lệ mắc ĐTĐ ở hai giới nam và nữ thay đổi tuỳ thuộc vào các vùng dân

cư khác nhau Ảnh hưởng của giới tính đối với bệnh ĐTĐ không theo quy luật,phụ thuộc vào chủng tộc, độ tuổi, điều kiện sống, mức độ béo phì

Ở các vùng đô thị Thái Bình Dương tỷ lệ nữ/nam là 3/1, trong khi ở Trung Quốc, Malaysia, Ấn Độ, tỷ lệ mắc ĐTĐ ở cả hai giới tương đương nhau.

Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Hoàng Kim Ước và cộng sự, tỷ lệ mắcĐTĐ ở nam là 3,5%; ở nữ là 5,3% [37] Nghiên cứu về tình hình ĐTĐ và yếu tốnguy cơ được tiến hành trên cả nước năm 2002 - 2003 cho thấy không có sựkhác biệt về tỷ lệ mắc bệnh theo giới [2]

1.1.5.3 Béo phì

Ở bệnh nhân béo phì, sự tích lũy mỡ diễn ra trong một thời gian dài, do đó

sự suy giảm khả năng tự bảo vệ chống lại quá trình nhiễm mỡ có thể xảy ra ởmột số thời điểm và triglycerid dần được tích lũy lại Ở người béo phì, ĐTĐ lâmsàng thường xuất hiện sau khi 50 - 70% tiểu đảo Langerhans bị tổn thương Nhiều nghiên cứu đã kết luận rằng béo phì là nguyên nhân quan trọng nhấtdẫn đến sự kháng insulin [19], [87] Nghiên cứu của Colditz và cộng sự kết luậnbéo phì và tăng cân đột ngột làm tăng nguy cơ của ĐTĐ [45] Kết quả nghiêncứu của Hoàng Kim Ước cho thấy những người có BMI > 23 có nguy cơ đáitháo đường týp 2 gấp 2,89 lần so với người bình thường [37]

Ngày nay, béo phì đang ngày càng gia tăng, kéo theo sự gia tăng của bệnhĐTĐ týp 2 và bệnh tim mạch

1.1.5.4 Thuốc lá và bia rượu

Bia, rượu, thuốc lá là những sản phẩm gây tác động có hại đến sức khỏecon người, làm cản trở và rối loạn các quá trình chuyển hóa trong cơ thể

Một số nghiên cứu ở châu Âu cho thấy tỷ lệ hút thuốc lá ở bệnh nhân ĐTĐkhá cao, có nhiều vùng trên 50% [66] Những người hút thuốc có xu hướnghình thành những thói quen không có lợi khác, chẳng hạn như không tập thể dục

thể thao hoặc ăn những thực phẩm không có lợi cho sức khỏe

Rượu có tác động rất xấu đến sức khỏe con người, gây ảnh hưởng đến toàn

bộ các cơ quan trong cơ thể Những người bệnh đái tháo đường nếu uống nhiềurượu thì hậu quả thường nặng hơn so với người bình thường Theo nghiên cứucủa Tô Văn Hải, bệnh nhân nam đái tháo đường có tỷ lệ uống bia rượu 22,3% và

10

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

hút thuốc lá 16,8% [12]

1.1.6 Các rối loạn chuyển hóa ở bệnh đái tháo đường

1.1.6.1 Các biến đổi chuyển hóa ở bệnh ĐTĐ

Trong bệnh ĐTĐ mức độ giảm insulin về số luợng và chất lượng là nguyênnhân gây ra tình trạng thay đổi các con đường chuyển hoá khác Do thiếu insulinnên sự hấp thu glucose vào trong tế bào giảm, dẫn đến nồng độ glucose trongmáu tăng cao vượt quá khả năng tái hấp thu của ống thận và glucose sẽ được đàothải ra ngoài nước tiểu Triệu chứng chính của bệnh là ăn nhiều, uống nhiều vàđái nhiều Sự đào thải nhiều glucose làm cạn kiệt nguồn glucid dự trữ nên cơ thểphải tăng cường thoái hóa các chất lipid và protein để cung cấp năng lượng cho

cơ thể, hậu quả là kéo theo rối loạn chuyển hóa lipid và protein [17]

Ở bệnh nhân ĐTĐ không được điều trị còn thường xảy ra stress hormon màbiểu hiện là nồng độ glucagon và một số hormon khác tăng làm thay đổi cácchuyển hoá Đặc biệt là con đường “đường phân” bị ức chế do glucose khôngđược hấp thu từ máu vào trong tế bào Mặt khác, sự phân ly glycogen thànhglucose tăng, thoái hoá glucid và con đường tổng hợp glucose từ các sản phẩmkhông phải glucid cũng tăng lên Các quá trình này gây sự tăng các sản phẩmpyruvat và acetyl CoA Các sản phẩm này không vào được chu trình citric màchuyển hoá thành cholesterol và các thể cetonic, hậu quả là nồng độ cetonictrong máu tăng cao và xuất hiện thể cetonic trong nước tiểu Sản phẩm cetonictăng cao trong máu là nguyên nhân gây tình trạng nhiễm toan chuyển hoá vàgiảm pH máu Để bù lại tình trạng giảm pH máu này nồng độ bicacbonat (trong hệđệm bicacbonat/acid carbonic) giảm bằng cách tạo thành CO2 và H2O Sự suykiệt của bicacbonat có thể dẫn đến nhiễm acid chuyển hoá, trung tâm hô hấp bịkích thích gây ra thở nhanh và sâu, đào thải nhiều CO2 qua phổi, có thể gây hôn

mê Những trường hợp này thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 (do không đượctheo dõi tích cực), cần được điều trị nhanh chóng với insulin để ngăn chặn tửvong [17]

Thiếu insulin, gây tăng glucose máu còn có thể gây giảm bài tiết natri, tăng

áp lực thẩm thấu, tăng acid latic Tình trạng này có thể gây hôn mê tăng áp lựcthẩm thấu và hôn mê tăng acid latic Tình trạng này thường gặp ở bệnh nhân trên

50 tuổi (đa số là những bệnh nhân không biết mình bị ĐTĐ hoặc điều trị khôngđúng phác đồ), tiên lượng nặng và có tỷ lệ tử vong cao, cần được tích cực điều trị[17, 23]

1.1.6.2 Hiện tượng glycosyl hóa [17]

Glycosyl hóa là quá trình gắn các phân tử protein, enzym trong máu hoặctrong tổ chức với phân tử glucose hoặc các dẫn xuất của glucose Phản ứng kếthợp này không cần enzym xúc tác mà phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu,nồng độ glucose trong máu càng cao thì hiện tượng glycosyl hóa càng nhiều.Glycosyl hóa albumin trong huyết tương: Protein huyết tương có thể bịglycosyl hóa tạo thành sản phẩm cetoamin Sản phẩm tận của quá trình glycosylhóa này đẩy nhanh các tổn thương ở mạch máu của bệnh nhân ĐTĐ

Glycosyl hóa hemoglobin trong hồng cầu: Trong hồng cầu người trưởngthành chủ yếu là hemoglobin A (HbA) Một lượng nhỏ HbA bị glycosyl hóa vớicác phân tử đường khác nhau:

HbA gắn với fructose 1-6 diphosphat tạo thành HbA1A

HbA gắn với fructose 6-phosphat tạo thành HbA1B

HbA gắn với glucose tạo thành HbA1C

Sự glycosyl hóa phân tử hemoglobin có thể làm thay đổi hình dạng củaphân tử hemoglobin và làm giảm khả năng tách oxy khỏi Hb, hậu quả là tổ chức

sẽ bị thiếu oxy

1.1.6.3 Gluco oxy hóa

Trong quá trình glycosyl hóa, phân tử glucose mở vòng tạo glucose dạng

mở vòng Glucose dạng mở vòng này cân bằng động với 3-deoxyglucoson Sựoxy hóa 3-deoxyglucoson thành glucose sản sinh ra các gốc tự do: anionsuperoxid (O-), hydrogen peroxid (H2O2), gốc tự do hydroxyl (OH-) Các gốc tự

do này sẽ mở đầu một dây chuyền sản sinh các gốc tự do nhiều gấp bội Trong tếbào có hàng loạt các enzym chống oxy hóa để dập tắt các phản ứng sinh ra gốc

12

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

tự do, trong đó có enzym superoxid dismutase (SOD) SOD xúc tác các phản ứngphân hủy superoxid để tạo thành H2O2 Khi nồng độ glucose máu tăng cao sẽgây ra quá trình glycosyl hóa nhiều protein và enzym trong đó có SOD SOD bịglycosyl hóa sẽ giảm hoạt tính xúc tác, không thủy phân được superoxid

1.1.6.4 Stress oxy hóa

Khi nồng độ glucose huyết cao sẽ gây ra hiện tượng glycosyl hóa và oxy hóa Cả hai quá trình này đều sinh ra nhiều gốc tự do

gluco-Gốc tự do và sự peroxy hóa lipid: ở bệnh nhân ĐTĐ có sự tăng sản phẩmmalonyl dialdehyd (MDA), một dấu ấn của sự tăng peroxy hóa lipid Người tathấy ở màng hồng cầu của bệnh nhân ĐTĐ đồng thời với sự tăng MDA là sựgiảm của nồng độ glutathion khử của hồng cầu Sự giảm của glutathion khửtương quan nghịch biến với nồng độ HbA1C, một giá trị biểu hiện sự tăngglucose huyết tương Mức độ lưu hành MDA trong huyết tương của bệnh nhânĐTĐ cao hơn so với người bình thường, điều này thể hiện mức độ peroxy hóalipid tăng cũng như sự xuất hiện biến chứng mạch trong lâm sàng [54]

Gốc tự do làm tổn thương DNA: gốc tự do sinh ra trong quá trình glycosylhóa sẽ oxy hóa DNA và ức chế quá trình sửa chữa DNA

Gốc tự do và bệnh lý mạch máu trong bệnh ĐTĐ: tế bào nội mô(endothelium) có vai trò quan trọng trong việc làm mềm thành mạch bởi vìchúng sản xuất ra oxid nitric (NO), chất có hiệu lực nội sinh, yếu tố giãn mạch.Anion superoxid là chất ức chế hoạt tính sinh học của NO, gây ra sự giảm hiệntượng giãn mạch, hạn chế hiệu lực tế bào cơ trơn, hậu quả làm thành mạchtrương lên, tế bào cơ trơn tăng sinh Đó là cơ chế giải thích tổn thương mạchmáu trong bệnh ĐTĐ

1.1.6.5 Rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Nồng độ lipid và lipoprotein trong máu tăng là một trong những đặc trưngcủa bệnh ĐTĐ, đặc biệt là ĐTĐ týp 2 Theo hội Xơ vữa động mạch Châu Âu(European Atherosclerosis Society-EAS năm 2011), khoảng 70 - 80% bệnh nhân

có tăng triglycerid đơn độc hoặc phối hợp tăng cholesterol Tăng lipid máu

(triglycerid > 2,0mmol/l, cholesterol > 6,0mmol/l) ở bệnh nhân ĐTĐ cao hơngấp 17,6 lần so với người không bị ĐTĐ Sau 5 năm bị ĐTĐ chỉ có 12% số bệnhnhân có các trị số lipid máu còn bình thường Đối với những bệnh nhân đượcquản lý tốt glucose máu, tỷ lệ tăng  lipoprotein vẫn là 10% [51].

Rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 phổ biến hơn trong ĐTĐtýp 1 Ảnh hưởng của ĐTĐ týp 2 đến chuyển hóa lipid phức tạp hơn nhiều vì nóchịu tác động của nhiều yếu tố, bao gồm: kháng insulin, béo phì, phương phápđiều trị, mức độ kiểm soát glucose máu, thuốc điều trị các rối loạn phối hợp cũngnhư các biến chứng của bệnh ĐTĐ

Rối loạn chuyển hóa lipid đặc trưng của ĐTĐ týp 2 là tăng triglycerid vàgiảm HDL-C Tăng triglycerid là kết quả của tăng bài tiết các VLDL-C do quátrình dị hóa các VLDL-C có thể bị tổn thương mặc dù lipoprotien lipase vẫn ởmức bình thường

Chuyển hóa LDL-C cũng bị rối loạn: ở những người kiểm soát nồng độglucose máu tương đối tốt, tốc độ tổng hợp và loại bỏ LDL cũng tăng lên đồngthời nên nồng độ LDL-C bình thường Tuy nhiên, ở những người không kiểmsoát tốt nồng độ glucose máu, quá trình dị hóa LDL-C bị tổn thương dẫn tới tăngnhẹ mức LDL-C

Giảm nồng độ HDL-C: nồng độ HDL-C tăng lên nếu nồng độ TG giảmxuống và sau một thời gian điều trị do có sự cải thiện quá trình dị hóa VLDL-C,với sự chuyển các thành phần bề mặt của VLDL-C sang HDL-C

1.1.7 Biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường

ĐTĐ sẽ nhanh chóng tiến triển và xuất hiện các biến chứng cấp và mạn tínhnếu bệnh nhân không được phát hiện và chữa trị kịp thời Các biến chứng này cóthể khiến cho bệnh nhân tử vong

1.1.7.1 Biến chứng cấp tính

Các biến chứng cấp tính thường là hậu quả của việc phát hiện muộn, điềutrị không đúng cách hoặc do nhiễm khuẩn cấp tính Ngay cả khi điều trị đúng,hôn mê nhiễm toan ceton và hôn mê tăng áp lực thẩm thấu vẫn có thể là hai biến

14

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

chứng nguy hiểm ở bệnh nhân ĐTĐ

+ Hôn mê do nhiễm toan ceton: Là tình trạng trầm trọng của rối loạnchuyển hóa glucid do thiếu insulin nặng gây tăng glucose huyết, tăng thoái hóalipid, tăng sinh thể ceton gây nhiễm toan chuyển hóa Thường xảy ra ở bệnhnhân ĐTĐ týp 1 không được điều trị, bệnh nhân không kiểm soát được nồng độglucose máu

+ Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu: Là tình trạng rối loạn chuyển hóa glucid

nặng, mất nước nặng, áp lực thẩm thấu huyết tương tăng > 320 mosmol/kg Hôn

mê tăng áp lực thẩm thấu chiếm 5 - 10% trong các biến chứng hôn mê ở bệnhnhân ĐTĐ và là một trong những hôn mê nặng nhất, thường gặp ở bệnh nhânĐTĐ týp 2 cao tuổi, tỷ lệ tử vong ở những BN này cao [25]

1.1.7.2 Biến chứng mạn tính

Biến chứng mạch máu được chia thành hai nhóm lớn: biến chứng mạch máunhỏ (tổn thương các vi mạch máu, chủ yếu là các mao mạch) và biến chứng mạchmáu lớn (tổn thương mạch vành, mạch máu não và các mạch máu ngoại vi)

Cả hai týp ĐTĐ đều dẫn đến hậu quả: thúc đẩy quá trình vữa xơ độngmạch và tăng hiện tượng tắc mạch do huyết khối (thrombosis) Biểu hiện lâmsàng của bệnh tim mạch (mạch máu lớn) được chia ra 3 nhóm:

-Bệnh mạch vành (Coronary heart disease)

-Bệnh mạch máu não (Cerebrovascular disease)

- Bệnh mạch máu ngoại vi (Peripheral vascular disease), chủ yếu là bệnh mạch máu chi dưới

Bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ là một trong những biến chứng thườnggặp và nguy hiểm Có nhiều yếu tố tham gia gây bệnh mạch vành, tuy nhiênnhiều kết quả nghiên cứu đã chứng minh việc tăng nồng độ glucose huyết sẽ gây

ra các biến chứng tim mạch và làm tăng nguy cơ mắc bệnh mạch vành Bệnhnhân ĐTĐ nguy cơ mắc bệnh tim mạch là 45%, nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao

gấp 2 - 4 lần so với người bình thường Trong số những bệnh nhân mắc bệnhĐTĐ tử vong thống kê có 75% mắc bệnh tim mạch, trong đó thiếu máu cơ tim vànhồi máu cơ tim là nguyên nhân gây tử vong chủ yếu Một nghiên cứu được tiếnhành trên 353 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 là người Mỹ gốc Mêhicô trong 8 năm thấy

tỷ lệ THA ở người ĐTĐ cao gấp 2 lần so với người không bị ĐTĐ Ở bệnh nhânĐTĐ typ 1 (cơ thể ngừng sản xuất Insulin hoặc sản xuất quá ít không đủ để điềuhòa lượng đường trong máu), THA thường là hậu quả của biến chứng thận Còn

ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 (cơ thể có khả năng sản xuất insulin, nhưng mất mộtphần hoặc hoàn toàn khả năng sử dụng insulin này), THA có thể xuất hiện trướckhi bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ hoặc được phát hiện đồng thời với ĐTĐtrong bệnh cảnh của hội chứng chuyển hóa Theo một nghiên cứu của Mỹ, cókhoảng 65% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có THA, THA đều làm cho tiên lượng bệnhxấu đi rõ rệt do làm cho tỷ lệ bệnh lý mạch vành và đột quỵ tăng gấp 2 - 3 lần sovới người không bị ĐTĐ THA và ĐTĐ làm gia tăng nguy cơ mắc các bệnhmạch máu lớn và nhỏ: bệnh mạch vành, tai biến mạch máu não, tắc mạch chi,bệnh võng mạc mắt, bệnh thận, bệnh lý thần kinh [2, 47]

Tỷ lệ biến chứng mạch máu não ở bệnh nhân ĐTĐ gấp 1,5 - 2 lần so vớingười bình thường, viêm động mạch chi dưới gấp 5 - 10 lần so với người bìnhthường Ở Việt Nam, khoảng 80% bệnh nhân ĐTĐ có biến chứng tim mạch [2]

Biến chứng mắt được thể hiện với tổn thương mạch máu võng mạc mắt ởcác mức độ khác nhau Đục thủy tinh thể chiếm tỷ lệ 22 - 30% các biến chứng.Đục thuỷ tinh thể là tổn thương thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ, có tương quan

16

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

với thời gian mắc bệnh và mức độ tăng glucose huyết kéo dài Đục thuỷ tinh thể

ở người ĐTĐ cao tuổi sẽ tiến triển nhanh hơn người không ĐTĐ Sau 20 nămmắc bệnh, hầu hết bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và khoảng 60% bệnh nhân ĐTĐ týp 2

có bệnh lý võng mạc do ĐTĐ Theo nghiên cứu của Tô Văn Hải, Phạm Hoài Anhtại Bệnh viện Thanh Nhàn - Hà Nội, số bệnh nhân có bệnh về mắt chiếm 72,5%,trong đó tỷ lệ bệnh võng mạc ĐTĐ 60,5%, đục thủy tinh thể 59% [12]

Biến chứng thận do ĐTĐ được xem là tiến triển không tránh khỏi của bệnhĐTĐ, là nguyên nhân chủ yếu của suy thận Bệnh thận do ĐTĐ khởi phát bằngprotein niệu; sau đó khi chức năng thận suy giảm, ure và creatinin sẽ tích tụtrong máu

Bệnh thận do ĐTĐ là nguyên nhân chủ yếu thường gặp nhất gây ra suythận Với người ĐTĐ týp 1, mười năm sau khi biểu hiện bệnh thận rõ ràng,khoảng 50% tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối và sau 20 năm sẽ có khoảng75% số bệnh nhân trên cần chạy thận lọc máu chu kỳ Khả năng diễn biến đếnsuy thận giai đoạn cuối của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ít hơn so với bệnhnhân đái tháo đường týp 1, song số lượng bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chiếm

tỷ lệ rất lớn nên thực sự số bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối chủ yếu là bệnhnhân đái tháo đường týp 2 Để theo dõi bệnh thận đái tháo đường có thể địnhlượng microalbumin niệu, đo mức lọc cầu thận, định lượng protein niệu/24 giờ.Ngày nay, nhiều phòng xét nghiệm chọn phương pháp định lượng protein niệutrong mẫu nước tiểu qua đêm

Những rối loạn trong hệ thần kinh ở bệnh nhân ĐTĐ rất thường gặp và xuấthiện rất sớm, biểu hiện ở các tổn thương thần kinh ngoại vi:

Tổn thương thần kinh cảm nhận vận động ngoại vi

Tổn thương thần kinh thực vật tự động gồm hai loại: rối loạn thần kinh thựcvật nội tạng: hệ thống tim mạch, hệ thống tiêu hóa, hệ tiết niệu sinh dục và rốiloạn thần kinh thực vật tự động ngoại vi là bệnh lý bàn chân ở bệnh ĐTĐ

Bệnh thần kinh do ĐTĐ thường được phân chia thành các hội chứng lớn

sau: Viêm đa dây thần kinh, bệnh đơn dây thần kinh, bệnh thần kinh thực vật, bệnh thần kinh vận động gốc chi.

1.2.1 Cấu trúc phân tử của homocystein

Homocystein (Hcy) là một acid amin có chứa nhóm sulfur trong phân tử,được tạo thành trong quá trình chuyển hóa methionin (một acid amin cần thiếtcho cơ thể) thành cysteine trong chu trình metyl [46]

Trong huyết tương Hcy toàn phần tồn tại dưới các dạng:

-Homocystein tự do: chiếm khoảng 1%

HOOC CH CH2 CH2SH

-Homocystein kết hợp:

Homocystein - Homocystein: chiếm 5-10%

NH2HOOC

Nguyễn Thị Thủy Cao học 22 (QH 2013 – 2015)

18

Hcy được chuyển hóa chủ yếu ở thận, chỉ khoảng 1% được lọc qua cầu thận

có thai, nồng độ Hcy giảm xuống một nửa và trở lại bình thường sau khi sinh 2

-4 ngày Ở người cao tuổi Hcy tăng cao hơn có thể do hậu quả của giảm chuyểnhóa, giảm bài tiết, chức năng thận suy giảm, thiếu vitamin B6, B12 Folate cũngnhư thay đổi sinh lý liên quan đến tuổi sẽ dẫn tới tăng Hcy máu [46] Ở phụ nữmãn kinh, sự giảm estrogen cũng góp phần làm gia tăng nồng độ Hcy máu [41]

1.2.2 Quá trình chuyển hóa homocystein

- SAM là chất cung cấp nhóm metyl sinh học cho nhiều quá trình metyl hóanhư metyl hóa phospholipid, protein, catecholamin, myelin, polysaccarid [43].Sản phẩm của quá trình metyl hóa là S-adenosyl homocystein (SAH):

SAM + R SAH + RCH3

-SAH bị thủy phân tạo Hcy Đây là phản ứng thuận nghịch:

SAH + H2O Adenosin + Hcy

Hcy được chuyển hóa theo 2 con đường chính: vận chuyển nhóm sulfur vàmetyl hóa Bình thường, khoảng 50% Hcy được chuyển hóa theo con đườngchuyển đổi nhóm sulfur với serin tạo cystathionin, sau đó cystathionin tách thànhcystein và α-ketobutyrate 50% còn lại đi vào chu trình metyl hóa để tái tạo Met

19

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

* Sự tái tạo Met từ Hcy

Trong phần lớn các mô, Hcy được gắn lại nhóm metyl tạo thành Met nhờenzym methionin synthase (MS), enzym này có cofactor là vitamin B12 Ở gan,quá trình này được thực hiện bởi enzym betain homocystein methyltransferase(BHMT) Như vậy, quá trình chuyển hóa methyl-Hcy hay vòng methyl hóa nàyphụ thuộc chủ yếu vào enzym MS

* Sự chuyển hóa Hcy [76]

Hình 1.2 Sơ đồ chuyển hóa của homocystein

* Sự biến đổi Hcy thành cystein

Hcy kết hợp với serin dưới tác dụng xúc tác của enzym cystathionin βsynthase (CBS) tạo thành cystathionin, sau đó chuyển hóa thành cystein và α-ketobutyrate Hai phản ứng này đều phụ thuộc vào vitamin B6

* Điều hòa chuyển hóa Hcy [76].

SAM là chất điều hòa 2 con đường chuyển hóa của Hcy Khi nồng độ SAMthấp, Hcy chuyển hóa trực tiếp theo con đường methyl hóa tạo Met dưới tácdụng của enzym MS có cofactor là vitamin B12 Khi nồng độ SAM cao, Hcy sẽđược chuyển hóa trực tiếp theo con đường tạo cystathionin và cystein [43]

Sự mất cân bằng trong quá trình chuyển hóa của Hcy đều dẫn đến tăngnồng độ Hcy trong máu Nguyên nhân tăng Hcy máu là lối sống không giữ gìnsức khỏe (hút thuốc lá, uống rượu, cà phê…), tình trạng thiếu vitamin, tuổi vàgiới, sử dụng thuốc và một số tình trạng bệnh lý như: bệnh tuyến giáp, bệnh timmạch, bệnh thận giai đoạn cuối [43].

1.2.3 Tác động gây hại của homocystein

Hcy có khả năng phá hủy thành mạch theo 3 cách: gây độc trực tiếp, pháhủy màng trong thành mạch, ảnh hưởng đến các yếu tố đông máu và oxy hóalipoprotein tỷ trọng thấp

* Gây độc tế bào

Nhiều nghiên cứu cho thấy có sự bất thường tế bào nội mô, phá hủy tế bàonội mô sau tiêm Hcy [42] Hcy làm tăng sinh tế bào cơ trơn, gây tổn thương tếbào Tế bào nội mô và cơ trơn thành mạch có tác dụng kiểm soát trương lực củathành mạch và dòng máu chảy qua Nồng độ cao cũng như thời gian tồn tại củaHcy trong máu gây ra sự suy giảm chức năng của tế bào nội mô và tế bào cơ trơn[42]

Nhóm (-SH) của Hcy có thể phản ứng với ion sắt và đồng trong hệ thốngoxy hóa khử tạo ra hydrogen peroxid (H2O2), gốc hydroxyl và gốc homocystein.Các gốc tự do này gây ra tình trạng bệnh lý qua các cơ chế: gây độc trực tiếp tếbào, oxy hóa lipid hoặc phản ứng với ocid nitro (NO) Nồng độ Hcy trong máucao sẽ gây ra tình trạng tự oxy hoá tạo ra H2O2 và anion superoxid (O2‾) Cácgốc tự do và các chất oxy hóa được sinh ra trong tế bào sẽ đe dọa chức năng củacác tế bào đó [42] Hcy là chất ức chế glutathion peroxidase làm cho phản ứngchuyển H2O2 thành H2O không được thực hiện, vì vậy Hcy cao sẽ gây tăng quátrình phá hủy màng [43]

Tăng stress oxy hóa và Hcy thường gặp ở BN suy thận mạn giai đoạn cuối.Tăng Hcy có thể là nguyên nhân của tổn thương oxy hóa do tăng tạo ra các nhómoxy hoạt động Đồng thời với việc sử dụng một số thuốc cũng ảnh hưởng đến tạo ra

21

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

các nhóm oxy hoạt động làm tăng trạng thái stress oxy hóa [43]

Hâụ quảcủa tổn thương do tăng stress oxy hóa cóthểđánh giáđươcc̣ bằng viêcc̣ đinḥ lươngc̣ MDA

Nồng độ Hcy tăng cao trong máu làm tăng hoạt hóa yếu tố V và VII, giảmhoạt động của protein phản ứng C (CRP), ngăn chặn tác dụng của heparin dẫnđến tạo huyết khối do làm tăng quá trình ngưng kết tiểu cầu, thúc đẩy sự kết hợpgiữa fibrinogen và lipoprotein A cũng như làm thay đổi tế bào nội mô, một yếu

tố quan trọng trong hệ thống đông máu [46] Đểđánh giátinh̀ trangc̣ này cóthể xácđịnh nồng độ fibrinogen trong máu

Hình 1.3 Cơ chế gây xơ vữa mạch, tạo huyết khối của homocystein

Chú thích: TF: Tissue Factor - Yếu tố tổ chức

AG: Antithrombin Anticoagulant - Yếu tố đông máu AntithrombintPa: Tissue Plasminogen Activator – Yếu tố hoạt hóa plasminogen

Nhóm (-SH) của Hcy có thể phản ứng với ion sắt và đồng trong hệ thống oxy hóa khử tạo ra hydrogen peroxid (H2O2) và gốc hydroxyl Các gốc tự do nàygây độc trực tiếp tế bào, oxy hóa lipid hoặc phản ứng với oxid nitric Nồng độ Hcy trong máu cao sẽ gây ra tình trạng tự oxy hoá tạo ra H2O2 và anion

superoxid, các gốc tự do này sẽ phá hủy hoặc gây rối loạn chức năng tế bào nội mạc [46] Hcy là chất ức chế glutathion peroxidase làm cho H2O2 không được biến đổi thành H2O, vì vậy nồng độ cao của Hcy huyết tương sẽ gây tăng quá trình phá hủy màng [46] Tăng Hcy có thể là nguyên nhân của tổn thương oxy hóa do tăng tạo ra các nhóm oxy hoạt động làm tăng trạng thái stress oxy hóa , hiện tượng này cóthểđánh giáđươcc̣ bằng viêcc̣ đinḥ lươngc̣ malondialdehyd (MDA)trong huyết tương [46]

Nồng độ Hcy huyết tương tăng cao làm tăng quá trình hoạt hóa yếu tố V và

Va, giảm hoạt động của CRP, giảm tác dụng của heparin dẫn đến tạo huyết khối.Tăng Hcy còn gây tổn thương tế bào nội mạc, cho phép hình thành các mảngbám, đồng thời Hcy cản trở hiệu quả giãn mạch của oxid nitric nội mạc, dẫn đếnhuyết khối [46]

Như vậy, Hcy huyết tương là một chỉ số có giá trị theo dõi, đánh giá tổn thương mạch máu và bệnh tim mạch Tăng Hcy huyết tương là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh tim mạch do rối loạn chức năng tế bào nội mô, tăng sinh tế bào

cơ trơn, thay đổi hệ thống đông máu và tăng quá trình oxy hóa [46] *Cơ chế gây

xơ vữa mạch máu do tăng homocystein máu

Cơ chế ở mức độ phân tử gây tổn thương mạch máu do Hcy vẫn chưa đượcxác định đầy đủ mặc dù các tổn thương stress oxy hóa sinh ra do nồng độ Hcymáu cao đã được đề cập

NO của nitrogen được giải phóng từ lớp tế bào nội mạc mạch máu, có chức năngbảo vệ lớp tế bào nội mạc mạch máu chống lại các tác nhân bất lợi do Hcy, ngoài

ra nó còn ức chế sự hình thành peroxide hydrogen Khi Hcy máu tăng, cơ chếbảo vệ này bị phá vỡ, dẫn đến tổn thương nội mạc mạch máu Bởi vai trò của cáchợp chất sulfate trong sự hình thành các đường amin cần thiết cho màng cơ bảncủa các mạch máu Nồng độ Hcy cao gây tổn thương mạch máu bởi các phản

23

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

ứng oxy hóa Kết quả cuối cùng là sự kết hợp giữa phản ứng oxy hóa có hại vàtình trạng không ổn định của các sợi collagen nội mạc mạch máu trong sự hìnhthành mảng xơ vữa [13, 41]

Cơ chế gây xơ vữa động mạch do tăng Hcy máu liên quan đến sự tạo thànhsản phẩm có tính oxy hóa Trong máu, Hcy nhanh chóng tự oxy hóa khi nồng độHcy tăng cao hình thành cysteine-Hcy disulfide, sản sinh ra anion superoxid,

H2O2 có tính oxy hóa cao và gây giảm hoạt độ enzym superoxide dismutase vàglutathion peroxidase tế bào (đây là hai enzym chống oxy hóa của cơ thể) Cácsản phẩm có tính oxy hóa mạnh gây xơ vữa động mạch qua nhiều cơ chế: gâytổn thương và rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu, kích thích sự tăngsinh của tế bào cơ trơn mạch máu, thúc đẩy peroxid hóa lipid và oxy hóa LDL-C.Tác giả Lentz và cộng sự khi nghiên cứu trên động vật linh trưởng ghi nhận tìnhtrạng tăng Hcy làm suy giảm chức năng điều hòa vận mạch và chức năng chốnghuyết khối của nội mạc mạch máu ngoài cơ thể [72] Kết quả nghiên cứu củaWoo và cộng sự nhận thấy khi tăng Hcy máu sẽ làm chức năng giãn mạch củanội mạc bị suy giảm [63] Tăng Hcy máu gây xơ vữa động mạch qua cơ chế kíchthích quá trình tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu [60] Hcy làm bộc lộ chấtnền dưới nội mạc mạch máu, gây ra hiện tượng hoạt hóa và ngưng tập tiểu cầu[41] Nghiên cứu của Meng và cộng sự chỉ ra rằng Hcy là một acid amin tiềnviêm và gây ra các con đường tín hiệu gây viêm, đáng chú ý là Hcy là giảm sựbiểu hiện của 2 gen kháng viêm Peroxisome Proliferator Activated Receptors(PPAR) α và PPARɣ [85] Hcy có khả năng hoạt hóa NF-Kb [70] (yếu tố đóngvai trò trung gian truyền tín hiệu của quá trình viêm) kích thích sản sinh cáccytokin, inteferon, các phần tử kết dính bạch cầu, chemokin gây viêm mạch vàcuối cùng dẫn tới xơ vữa động mạch [70] Hcy-thiolacton phản ứng mạnh vớicác sản phẩm phẩm phụ oxy hóa của Hcy, thường là lipoprotin tỷ trọng thấp(LDL-C) tạo thành hỗn hợp thu hút màng nội mạc và kết hợp với tế bào bọt ởcác mảng xơ vữa mới sinh [69]

24

Độ thấm sự di trú sự bám vào sự bám

Lớp nội mạc bạch cầu lớp nội mạc vào bạch cầu

Hình 1.4 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu trong xơ vữa ĐM [69]

Một trong những phát hiện quan trọng nhất đã được quan sát trong cácnghiên cứu tăng Hcy trên thực nghiệm là làm suy yếu giãn mạch gián tiếp do NOxuất phát từ lớp nội mạc mạch máu NO có tác dụng gây giãn mạch và khử hoạttính gây hòa tan vòng guanyl trong cơ trơn mạch máu, kết quả tích tụ GMP vòng

và giãn mạch NO tạo ra sự đồng dạng tổ chức nội mạc mạch máu do tổng hợp

NO nội sinh (eNOS), đây là yếu tố chính làm giãn nội mạc trong các mạch máu.Khi thiếu arginin, eNOS sử dụng các phân tử oxygen làm chất nên thay thế, tạothành các gốc O2. [62] Nghiên cứu của tác giả Isiklar và cộng sự chỉ ra rằng cómối tương quan thuận giữa Hcy với ADMA (Asymmetric Dimethylarginine-Dimethylarginine bất đối xứng), chất đối vận cạnh tranh với eNOS Dẫn đến hậuquả cuối cùng là gây huyết khối động mạch, xơ vữa động mạch [67]

1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ homocysteine

máu * Các yếu tố về sinh lý

Tuổi và giới có ảnh hưởng quan trọng đến nồng độ Hcy máu Trẻ em cả haigiới có nồng độ Hcy thấp và tương tự nhau (khoảng 5 µmol/l) Đến tuổi thiếuniên, trưởng thành nam tăng nhiều hơn nữ, tăng dần theo tuổi, nồng độ Hcy máu

có tương quan thuận với nồng độ creatinin máu [78]

25

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

Stress, hút thuốc lá, uống nhiều rượu, uống cà phê có chứa cafein đều gắnliền với sự gia tăng nồng độ Hcy máu Việc sử dụng bia cũng làm giảm Hcymáu, có thể do trong bia có chứa folate [52]

* Yếu tố di truyền

Sự thiếu hụt các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa Hcy (CBS,MTHFR, methyonin synthase, rối loạn chuyển hóa vitamin B12) gây gia tăngnồng độ Hcy máu, trong đó thiếu CBS chiếm tỷ lệ cao nhất [13] Ngoài ra độtbiến gen C667 cũng là một nguyên nhân gây tăng Hcy trong dân số [77]

* Thiếu hụt dinh dưỡng

Sự thiếu hụt bất kỳ một enzym hoặc một đồng yếu tố liên quan đến quátrình trao đổi chất của Hcy đều có thể dẫn đến sự tích tụ Hcy huyết tương Thiếuhụt folate và vitamin B12 dẫn đến giảm quá trình methyl hóa của homocysteintạo thành methionin và làm tăng Hcy huyết tương được thấy ở bệnh nhân suydinh dưỡng do thiếu vitamin B12 và folate Vitamin B2 là một đồng yếu tố choMTHFR và sự thiếu hụt vitamin12 liên quan đến sự tăng Hcy huyết tương, đặcbiệt ở những người có nồng độ folate thấp kết hợp với đồng hợp tử C667T độtbiến [84]

* Do thuốc

Các thuốc chống động kinh (phenytoin, phenobarbital, primidone,valproate), methotrexate, trimethoprim, thuốc lợi tiểu, thuốc ngừa thai đườnguống chứa estrogen, metfomin và cyclosporin là những thuốc làm tăng Hcy máu[34]

Suy thận, suy giáp, ĐTĐ Ngoài ra còn gặp trong bệnh bạch cầu cấp, ungthư vú, ung thư buồng trứng, ung thư tụy, vẩy nến, đột quỵ [10, 16, 27]

 Cơ chế tăng homocysteine ở bệnh nhân đái tháo đường.

Cơ chế tăng Hcy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 rất phức tạp Cho dù 80% lượngHcy lưu thông là dạng kết hợp, phần tự do còn lại được lọc ở cầu thận Sau khiđược lọc ở cầu thận, Hcy gần như được tái hấp thu hoàn toàn ở ống thận và thoái

hóa ở mô thận bởi chu trình sulfur hay metyl hóa Tăng Hcy máu mạn tính làmcho động mạch và các tiểu động mạch dày lên, làm tổn thương biểu mô kẽ và tếbào nội mô [57] Hcy gây kích hoạt MAP kinase và gây stress lưới nội nguyênsinh chất trong tế bào nuôi cấy mesangial [47] Sự đề kháng insulin là một giảthuyết cho sự tăng Hcy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Cơ chế đề xuất cho sự tăng Hcy

là do giảm mức lọc cầu thận [71] Ngoài ra sự gia tăng Hcy được xem là yếu tốgây tăng nguy cơ xuất hiện microalbumin niệu, chất chỉ điểm cho tổn thươngthận giai đoạn sớm ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [49]

1.2.5 Tình hình nghiên cứu homocysteine trên thế giới và trong nước

1.2.5.1 Trên thế giới

Nghiên cứu đầu tiên về Hcy được McCully thực hiện vào năm 1969 ở bệnh

lý mạch máu như tăng sinh tế bào cơ trơn, tiến triển của hẹp động mạch và thayđổi hệ thống đông - cầm máu Tiếp sau đó có rất nhiều các nghiên cứu bệnhchứng, các nghiên cứu theo dõi dọc về mối liên quan giữa tăng nồng độ Hcy vớicác bệnh lý khác nhau như các biến chứng khi mang thai, dị tật ống thầnkinh đặc biệt là các bệnh lý về mạch máu [46]

Nghiên cứu đầu tiên về nồng độ Hcy huyết tương ở bệnh nhân ĐTĐ đượcthực hiện bởi Buysschaert (2000) trên 122 bệnh nhân ĐTĐ có các biến chứngmạn tính gồm biến chứng mạch máu, albumin niệu vi lượng, bệnh thận do ĐTĐ,bệnh mắt do ĐTĐ Kết quả nghiên cứu cho thấy có 39% số bệnh nhân tăngnồng độ Hcy huyết tương (nhóm 1) và nồng độ Hcy trung bình là20,8±5,1μmol/L, 69% bệnh nhân có nồng độ Hcy bình thường (nhóm 2) và nồng

độ Hcy trung bình là 10,2±2,0μmol/L Ở nhóm 1 số bệnh nhân có biến chứngmạch máu, bệnh mạch vành và suy giảm chức năm thận cao hơn có ý nghĩa sovới nhóm 2 [44]

Nồng độ homocystein huyết tương tăng ở bệnh nhân ĐTĐ, đặc biệt là ởbệnh nhân ĐTĐ týp 2 cũng như ở những người tiền ĐTĐ có kháng insulin Nồng

độ Hcy bị ảnh hưởng bởi nồng độ insulin, việc sử dụng insulin hay những thuốckiểm soát glucose bằng đường uống như metformin hay gliclazid hoặc cả hai

27

Luận văn Thạc sỹ Khoa học Sinh học thực nghiệm

thuốc trên đều có thể gây tăng hoặc giảm nồng độ Hcy [90]

Nghiên cứu của Maria trên 70 bệnh nhân ĐTĐ và 30 người khỏe mạnh bìnhthường kết quả cho thấy: ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ nồng độ Hcy huyết tương là10,51±3,92 µmol/L cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng là 7,71±2,87 µmol/L[82] Hơn nữa, ở BN ĐTĐ, nồng độ Hcy huyết tương ở nhóm nam cao hơn có ýnghĩa so với nhóm nữ (12,5±4,7 µmol/L so với 9,6±2,8 µmol/L) [82]

Howlader nghiên cứu trên 50 bệnh nhân ĐTĐ và 50 người khỏe mạnh bìnhthường, Hcy huyết tương 15,95±1,80 µmol/L so với 9,31±2,11 µmol/L; p<0,001[57]

Hiện nay vẫn chưa chứng minh được là ĐTĐ týp 2 làm tăng Hcy máu haytăng Hcy là yếu tố nguy cơ dẫn đến ĐTĐ týp 2 Tuy nhiên, ĐTĐ týp 2 và tăngHcy đều là yếu tố nguy cơ (YTNC) bệnh tim mạch và bệnh thận mạn tính Vìvậy đã có nhiều nghiên cứu tìm hiểu mối liên quan giữa ĐTĐ và tăng Hcy trongtổng thể các YTNC mắc bệnh ĐTĐ nói chung Nồng độ Hcy máu cao là YTNCgây tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 so với người bình thường [65]

Cho và cộng sự (CS) (2010) đã nghiên cứu bệnh chứng trên 887 bệnh nhânĐTĐ không có microalbumin niệu tại thời điểm nghiên cứu, bệnh nhân đượctheo dõi tiếp trong thời gian trung bình là 36,0±11,7 (tháng), trong quá trình này

có 76 bệnh nhân xuất hiện MAU dương tính và nhóm chứng gồm 152 bệnh nhânĐTĐ týp 2 tương đồng về tuổi, không xuất hiện MAU trong thời gian nghiêncứu Kết quả nghiên cứu cho thấy: ở nhóm bệnh nhân có MAU nồng độ Hcyhuyết tương tại thời điểm ban đầu cũng như trong quá trình theo dõi đều cao hơn

có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân không có MAU (11,8±3,7 µmol/l so với10,3±3,1 µmol/l, p<0,003) Nghiên cứu này chỉ ra rằng tăng Hcy huyết tương làyếu tố nguy cơ xuất hiện MAU ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và kết quả nghiên cứu đã

hỗ trợ giả thuyết là Hcy có vai trò trong cơ chế bệnh sinh bệnh thận do ĐTĐ[49]

Wang (2015) đã nghiên cứu trên 5935 bệnh nhân THA (nhóm chứng) và

594 bệnh nhân ĐTĐ THA (nhóm bệnh), kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ

homocystein huyết tương ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ THA là 13,5±5,4 µmol/L caohơn có ý nghĩa so với nhóm chứng là 12,7±5,7 µmol/L [88].

Faldetta (2000) đã nghiên cứu trên 13 bệnh nhân ĐTĐ không THA và 10bệnh nhân ĐTĐ THA, kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ Hcy huyết tương ởnhóm bệnh nhân ĐTĐ THA là 12,74±3,38 µmol/L cao hơn có ý nghĩa so vớinhóm bệnh nhân ĐTĐ không THA là 10,2±2,1 µmol/L [53]

1.2.5.2 Tại Việt Nam

Tại Việt Nam, đã có khá nhiều nghiên cứu về nồng độ Hcy huyết tương ởcác đối tượng khác nhau như ở BN có hội chứng vành cấp, BN đột quị, THA,suy thận mạn cũng như ở BN ĐTĐ

Nghiên cứu đầu tiên về nồng độ Hcy huyết tương do Cao Phi Phong (2005)nghiên cứu ở 220 bệnh nhân nhồi máu não và 230 người khỏe mạnh làm đốichứng, kết quả nghiên cứu cho thấy: nồng độ Hcy huyết tương trung bình ởnhóm bệnh cao hơn nhóm chứng (13,28±5,49 µmol/l so với 9,67±3,07 µmol/l,p<0,001) Tỷ lệ tăng Hcy ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng (25,5% so với3,9%, p<0,001) Sau khi hiệu chỉnh YTNC xơ vữa động mạch, tuổi, giới, tỷ suấtchênh là 5,29 (95% CI = 2,4 -11,64 p<0,001) Dựa trên các bằng chứng tìm thấytác giả đưa ra khuyến cáo tăng Hcy là YTNC độc lập của nhồi máu não [21]

Võ Tam và CS nghiên cứu trên 90 BN trong đó 60 BN suy thận mạn lọcmàng bụng, 30 BN suy thận mạn giai đoạn cuối Kết quả cho thấy nồng độ Hcyhuyết tương có tương quan thuận mức độ chặt với huyết áp tâm thu (r = 0,701;p<0,01), huyết áp tâm trương (r=0,719; p<0,01) và huyết áp trung bình (r=0,746;p<0,01) Nồng độ Hcy huyết tương có tương quan thuận mức độ vừa với lipid (r

= 0,302; p < 0,05) và mức độ chặt triglycerid (r=0,861; p<0,01) Tương quan nghịch mức độ vừa với mức lọc cầu thận (r=-0,305; p<0,05) [24]

Đỗ Gia Tuyển (2012) đã tiến hành nghiên cứu nồng độ Hcy máu ở bệnhnhân suy thận mạn chưa được điều trị thay thế Kết quả thu được nồng độ Hcymáu ở bệnh nhân suy thận mạn cao hơn nhóm không suy thận có ý nghĩa thống

kê Có mối liên quan giữa nồng độ Hcy với độ dày lớp nội trung mạc của động

29

Luận văn Thạc sỹ Khoa học

mạch cảnh theo phương trình

mạc=0,62+0,0*Hcy (p<0,01) [28]

Nguyễn Thị Hương (2006) khi nghiên cứu ở bệnh nhân THA tác giả nhậnthấy nồng độ Hcy trung bình ở bệnh nhân THA cao hơn nhóm chứng(12,82±5,98 µmol/l so với 7,87±2,26) µmol/l, p<0,05) và nồng độ Hcy huyếttương tăng theo giai đoạn THA, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05)[15]

Dương Thị Tuyết (2011) nghiên cứu 57 BN ĐTĐ týp 2 và 46 người khỏemạnh làm nhóm chứng Kết quả cho thấy nồng độ Hcy máu trung bình ở nhómbệnh nhân ĐTĐ cao hơn rõ rệt so với nhóm chứng (12,19±3,47 µmol/l so với7,87±2,26 µmol/l, p<0,05) Có mối tương quan tuyến tính nghịch giữa chỉ sốHcy máu và chỉ số đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy (p<0,05) [28].Nguyễn Hữu Quốc Nguyên (2011) nghiên cứu nồng độ Hcy, CRP huyếtthanh trên 55 BN ĐTĐ týp 2 mới phát hiện lần đầu, 30 BN rối loạn dung nạpglucose chưa điều trị và 35 người khỏe mạnh làm nhóm chứng Kết quả nghiêncứu cho thấy có sự tăng dần nồng độ Hcy huyết tương ở nhóm chứng đến nhómrối loạn dung nạp glucose và cao nhất ở nhóm ĐTĐ týp 2 [18]

Đỗ Trung Quân và CS (2013) khi nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độHcy với tổn thương võng mạc mắt ở BN ĐTĐ týp 2 Tác giả nhận thấy BN cótổn thương võng mạc mắt nồng độ Hcy trung bình cao hơn hẳn so với nhómkhông có tổn thương võng mạc mắt (13,1±3,77 µmol/l so với 10,3±3,19 µmol/l,p<0,001) và nồng độ Hcy máu tăng theo mức độ tổn thương võng mạc [22].Như vậy có thể thấy nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh đái tháođường hiện nay đang là mối quan tâm lớn của y học thế giới Ở bệnh nhân đáitháo đường, nồng độ Hcy huyết tương tăng cao là một trong những yếu tố nguy

cơ gây ra các biến chứng nguy hiểm như biến chứng mạch máu, biến chứng thầnkinh,…Do vậy các nghiên cứu trong lĩnh vực này nhằm góp phần đưa ra cáchướng điều trị nhằm giảm tỷ lệ biến chứng, tăng khả năng kiểm soát glucosemáu cũng như kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân ĐTĐ