Tổng quan hệ thống và phân tích meta các nghiên cứu đánh giá hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị một số bệnh lý nhãn khoa

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tên đầy đủ A0,5q4 : Aflibercept 0,5 mg dùng mỗi 4 tuần A2q4 : Aflibercept 2 mg dùng mỗi 4 tuần A2q8 : Aflibercept 2 mg dùng mỗi 8 tuần APT

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

MAI NHƯ QUỲNH

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ

PHÂN TÍCH META CÁC NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC, AN TOÀN CỦA AFLIBERCEPT VÀ RANIBIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH LÝ

NHÃN KHOA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2020

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

MAI NHƯ QUỲNH

MÃ SINH VIÊN: 1501423

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ

PHÂN TÍCH META CÁC NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC, AN TOÀN CỦA AFLIBERCEPT VÀ RANIBIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH LÝ

NHÃN KHOA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, tôi đã nhận được rất nhiều sự quan tâm, giúp đỡ và chỉ bảo tận tình của các thầy cô, anh chị tại Bộ môn Quản

lý và Kinh tế Dược, gia đình và bạn bè

Đầu tiên, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới NCS Kiều Thị Tuyết

Mai - giảng viên Quản lý và Kinh tế Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, người cô đã

trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể các thầy cô, các bạn làm khóa luận tại Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược đã giúp đỡ, động viên tôi trong những ngày thực hiện đề tài này

Và cuối cùng, tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến gia đình đã luôn ủng

hộ, và động viên tôi trong suốt 5 năm học đại học và suốt quãng thời gian làm khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn!

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về các bệnh lý nhãn khoa được điều trị bằng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 3

1.1.1 Thoái hóa hoàng điểm tuổi già thể ướt (wAMD) 3

1.1.2 Phù hoàng điểm do đái tháo đường (DME) 7

1.1.3 Phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc (RVO) 10

1.2 Tổng quan về nhóm thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 13

1.2.1 Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và ý nghĩa trong bệnh sinh của wAMD, DME, RVO 13

1.2.2 Các thuốc kháng VEGF hiện nay 13

1.2.3 Tình hình sử dụng thuốc aflibercept và ranibizumab hiện nay 20

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Phương pháp tìm kiếm tài liệu 22

2.1.1 Nguồn dữ liệu tìm kiếm 22

2.1.2 Chiến lược tìm kiếm 22

2.2 Tiêu chuẩn và phương pháp lựa chọn/loại trừ 22

2.3 Phương pháp trích xuất tài liệu 23

2.4 Các biến số nghiên cứu 24

2.5 Phương pháp phân tích 26

CHƯƠNG III KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28

3.1 Kết quả nghiên cứu và lựa chọn bài báo 28

3.2 Đánh giá hiệu quả, hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị wAMD 29

3.2.1 Đặc điểm các nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân điều trị wAMD 29

3.2.2 So sánh hiệu quả của aflibercep và ranibizumab trong điều trị wAMD 31

3.2.3 Đánh giá an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị wAMD 35

3.2.4 Phân tích meta các nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân mắc wAMD 36

3.3 Đánh giá hiệu quả, hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị DME 38

3.3.1 Đặc điểm các nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân điều trị mắc DME 38

3.3.2 So sánh hiệu quả của aflibercep và ranibizumab trong điều trị DME 40

3.3.3 Đánh giá an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị DME 41

3.3.4 Phân tích meta các nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân mắc DME 43

3.4 Đánh giá hiệu quả, hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị phù hoàng điểm thứ phát do RVO 43

3.4.1 Đặc điểm các thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu quan sát tiến hành trên phù hoàng điểm thứ phát do RVO 43

3.4.2 So sánh hiệu quả của aflibercep và ranibizumab trong điều trị RVO 45

3.4.3 Đánh giá an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị RVO 46

3.4.4 Phân tích meta 47

BÀN LUẬN 48

Tóm tắt kết quả nghiên cứu 48

Bàn luận về hiệu quả và an toàn của aflibercept và ranibizumab 49

Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 50

So sánh với các nghiên cứu trước đó 51

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 53

KẾT LUẬN 53

KIẾN NGHỊ 54

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Từ viết tắt Tên đầy đủ

A0,5q4 : Aflibercept 0,5 mg dùng mỗi 4 tuần

A2q4 : Aflibercept 2 mg dùng mỗi 4 tuần

A2q8 : Aflibercept 2 mg dùng mỗi 8 tuần

APTC : Anti-Platelet Trialists’ Collaboration – chống kết tập tiểu cầu BCVA : Best corrected visual acuity - thị lực tốt nhất sau chỉnh kính BRVO : Branch retina vein occlusion – tắc nghẽn nhánh tĩnh mạch võng

mạc CFT : Central foveal thickness – độ dày hố hoàng điểm

CMT : Central macular thickness - độ dày hoàng điểm trung tâm

CRT : Central retina thickness - độ dày võng mạc trung tâm

CRVO : Central retina vein occlusion – tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc

trung tâm CST : Central subfield thickness – độ dày hố trung tâm hoàng điểm CVH : Choroidal vascular hyperpermeability – tăng tính thấm võng mạc

DM : Diabetes mellitus – đái tháo đường

DME : Diabetes macular edema – phù hoàng điểm do đái tháo đường

DR : Diabetic retinopathy - bệnh võng mạc tiểu đường

ETDRS : Early treatment diabetic retinopathy study - Nghiên cứu điều trị

sớm bệnh lý võng mạc do đái tháo đường IOP : intraocular pressure – áp lực nội nhãn

ME : Macular edema – phù hoàng điểm

NCHC : Nghiên cứu hồi cứu

NCQS : Nghiên cứu quan sát

NCTC : Nghiên cứu tiến cứu

PRN : Pro re nata – chế độ liều khi cần thiết

OCT : Optical coherence tomography – chụp cắt lớp gắn dính quang học

R0,5q4 : Ranibizumab 0,5 mg dùng mỗi 4 tuần

SD : Standard deviation – độ lệch chuẩn

SRD : Serous retinal detachment – bong võng mạc huyết thanh SRDH : Serous retinal detachment height – chiều cao bong võng mạc

huyết thanh TE/T&E : Treat & Extend – chế độ liều điều trị và mở rộng

TNLS : Thử nghiệm lâm sàng

VEGF : Vascular edothelial growth factor – yếu tố tăng trưởng nội mô

mạch máu wAMD : wet age-related macular degeneration –

thoái hóa hoàng điểm tuổi già thể ướt

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Các biến số cần trích xuất từ nghiên cứu 25 Bảng 3.2 Đặc điểm của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị wAMD 29 Bảng 3.3 Chế độ liều và thời gian theo dõi của các nghiên cứu tiến hành trên wAMD 30 Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị wAMD 31 Bảng 3.5 Kết quả về hiệu quả điều trị, số mũi tiêm của nghiên cứu RIVAL 33 Bảng 3.6 Kết quả về hiệu quả điều trị, số mũi tiêm của các nghiên cứu quan sát của wAMD 34 Bảng 3.7 Những biến cố bất lợi tại mắt nghiêm trọng của VIEW 1 và VIEW 2 35 Bảng 3.8 Đặc điểm của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị DME 38 Bảng 3.9 Chế độ liều và thời gian theo dõi của các nghiên cứu tiến hành trên DME 39 Bảng 3.10 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị DME 39 Bảng 3.11 Kết quả về hiệu quả điều trị của Protocol T và Fouda et al 40 Bảng 3.12 Dữ liệu an toàn của nghiên cứu Protocol T trong năm thứ 2 42 Bảng 3.13 Đặc điểm của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị phù hoàng điểm thứ phát do RVO 44 Bảng 3.14 Chế độ liều và thời gian theo dõi của các nghiên cứu tiến hành trên phù hoàng điểm thứ phát do RVO 44 Bảng 3.15 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị ME do RVO 45 Bảng 3.16 Kết quả về hiệu quả điều trị của các nghiên cứu quan sát trong điều trị RVO 45 Bảng 3.17 Dữ liệu an toàn của thử nghiệm LEAVO 46

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Hình ảnh nhãn cầu trong bệnh lý thoái hóa hoàng điểm thể khô và thể ướt 4

Hình 1.2 Hình ảnh mắt bình thường và mắt bị phù hoàng điểm do đái tháo đường 7

Hình 1.3 Hình ảnh nhãn cầu trong bệnh lý tắc tĩnh mạch võng mạc trung tâm và tắc tĩnh mạch nhánh 10

Hình 1.4 Cấu trúc phân tử của aflibercept 15

Hình 2.5 Sơ đồ quy trình lựa chọn nghiên cứu 24

Hình 3.6 Phương pháp tìm kiếm nghiên cứu 28

Hình 3.7 Sự thay đổi trung bình về BCVA ở tuần 52 so với trước điều trị ở mỗi nghiên cứu VIEW và phân tích gộp 32

Hình 3.8 Kết quả phân tích meta về sự thay đổi BCVA trung bình giữa 2 nhóm aflibercept và ranibizumab tại thời điểm 12 tháng trong điều trị wAMD 37

Hình 3.9 Kết quả phân tích meta về sự thay đổi CRT trung bình giữa 2 nhóm aflibercept và ranibizumab tại thời điểm tháng 12 trong điều trị wAMD 38

Hình 3.10 Kết quả phân tích meta về sự thay đổi BCVA trung bình giữa 2 nhóm aflibercept và ranibizumab tại thời điểm 12 tháng trong điều trị DME 43

Hình 3.11 Kết quả phân tích meta về sự thay đổi CRT trung bình giữa 2 nhóm aflibercept và ranibizumab tại thời điểm 12 tháng trong điều trị DME 43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thoái hóa hoàng điểm tuổi già thể ướt (wAMD), phù hoàng điểm do đái tháo đường (DME) và tắc tĩnh mạch võng mạc (RVO) là các bệnh có khả năng gây mù lòa chiếm tỉ lệ cao trong các bệnh nhãn khoa [5] Những bệnh lý này làm ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh và gây ra một gánh nặng đáng kể cho hệ thống chăm sóc sức khỏe nếu không được điều trị kịp thời [58] Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là một glycoprotein

có vai trò kích thích hình thành các mạch máu mới Nhiều bằng chứng đã cho thấy việc tăng nồng độ VEGF có vai trò quan trọng trong bệnh sinh của các bệnh lý trên thông qua tăng sinh mạch và tăng tính thấm thành mạch [43] Điều này dẫn đến sự phát triển của các thuốc kháng VEGF, giúp ngăn chặn những tổn thương ở mắt gây ra bởi rò rỉ mạch máu, phù và tân mạch

Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã tìm ra bằng chứng về lợi ích đáng kể của các thuốc kháng VEGF so với giả dược hay các liệu pháp điều trị khác trong điều trị các bệnh wAMD, DME và RVO [7], [55], [60]

Hiện nay, trong thực hành lâm sàng có 3 loại thuốc kháng VEGE đang được sử dụng

để điều trị là bevacizumab, ranibizumab, aflibercept và đều đã lưu hành ở Việt Nam Trong

đó, aflibercept là thuốc mới được tìm ra với cơ chế bẫy đặc biệt với khả năng “khóa” cả 2 mặt của phân tử VEGF, nên đặt ra câu hỏi về hiệu quả, hiệu lực cũng như an toàn của nó với những thuốc kháng VEGF trước đây hay cụ thể là với ranibizumab Trên thế giới, từ năm

2011, aflibercept được FDA phê duyệt lần đầu cho chỉ định điều trị wAMD [68] Đến nay, aflibercept đã được phê duyệt ở trên 80 nước cho chỉ địnhthoái hóa hoàng điểm tuổi già thể ướt (wAMD), trên 30 nước cho chỉ định phù hoàng điểm do đái tháo đường (DME) và khoảng

60 nước cho chỉ định phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc (RVO) [45] Hiện nay, aflibercept đã được Bộ Y tế Việt Nam phê duyệt các chỉ định tương tự như ranibizumab là: wAMD, DME, phù hoàng điểm thứ phát do tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc trung tâm (CRVO) và phù hoàng điểm thứ phát do tắc nghẽn nhánh tĩnh mạch võng mạc (BRVO) [1] Nhiều thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu quan sát đã được tiến hành để so sánh đối đầu về hiệu quả, hiệu lực và an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị các bệnh lý trên Tuy nhiên, các nghiên cứu với đặc điểm dân số, thiết kế nghiên cứu,…khác nhau nên đưa ra các kết quả khác biệt

Trên thế giới đã có các tổng quan hệ thống được tiến hành để so sánh aflibercept và ranibizumab về hiệu quả, hiệu lực và an toàn trên từng chỉ định Tuy vậy, vẫn chưa có tổng quan nào tập hợp các nghiên cứu so sánh đối đầu trên cả ba chỉ định chính của thuốc Vì thế, chúng tôi thực hiện tổng quan hệ thống này với mục tiêu:

- Tổng hợp kết quả của các nghiên cứu so sánh hiệu quả, hiệu lực và an toàn của

aflibercept và ranibizumab trong điều trị thoái hóa hoàng điểm tuổi già thể ướt

- Tổng hợp kết quả của các nghiên cứu so sánh hiệu quả, hiệu lực và an toàn của

aflibercept và ranibizumab trong điều trị phù hoàng điểm do đái tháo đường

- Tổng hợp kết quả của các nghiên cứu so sánh hiệu quả, hiệu lực và an toàn của

aflibercept và ranibizumab trong điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về các bệnh lý nhãn khoa được điều trị bằng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu

1.1.1 Thoái hóa hoàng điểm tuổi già thể ướt (wAMD)

1.1.1.1 Khái niệm

Thoái hóa hoàng điểm tuổi già là một bệnh khá phức tạp từ quan niệm bệnh, bệnh sinh, triệu chứng cũng như điều trị , nó cũng là nguyên nhân gây mù chủ yếu ở các nước phát triển (châu Âu, châu Mỹ,…) [2]

Định nghĩa về bệnh được nhiều tổ chức đề xuất, tuy nhiên, người ta thấy có những điểm chung sau: tổn thương hoàng điểm muộn do phối hợp nhiều tác nhân, xuất hiện trên cơ địa di truyền, biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, tuy nhiên còn phụ thuộc nhiều vào điều kiện môi trường Kết hợp những biểu hiện bất thường khác nhau của biểu mô sắc tố, biểu mô thần kinh, hay những Drusen và tân mạch dưới võng mạc

Bằng những kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới người ta thấy biểu hiện ở bốn giai đoạn bệnh như sau:

+ Giai đoạn 1: Không có thoái hóa hoàng điểm tuổi già: gồm những bệnh nhân không

có hoặc có 1 ít drusen nhỏ (đường kính < 63 micron)

+ Giai đoạn 2: Giai đoạn sớm: đặc trưng bằng phối hợp nhiều drusen nhỏ, một số drusen trung bình – đường kính 63 đến 124 micron hoặc bất thường biểu mô sắc tố

+ Giai đoạn 3: Giai đoạn trung gian: đặc trưng bằng các drusen trung bình lan tỏa, ít nhất một drusen lớn (đường kính > 125 micron) hoặc teo hình địa đồ không ảnh hưởng đến trung tâm hoàng điểm

+ Giai đoạn 4: Giai đoạn muộn: đặc trưng bẳng một hoặc nhiều đặc điểm sau (không

có nguyên nhân khác), ở một mắt: teo biểu mô sắc tố võng mạc hình địa đồ và eo mao mạch hắc mạc, bao gồm trung tâm hoàng điểm; bệnh hoàng điểm tân mạch - tân hắc mạc; bong do thanh dịch và/ hoặc xuất huyết của võng mạc cảm thụ hoặc biểu mô sắc tố võng mạc; xuất tiết cứng ở võng mạc; tăng sinh xơ mạch dưới võng mạch cà dưới biểu mô sắc tố; sẹo hình đĩa

1.1.1.2 Dịch tễ

Thoái hóa hoàng điểm tuổi già là nguyên nhân hàng đầu gây mất thị giác không hồi phục ở các nước đang phát triển, chiếm khoảng 54% mất thị lực nghiêm trọng ở người da trắng, 14% ở Tây Ban Nha và 4% ở người da đen Tỉ lệ tăng theo tuổi và hiếm gặp ở người dưới 50 tuổi

Ở Anh, suy giảm thị lực giảm đáng kể do thoái hóa hoàng điểm tuổi già ảnh hưởng đến khoảng 4% dân số trong độ tuổi trên 75 và 14% với những người trên 90 tuổi

Bệnh nhân bị thoái hóa hoàng điểm tuổi già ở 1 mắt hoặc mất tầm nhìn vừa phải có 50% khả năng tiến triển bệnh trong 5 năm [63]

1.1.1.3 Chẩn đoán

Thể teo (90%): biểu hiện bằng sự biến đổi của biểu mô sắc tố, drusen của võng mạc, teo hoàng điểm dạng địa đồ, diễn biến thầm lặng và tiến triển tuần tiến hầu như không có khả năng ngăn chặn Biến mất các tế bào biểu mô sắc tố và tế bào nón Các mảng teo lan rộng và kết dính với nhau Mảng teo võng mạc với hiện tượng tự phát quang do chất lipofuscin

Thể ướt (10%): biểu hiện bằng bong biểu mô sắc tố, bong thanh dịch võng mạc, tân mạch dưới võng mạc, gây phù xuất huyết và phù hoàng điểm nhanh Các dấu hiệu chức năng như giảm thị lực, hội chứng hoàng điểm: ám điểm, nhìn vật thấy màu vàng, biến hình thấy vật bị thu nhỏ lại, cong queo méo mó, rối loạn màu sắc Thay đổi định khu về màu sắc

Hình 1.1 Hình ảnh nhãn cầu trong bệnh lý thoái hóa hoàng điểm thể khô và thể ướt

Khi soi đáy mắt thấy dấu hiệu tổn thương vùng hoàng điểm, tổn hại biểu mô sắc tố, đai sắc tố (di cư tế bào biểu mô sắc tố) Dấu hiệu gián tiếp: bong thanh dịch võng mạc; xuất huyết vùng hoàng điểm, xuất tiết trong võng mạc, bong biểu mô sắc tố

 Tân mạch dưới võng mạc: là tổn thương tăng sinh xơ mạch từ mao mạch hắc mạc qua

tổn thương của màng Bruch đi vào khoang dưới võng mạc

Chẩn đoán tân mạch bằng nhiều phương pháp kết hợp: soi đáy mắt, chụp mạch huỳnh quang hoặc OCT

 Rách biểu mô sắc tố: là biến chứng nặng của thoái hóa hoàng điểm tuổi già dạng xuất

tiết Xảy ra ở một biểu mô sắc tố đã bong, thường kèm theo tân mạch dưới võng mạc dạng

ẩn Chẩn đoán bằng việc thấy được tổn thương rách của biểu mô sắc tố qua mạch kí huỳnh quang và OCT

 Drusen: là tổn thương điển hình của thoái hóa hoàng điểm liên quan đến tuổi Đây là

những lắng đọng giữa lớp màng đáy của biểu mô sắc tố và lớp collagen trong của màng Bruch Người ta có thể phân loại dưới dạng: hạt kê (Drusen cứng), dạng hỗn hợp, Drusen thanh dịch (Drusen mềm) Chẩn đoán qua mạch kí huỳnh quang và OCT [2]

1.1.1.4 Các phương pháp điều trị

Tùy theo hình thái giai đoạn bệnh:

Với thể khô: hầu như không có đáp ứng với điều trị, các thuốc dự phòng có tác dụng cũng khó xác định Chú ý với bệnh nhân không mù hoàn toàn, cần theo dõi bệnh nhân với bảng Amsler, theo dõi mắt còn lại và liên hệ hỗ trợ dịch vụ khiếm thị khi cần thiết

Với thể ướt: cần làm mạch kí huỳnh quang để phát hiện và khu trú tân mạch mới dưới võng mạc Điều trị phụ thuộc vào nhiều yếu tố Chỉ có những trường hợp đặc biệt mới được điều trị bằng laser, bằng phẫu thuật lấy tân mạch dược võng mạc hay xoay hoàng điểm

 Điều trị thuốc:

- Vitamin, kẽm, nguyên tố vi lượng

- Lutein và zeaxanthin: các chất chống oxy hóa – bảo vệ hoàng điểm với sóng ngắn có tác dụng tốt làm giảm nguy cơ tổn thương do ánh sáng

- Thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (anti - VEGF):

+ VEGF là một protein truyền tín hiệu quan trọng đối với sự tăng trưởng tân mạch VEGF

là một phần của hệ thống phục hồi máu, cung cấp cho các tế bào và mô bị thiếu máu oxy hóa

do tuần hoàn máu không đủ VEGF gắn vào các thụ thể (VEGF-R1 và VEGF-R2) sẽ dẫn đến

sự tăng tạo tân mạch và tăng rò mạch

+ Ranibizumab và bevacizumab có khả năng bất hoạt VEGF, điều trị dựa vào kháng thể + Aflibercept - VEGF Trap gồm VEGF - R1 và VEGF - R2, gắn được vào tất cả các dạng đồng đẳng của VEGF và yếu tố tăng trưởng của nhau thai (PIGF)

- Các chất có nguồn gốc từ biểu mô sắc tố cũng có tác dụng ức chế tân mạch: adenovirus

có chứa các chất có nguồn gốc từ biểu mô sắc tố, thường tiêm vào dịch kính ở giai đoạn sớm của bệnh

- Các chất ức chế có nguồn gốc từ men metalloproteinase (MMPs): chỉ tác dụng ở giai đoạn tiền lâm sàng của bệnh

- Các steroid: có tác dụng trong ức chế tân mạch và cải thiện thị lực (triamcinolone 4 mg)

- Hóa trị liệu liều thấp: tiêm methotrexat vào dịch kính ở giai đoạn sớm phòng tân mạch dưới võng mạc Ngoài ra còn có các chất khác như interferon,…

 Điều trị phẫu thuật:

- Cắt dịch kính: khi có xuất huyết dịch kính sau khi điều trị nội khoa 1-2 tuần mà máu không tiêu hết, dịch kính đục

- Cắt dịch kính lấy tân mạch vùng hoàng điểm

- Quang đông bằng laser (giảm rò mạch máu)

- Phẫu thuật xoay vòng mạch vùng hoàng điểm - phẫu thuật phức tạp, kết quả không ổn định, cân nhắc kỹ trước phẫu thuật [2]

Bệnh nhân cũng thường cảm thấy khó chịu, thất vọng hay sợ phải đối phó với cuộc sống thường ngày Các nghiên cứu chỉ ra rằng, cứ 3 người mắc AMD thì có 1 người xuất hiện những triệu chứng trầm cảm [8], [47]

Người mắc AMD cũng có nguy cơ cao bị ngã rồi xảy ra chấn thương ví dụ như gãy xương hông [57]

 Ảnh hưởng đến người chăm sóc

Việc chăm sóc những người bị suy giảm thị lực do AMD gây cho người nhà nhiều gánh nặng như rối loạn về mặt cảm xúc hay gián đoạn trong cuộc sống Trong một số trường hợp, người chăm sóc bệnh nhân đã phải có sự hỗ trợ về thể chất và tinh thần [61]

 Gánh nặng kinh tế

AMD gây ra gánh nặng về kinh tế đáng kể cho bệnh nhân, gia đình và cả xã hội Theo một bài báo xuất bản năm 2012, tổng chi phí bao gồm chi phí trực tiếp, chi phí gián tiếp cho tất cả bệnh nhân mắc AMD trên toàn thế giới vào khoảng 0,3 nghìn tỷ USD, với chi phí cho mỗi bệnh nhân là 8500 USD [19]

1.1.2 Phù hoàng điểm do đái tháo đường (DME)

1.1.2.1 Khái niệm

Phù hoàng điểm do đái tháo đường là tình trạng vùng hoàng điểm bị phù dày lên, đường kính có thể chiếm 2 lần đĩa thị Các thể bệnh đặc trưng là phù hoàng điểm khu trú hay lan tỏa có thể có hoặc không xuất tiết Tình trạng phù này thường là kết quả của sự dãn khu trú hay lan tỏa của mao mạch võng mạc Khi phù nặng lên và kéo dài (mạn tính), những ổ thoái hóa nang khu trú hay lan tỏa có hoặc không có nang trung tâm sẽ hình thành Người ta phát hiện những ổ thoái hóa này bằng sinh hiển vi nhưng nhìn rõ hơn qua thì muộn của mạch

kí huỳnh quang Phù hoàng điểm do đái tháo đường là lí do làm cho võng mạc bị phá hủy về lâu dài Phù càng nhiều càng gây thoái hóa nang và xuất tiết [2]

Hình 1.2 Hình ảnh mắt bình thường và mắt bị phù hoàng điểm do đái tháo đường

1.1.2.2 Dịch tễ

Phù hoàng điểm do đái tháo đường là nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực ở độ tuổi

20 - 74, ảnh hưởng 7% bệnh nhân ĐTĐ [36]

Tần suất hiện mắc toàn cầu của DME ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 1 và typ

2 thay đổi theo vùng địa lí, từ thấp nhất là 11,4% ở châu Âu đến cao nhất là 45.3% ở Bắc Mĩ Nhiều hơn 21 triệu người trên thế giới bị ảnh hưởng bởi bệnh lý này Ước tính rằng cứ 14 người bị đái tháo đường thì 1 người mắc DME [14]

Việt Nam có tần suất hiện mắc ĐTĐ: 4,9% (2016) Ước tính cả nước có 320.527 bệnh nhân mắc DME gây đe dọa thị lực (2016) [38]

1.1.2.3 Chẩn đoán

 Lâm sàng

Bệnh nhân mắc DME có các biểu hiện trên thị lực như: nhìn sự vật bị mờ hoặc bị méo

mó, màu sắc của sự vật bị mất hẳn hoặc nhạt đi, thay đổi tính nhạy cảm về độ tương phản, suy giảm mức độ thị lực nhìn màu sắc, xuất hiện mảng tối khi nhìn sự vật hay thậm chí dẫn tới mất thị lực (mù) [30] [54]

Tuy nhiên một số trường hợp DME xuất hiện nhưng không gây ảnh hưởng đến thị lực; cần thực hiện sàng lọc thường xuyên

 Cận lâm sàng:

Chẩn đoán dựa trên 2 khám nghiệm cơ bản:

- Sinh hiển vi với kính tiếp xúc 3 gương, với các loại kính Volk…là phương pháp tốt,

cả trực tiếp và gián tiếp

- Mạch kí huỳnh quang: cho phép phát hiện những vùng phù mà soi sinh hiển vi không phát hiện ra

- OCT đánh giá mức độ phù và theo dõi phù qua biến đổi độ dày võng mạc hoàng điểm OCT giúp cho việc định tính và định lượng tổn thương Thay đổi độ dày thực sự khi tăng > 6% ở người bình thường, >10% ở người đái tháo đường Chẩn đoán hình ảnh cho phép phát hiện các tổn thương không thấy trên lâm sàng, hướng dẫn điều trị, chọn chỉ định điều trị, đồng thời cũng nhằm đánh giá hiệu quả điều trị, chỉ định điều trị lại, chống chỉ định điều trị [2]

 Khi phù dày hoàng điểm có các dấu hiệu sau thì có ý nghĩa lâm sàng:

- Phù dày hoàng điểm trong vòng 500µm từ trung tâm

- Phù hoàng điểm kèm theo xuất tiết cứng trong diện 500µm từ trung tâm

- Có vùng phù dày võng mạc có đường kính từ một đường kính đĩa thị trở lên trong diện hoàng điểm [2]

1.1.2.4 Các phương pháp điều trị

- Quang đông bằng laser

- Quang hóa laser diode dưới ngưỡng

- Thuốc kháng VEGF

- Tiêm nội nhãn triamcinolon

- Cắt dịch kính qua pars plana

Trước đây, quang đông bằng laser là điều trị chính cho DME và nhìn chung làm giảm nguy cơ mất thị lực lên đến 50% so với theo dõi Những phương pháp điều trị mới ra đời cùng những bằng chứng về hiệu quả ngày càng rõ ràng của chúng đã làm thay đổi tiếp cận điều trị trong vài năm trở lại đây Tuy nhiên, cần trao đổi đầy đủ tất cả những lựa chọn điều trị cho từng bệnh nhân Cụ thể, với bệnh nhân có thị lực tốt, việc theo dõi là phù hợp hơn khi phải cân nhắc đến nguy cơ của các phương pháp điều trị khác [6]

Trên thế giới, nhiều quốc gia đã có các công bố cho thấy gánh nặng kinh tế rất lớn của bệnh phù hoàng điểm do đái tháo đường Điển hình là tại Mỹ, trong tổng số 245 tỷ đô la chi phí y tế hàng năm liên quan đến đái tháo đường, 176 tỷ đô la được quy cho chi phí y tế trực tiếp và 69 tỷ đô la là do năng suất giảm [4] Theo một nghiên cứu dựa trên dữ liệu chi trả bảo hiểm, chi phí y tế trực tiếp cho người bệnh mắc phù hoàng điểm do đái tháo đường, bệnh võng mạc tiểu đường, hoặc đái tháo đường lần lượt là $ 6470, $ 8021 và $ 5102, cao hơn khoảng 2,8 lần so với nhóm chứng [9] Ngày càng có nhiều phương pháp điều trị đối với DME, nhưng điều đó đặt ra câu hỏi về kinh tế và chi phí chung cho việc điều trị và quản lý bệnh Dữ liệu khiếu nại từ năm 2000 đến 2001 ước tính rằng chi phí y tế trực tiếp của DR ở người trưởng thành Hoa Kỳ sẽ là 493 triệu đô la trong năm 2004 [46] Gần đây, Lee và cộng

sự đã phân tích chi phí trực tiếp và gián tiếp của DR bằng cách xem xét dữ liệu khiếu nại từ

17 công ty lớn trong khoảng thời gian 5 năm (1999-2004) [35] Phân tích của họ so sánh nhân viên với bị biến chứng mắt do đái tháo đường và những người không bị biến chứng, và bao gồm một số phân tích phân nhóm để xác định phương pháp điều trị mà nhân viên nhận được (nếu có) Nhân viên với DR có chi phí cao hơn đáng kể so với kiểm soát và chi phí gián tiếp chiếm gần 20% tổng chi tiêu Chi phí cho bệnh nhân mắc DME là 28.606 đô la so với 16.363

đô la cho bệnh nhân mắc DM nhưng không phải DME Trong cộng đồng Medicare, bệnh nhân mắc DME mới khởi phát có chi phí 1 năm cao hơn 31% và chi phí 3 năm cao hơn 29%

so với bệnh nhân mắc DM nhưng không có DME [51]

1.1.3 Phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc (RVO)

1.1.3.1 Khái niệm

 Tắc tĩnh mạch võng mạc là hiện tượng ngừng trệ lưu thông tuần hoàn trở về của tĩnh mạch trung tâm võng mạc hoặc nhánh của tĩnh mạch, là bệnh rối loạn mạch máu võng mạc đứng thứ hai sau bệnh võng mạc do đái tháo đường

 Phân loại của tắc tĩnh mạch dựa vào vị trí tắc và mức độ thiếu máu, có hai loại chính:

- Tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc (CRVO):

Nguy cơ gây mất thị lực của cả hai loại là như nhau do các biến chứng như: Phù hoàng điểm và tân mạch võng mạc

 Phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc RVO: Là biến chứng gây giảm thị lực kéo dài, mặc dù tổn thương trên đáy mắt đã tiêu gần hết [2]

1.1.3.2 Dịch tễ

Tắc tĩnh mạch võng mạc là nguyên nhân thứ hai gây ra các rối loạn võng mạc, ảnh hưởng đến 16,4 triệu người trên thế giới năm 2018 Tỉ lệ hiện mắc của tất cả các dạng RVO, BRVO và CRVO đều tăng theo số tuổi, nhưng không khác biệt nhiều giữa các giới Năm

2015 tỉ lệ hiện mắc của tất cả các dạng RVO, BRVO và CRVO ở độ tuổi từ 30 - 89 tuổi lần lượt là 0,77% (95% CI= 0,55-1,08), 0,64% (95% CI = 0,47-0,87) và 0,13% (95% CI= 0,08- 0,21), tương đương với 28,06 triệu, 23,38 triệu và 4,67 triệu người [56]

 Điều trị phù hoàng điểm thứ phát do CRVO

Bệnh nhân được chỉ định điều trị khi VA thấp hơn 6/9 và/hoặc có hình ảnh võng mạc trung tâm dày lên đáng kể trên OCT (vd: >250µm) nhưng có thể không mang lại hiệu quả nhiều nếu VA nhỏ hơn 6/120 Hiện nay, các thuốc kháng VEGF hoặc cấy dexamethason là những điều trị tiêu chuẩn của bệnh lý này

 Các thuốc kháng VEGF (vd: ranibizumab 0,5mg) được dùng hàng tháng trong 6 tháng đầu sau đó giảm dần, thường mang lại cải thiện VA từ 2 đến 3 dòng Tương tự với điều trị AMD, những nghiên cứu ban đầu đã chỉ ra rằng aflibercept có thể cho phép giảm số mũi tiêm nhưng vẫn giữ được hiệu quả điều trị tương đương

 Tiêm nội nhãn dexamethason

 Triamcinolon tiêm nội nhãn

 Quang đông bằng laser: Mặc dù cho kết quả cải thiện phù hoàng điểm tốt trên giải phẫu, liệu pháp này lại thường không mang lại hiệu quả trên thị lực, trừ những bệnh nhân trẻ tuổi [2]

 Điều trị phù hoàng điểm thứ phát do BRVO

Trước đây điều trị bằng laser là điều trị tiêu chuẩn cho phù hoàng điểm BRVO, tuy nhiên hiện các liệu pháp mới hiệu quả và tương đối an toàn hơn đã ra đời Song, liệu pháp tối ưu vẫn chưa được xác định và các nhà nghiên cứu vẫn đang tiếp tục so sánh về lợi ích/nguy cơ giữa điều trị bằng thuốc đơn độc hay phối hợp laser Các biện pháp điều trị đó là:

- Chụp mạch huỳnh quang (FA)

- Tân mạch nơi khác (NVE) hoặc tân mạch đĩa thị (NVD)

- NVI

- Các thuốc kháng VEGF:

- Cấy nội nhãn dexamethason

- Laser hoàng điểm

Ước tính chi phí trực tiếp hàng năm ở những bệnh nhân mắc RVO ở Mỹ chi trả qua Medicare đạt 5,8 tỷ đô la năm 2006, với 4,5 tỷ đô la cho BCVO và 1,3 tỷ đô la cho CRVO

So với các bệnh glaucom và tăng huyết áp, chi phí cho BCVO và CRVO cao hơn khoảng 20% [33]

15-1.2 Tổng quan về nhóm thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu

1.2.1 Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và ý nghĩa trong bệnh sinh của wAMD, DME, RVO

Lần đầu tiên vào năm 1983, yếu tố tăng tính thấm thành mạch, hay gần đây được gọi

là yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) được mô tả là một yếu tố sản sinh ra từ các khối u, có khả năng tăng tính thấm thành mạch Trong 1 thử nghiệm in vivo, người ta tiếp tục phân lập và phân tích sâu hơn và phát hiện ra yếu tố này còn làm tăng sinh mạch máu như là một chất phân bào đặc hiệu nội mô

VEGF không phải là 1 đơn chất hóa học mà là một nhóm các yếu tố tăng trưởng gồm

7 glycoprotein: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E và yếu tố tăng trưởng nhau thai 1, 2 VEGF-A là yếu tố chủ yếu cho các quá trình tạo mạch máu sau sinh như làm lành vết thương, rụng trứng, duy trì huyết áp, mang thai và phát triển xương Tuy nhiên, VEGF-A cũng liên quan đến quá trình tân tạo mạch máu nội nhãn ở những bệnh lý như bệnh mắt do đái tháo đường, tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc và thoái hóa hoàng điểm do tuổi già VEGF-

A là 1 glycoprotein đồng phức kép 45- kDa với khả năng tạo mạch ở nhiều mức độ Có 4 dạng đồng đẳng của VEGF-A được đặt tên theo số amino acid trong phân tử là VEGF121, VEGF165, VEGF189, VEGF206 VEGF165 là dạng đồng đẳng nổi trội của VEGF-A và là chất xuất hiện chủ yếu trong quá trình tạo tân mạch bất thường

Quá trình tạo tân mạch là quá trình rất phức tạp, và mặc dù VEGF-A là một chất trung gian chính nhưng không phải là chất duy nhất tham gia vào quá trình này vì còn có rất nhiều enzym tham gia vào quá trình phát triển mạch máu Tuy vậy, VEGF đã được nghiên cứu kĩ

và trở thành đích điều trị được quan tâm hiện nay [26]

1.2.2 Các thuốc kháng VEGF hiện nay

Trong những năm gần đây, các thuốc kháng VEGF đang được sử dụng càng nhiều để ngăn chặn sự phát triển tân mạch hắc mạc [59]

Thuốc kháng VEGF đầu tiên được FDA phê duyệt cho điều trị nAMD là pegaptanib Pegaptanib là một ARN, liên kết với VEGF165 của người với ái lực và tính đặc hiệu cao Tuy nhiên, nó lại không gắn với các dạng đồng đẳng khác của VEGF như VEGF121b [20]

Bevacizumab, một tác nhân ức chế tân mạch hắc mạc phổ biến nhất trong những thuốckháng VEGF, là một kháng thể đơn dòng với tác dụng chống tân mạch mạnh Thuốc này thường được dùng trong điều trị ung thư để ngăn chặn sự tăng sinh tân mạch, đặc biệt trong ung thư đường ruột di căn và được FDA phê duyệt năm 2004 Các bệnh lí nhãn khoa như thoái hóa hoàng điểm tuổi già có tân mạch, phù hoàng điểm do bệnh võng mạc tiểu đường hay do tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc chỉ là những chỉ định “off label” của bevacizumab [59]

Một thuốc kháng VEGF khác là ranibizumab, một đoạn kháng thể đơn dòng phát triển

từ bevacizumab Ranibizumab tuy nhỏ hơn bevacizumab nhưng được chứng minh có ái lực mạnh hơn với VEGF-A và cũng đã được FDA phê duyệt cho chỉ định nAMD Thuốc kháng VEGF mới nhất được tìm ra là aflibercept, là một protein tái tổ hợp được phát triển để điều trị ung thư và các rối loạn về mắt Aflibercept có ái lực với VEGF mạnh hơn những kháng VEGF trước đây, nên có thể ức chế VEGF hiệu quả ngay với nồng độ thấp, từ đó cho tác dụng dài hơn, giãn được khoảng cách điều trị và giảm số mũi tiêm nội nhãn [59] Hai thuốc này sẽ được trình bày chi tiết ở phần sau

Aflibercept là một protein dung hợp tái tổ hợp, tác dụng như là một thụ thể hòa tan với

cơ chễ “bẫy” khác biệt Aflibercept được tổng hợp từ thành phần là các thụ thể nội sinh, bao

gồm các phần ngoại bào của thụ thể VEGF-R1 và VEGF-R2 liên kết với phần Fc của IgG Vì thế, phân tử aflibercept gắn được trên cả 2 mặt của dimer VEGF, tạo nên ái lực liên kết cao hơn các thụ thể tự nhiên của chúng Do vậy mà có thể ức chế sự gắn kết và hoạt hóa các thụ thể VEGF gốc này

Hình 1.4 Cấu trúc phân tử của aflibercept

Hằng số phân ly ở trạng thái cân bằng (KD) của aflibercept đối với liên kết VEGF-A165

ở người là 0,5pM và với VEGF-A121 ở người là 0,36 pM Các KD đối với liên kết với PlGF-2 người là 39 pM [1]

Trong các nghiên cứu trên động vật, aflibercept có thể ngăn ngừa sự tạo tân mạch bệnh

lý và rò rỉ mạch máu trong một số mô hình bệnh mắt khác nhau Ví dụ, tiêm trong dịch kính aflibercept cho khỉ đã làm ngăn chặn sự phát triển tân mạch hắc mạc (CNV) đáng kể sau khi gây tổn thương bằng laser, và đảo ngược sự rò rỉ mạch máu từ các tổn thương CNV đã có [1]

b, Các chế độ liều

Liều dùng khuyến cáo là 2 mg aflibercept (tương đương với 50 microlit dung dịch tiêm) với mọi chỉ định Khoảng cách điều trị thường là một tháng, 2 tháng hoặc dài hơn dựa vào đánh giá về thị lực/giải phẫu Khoảng cách giữa 2 lần tiêm không nên ngắn hơn 1 tháng (4 tuần) [1] Hiện nay aflibercept đang được sử dụng theo 3 chế độ liều:

- Chế độ liều cố định (fix-dose): Bệnh nhân thăm khám và được tiêm đều đặn theo lịch định

kỳ

- Chế độ liều khi cần thiết (PRN): Bệnh nhân thăm khám theo lịch định kỳ nhưng lịch trình tiêm sẽ phụ thuộc vào kết quả điều trị (đánh giá thị lực, chẩn đoán hình ảnh) của cùng lần khám

- Chế độ liều điều trị và mở rộng (T&E): Bệnh nhân có lịch trình thăm khám và tiêm đều tùy theo kết quả điều trị (đánh giá thị lực, chẩn đoán hình ảnh) của lần khám trước đó [21], [24].

c, Hiệu quả lâm sàng

 Thoái hóa hoàng điểm tuổi già thể ướt

wAMD được đặc trưng bởi sự tân sinh mạch máu bệnh lý ở màng mạch (CNV) Sự rò

rỉ máu và dịch từ CNV có thể gây ra phù võng mạc và/hoặc xuất huyết dưới/trong võng mạc, dẫn đến mất thị lực [37]

Ở các bệnh nhân điều trị với aflibercept (tiêm một mũi/tháng trong ba tháng liên tiếp, sau đó tiêm một mũi hàng tháng hoặc mỗi 2 tháng), độ dày của võng mạc giảm xuống ngay sau khi bắt đầu điều trị và kích thước tổn thương CNV trung bình cũng giảm xuống [1]

Tính an toàn và hiệu quả của aflibercept được đánh giá trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, so sánh với nhóm chứng có điều trị, ở những bệnh nhân wAMD (VIEW 1, VIEW 2) Trong cả hai nghiên cứu, tiêu chí chính để đánh giá hiệu quả là tỉ lệ bệnh nhân duy trì được thị lực, được định nghĩa là mất ít hơn 15 chữ cái của phép đo thị lực ở tuần

52 so với trước điều trị Các tiêu chí phụ bao gồm thay đổi trung bình về BCVA tại tuần 52

so với trước điều trị, thay đổi về độ dày võng mạc trung tâm, giảm diện tích CNV Kết quả chứng minh các nhóm điều trị của aflibercept là không thua kém và tương đương lâm sàng với nhóm ranibizumab 0,5q4 [23], [50]

 Phù hoàng điểm do đái tháo đường (DME)

DME được đặc trưng bởi tăng tính thấm thành mạch và tổn thương các mao mạch võng mạc, có thể dẫn đến mất thị lực [2]

An toàn và hiệu quả của aflibercept được đánh giá trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên,

đa trung tâm, mù đôi có đối chứng ở những bệnh nhân bị DME Trong cả hai nghiên cứu, tiêu chí đánh giá hiệu quả chính là sự thay đổi trung bình BCVA ở tuần 52 so với trước điều trị được đo bằng điểm chữ cái ETDRS Cả hai nhóm aflibercept 2q8 và 2q4 đã cho thấy có hiệu quả vượt trội có ý nghĩa thống kê so với nhóm đối chứng laser Lợi ích này được duy trì qua tuần 100

Ở những bệnh nhân được điều trị bằng aflibercept, đã quan sát có đáp ứng nhanh và mạnh mẽ về hình thái học (CRT qua đánh giá bằng OCT) ngay sau khi bắt đầu điều trị Sự thay đổi trung bình về CRT từ lúc trước điều trị đến tuần 52 là có ý nghĩa thống kê, tốt hơn ở nhóm aflibercept và được duy trì qua đến tuần 100

 Phù hoàng điểm thứ phát do tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc trung tâm (CRVO)

Ở bệnh nhân CRVO, thiếu máu võng mạc xuất hiện và dẫn đến giải phóng VEGF, điều này gây mất ổn định các liên kết chặt chẽ giữa các tế bào nội mô và thúc đẩy sự tăng sinh tế bào nội mô Việc tăng điều tiết VEGF có liên quan đến sự phá vỡ hàng rào máu võng mạc và điều này làm tăng tính thấm thành mạch dẫn đến phù nề võng mạc, kích thích tăng trưởng tế bào nội mô và tân sinh mạch máu

Tính an toàn và hiệu quả của aflibercept được đánh giá trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, đối chứng giả là COPERNICUS và GALILEO Tiêu chí chính đánh giá hiệu quả là tỷ lệ bệnh nhân đạt được ít nhất 15 chữ cái trong đo BCVA ở tuần 24 so với trước điều trị Sự khác biệt giữa các nhóm điều trị là có ý nghĩa thống kê, tốt hơn nhóm aflibercept trong cả hai nghiên cứu

Hai nghiên cứu cũng đã ghi nhận có đáp ứng phù hợp, nhanh chóng và mạnh mẽ về hình thái (CRT được đánh giá qua OCT) Những cải thiện về CRT trung bình được duy trì qua tuần 24

 Phù hoàng điểm thứ phát do tắc nghẽn nhánh tĩnh mạch võng mạc (BRVO)

Tương tự với CRVO, trong BRVO có sự tăng VEGF dẫn đến tăng tính thấm thành mạch dẫn đến phù nề võng mạc, kích thích tăng trưởng tế bào nội mô và tân sinh mạch máu

An toàn và hiệu quả của aflibercept được đánh giá trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có so sánh với nhóm chứng là điều trị quang đông bằng laser (VIBRANT) Sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về tỉ lệ bệnh nhân tăng ít nhất 15 chữ cái, thay đổi về thị lực là có ý nghĩa thống kê tốt hơn ở nhóm aflibercept Quá trình cải thiện thị giác là nhanh chóng và cải thiện tối đa đạt được ở tuần 12 và tiếp tục có hiệu quả ổn định về thị lực và CRT cho đến tuần 24

d, Tác dụng không mong muốn

Những tác dụng không mong muốn của aflibercept đã được ghi nhận trong tám nghiên cứu lâm sàng pha III [1]

Các phản ứng có hại phổ biến nhất (gặp ở ít nhất 5% số bệnh nhân điều trị bằng aflibercept) là xuất huyết kết mạc, đau ở mắt, đục thủy tinh thể, tăng áp lực nội nhãn, bong dịch kính, đục dịch kính [1]

Các phản ứng có hại nghiêm trọng liên quan đến quá trình tiêm đã xảy ra với tần suất

ít hơn 1/2400 mũi tiêm trong dịch kính, bao gồm viêm mủ nội nhãn, bong võng mạc, đục thủy tinh thể do chấn thương, đục thủy tinh thể, bong dịch kính và tăng áp lực nội nhãn [1]

1.2.2.2 Ranibizumab

a, Cơ chế tác dụng

Ranibizumab là một đoạn kháng thể đơn dòng tái tổ hợp, ức chế yếu tố tăng trưởng nội

mô mạch máu VEGF-A ở người Ranibizumab gắn với các dạng đồng đẳng của VEGF-A như VEGF-A110, VEGF-A121, VEGF-A165 với ái lực cao, do đó ức chế các VEGF-A gắn vào các thụ thể của nó là VEGFR-1 và VEGFR-2 Khi VEGF-A gắn với các thụ thể tự nhiên của chúng gây ra quá trình tăng sinh tế bào nội mô và tân mạch, cũng như rò rỉ mạch Những thay đổi bất thường này góp phần dẫn đến sự tiến triển các dạng tân mạch trong thoái hóa hoàng điểm tuổi già [67]

b, Các chế độ liều

Với chỉ định điều trị wAMD và RVO, liều ranibizumab được khuyến cáo là 0,5 mg (tương đương với 0,05 ml dung dịch tiêm 10 mg/ml) Còn với chỉ định DME, liều khuyến cáo của ranibizumab là 0,3 mg (tương đương với 0,05 ml dung dịch tiêm 6 mg/ml) [16]

Chế độ liều của ranibizumab được khởi đầu với liều nạp là một mũi tiêm mỗi tháng trong 3 tháng liên tiếp, sau đó là giai đoạn duy trì, trong đó bệnh nhân cần được theo dõi thị lực mỗi tháng Nếu bệnh nhân bị mất thị lực hơn 5 chữ (được đánh giá băng thẻ đo thị lực ETDRS hoặc tương đương với một dòng thị lực theo Snellen) thì nên dùng Ranibizumab Khoảng cách giữa 2 liều không được dưới 1 tháng [28]

Một số chế độ liều khác của ranibizumab đã được sử dụng ngoài chế độ liều cố định (fix-dose) là chế độ liều khi cần thiết (PRN)và chế độ liều điều trị và mở rộng (T&E) Chế

độ PRN là chế độ dùng thuốc khi cần thiết dựa vào mức độ khô của hoàng điểm, trong khi

đó, chế độ TAE là chế độ sẽ dùng thuốc đến khi hoàng điểm khô và khoảng cách điều trị được

mở rộng cho tới khi tái phát Mục tiêu của những chế độ liều này là để cá nhân hóa trị liệu, giảm chi phí và giảm số lần khám cho bệnh nhân [3]

c, Hiệu quả lâm sàng

Hiệu quả điều trị của ranibizumab được thể hiện qua các tiêu chí về thị lực (tỉ lệ bệnh nhân duy trì thị lực, thay đổi thị lực trung bình so với trước điều trị,…) và giải phẫu (thay đổi

độ dày võng mạc, kích thước CNV và mức độ rỉ dịch từ CNV,…)

 Thoái hóa hoàng điểm tuổi già thể ướt

Tính an toàn và hiệu quả của ranibizumab được đánh giá trong 3 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng Ở nghiên cứu Study-AMD 1 và Study-AMD 2, hầu hết những bệnh nhân điều trị ranibizumab đều duy trì được thị lực Nhóm ranibizumab cũng ghi nhận mức độ phát triển CNV quan sát được là thấp nhất Với nghiên cứu Study-AMD 3, tiêu chí hiệu quả chính là thay đổi trung bình về thị lực ở tháng 12 so với trước điều trị Khoảng 90% bệnh nhân điều trị ranibizumab chỉ giảm thị lực ít hơn 15 chữ cái ở tháng 12 Bên cạnh đó, kết quả về giải phẫu cũng chỉ ra ranibizumab làm giảm CPT trung bình tốt hơn có ý nghĩa với giả dược ở tháng 12 so với trước điều trị

Nghiên cứu Study-AMD 4, giảm CFT được nhìn thấy ở ngay ngày thứ 7 sau khi tiêm ranibizumab mũi đầu tiên Nhìn chung, diện tích rò rỉ CNV sẽ giảm trước tháng thứ 3, đánh giá bằng FA [16]

 Phù hoàng điểm do đái tháo đường

Tính an toàn và hiệu quả của ranibizumab được đánh giá trong 2 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, 3 năm (Studies D-1 và D-2) So với ranibizumab 0,3 mg hàng tháng thì ranibizumab 0,5mg không mang lại lợi ích thêm gì có ý nghĩa Ở cả 2 nghiên cứu, cải thiện

về thị lực có ý nghĩa được nhìn thấy so với trước điều trị Về kết quả trên giải phẫu, sự giảm CPT được quan sát ngay từ ngày thứ 7 sau mũi tiêm đầu tiên trong vòng 36 tháng [16]

 Phù hoàng điểm thứ phát do tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc (RVO)

Tính an toàn và hiệu quả của ranibizumab được đánh giá trong 2 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, 1 năm (Study RVO-1 và Study RVO-2) Trong cả 2 nghiên cứu, thay đổi trung bình về thị lực ở nhóm ranibizumab tốt hơn có ý nghĩa thống kê so với giả dược ở mọi thời điểm đánh giá (p<0.01) [16]

Sự giảm CPTtrung bình nhìn thấy được ở Study RVO-1 và Study RVO-2 bắt đầu từ ngày thứ 7 sau mũi tiêm thứ nhất trong 6 tháng [16]

d, Tác dụng không mong muốn

Những tác dụng không mong muốn của ranibizumab đã được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng pha III [67]

Những phản ứng phụ nghiêm trọng có liên quan đến thủ thuật tiêm xảy ra với tỉ lệ 0.1% mũi tiêm nội nhãn, bao gồm viêm nội nhãn, bong võng mạc do vết rách, rách võng mạc

và đục thủy tinh thể do chấn thương do dùng thuốc [67]

Những phản ứng phụ về mắt nghiêm trọng khác quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị ranibizumab bao gồm viêm trong mắt và tăng áp lực nội nhãn [67] Biến cố tăng áp lực nội nhãn đã được nhìn thấy cả trước và sau tiêm (60 phút) khi sử dụng ranibizumab Biến cố này được cho rằng liên quan đến kĩ thuật tiêm nội nhãn nên việc giám sát trước và sau tiêm là rất cần thiết [16]

Biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch (ATE) cũng được báo cáo khi sử dụng ranibizumab Những biến cố này bao gồm nhồi máu cơ tim (không tử vong), đột quỵ (không

tử vong) và tử vong do bệnh tim mạch Mặc dù tỉ lệ xuất hiện những biến cố này khá thấp nhưng không thể loại trừ nguy cơ mắc những biến cố này khi sử dụng ranibizumab [16]

1.2.3 Tình hình sử dụng thuốc aflibercept và ranibizumab hiện nay

Aflibercept với cơ chế bẫy khác biệt được trông chờ sẽ mang lại hiệu quả điều trị cao hơn và thời gian có tác dụng dài hơn, từ đó giảm được gánh nặng điều trị Thực tế, ái lực liên kết của aflibercept với VEGF – A được chứng minh là lớn hơn nhiều so với VEGFR-1 hay VEGFR-2 và cao hơn khoảng 100 lần so với ranibizumab Vì thế tác dụng ức chế sinh mạch của aflibercept cũng có cường độ mạnh hơn ranibizumab [40] Tuy nhiên, sự vượt trội mong đợi như mặt cơ chế của aflibercept so với ranibizumab có tiếp tục được nhìn thấy trong hiệu quả lâm sàng và các dữ liệu trên đời thực hay không là điều chưa chắc chắn

Aflibercept lần đầu tiên được Cơ quan Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào tháng 11/2011 [68], sau đó được Cơ quan Y tế Châu Âu (EMA) và Cơ quan Dược phẩm và Thiết bị Y tế Nhật Bản lần lượt phê duyệt vào tháng 12/2012 và tháng 9/2012 Trang GlobalData ước tính doanh thu năm 2013 của Aflibercept là 1883 tỷ đô la ở 7 thị trường dược phẩm lớn (bao gồm Mỹ, Pháp, Đức, Tây Ban Nha, Anh và Nhật Bản) Trong đó, chiếm thị

phần cao nhất là Mỹ với 1340 tỷ đô la (71,2%), tiếp theo là 5 nước châu Âu với 441 tỷ đô la (23,4%) và cuối cùng là Nhật Bản chiếm 102 tỷ đô la (5,4%)

Hiện nay, tỉ lệ sử dụng giữa các thuốc kháng VEGF như aflibercept và ranibizumab chênh lệch nhau và khác nhau ở từng quốc gia trên thế giới Ở Mỹ, aflibercept được dùng nhiều hơn so với ranibizumab Trong khi ở Anh, ranibizumab được dùng nhiều hơn gần như gấp đôi aflibercept (61% và 36%) [41]

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đề tài thực hiện tổng quan hệ thống các nghiên cứu so sánh đối đầu về hiệu quả, hiệu

lực và an toàn của 2 thuốc thuộc nhóm anti-VEGF là aflibercept và ranibizumab trong điều

trị thoái hóa hoàng điểm tuổi già thể ướt, phù hoàng điểm do đái tháo đường và phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc

2.1 Phương pháp tìm kiếm tài liệu

2.1.1 Nguồn dữ liệu tìm kiếm

Đề tài sử dụng hệ thống tìm kiếm dữ liệu PudMed Đây là một hệ thống tìm kiếm các tài liệu tham khảo và tóm tắt về các chủ đề khoa học đời sống, y sinh học, kinh tế y tế được quản lý hoạt động bởi Thư viện Y học Quốc gia Hoa Kỳ

2.1.2 Chiến lược tìm kiếm

Chúng tôi tiến hành tìm kiếm trực tuyến các nghiên cứu trên cơ sở dữ liệu Pudmed vào ngày 16/9/2019 với một bộ từ khóa

Ba nhóm từ khóa được sử dụng trong tìm kiếm các nghiên cứu

 Nhóm từ khóa liên quan đến thuốc: ranibizumab, aflibercept

 Nhóm từ khóa liên quan đến bệnh: macular degeneration, wet amd, retinal degeneration, wamd, CRVO, branch retinal vein occlusion, macular edema, retinal vein occlusion, RVO, BRVO, diabetic macular edema, Choroidal Neovascularity, DME, diabetic retinopathy, CNV, Myopic Choroidal Neovascularization

 Nhóm từ khóa liên quan đến hiệu quả, an toàn: effectiveness, efficacy, safety

 Toán tử OR/AND được sử dụng để liên kết các từ khóa Câu lệnh tìm kiếm được trình bày ở Phụ lục 1

Các chức năng lọc của Pudmed được sử dụng để giới hạn các từ khóa được tìm kiếm

ở tiêu đề/tóm tắt, các bài báo thực hiện trên người và được viết bằng tiếng Anh

2.2 Tiêu chuẩn và phương pháp lựa chọn/loại trừ

Tiêu chí lựa chọn các nghiên cứu bao gồm:

(1) là những RCT, nghiên cứu quan sát;

(2) so sánh trực tiếp, đối đầu giữa aflibercept và ranibizumab;

(3) đối tượng bệnh nhân mắc wAMD, DME, CRVO, BRVO;

(4) Tiêu chí đầu ra là các kết quả về hiệu quả và an toàn như thị lực tốt nhất sau chỉnh kính (BCVA), độ dày võng mạc trung tâm (CRT), độ dày hoàng điểm trung tâm (CMT), độ dày hố trung tâm hoàng điểm (CFT), các biến cố bất lợi như tăng áp lực nội nhãn, biến cố huyết khối động mạch, huyết khối tĩnh mạch; viêm nội nhãn và bong võng mạc,…

Chúng tôi cũng sàng lọc những bài tổng quan hệ thống so sánh hiệu quả, hiệu lực của

2 thuốc này để tham khảo thêm kết quả tìm kiếm

Tiêu chuẩn loại trừ:

Loại trừ các nghiên cứu so sánh anti VEGF với các phương pháp điều trị khác như: liệu pháp quang động, tiêm corticosteroid nội nhãn, quang đông bằng laser; hoặc so sánh aflibercept/ranibizumab với bevacizumab; so sánh giữa các chế độ liều của một thuốc

Những bệnh nhân mắc các bệnh thứ phát do AMD như xuất huyết dưới võng mạc cấp tính, bong biểu mô sắc tố, ; CNV tự phát vô căn; bệnh nhân đã từng điều trị anti VEGF trước đây hoặc chuyển đổi giữa các phác đồ điều trị đều được loại bỏ

Các nghiên cứu là tổng quan y văn, báo cáo ca, báo cáo chuỗi ca, ý kiến chuyên gia,

có đầu ra không phải là về hiệu quả hoặc an toàn cũng được loại bỏ

2.3 Phương pháp trích xuất tài liệu

Quá trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện bởi hai thành viên trong nhóm nghiên cứu Mỗi người sẽ soát chéo một cách độc lập tiêu đề và tóm tắt của các nghiên cứu Kết quả soát chéo nếu có bất đồng thì những nghiên cứu bất đồng này sẽ được thảo luận lại, hoặc hỏi

ý kiến người nghiên cứu cấp cao hơn (senior investigator) Những nghiên cứu được đồng nhất

là có liên quan đến so sánh đối đầu về hiệu quả, an toàn của aflibercept và ranibizumab đều được đọc bản đầy đủ dựa trên khả năng cho phép của nguồn thông tin mà nhóm nghiên cứu

có thể tham khảo Các nghiên cứu thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ, được đưa vào trong tổng quan hệ thống

Hình 2.5 Sơ đồ quy trình lựa chọn nghiên cứu

Các bài báo sau khi được lựa chọn sẽ được hai thành viên của nhóm nghiên cứu chúng tôi đọc bản đầy đủ để rà soát và trích xuất dựa trên 11 thông tin: quốc gia nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu, năm nghiên cứu, năm công bố, thiết kế nghiên cứu, tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ, chế độ liều, liều dùng, thời gian theo dõi, kết quả, kết luận đã được trích xuất chi tiết Các tiêu chí chính về hiệu quả, an toàn là thị lực tốt nhất sau chỉnh kính, độ dày võng mạc trung tâm, số mũi tiêm trung bình, tỉ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi cũng được trích xuất rõ ràng

Tổng quan hệ thống mang tính mô tả, không thực hiện đánh giá các nghiên cứu về chất lượng theo bảng kiểm

2.4 Các biến số nghiên cứu

Các biến số nghiên cứu được trích xuất từ các bài báo được thể hiện dưới bảng sau

Bảng 2.1 Các biến số cần trích xuất từ nghiên cứu STT Biến số Định nghĩa Loại biến - Giá trị

1 Quốc gia tiến

sơ số liệu trước đây -NCTC: NCQS dựa trên các báo cáo số liệu và theo dõi trong tương lai

6 Tiêu chuẩn lựa

chọn/loại trừ

Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ các đối tượng để đưa vào nghiên cứu

STT Biến số Định nghĩa Loại biến - Giá trị

7 Chế độ liều Khoảng cách giữa các lần tiêm Các chế độ liều:

+Fix - dose: chế độ liều cố định gồm có 0,5q4 (tiêm 0,5 mg mỗi

4 tuần); 2q4 (tiêm 2 mg mỗi 4 tuần) và 2q8 (tiêm 2 mg mỗi 8 tuần)

+PRN: tiêm khi cần - lịch khám cố định, lịch tiêm tùy thuộc vào kết quả điều trị +T&E: điều trị và mở rộng – cả lịch khám và lịch tiêm tùy thuộc vào kết quả điều trị

9 Thời gian theo

dõi

Thời gian từ lúc bắt đầu điều trị đến khi kết thúc theo dõi

Từ 3 tháng đến 24 tháng

10 Kết quả Những tiêu chí hiệu quả trên thị

lực và giải phẫu, tiêu chí an toàn

- BCVA: biến liên tục