Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan của rivaroxaban từ viên nén

Hệ rắn lỏng là một trong những phương pháp được sử dụng để cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của các thuốc tan kém trong nước.. Hệ rắn lỏng có những ưu điểm như cải thiện độ tan, khả nă

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ VĂN NAM

NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA RIVAROXABAN TỪ

VIÊN NÉN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2020

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ VĂN NAM

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên tôi xin tỏ lòng chân thành nhất đối với TS Trần Trịnh Công

Người thầy giàu kinh nghiệm và đầy nhiệt huyết đã định hướng, giúp đỡ tôi thực hiện đề tài này

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến, người thầy đã

hỗ trợ, hướng dẫn và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình làm thực nghiệm

Đặc biệt, tôi xin dành lời cảm ơn bằng cả tấm lòng đến HVCH Lê Thiện Giáp,

người thầy, người anh đã không quản ngại khó khăn, luôn nhiệt tình chỉ bảo, định hướng và hướng dẫn tôi trong suốt thời gian qua

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các anh chị kỹ thuật viên thuộc Viện Công nghệ Dược phẩm đã tạo điều kiện về thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tôi hoàn thành đề tài này

Tôi xin phép cảm ơn Ban giám Hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo và các phòng ban khác, các thầy cô và cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy bảo, tạo điều kiện và giúp đỡ tôi hoàn thành khóa học tại trường

Cuối cùng tôi xin được cảm ơn gia đình tôi, bạn bè tôi đã luôn động viên, giúp

đỡ tôi trong suốt thời gian qua

Hà Nội, ngày 16 tháng 6 năm 2020

Sinh viên

Lê Văn Nam

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC ĐỒ THỊ VÀ HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về Rivaroxaban 2

1.1.1 Công thức hóa học 2

1.1.2 Tính chất hóa lý 2

1.1.3 Đặc điểm dược động học 2

1.1.4 Tác dụng dược lý 3

1.1.5 Chỉ định, chống chỉ định 3

1.1.6 Liều lượng và cách dùng 4

1.1.7 Một số chế phẩm trên thị trường 5

1.2 Độ tan và một số biện pháp cải thiện khả năng hòa tan dược chất 5

1.2.1 Độ tan và tốc độ hòa tan 5

1.2.2 Một số biện pháp cải thiện khả năng hòa tan dược chất 6

1.3 Phương pháp rắn lỏng 9

1.3.1 Lý thuyết về hệ rắn lỏng 9

1.3.2 Một số thông số về hạt rắn lỏng 11

1.3.3 Một số nghiên cứu liên quan 11

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị 14

2.1.1 Nguyên liệu 14

2.1.2 Thiết bị 14

2.2 Nội dung nghiên cứu 15

2.3 Phương pháp nghiên cứu 15

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén từ hạt rắn lỏng 15

2.3.2 Phương pháp đánh giá 17

2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu 19

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 21

3.1 Kết quả thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng 21

3.1.1 Độ đặc hiệu 21

3.1.2 Độ tuyến tính 21

3.1.3 Độ ổn định hệ thống 22

3.2 Khảo sát công thức viên nén rắn lỏng 22

3.2.1 Đánh giá khả năng giải phóng của RXN nguyên liệu và của viên đối chiếu Xarelto 15 mg trong môi trường hòa tan 22

3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của loại chất mang lỏng đến khả năng giải phóng dược chất 24

3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của NaLS đến khả năng giải phóng dược chất 25

3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược bao đến khả năng giải phóng dược chất 27

3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ Florite đến khả năng giải phóng dược chất 28

3.2.6 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất mang lỏng đến khả năng giải phóng dược chất 30

3.2.7 Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược siêu rã đến khả năng giải phóng dược chất 32

3.2.8 Khảo sát ảnh hưởng khi thêm PVP K30 đến khả năng giải phóng dược chất 33

3.2.9 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ NaLS đến khả năng giải phóng dược chất 35

3.3 Đánh giá hình thái và cấu trúc hệ rắn lỏng 37

3.3.1 Phổ IR 37

3.3.2 Phổ DSC 37

3.4 Đề xuất chỉ tiêu chất lượng của viên nén RXN 38

3.4.1 Sơ bộ đánh giá độ ổn định 39

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

PHỤ LỤC 2

PHỤ LỤC 3

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT

PVP K30 Polyvinylpyrrolidone K30

DSC Phân tích nhiệt vi sai

HPLC Sắc kí lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid

Chromatography) NaLS Natri lauryl sulfate

DST Natri starch glycolat

L-HPC Low substituted hydroxypropyl cellulose

SEM Kính hiển vi điện tử quét

H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất

DĐVN V Dược điển Việt Nam V

SSA Specific surface area (Diện tích bề mặt riêng)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Danh mục các nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu 14

Bảng 2.2 Thành phần công thức viên nhân 15

Bảng 3.1 Giá trị diện tích pic và thời gian lưu của mẫu chuẩn 12 ppm 22

Bảng 3.2 Kết quả thử hòa tan nguyên liệu và viên Xarelto sau 45 phút 23

Bảng 3.3 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng với các loại chất mang lỏng khác nhau 24

Bảng 3.4 Kết quả thử hòa tan CT2, CT3 và CT4 sau 45 phút 24

Bảng 3.5 Công thức viên nén bào chế từ hệ rắn lỏng sử dụng NaLS 26

Bảng 3.6 Kết quả thử hòa tan CT4, CT5 và CT6 sau 45 phút 26

Bảng 3.7 Công thức viên nén RXN với các loại tá dược bao khác nhau 27

Bảng 3.8 Kết quả thử hòa tan CT4, CT7 sau 45 phút 28

Bảng 3.9 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng với tỉ lệ Florite khác nhau 29 Bảng 3.10 Kết quả thử hòa tan CT4, CT9 và CT10 sau 45 phút 29

Bảng 3.11 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng với tỉ lệ chất mang lỏng khác nhau 30

Bảng 3.12 Kết quả thử hòa tan CT4, CT11 và CT12 sau 45 phút 31

Bảng 3.13 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng sử dụng các loại tá dược siêu rã khác nhau 32

Bảng 3.14 Kết quả thử hòa tan CT4, CT13 và CT14 sau 45 phút 32

Bảng 3.15 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng khi thêm PVP K30 34

Bảng 3.16 Kết quả thử hòa tan CT4 và CT15 sau 45 phút 34

Bảng 3.17 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng với tỉ lệ NaLS khác nhau 35

Bảng 3.18 Kết quả thử hòa tan CT16, CT4 và CT17 sau 45 phút 35

Bảng 3.19 Thành phần công thức lựa chọn 38

Bảng 3.20 Một số chỉ tiêu chất lượng viên nén chứa RXN 39

Bảng 3.21 Kết quả sơ bộ đánh giá độ ổn định sau 1 tháng 40

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Công thức cấu tạo Rivaroxaban 2

Hình 1.2 Cơ chế hình thành hệ rắn lỏng 9

Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén rắn lỏng chứa RXN 16

Hình 3.1 Mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ RXN 21

Hình 3.2 Biểu đồ giải phóng dược chất của RXN nguyên liệu và viên Xarelto sau 45 phút 23

Hình 3.3 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát loại chất mang lỏng sau 45 phút 25

Hình 3.4 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát loại chất mang lỏng sử dụng NaLS sau 45 phút 26

Hình 3.5 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát loại tá dược bao sau 45 phút 28

Hình 3.6 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát tỉ lệ tá dược bao sau 45 phút 29

Hình 3.7 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát tỉ lệ chất mang lỏng sau 45 phút 31

Hình 3.8 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát loại tá dược siêu rã sau 45 phút 33

Hình 3.9 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát ảnh hưởng của PVP K30 sau 45 phút 34

Hình 3.10 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát tỉ lệ NaLS sau 45 phút 36

Hình 3.11 Hình ảnh quét phổ FT-IR của các mẫu 37

Hình 3.12 Hình ảnh phổ DSC của các mẫu 38

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sinh khả dụng của nhiều dược chất bị giới hạn bởi độ tan và tính thấm kém Trong

đó độ tan kém của dược chất là một trở ngại lớn cho việc phát triển các dạng bào chế đường uống Hơn 40% thuốc mới phát triển hiện nay đều có độ tan kém trong nước.Việc tăng sinh khả dụng cho các dược chất kém tan vẫn còn là một trong những thách thức lớn cho các nhà nghiên cứu phát triển dược phẩm và ngành công nghệ dược phẩm [13]

Hệ rắn lỏng là một trong những phương pháp được sử dụng để cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của các thuốc tan kém trong nước Hệ rắn lỏng có những ưu điểm như cải thiện độ tan, khả năng giải phóng thuốc của các thuốc tan kém trong nước, tăng sinh khả dụng của thuốc, giảm thiểu ảnh hưởng của pH đến tốc độ hòa tan của các thuốc tan kém, chi phí sản xuất thấp và đặc biệt khả năng ứng dụng thực tế cao [36]

Rivaroxaban là một dẫn chất dựa trên cấu trúc oxazolidinone, là một chất chống đông máu đường uống thông qua ức chế yếu tố đông máu Xa và được sử dụng trong phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân sau thay khớp háng hoặc khớp gối Rivaroxaban

là một chất tan kém trong nước, có độ tan không phụ thuộc pH (5-7 mg/L ở 250C) Nó được xếp vào phân nhóm II theo bảng phân loại sinh dược học (BCS) [20] Vì vậy vấn

đề cải thiện độ tan của rivaroxaban có ý nghĩa trong việc tăng sinh khả dụng đường uống

Rivaroxaban hiện nay được lưu hành trên thị trường ở dạng viên nén giải phóng nhanh dưới tên thương hiệu Xarelto của hãng Bayer HealthcareAG với các mức liều khác nhau Với mục đích cải thiện độ hòa tan của rivaroxaban để tăng sinh khả dụng đường uống cũng như bước đầu bào chế viên nén rivaroxaban ứng dụng thực tiễn, chúng tôi tiến hành đề tài:

“ Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan của rivaroxaban từ viên nén” với 2 mục

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về Rivaroxaban

1.1.1 Công thức hóa học

Hình 1 1 Công thức cấu tạo Rivaroxaban

Tên khoa học: oxazolidin-5-yl]-methyl]-thiophene-2-carboxamide

5-cloro-N-[[2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)-phenyl]-1,3-Mã ATC: B01AF01

Công thức phân tử: C19H18ClN3O5S

Khối lượng phân tử: 435.882 g/mol [15]

Thuộc phân loại BCS nhóm II

1.1.2 Tính chất hóa lý

Bột kết tinh màu trắng đến vàng, không mùi, không tan trong nước và dung môi phân cực, ít tan trong dung môi hữu cơ (aceton, polyethylen glycol 400), tan được trong Acetonitril, MeOH Log P = 2.18 [15]

Nhiệt độ nóng chảy: 2300C

Độ tan không phụ thuộc pH

Hấp thụ UV ở bước sóng cực đại 248 nm nên có thể định lượng bằng HPLC ở bước sóng này

1.1.3 Đặc điểm dược động học

Sinh khả dụng : Rivaroxaban có sinh khả dụng phụ thuộc vào liều Đối với liều 10

mg, sinh khả dụng là khoảng 80 - 100% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn Sinh khả dụng của liều 20 mg là 66% ở khi đói

Hấp thu : Rivaroxaban được hấp thu nhanh chóng, nồng độ cực đại (C max) đạt được sau 2 - 4 giờ uống thuốc Khả năng hấp thu của Rivaroxaban phụ thuộc vào vị trí giải phóng của thuốc trong đường tiêu hóa Thuốc hấp thu tốt nhất ở pH thấp

Phân bố : Rivaroxaban có khả năng liên kết với protein huyết tương cao, khoảng 92% đến 95% Thể tích phân bố của Rivaroxaban (Vss) khoảng 50 lít

Chuyển hóa : Rivaroxaban được chuyển hóa thông qua enzyme CYP3A4, CYP2J2 Thải trừ : sau uống thuốc, khoảng 2/3 lượng thuốc được chuyển hóa, trong đó, một nửa được thải trừ hoàn toàn và nửa còn lại được thải trừ qua đường phân 1/3 lượng thuốc còn lại bài tiết nguyên vẹn qua nước tiểu Thời gian bán hủy của thuốc là từ 5 đến

9 giờ ở người trẻ và 11 đến 13 giờ ở người cao tuổi [1]

1.1.4 Tác dụng dược lý

Rivaroxaban là một chất ức chế chọn lọc cao và trực tiếp yếu tố Xa Sự ức chế yếu

tố Xa làm gián đoạn con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh, ức chế sự hình thành thrombin và sự phát triển của thrombin Rivaroxaban không ức chế trực tiếp thrombin (yếu tố kích hoạt II) và không có tác dụng trên tiểu cầu [1]

1.1.5 Chỉ định, chống chỉ định

- Chỉ định:[11]

 Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế đầu gối

 Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế hông

 Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu/ Điều trị thuyên tắc phổi

 Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát /Dự phòng thuyên tắc phổi tái phát

 Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân với rung nhĩ không do van tim và với ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ sau: suy tim sung huyết, tăng huyết áp, đột quỵ trước hoặc thiếu máu não thoáng qua tấn công, 75 tuổi, hoặc đái tháo đường

 Dự phòng biến cố xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh động mạch vành hoặc ngoại biên có nguy cơ cao bị thiếu máu cục bộ

- Chống chỉ định:[11]

 Chống chỉ định chung:

Chảy máu, u ác tính, giãn tĩnh mạch thực quản, phẫu thuật não, loét dạ dày-ruột, xuất huyết nội sọ, phẫu thuật nhãn khoa, phẫu thuật cột sống, nguy cơ lớn sự chảy máu, phình động mạch

 Chống chỉ định đặc biệt:

Khi được sử dụng để dự phòng các biến cố xơ vữa động mạch sau một hội chứng mạch vành cấp tính: Đột quỵ trước đó, cơn thiếu máu não nhất thời

Khi được sử dụng để dự phòng các biến cố xơ vữa động mạch ở bệnh nhân với bệnh động mạch vành hoặc động mạch ngoại biên có triệu chứng bệnh đột quỵ trước đó (không có thông tin)

1.1.6 Liều lượng và cách dùng

- Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế đầu gối:

▶ Người lớn: 10 mg mỗi ngày một lần trong 2 tuần, sẽ được bắt đầu từ 6-10 giờ sau phẫu thuật

- Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế hông:

▶ Người lớn: 10 mg mỗi ngày một lần trong 5 tuần, sẽ được bắt đầu từ 6 -10 giờ sau phẫu thuật

- Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu /Điều trị thuyên tắc phổi:

▶ Người lớn: Ban đầu 15 mg hai lần mỗi ngày trong 21 ngày, sau đó duy trì 20 mg mỗi ngày một lần, được uống cùng với thức ăn trong thời gian điều trị, tham khảo tài liệu sản phẩm

- Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát /Dự phòng thuyên tắc phổi tái phát:

▶ Người lớn: 10 mg mỗi ngày một lần, sau khi hoàn thành điều trị chống đông máu

ít nhất 6 tháng, được uống với thức ăn, cân nhắc 20 mg mỗi ngày một lần ở những người nguy cơ tái phát cao (chẳng hạn như bệnh đi kèm phức tạp hoặc tái phát trước đó với Rivaroxaban 10 mg một lần hằng ngày)

- Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân với rung nhĩ không do van tim và với ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ sau: suy tim sung huyết, tăng huyết áp, đột quỵ trước hoặc thiếu máu não thoáng qua, 75 tuổi, hoặc đái tháo đường:

▶ Người lớn: 20 mg mỗi ngày một lần, được uống cùng với thức ăn

- Dự phòng biến cố xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh động mạch vành hoặc ngoại biên có triệu chứng bệnh động mạch có nguy cơ cao bị thiếu máu cục bộ (trong kết hợp với aspirin):

▶ Người lớn: 2,5 mg mỗi ngày hai lần [11]

1.1.7 Một số chế phẩm trên thị trường

Hiện nay trên thị trường chỉ có chế phẩm viên nén bao film giải phóng nhanh Xarelto với các liều 2,5mg; 10mg; 15mg; 20mg của hãng Bayer Healthcare AG

1.2 Độ tan và một số biện pháp cải thiện khả năng hòa tan dược chất

1.2.1 Độ tan và tốc độ hòa tan

Độ tan của một chất là lượng tối đa chất đó có thể tan trong một dung môi xác định, được biểu thị bằng nồng độ dung dịch đạt trạng thái bão hòa ở điều kiện áp suất và nhiệt

độ nhất định

Quá trình hòa tan là quá trình tách hạt chất tan từ bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và dung môi Tốc độ hòa tan là số hạt chất tan chuyển vào dung môi trong một đơn vị thời gian

Các quá trình xảy ra khi hòa tan : [2]

 Các tiểu phân chất tan tách rời nhau

 Một lượng các tiểu phân dung môi tách rời nhau để dành chỗ cho tiểu phân chất tan

 Các tiểu phân chất tan và dung môi hòa hợp với nhau tạo thành pha đồng thể (dung dịch)

Độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất xác định tốc độ và mức độ giải phóng thuốc

ra khỏi tá dược, dạng thuốc do đó quyết định sinh khả dụng của thuốc Các dược chất

có độ tan nhỏ hơn 1mg/ml và tốc độ hòa tan nhỏ hơn 0,1 mg.cm-2.phút-1 trong môi trường từ pH 1-8 ở nhiệt độ 370C thường có vấn đề về sinh khả dụng về đường tiêu hóa

do bị giới hạn về độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [3]

Tốc độ hòa tan của dược chất được biểu thị bằng phương trình Noyes – Whitney:

𝑑𝑚

𝑑𝑡 = 𝐾 𝐴(𝐶𝑥 − 𝐶) Trong đó : dm/dt : lượng thuốc hòa tan trong một đơn vị thời gian

K : hằng số tốc độ hòa tan

A : diện tích bề mặt của chất rắn

Cx : độ tan của dược chất

C : nồng độ chất tan ở thời điểm t

Nếu thay K= D/h ta có phương trình Nernst-Brunner: 𝑑𝑚

𝑑𝑡 =𝐷

ℎ 𝐴 (𝐶𝑥 − 𝐶) Trong đó: D: hệ số khuếch tán

h: bề dày lớp khuếch tán

Từ các phương trình trên ta có thể thấy mối tương quan và các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng hòa tan của dược chất từ dạng thuốc rắn, từ đó có những phương hướng để cải thiện khả năng hòa tan dược chất nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuốc

1.2.2 Một số biện pháp cải thiện khả năng hòa tan dược chất

lý và nhiệt độ làm cho dược chất bị hỏng Ngoài ra phương pháp này cũng khó kiểm soát về hình dạng, kích thước, điện tích và dễ bị tái kết tinh trong điều kiện nóng và ẩm [27]

Phương pháp này đã được áp dụng cho griseofulvin, progesteron, spironolacton diosmin, và fenofibrat [4], [9]

Một số dược chất sử dụng biện pháp này như curcumin, amphotericin B, paclitaxel [8], [30], [33]

b) Dùng chất diện hoạt

Khi sử dụng với nồng độ đủ lớn, các phân tử chất diện hoạt tập trung lại tạo cấu trúc micel Nồng độ này được gọi là nồng độ micel tới hạn Hình dạng, kích thước của micel

và cách sắp xếp các phân tử trong micel sao cho năng lượng tự do của hệ nhỏ nhất nhờ

đó có thể tạo vi nhũ tương hay hệ tự nhũ hóa từ hỗn hợp đẳng hướng của pha dầu chứa

dược chất ít tan, pha nước, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt với kích thước giọt nhỏ khoảng vài chục đến vài trăm nm, do đó làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [26]

c) Thay đổi trạng thái tinh thể

- Đa hình

Hiện tượng đa hình xuất hiện ở hầu hết các dược chất, đó là khả năng tồn tại của dược chất ở nhiều dạng tinh thể Các dạng đa hình là những dạng tinh thể khác nhau của dược chất có thể có các tính chất hóa lý và hoạt tính sinh học khác nhau như thời hạn sử dụng, điểm nóng chảy, áp suất hơi, độ tan, hình thái, tỉ trọng, sinh khả dụng và hiệu quả [8]

- Hydrat/Solvat

Các solvat được hình thành khi mà dung môi xâm nhập vào tinh thể và trong trường hợp nếu là dung môi nước, sẽ thu được dạng hydrat Có thể mô tả như sau:

Dược chất + nH2O = Dược chất.nH2O Các tinh thể solvat/hydrat này sẽ có tính chất khác với những tinh thể không bị solvat hóa, có tốc độ hòa tan khác nhau dẫn tới hiệu quả điều trị khác nhau Dạng hydrat hóa cần ít năng lượng để phá vỡ tinh thể hơn so với dạng khan [3]

Ví dụ, glibenclamide thuốc trị đái tháo đường đã được phân lập dưới dạng solvat pentan và toluene cho thấy độ hòa tan và tốc độ hòa tan cao hơn so với các dạng không solvat hóa [31]

d) Hệ phân tán rắn:

Hệ phân rắn bao gồm ít nhất hai thành phần khác nhau, thường là chất mang và dược chất khó tan Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước của HPTR là do dược chất ở dạng kết tinh chuyển sang dạng vô định hình, giảm kích thước tiểu phân đến mức độ rất mịn, tăng tính thấm ướt nhờ sự có mặt của chất mang thân nước [25]

e) Hệ rắn lỏng

Là kĩ thuật làm đảo pha thuốc từ dạng lỏng sang dạng rắn Hỗn dịch thuốc hoặc dung dịch thuốc trong dung môi không bay hơi sẽ được chuyển thành hỗn hợp bột khô, không dính, trơn chảy tốt bằng cách trộn dung dịch hoặc hỗn dịch thuốc với các chất mang và chất bao Kỹ thuật này áp dụng để cải thiện độ tan của dược chất ít tan với liều thấp, tuy

nhiên người ta chứng minh rằng thêm một vài chất (ví dụ: PVP) vào dung dịch thuốc có thể tạo bột khô chứa thuốc có hàm lượng cao [19]

1.2.2.2 Biến đổi hóa học

Muối kim loại kiềm của các loại thuốc có tính acid như penicillin và muối acid mạnh của các loại thuốc có tính base như atropine tan trong nước tốt hơn dạng thuốc gốc [8] b) Điều chỉnh pH

Các thuốc tan kém có thể tan được trong nước bằng cách thay đổi pH Khi sử dụng các tá dược để điều chỉnh pH trong công thức bào chế, dược chất ít tan có thể được ion hóa để chuyển thành dạng dễ tan hơn, cải thiện độ tan và tốc độ ḥòa tan Biến đổi pH cũng có thể tạo ra vùng micro pH xung quanh thuốc làm tăng độ tan bão ḥòa của dược chất và dễ hấp thu hơn [35]

1.2.2.3 Một số biện pháp khác

a) Đồng kết tinh

Đồng kết tinh được định nghĩa là một tinh thể nguyên liệu chứa hai hay nhiều loại phân tử được gắn với nhau bằng liên kết hydro tạo thành tinh thể ổn định Có thể lựa chọn phương pháp này cho các dược chất ít tan không ion hóa ở pH sinh lý Chỉ có ba tác nhân đồng kết tinh được cho là an toàn: saccharin, nicotiamide và acid acetic Phương pháp này thay thế cho phương pháp tạo muối, đặc biệt với các dược chất trung tính [8] b) Đồng dung môi

Độ tan của dược chất kém tan trong nước có thể tăng lên bằng cách hòa tan với một

số dung môi thân nước Cơ chế là giảm lực liên kết giữa dung dịch nước và dược chất

kỵ nước Độ tan của dược chất thay đổi đáng kể khi thêm đồng dung môi hữu cơ vào nước Phương pháp này dựa trên cơ sở lý thuyết tốc độ hòa tan tăng lên khi chất tan và dung môi có độ phân cực tương tự nhau [27]

Ví dụ, các dung môi được sử dụng trong hỗn hợp đồng dung môi là PEG 300, propylene glycol hoặc ethanol thường hay sử dụng trong các dạng thuốc uống dung dịch Dimethyl sulfoxide và dimethylacetamide đã được sử dụng rộng rãi như đồng dung môi

vì khả năng hòa tan lớn của các dược chất tan kém và độc tính tương đối thấp [8] Như vây, có rất nhiều phương pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan trong nước theo nhiều cơ chế khác nhau Các phương pháp này có thể sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp với nhau nhằm giải quyết các vấn đề liên qua đến dược chất ít tan

1.3 Phương pháp rắn lỏng

1.3.1 Lý thuyết về hệ rắn lỏng

Kỹ thuật này được giới thiệu lần đầu bởi Spireas và cộng sự được áp dụng để kết hợp các thuốc không tan trong nước vào trong dạng bào chế rắn giải phóng nhanh Nguyên tắc của hệ rắn lỏng là chứa các chất lỏng (thuốc lỏng, dung dịch thuốc hoặc hỗn dịch thuốc) trong dạng bột và vận chuyển thuốc theo cách tương tự như viên nang mềm gelatin chứa chất lỏng Kỹ thuật rắn lỏng đề cấp đến việc chuyển đổi các thuốc lỏng thành hỗn hợp bột khô không dính, trơn chảy và chịu nén bằng cách phối hợp thuốc lỏng với các tá dược phù hợp, thường được gọi là chất mang và chất bao [7]

Hình 1.2 Cơ chế hình thành hệ rắn lỏng

Hệ rắn lỏng có thể cải thiện tốc độ hòa tan do làm tăng diện tích hòa tan thuốc, cải thiện độ tan trong nước hoặc cải thiện tính thấm [32] Ngoài ra gần đây các nghiên cứu còn chỉ ra rằng hệ rắn lỏng có thể là một công cụ để làm chậm giải phóng thuốc [6], [21]; giảm thiểu ảnh hưởng của thay đổi pH lên đặc tính hòa tan [24]; cải thiện tính quang hóa của thuốc [29] Cuối cùng, điều đáng nói là hệ rắn lỏng không ảnh hưởng đến các độ ổn định của dược chất và thành phẩm [17]

a) Tá dược lỏng

Tá dược lỏng đóng vai trò cải thiện tính thân nước cho các dược chất tan kém trong nước bằng cách hòa tan hoặc phân tán dược chất vào trong đó Tá dược lỏng được sử dụng trong hệ rắn lỏng nên an toàn với đường uống, trơ, độ nhớt không cao, và tốt nhất

là các dung môi hữu cơ không bay hơi có thể trộn lẫn với nước như PG, glycerin, PEG

200 và 400, Tween 20 và 80, …[19]

b) Chất mang

Chất mang phải có bề mặt xốp và khả năng hấp thụ chất lỏng cao[7] Các chất mang cho phép kết hợp với lượng lớn thuốc lỏng vào trong cấu trúc hệ rắn lỏng, tính chất của chất mang như giá trị SSA (Specific surface area, diện tích bề mặt riêng) và khả năng hấp thụ chất lỏng có tầm quan trọng trong việc thiết kế công thức hệ rắn lỏng Khả năng hấp phụ chất lỏng chủ yếu phụ thuộc giá trị SSA Ngoài ra nó cũng liên quan đến loại chất bao, tính chất lý hóa của tá dược lỏng [14]

Cellulose vi tinh thể, lactose, sorbitol, tinh bột, là những chất mang được sử dụng phổ biến

c) Chất bao

Chất bao được sử dụng là những chất rất mịn và có khả năng hấp phụ cao như Aerosil

200, Neusilin, Calci silicate hoặc Magnesi aluminometasilicate ở dạng bột, … Chúng đóng vai trò bao phủ các hạt chất mang ướt để tạo thành dạng bột khô, không dính, trơn chảy tốt bằng cách hấp phụ chất lỏng dư thừa [13]

 Giá trị Φ là lượng tối đa chất lỏng không bay hơi mà có thể được giữ lại trong khối bột mà vẫn đảm bảo độ trơn chảy Giá trị Φ có thể được tính toán dựa trên

tỉ lệ khối lượng chất lỏng so với tổng khối lượng chất rắn

 Giá trị Ψ là lượng tối đa chất lỏng không bay hơi mà có thể được giữ lại trong khối bột mà vẫn đảm bảo độ chịu nén tạo hạt có độ cứng và độ bở thích hợp và không có hiện tượng nén ép ra dịch lỏng trong quá trình dập viên

 Một số thông số thành phần:

+ Tỷ lệ R của các tá dược sử dụng cho biết tỉ lệ giữa chất mang và chất bao của hạt rắn lỏng:

R= Q/q (Q là khối lượng tá dược mang, q là khối lượng tá dược bao)

+ Hệ số Lf (hệ số mang của chất lỏng) :

Lf = W/Q Cho biết tương quan giữa tổng khối lượng tá dược được sử dụng để chuẩn bị viên và lượng dịch lỏng dược chất W

1.3.3 Một số nghiên cứu liên quan

Phương pháp tạo hạt rắn lỏng đã được Spireas nghiên cứu và ứng dụng trong bào chế viên nén prednisolone từ năm 1998, các tác giả dùng tá dược lỏng là PG, PEG 400, glycerin và Tween 80 Phân tán dược chất trong tá dược lỏng, sau đó dùng một lượng tá dược khác là cellulose vi tinh thể (Avicel) để tạo hạt, rồi trộn với một lượng tá dược trơn Aerosil (tỉ lệ giữa Avicel và Aerosil là 20), cuối cùng trộn thêm 5% tá dược siêu rã Na starch glycolat Dập viên và so sánh với viên dập thẳng Thử nghiệm hòa tan trong môi trường acid HCl 0,1N cho thấy viên nén bào chế từ hệ rắn lỏng được cải thiện rõ rệt về mức độ cũng như tốc độ hòa tan dược chất [34]

Javadzadeh và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén propranolol bằng phương pháp tạo hạt rắn lỏng, trong đó sử dụng tá dược lỏng là Tween 80, các tá dược khác là Eudragit

RL hoặc RS và aerosil Kết quả thử nghiệm cho thấy phương pháp này có tác dụng cải thiện rõ rệt khả năng hòa tan của propranolol Viên nén được bào chế theo phương pháp này được theo dõi độ ổn định ở 250C, độ ẩm 75% trong vòng 6 tháng không thấy có sự biến đổi nhiều về độ cứng của viên cũng như khả năng hòa tan giải phóng dược chất Phương pháp phân tích phổ nhiễu xạ tia X và phân tích nhiệt vi sai cũng chỉ ra rằng không có sự tương tác giữa các tá dược và dược chất trong công thức và không có sự biến đổi dạng kết tinh của dược chất, độ tan và tỉ lệ hòa tan được cải thiện đáng kể có thể là do Tween 80 đã làm tăng khả năng thấm ướt của dược chất propranolol [6] Ali Elkordy và các cộng sự đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của spironolactone bằng kỹ thuật rắn lỏng Spironolactone được điều chế dưới dạng công thức hóa lỏng, và khả năng hòa tan của nó được đánh giá và so sánh với các viên nén spironolactone thông thường và nguyên liệu spironolactone tinh khiết Các tá dược lỏng được sử dụng để khảo sát trong nghiên cứu bao gồm 3 loại là Capryol™ 90, Synperonic PE/L61 kết hợp với Solutol HS-15 với tỉ lệ 1:1, và Kollicoat SR 30D Các công thức bột rắn lỏng đã bào chế được đánh giá thông qua đo phân tích nhiệt vi sai (DSC), phổ hồng ngoại (FT-IR) và kính hiển vi điện tử quét (SEM) Kết quả chỉ ra rằng hầu hết các viên nén được bào chế bằng kỹ thuật rắn lỏng đều đáp ứng các yêu cầu của BP Kết quả độ hòa tan chỉ ra rằng

sự giải phóng spironolactone đã tăng đáng kể (P <0,05) thông qua công thức rắn lỏng so với dược chất tinh khiết Công thức rắn lỏng được bào chế từ sự kết hợp của Synperonic PE/L61 với Solutol HS-15 cho tỉ lệ hòa tan cao nhất Phân tích DSC từ công thức rắn lỏng tiết lộ rằng đỉnh nội nhiệt của thuốc đã biến mất sau khi bào chế Dữ liệu độ hòa tan, DSC và FT-IR đã chứng minh rằng không có thay đổi đáng kể nào trong các công thức sau thời gian bảo quản là 4 tuần ở điều kiện 250C và độ ẩm 76% [5]

Atul P Sherje và Mrunal Jadhav đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của rivaroxaban bằng cách tạo ra phức hợp của β-cyclodextrin và nano rivaroxaban bằng cách sử dụng phương pháp phun sấy kết hợp với đồng nhất hóa ở áp suất cao như một kĩ thuật tạo hạt được sử dụng Sự thay đổi độ kết tinh của vật liệu nano rivaroxaban được đánh giá bởi DSC và PXRD Sự tương tác của dược chất với β-cyclodextrin được đánh giá qua phổ H-NMR và FT-IR Kết quả thử hòa tan trong môi trường đệm acetat pH 4,5 cho thấy giải phóng thuốc tối đa theo phương pháp này là 99,2% sau 90 phút, trong khi đó cùng khoảng thời gian này rivaroxaban nguyên liệu chỉ giải phóng được 20,7% Do đó

phương pháp này là một cách tiếp cận để cải thiện độ tan và độ hòa tan của rivaroxaban [22]

Như vậy, qua nghiên cứu thực nghiệm cho thấy các tá dược lỏng hay được sử dụng trong hệ rắn lỏng gồm PEG 400, PG, Tween 80 Trong khi các tá dược mang hay sử dụng là Avicel và lactose Kết quả các nghiên cứu cho thấy hệ rắn lỏng cải thiện rõ rệt khả năng hòa tan so với nguyên liệu Do vậy, nghiên cứu theo hướng hệ rắn lỏng sẽ giúp cải thiện độ hòa tan của rivaroxaban từ viên nén

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 2.1 Danh mục các nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu

- Máy dập viên quay tròn 8 chày SHAKTI (Ấn Độ)

- Cân kĩ thuật Sartorius TE3102S (Đức)

- Cân phân tích Sartorius TE3102S (Đức)

- Máy đo độ cứng PTB-511E (Đức)

- Máy thử độ hòa tan PHARMATEST (Đức)

- Máy đo pH Satorius TE 412 (Đức)

- Máy thử độ rã PHARMATEST (Đức)

- Bể siêu âm WUC A10H (Hàn Quốc)

- Máy sắc kí lỏng hiệu năng cao Agilent 1260 (USA)

- Máy quang phổ hồng ngoại JASCOFT-IR (Nhật Bản)

- Máy DSC1 Star Mettler Toledo (Đức)

2.2 Nội dung nghiên cứu

- Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược và xây dựng công thức viên nén bào chế từ

hệ rắn lỏng có độ hòa tan trên 80% sau 45 phút:

 Khảo sát ảnh hưởng của loại và tỉ lệ chất mang lỏng

 Khảo sát ảnh hưởng của loại và tỉ lệ tá dược bao

 Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược siêu rã

- Đề xuất chỉ tiêu chất lượng viên nén nghiên cứu

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén từ hạt rắn lỏng

Bảng 2.2 Thành phần công thức viên nhân

PEG400, Tween 20,

Capryol 90

 Quy trình bào chế

- Cân dược chất và các tá dược (lỏng, mang, bao)

- Phân tán lần lượt NaLS, toàn bộ dược chất vào tá dược lỏng bằng thiết bị bể siêu

âm trong 10 phút

- Phối hợp hỗn dịch lỏng lần lượt với tá dược mang, tá dược bao

- Cuối cùng thêm tá dược rã, rây hỗn hợp qua rây 355µm

- Sấy sản phẩm ở 55-600C trong 2-3 giờ, đến khi đạt hàm ẩm 3-5%, bảo quản sản phẩm tránh ẩm và ánh sáng

- Trộn tá dược trơn với hạt rắn lỏng trên

- Dập viên với chày cối có đường kính 7mm, khối lượng viên là 150 mg, độ cứng

từ 3-4 kP

 Sơ đồ bào chế

Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén rắn lỏng chứa RXN

 Quy mô nghiên cứu: Mỗi mẻ 100 viên

2.3.2 Phương pháp đánh giá

2.3.2.1 Xây dựng phương pháp định lượng Rivaroxaban bằng HPLC

Dựa trên tài liệu tham khảo được [12], RXN trong các mẫu được định lượng bằng phương pháp HPLC với chương trình sắc kí như sau:

2.3.2.2 Đánh giá lực gây vỡ viên

Đo lực gây vỡ viên trên máy đo độ cứng PHARMATEST

2.3.2.3 Đánh giá độ rã của viên

Thử theo chuyên luận phép thử độ rã của viên nén và viên nang thông thường như trong Dược điển Việt Nam V ở nhiệt độ 370C

Yêu cầu: viên phải rã trong vòng 15 phút

2.3.2.4 Định lượng hàm lượng RXN trong viên

Mẫu thử: Cân lượng bột viên tương ứng 15 mg dược chất vào bình định mức 100

ml, thêm 70 ml MeOH, siêu âm 20 phút, định mức tới vạch bằng MeOH Lọc bằng giấy lọc, bỏ 10-20 ml dịch lọc đầu, pha loãng dịch lọc 10 lần bằng dung môi MeOH : H2O (50:50) để được mẫu thử có nồng độ 15 ppm Lọc qua màng lọc 0,45 µm vào vial rồi tiến hành chạy sắc kí

Mẫu chuẩn: Cân lượng chuẩn chính xác 15 mg vào bình định mức 100 ml, thêm 70

ml MeOH, siêu âm 15 phút, định mức tới vạch bằng MeOH Pha loãng mẫu chuẩn này

10 lần bằng dung môi MeOH : H2O (50:50) để được mẫu chuẩn có nồng độ 15 ppm Lọc qua màng lọc 0,45 µm vào vial rồi tiến hành chạy sắc kí

Mẫu placebo: Chuẩn bị tương tự mẫu thử nhưng không có dược chất

 Xác định hàm lượng dược chất Rivaroxaban

- Tiến hành chạy sắc kí HPLC để đo được diện tích pic của mẫu thử và mẫu chuẩn ở bước sóng 248nm

- Nồng độ RXN trong mẫu thử được tính theo công thức

 %H : Hàm lượng % gliclazid trong viên so với hàm lượng ghi trên nhãn

 Cth, Cch: Lần lượt là nồng độ của mẫu thử và mẫu chuẩn

Sth, Sch : Lần lượt là diện tích pic của mẫu thử và mẫu chuẩn

- Yêu cầu: Hàm lượng đạt 90-110% so với hàm lượng ghi trên nhãn

2.3.2.5 Phương pháp thử nghiệm hòa tan của nguyên liệu và viên nén chứa rivaroxaban

 Tiến hành trên máy thử hòa tan PHARMA TEST, mỗi công thức thử 3 viên (n=3)

 Mẫu chuẩn: Cân chính xác 30 mg RXN vào bình định mức 50 ml, thêm khoảng

40 ml MeOH vào bình định mức Siêu âm trong khoảng 10 phút, bổ sung MeOH đến vạch Pha loãng 50 lần dung dịch chuẩn gốc trên bằng môi trường hòa tan để thu được dung dịch chuẩn có nồng độ 12 ppm Lọc qua màng lọc 0,45 µm vào vial rồi đem đi chạy sắc kí HPLC

%H = 𝑚𝑡ℎ×𝑚𝑡𝑏

𝑚𝑣×15 x100%

- Trong đó:

 Cth, Sth: lần lượt là nồng độ RXN trong mẫu thử và diện tích pic của mẫu thử

 Cch, Sch: lần lượt là nồng độ RXN trong mẫu chuẩn và diện tích pic của mẫu chuẩn

 mth: lượng RXN giải phóng

 mtb, mv: lần lượt là khối lượng trung bình viên và khối lượng viên

 Yêu cầu: Lượng dược chất giải phóng không được thấp hơn 80%

2.3.2.6 Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén

Viên nén trước khi đem đánh giá độ ổn định được bao phim tăng 3% với màng bao bảo vệ gồm HPMC E6, PEG 6000, Talc và nước cất

Đánh giá độ ổn định của viên nén theo thời gian bảo quản ở điều kiện thường ở

300C và độ ẩm tương đối là 75% và điều kiện lão hóa cấp tốc ở 400C và độ ẩm tương đối là 75% dựa trên chỉ tiêu:

Xác định hàm lượng và độ hòa tan RXN trong viên nén sau thời gian bảo quản trong