Tổng hợp và tính chất của một số hợp chất per o acetylglycopyranosyl thiosemicarbazon của isatin thế

Sở dĩ phương pháp này được ứng dụng nhiều trong hóa học tổng hợp isatin và dẫn xuất vì nó có nhiều thuận lợi về mặt kinh tế như tác nhân phản ứng rẻ tiềnnhưng vẫn cho kết quả tốt và hiệu

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN 

NGUYỄN THỊ KIM GIANG

TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP

CHẤT PER-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL

THIOSEMICARBAZON CỦA ISATIN THẾ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI - 2014

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN 

NGUYỄN THỊ KIM GIANG

TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP

CHẤT PER-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL

THIOSEMICARBAZON CỦA ISATIN THẾ

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

Mã số: 62440114 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Đình Thành

HÀ NỘI - 2014

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu trình bày trong luận án là trung thực và chưa được công bố ở bất kỳ một công trình nào khác.

Tác giả

Nguyễn Thị Kim Giang

-i-LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn, em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Đình Thành, người đã giao đề tài và hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Viện H57-Tổng cục IV-BCA, lãnh đạo P2-H57 cùng toàn thể cán bộ P2-H57 đã luôn động viên, tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận án nàỵ

Cuối cùng em xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn Hoá Hữu cơ, các anh chị và các bạn trong phòng Tổng hợp Hữu cơ I đã luôn tạo điều kiện, độngviên, trao đổi và giúp đỡ em trong thời gian thực hiện luận án nàỵ

Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2013

Học viên

Nguyễn Thị Kim Giang

-ii-MỤC LỤC

MỤC LỤC

MỤC LỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN

MỤC LỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

MỞ ĐẦU

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1 1 TỔNG QUAN VỀ ISATIN

1.1.1 Phương pháp tổng hợp

1.1.2 Tính chất hoá học của isatin

1.2 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID

1.2.1 Tổng hợp thiosemicarbazid

1.2.2 Tính chất của thiosemicarbazid

1.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON

1.3.1 Phản ứng với acid monocloroacetic và acid 3-bromopropionic

1.3.2 Phản ứng với acid thioglycolic

1.3.3 Phản ứng với cloroacetyl cloride và 1,3-dicloroaceton

1.3.4 Phản ứng với phenacyl bromid

1.3.5 Phản ứng với anhydrid acetic

1.3.6 Phản ứng với anhydrid maleic

1.3.7 Phản ứng tạo azin

1.3.8 Phản ứng tạo phức với kim loại chuyển tiếp

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HỮU CƠ

2.2 PHƯƠNG PHÁP TINH CHẾ VÀ KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT

2.3 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CẤU TRÚC

2.3.1 Phổ IR

2.3.2 Phổ NMR

2.3.3 Phổ MS

2.4 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐÃ TỔNG HỢP

2.4.1 Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật

2.4.2 Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM

3.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ ISATIN THẾ

3.1.1.Tổng hợp isatin thế bằng phản ứng Sandmeyer

3.1.2 Tổng hợp các isatin thế bằng phản ứng thế S của isatin E 3.2.3 Tổng hợp isatin thế bằng phản ứng N -alkyl hóa isatin

-1-3.2 TỔNG HỢP N -(TETRA -O-

ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZID 3.2.1 Tổng hợp tetra -O- acetyl-α-D-glycopyranosyl bromid

3.2.2 Tổng hợp tetra -O- acetyl-β-D-glycopyranosyl isothiocyanat

3.2.3 Tổng hợp N -(tetra -O- acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazid

3.3 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN N -(TETRA -O- ACETYL- β GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON

-D-3.3.1 Tổng hợp 5-fluoroisatin N -(tetra- O

-2-3.3.18 Tổng hợp N -allylisatin N -(tetra- O -acetyl- β

-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-acetamido]-1-phenethyl-3’ H -spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (10u)

3.6 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 5’-[(TETRA -O-

-4-3.7 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ISATIN N -( β

-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON

3.7.1 Tổng hợp 5-fluoroisatin N -( β - D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13a)

3.7.2 Tổng hợp 5-iodoisatin N -( β -D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13d)

3.7.3 Tổng hợp isatin N -( β -D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13e)

3.7.4 Tổng hợp 5-methylisatin N -( β -D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13f)

3.7.5 Tổng hợp 7-methylisatin N -( β -D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13g)

3.7.6 Tổng hợp 5-isopropylisatin N -( β - D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13h)

3.7.7 Tổng hợp 5-cloroisatin N -( β -D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (14b)

CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

4.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ISATIN

4.1.1 Tổng hợp một số isatin thế

4.1.2 Tổng hợp N- alkylisatin

4.2 TỔNG HỢP TETRA -O- ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL-ISOTHIOCYANAT

4.3 TỔNG HỢP N -(TETRA -O- ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZID

4.4 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN N -(TETRA -O- ACETYL- β -D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON

4.4.1 Tổng hợp các hợp chất isatin N -(tetra- O -acetyl- β -D-glucopyranosyl)-thiosemicarbazon

4.4.2 Tổng hợp các hợp chất isatin N -(tetra- O -acetyl- β -D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon

4.4.3 Phổ IR

4.4.4 Phổ NMR

4.4.5 Phổ MS

4.5 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT DÃY 3’-ACETYL-5’-[(TETRA -O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)ACETAMIDO]-3’ H -SPIRO[INDOLIN-3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2-ON

4.5.1 Phổ IR

4.5.2 Phổ NMR

4.5.3 Phổ MS

4.6 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 5’-[(TETRA -O- ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)AMINO]-3 ’H -SPIRO[INDOLIN-3,2’-[1,3,4]THIA-DIAZOL]-2-ON

-5-4.6.1 Phổ IR 137

4.6.2 Phổ NMR 137

4.6.3 Phổ MS 145

4.7 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ISATIN N -( β -D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 145

4.7.1 Phổ IR 147

4.7.2 Phổ NMR 148

4.7.3 Phổ MS 157

4.8 HOẠT TÍNH SINH HỌC 157

4.8.1 Hoạt tính sinh học của dãy isatin N -(tetra- O -acetyl- β -D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 157

4.8.2 Hoạt tính sinh học của dãy isatin N -(tetra- O -acetyl- β -D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 158

4.8.3 Hoạt tính sinh học của dãy N -alkylisatin N -(tetra- O -acetyl- β -D-gluco-pyranosyl)thiosemicarbazon 159

4.8.4 Hoạt tính sinh học của dãy N -alkylisatin N -(tetra- O -acetyl- β -D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 159

4.8.5 Hoạt tính sinh học của dãy 5’-[(tetra- O -acetyl-β-D-glycopyranosyl) amino]-3’ H -spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 160

4.8.6 Hoạt tính chống oxi hóa DPPH của dãy isatin N -( β -D-glycopyranosyl) thiosemicarbazon 160

KẾT LUẬN 167

KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 169

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 170

TÀI LIỆU THAM KHẢO 171

Tiếng Việt: 171

Tiếng Anh: 171

PHỤ LỤC 181

-6-MỤC LỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN

Sơ đồ 1 Cơ chế phản ứng tổng hợp isatin theo Sandmeyer

Bảng 4.1 Điểm nóng chảy, hiệu suất và số liệu phổ IR của một số hợp chất

isatin thế đã tổng hợp

Bảng 4.2 Kết quả tổng hợp của một số N- alkylisatin

Sơ đồ 2 Tổng hợp các hợp chất N -(tetra- O -acetyl- β -D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon của các isatin thế (7a-u)

Bảng 4.3 Kết quả tổng hợp các hợp chất isatin N -(tetra -O- acetyl- β

-D-Sơ đồ 3 -D-Sơ đồ tổng hợp dãy 8b-u

Bảng 4.7 Hiệu suất, điểm nóng chảy và các dữ liệu phổ IR của các hợp chất

isatin N -(tetra -O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon

Bảng 4.8 Hiệu suất, điểm nóng chảy và phổ IR của các N -alkylisatin N

-(tetra- O -acetyl- β -D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon

Bảng 4.9 Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất (7e)

Bảng 4.10a Số liệu phổ 1 H NMR của isatin N -(tetra -O- acetyl- β

-7-Bảng 4.13a Số liệu phổ 1 H NMR của N- alkylisatin N -(tetra -O- acetyl- β galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8n-q)

-D-Bảng 4.13b Số liệu phổ 1 H NMR của N- alkylisatin N -(tetra -O- acetyl- β galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8r-u)

-D-Bảng 4.14 Số liệu phổ 13 C NMR của isatin N -(tetra -O- acetyl- β

-D-Sơ đồ 4 Sự phân cắt cơ bản của hợp chất isatin N -(tetra- O

-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicacbazon 7a-u và 8b-u

Sơ đồ 5 Sự phân cắt của ion mảnh F4

Bảng 4.18 Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất isatin N -(tetra -O-

Sơ đồ 7 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy 9 và 10

Bảng 4.20 Hiệu suất, điểm nóng chảy của các hợp chất dãy (9) và (10)

Bảng 4.21 Số liệu trong phổ IR của các hợp chất dãy (9) và (10)

Bảng 4.22 Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 9u

Bảng 4.23 Số liệu phổ 1 H NMR của 3’-acetyl-5’-[(tetra- O

Bảng 4.26 Hiệu suất và điểm nóng chảy của dãy 11 và 12

Bảng 4.27 Kết quả phổ IR của dãy 11 và 12

-8-Sơ đồ 9 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy 11 và 12 136

Bảng 4.28 Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 11i 140 Bảng 4.29 Số liệu phổ 1 H NMR của dãy 5’-[(tetra- O -acetyl-β-D-

Sơ đồ 10 Tổng hợp isatin N -(β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon 146

Bảng 4.32 Kết quả tổng hợp của một số hợp chất isatin N -( β

Bảng 4.36 Kết quả phân tích khối phổ của một số hợp chất N - ( β

-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon của isatin thế 157

Bảng 4.37 Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của một số isatin N -(tetra

acetyl- β -D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7n-u) 163

Bảng 4.40 Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học dãy N -alkylisatin N -(tetra

-O-acetyl- β -D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8n-u) 164

Bảng 4.41 Hoạt tính kháng khuẩn của 5’-[(tetra- O

-acetyl-β-D-glycopyranosyl)amino]-3’ H -spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol] -2-on 165

Bảng 4.42 Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa DPPH của isatin N - ( β

-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon 166

-9-MỤC LỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN

Hình 4.1 Phổ IR của dẫn xuất tetra -O- acetyl-β-D-glucopyranosyl

isothiocyanat

Hình 4.2 Phổ IR của hợp chất N -(tetra -O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)-thiosemicarbazid (4)

Hình 4.3 Phổ H NMR của hợp chất1 N -(tetra -O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)-thiosemicarbazid (4)

Hình 4.4 Phổ1 H NMR của hợp chất N -(tetra -O- acetylβDgalacto -pyranosyl)thiosemicarbazid (5)

Hình 4.5 Phổ IR của hợp chất 7e .

Hình 4.6 Phổ 13 C NMR của hợp chất 7e

Hình 4.7 Phổ HSQC của hợp chất 7e .

Hình 4.8 Phổ HMBC (phần đường) của hợp chất 7e .

Hình 4.9 Phổ1 H NMR của hợp chất 7e

Hình 4.10 Phổ 1 H NMR của hợp chất 7b khi đo ở các khoảng thời gian khác nhau

Hình 4.11 Phổ COSY (hợp phần đường) của hợp chất 8m .

Hình 4.12 Phổ 1 H NMR của N- acetylisatin N -(tetra -O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon

Hình 4.13 Phổ 13 C NMR của hợp chất 9u

Hình 4.14 Phổ HSQC (hợp phần đường) của hợp chất 9u .

Hình 4.15 Phổ COSY (hợp phần đường) của hợp chất 9u .

Hình 4.16a Phổ HMBC (hợp phần đường) của hợp chất 9u .

Hình 4.16b Phổ HMBC (hợp phần thơm) của hợp chất 9u .

Hình 4.17 Phổ 1 H NMR của hợp chất 9u

Hình 4.18 Phổ MS của hợp chất 9u .

Hình 4.19 Phổ 13 C NMR của hợp chất 11i

Hình 4.20 Phổ COSY của hợp chất 11i .

Hình 4.21 Phổ tương tác gần HSQC (hợp phần đường) của hợp chất 11i Hình 4.22a Phổ tương tác xa HMBC (hợp phần đường) của hợp chất 11i.139 Hình 4.22b Phổ tương tác xa HMBC (hợp phần thơm) của hợp chất 11i Hình 4.23 Phổ 1 H NMR của hợp chất 11i

Hình 4.24 Phổ IR của hợp chất 13e .

Hình 4.25 Phổ 13 C NMR của hợp chất 13e

Hình 4.26 Phổ COSY của hợp chất 13e .

Hình 4.27 Phổ 1 H NMR của hợp chất 13e

Hình 4.28 Phổ HSQC của hợp chất 13e .

Hình 4.29 Phổ HMBC (hợp phần isatin) của hợp chất 13e .

DMSO: Dimethyl sulfoxid

DMSO-d6: Dimethyl sulfoxid được deuteri hoá

-11-MỞ ĐẦU

Thiosemicarbazon là lớp hợp chất đã được nghiên cứu về hoạt tính sinh họctrong suốt thế kỷ 20 và cho đến những năm 50 các hợp chất này đã được sử dụnglàm thuốc kháng lao, kháng bệnh phong, làm hợp chất ức chế ăn mòn kim loại; ứngdụng trong quang phổ hấp thụ nguyên tử, quang điện tử, sử dụng làm thuốc khángvirus [12], kháng ung thư [15] Ngoài ra, các hợp chất này còn có khả năng tạo phứcvới nhiều kim loại, những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tínhkháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và chống ung thư v.v [21, 54]

Isatin (1H-indol-2,3-dion) là một indol nội sinh được tìm thấy trong não của

loài động vật có vú, mô ngoại biên và dịch của cơ thể Hợp chất này đã được ghinhận có nhiều hoạt tính quan trọng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, khángvirut, chống co giật, kháng ung thư, chống sốt rét, chống viêm [64] Trong hóa họcisatin cũng là nguồn nguyên liệu để tổng hợp nên nhiều hợp chất dị vòng nhưquinolin, indol…Nhờ các tính chất quý như vậy, ngày nay nhiều dẫn xuất isatin đãđược tổng hợp

Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú

ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp Nguyên nhân cácthiosemicacbazon của monosaccarit có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợpphần phân cực của monosaccarit làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dungmôi phân cực như nước, ethanol… Mặt khác, một số dẫn xuất của carbohydrate làhợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic,coenzym, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B Do

đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học mà nó cònđóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng,phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh

Dựa trên những hoạt tính đáng quý của isatin và các hợp chất monosaccaride,trong luận án này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và nghiên cứu tính chất các dẫn

xuất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)-thiosemicarbazon khác nhau với

mong muốn tạo ra dãy hợp chất mới có nhiều hoạt tính sinh học quý giá góp phầnlàm phong phú thêm nguồn nguyên liệu sản xuất

-12-thuốc Để thực hiện mục đích của luận án đưa ra, chúng tôi thực hiện các nhiệm vụ sau:

 Tổng hợp một số chất đầu isatin thế, N-alkylisatin.

 Tổng hợp dẫn xuất tetra-O-acetyl-α-D-glycopyranosyl bromid và chuyển hóa

nó thành tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosylisothiocyanat.

 Tổng hợp N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazid.

 Tổng hợp một số dẫn xuất isatin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)-thiosemicarbazon

 Nghiên cứu phản ứng đóng vòng nội phân tử của một số dẫn xuất isatin

(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon với tác nhân anhydrid acetic,

chất xúc tiến KBrO3/KBr/(COOH)2.2H2O

 Deacetyl hóa một số dẫn xuất isatin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)-thiosemicarbazon với natri methoxide

 Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất thiosemicarbazon, một số sản phẩmchuyển hóa bằng phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng

từ hạt nhân (1H NMR và 13C NMR) kết hợp với phổ 2 chiều như COSY, HMBC,HSQC và phổ khối lượng

 Thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất isatin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon đã tổng hợp với một số vi khuẩn và nấm

 Thử hoạt tính chống oxi hóa DPPH của một số hợp chất isatin

N-(β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon

-13-CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1 1 TỔNG QUAN VỀ ISATIN

Isatin (1H-indol-2,3-dion), được biết đến lần đầu tiên vào

năm 1841, là sản phẩm khi Erdman và Laurent thực hiện phản

ứng oxy hoá indigo bằng acid nitric và acid cromic [10] 6 N 1

7 H

Isatin và các dẫn chất của nó là một trong rất nhiều dãy chất hữu cơ đượcnghiên cứu hệ thống về mặt hóa học và tác dụng dược lý Nhiều công trình nghiêncứu trên thế giới từ trước đến nay đã cho thấy các dẫn chất của isatin có tác dụngdược lý đa dạng như kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm, chống phân bào, ức chếmen MAO (monoamin oxid), kháng lao….Ví dụ như năm 1954, nhà nghiên cứu

Nhật Bản Ochimura S.K và các cộng sự đã tổng hợp và thử tác dụng chống lao củamột số dẫn xuất hydrazon của isatin Ngày nay, một số loại quả như mơ, mận màtrong thành phần có chứa isatin được y học khuyên dùng để hỗ trợ điều trị hệ tiêuhóa

O H

1.1.1.2 Tổng hợp isatin theo Sandmeyer

Đây là phương pháp đầu tiên được sử dụng để tổng hợp isatin và nhanh

chóng được sử dụng rộng rãi Phản ứng này bao gồm hai giai đoạn:

- Đầu tiên cho anilin phản ứng với chloral hydrat và hydroxylamin

hydroclorid trong dung dịch natri sulfat thu được isonitrosoacetanilid

NH2

-14 Sau khi sản phẩm isonitrosoacetanilid được tách ra đem xử lý với acid sulfuric đặc thu được isatin với hiệu suất >75% [73].

N OH

H 2 SO 4

O N HPhương pháp này cũng được áp dụng tốt cho các dẫn xuất anilin chứa nhómhút electron như 2-fluoroanilin và một số amin dị vòng như 2-aminophenoxathin

Sở dĩ phương pháp này được ứng dụng nhiều trong hóa học tổng hợp isatin

và dẫn xuất vì nó có nhiều thuận lợi về mặt kinh tế như tác nhân phản ứng rẻ tiềnnhưng vẫn cho kết quả tốt và hiệu suất phản ứng tổng hợp khá cao

Bên cạnh những ưu điểm của phương pháp này, Jnaneshwara và cộng sự [39,40] cũng đã phát hiện ra những hạn chế của phương pháp như: Điều kiện phản ứngkhắc nghiệt, phản ứng sẽ thất bại với các nhóm thế có khả năng cho electron,thường tạo thành hỗn hợp các đồng phân regio, hiệu suất phản ứng không cao Tuynhiên những thiếu sót này có thể được khắc phục bằng cách tiến hành phản ứngtrong lò vi sóng

Bên cạnh đó phương pháp còn có một số nhược điểm khác như [73]:

- Sử dụng phương pháp này để tổng hợp các alkylisatin từ các alkylanilin tương ứng cho hiệu suất thấp Ví dụ, tổng hợp N-methylisatin từ N-

N-methylanilin cho hiệu suất 22%

- Không áp dụng được với dẫn xuất o-hydroxy hoặc o-alkoxyanilin Để khắc

phục nhược điểm này, người ta đã tiến hành tổng hợp isonitrosoacetanilid theophương pháp sau:

OMe

R

OMe R

-15 Sự tạo thành HCN trong quá trình phản ứng được phát hiện nhờ giấy thửxanh Pruss bằng cách thêm sắt (II) sulfat và NaOH Nồng độ của HCN xác địnhđược trong dung dịch tạo thành trong quá trình điều chế isonitrosoacetanilid khoảng

100 đến 200 ppm Cơ chế hình thành HCN như sau:

số dẫn xuất isatin từ các hợp chất anilin có tính quang hoạt với hiệu suất đạt từ 99%

97 Các dẫn xuất anilin thế meta chuyển hóa thường cho cho 2 đồng phân 4- và6-isatin, ví dụ dùng 3-bromo-4-methoxyanilin thu được 4-bromo-5-methoxyisatin(27%) và 6-bromo-5-methoxyisatin (63%) Hai đồng phân này có thể phân táchbằng cách hòa vào dung dịch NaOH 0,5M để chuyển sang muối natri isatinat tươngứng Sau đó điều khiển quá trình acid hóa để phản ứng đóng vòng diễn ra chậm khi

đó sẽ thu được hai đồng phân isatin tương ứng ở 2 giá trị pH khác nhau:

Br

MeO

NH 2

1.1.1.3 Từ nitroacetanilid

Nitroacetanilid nhận được từ phản ứng thủy phân 2-nitroethen trong môi trường kiềm Sau đó sản phẩm được đóng vòng thành isatin-3-oxim bằng acid sulfuric hoặc bằng acid trifluoromethansulfonic ở nhiệt độ phòng

1-arylamino-1-methylthio-

-16-thu được sản phẩm hiệu suất cao [73] Đây là phương pháp giống với Sandmeyernhưng ít được sử dụng rộng rãi.

1.1.1.4 Tổng hợp theo Stolle

Đây là phương pháp dùng thay thế cho phương pháp Sandmeyer Theophương pháp này người ta cho anilin phản ứng với oxalyl cloride tạo thànhclorooxalylanilid, sản phẩm này có thể đóng vòng trong sự có mặt của các acidLewis như AlCl3, BF3.Et2O hoặc TiCl4 [28] Phương pháp này đã được dùng để tổnghợp 1-aryl và các isatin chứa nhiều vòng từ phenoxazin, phenothiazin,dibenzoazepin hoặc indolin [48] Ví dụ phản ứng tổng hợp melosatin A từdimethoxyanilin, phản ứng đóng vòng tự diễn ra khi không có mặt acid Lewisnhưng hiệu suất của phản ứng thu được không cao

1.1.1.5 Phương pháp của Martinet

Isatin thu được ở phương pháp này là sản phẩm phản ứng của một hợp chấtamino thơm và ester oxomalonat trong sự có mặt của acid thu được dẫn xuất acid 3-(3-hydroxy-2-oxindol)carboxylic, sản phẩm này sau đó được decarboxyl hóa thuđược isatin tương ứng Phương pháp này đã được áp dụng thành công để tổng hợp5,6-dimethoxyisatin từ 4-aminoveratrol trong khi đi từ 2,4-dimethoxyanilin khôngthành công [73]

3-3-Methylthio-2-oxindol được tổng hợp theo hai phương pháp tùy thuộc vàohiệu ứng electron của nhóm thế gắn với vòng thơm Khi có mặt nhóm thế hút

electron dẫn xuất oxindol có thể được tổng hợp trực tiếp từ N-cloroanilin, sau đó

phản ứng với ester methylthioacetat tạo muối azasulfonium (phương pháp 1) Trong

trường hợp có mặt nhóm thể đẩy electron sẽ làm mất ổn định ở liên kết N-cloro do

vậy làm giảm khả năng tạo muối azasulfoni, vì vậy ở trường hợp này phải thực hiệntạo muối theo phương pháp 2 bằng phản ứng của muối clorosulfoni với một anilintương ứng thu được 3- methylthio-2-oxindol với hiệu suất cao

Để tổng hợp isatin người ta cho 3-methylthio-2-oxindol phản ứng với

N-clorosuccinimit tạo thành 3-cloro-3-methylthio-2-oxidol, sản phẩm này được thủyphân thành isatin trong sự có mặt của thủy ngân oxide đỏ và BF3.Et2O trong hỗnhợp THF/nước

X

NH 2

2.MeSCH 2 COOEt 3.Et3N; 4.H3O+

1.

2.Et 3 N; 3.H 3 O+

Gần đây Wright và cộng sự đã cải tiến giai đoạn tổng hợp oxindol củaGassman Họ chỉ ra các vấn đề liên quan đến quá trình tổng hợp muốiclorosulfonium từ khí clo và ethyl methylthioacetat, và đã cải tiến phương pháp

-18-bằng cách sử dụng sulfoxide để tổng hợp sulfenyl halide [94] Phương pháp này

cũng được sử dụng để tổng hợp các N-alkylisatin [24].

COOEt Cl 2 , CH 2 Cl 2

S

-780C

1.1.1.7 Kim loại hóa các dẫn xuất anilid

Phương pháp hiện đại nhất để tổng hợp isatin hiện nay là kim loại hóa trực

tiếp vào vị trí o- của N-pivaloyl- và N-(t-butoxycarbonyl)anilin Các hợp chất này

được xử lý với diethyl oxalat sau đó sản phẩm này được gỡ nhóm bảo vệ và đóng

vòng tạo thành dẫn xuất isatin tương ứng với hiệu suất đạt 79–89% Phương pháp

này đã được ứng dụng và tổng hợp thành công dẫn xuất 4-isatin từ các dẫn xuất

anilin thế meta

NH

Phương pháp này cũng có thể sử dụng để tổng hợp 5-azaisatin bằng cách cho

hợp chất 4-aminopyridin t-butylcarbamat tác dụng với lượng dư diethyl oxalat thu

được sản phẩm trung gian là ester glyoxylic, sản phẩm này được đun nóng trong

chân không thu 5-azaisatin [62]

Gần đây, phương pháp trao đổi kim loại – halogen đã được dùng để tổng hợp

isatin bằng phản ứng liti hóa o-bromophenylure, carbonyl hóa, sau đó đóng vòng

nội phân tử tạo sản phẩm với hiệu suất 71–79% [75]

-19-R Br

O NHO N

1.1.1.8 Các phương pháp khác

Ngoài các phương pháp đã được nêu ở trên còn có một số phương pháp khácđược sử dụng để tổng hợp isatin Những phương pháp này thường ít được ứng dụng

vì thường cho hiệu suất tổng hợp không cao

Nitron phản ứng với dicloroketon tạo thành diclorooxindol, thủy phân sản

phẩm này thu được isatin mong muốn N-aryl-benzoisatin có thể nhận được từ phản

ứng của naphtonquinon và anilin tương tự phản ứng đóng vòng anil [45]

Parrick và các cộng sự đã tổng hợp isatin từ indol sử dụng

N-bromosuccinimid để xúc tiến quá trình oxy hóa indol thành 3,3-dibromooxindol,

-20-sau đó sản phẩm này được thủy phân tạo thành isatin [84].

Br NBS

N HPhương pháp này cũng được ứng dụng để tổng hợp 7-azaisatin từ 7-azaindol(hiệu suất phản ứng thấp), 5- azaisatin từ 5-azaindol Các isatin này cũng nhận được

dễ dàng từ phản ứng oxy hóa các hợp chất họ indol sử dụng chromic anhydrid trongacid acetic [88] và phương pháp này cũng được áp dụng để oxy hóa 5-azaindolthành 5-azaisatin [63]

Các dẫn xuất 4- và 6-oxindol được tổng hợp từ o-nitroarylmalonat, sau đó

chúng được biến đổi thành 3,3- dibromoxindol bằng cách cho tác dụng với pyridinperbromid Phương pháp này chỉ áp dụng cho các indol có các nhóm thế hútelectron vừa đến mạnh, ví dụ tổng hợp 6-benzoylisatin từ 6-benzoylindol [43]

R 2 R1

Cl

Py; HBr; Br 2

Khi xử lý sản phẩm nhận được bằng phản ứng dimer hóa tác nhân Vilsmeier

thu được từ N-methylformanilid trong POCl3 sử dụng amin bậc 3 với một tác nhânelectrophil, sau đó thủy phân thu được isatin với hiệu suất 11-79% Hiệu suất đạtcao nhất khi brom được sử dụng làm tác nhân electrophil

R

POCl3

N

CHO

-21-1-Napthlylamin khi cho phản ứng với 1,2,4-triazin-5-on trong acid acetic tạothành benzo[e]indol-2,3-dion với hiệu suất 71-81% [20], nhưng đều không tạo raisatin tương ứng đối với anilin hoặc 1-methylanilin.

1.1.2 Tính chất hoá học của isatin

Isatin có 3 tâm phản ứng: N-alkyl hóa, tạo

dẫn xuất ở vị trí C-5 và phản ứng với chức

carbonyl ở C-3 Nếu trong hệ vòng này có chứa

nhóm hút electron ở vòng benzen hoặc ở nguyên

tử nitơ thì có thể tham gia phản ứng cả vào vị trí

C-2

1.1.2.1.Phản ứng của isatin và dẫn xuất với tác nhân

electrophil a Alkyl hóa và aryl hóa

Có rất nhiều phương pháp ghi nhận isatin có khả năng thực hiện phản ứng

N-alkyl hóa Các dẫn xuất này thường được tổng hợp từ muối natri của isatin vớialkylhalide hoặc sunfat Để tổng hợp muối natri của isatin, người ta cho isatin phảnứng với NaH trong dung môi toluen hoặc DMF bằng phương pháp đun hồi lưutruyền thống [82] Ngoài ra ta cũng có thể sử dụng kali carbonat trong DMF hoặcaceton

Để tránh trường hợp xảy ra phản ứng aldol hóa giữa dung môi và C-3

carbonyl của dẫn xuất isatin, thêm o-diclorobenzen và đun nóng khi đó xảy ra phản ứng retro-aldol và nhận được các isatin đã được N-alkyl hóa Gần đây người ta

thường tiến hành phản ứng này với tác nhân CaH2 trong DMF, phương pháp này

thường dùng để tổng hợp cả mono và bis-N-alkylisatin [30] Ngoài ra, để tổng hợp

N-alkylisatin người ta còn sử dụng các dihaloalkan và NaH hay LiH trong dioxan

hoặc DMF Phản ứng N-alkyl hóa isatin được tổng hợp bằng phương pháp gia nhiệt

sử dụng lò vi sóng trong nhiều điều kiện phản ứng khác nhau, tuy nhiên kết quả tốtnhất khi sử dụng K2CO3 hoặc Cs2CO3 với một vài giọt DMF hoặc N-methyl-2-

pyrolidinone (NMP)

O

O N

H

-22-Phương pháp khác có thể dùng để tổng hợp 1-alkylisatin là cho isatin phảnứng với alkyl halide trong hệ dung môi hai pha là benzen-cloroform/dung dịchKOH 50%, thêm chất xúc tác chuyển pha tetrabutylamoni hydrosulfat.

1-Methylisatin được điều chế theo phương pháp Stolle sử dụng

tri(methylphenylamino)methan thay cho N-methylanilin, phản ứng này cho hiệu

thành O-alkyl Ví dụ O-methylisatin là sản phẩm của phản ứng của methyl iodide

với muối bạc isatin (thu được từ phản ứng của isatin và bạc acetat) Nhóm alkoxy cóthể được thay thế bằng một tác nhân nucleophil như hidrazin

N-Arylisatin nhận được từ phản ứng của isatin với Ph3Bi(OAc)2 và Cuo trong

điều kiện môi trường trơ hoặc từ arylbromid và đồng oxid [73]

b N-Acetyl hóa và N-sulfonyl hóa

Phản ứng tổng hợp N-acylisatin bằng cách đun hồi lưu isatin với acyl clorid

hoặc anhydrid trong các điều kiện khác nhau đã được ghi lại Phản ứng này có thểxảy ra mà không cần thêm chất phụ gia [57] hoặc bằng cách sử dụng chất xúc tácnhư acid peclorid trong benzen [14], triethylamin trong cloroform, pyridin trongbenzen hay biến đổi isatin thành muối natri isatide (điều chế bằng cách đun hồi lưuisatin và NaH trong toluen) sau đó cho phản ứng với acyl clorid Khi sử dụng diacyl

clorid như oxalyl, octanedioyl hoặc nonanediolyl clorid tạo thành bis-acylisatin Sử dụng 2,2-dimethylmalonyl clorid để tổng hợp 2,2-dimethylmalonyl-bis-isatin thì

phản ứng không xảy ra

- O

Cl N

Na+

-23-Khi cho isatin phản ứng với anhydrid acetic trong sự có mặt của pyridin thu được hỗn hợp sản phẩm phức tạp.

O O N H

N-sunfonylisatin nhận được từ phản ứng của isatin và sunfonyl chlorid theo

phương pháp sử dụng để tổng hợp 1-acylisatin Ví dụ, 1-tosylisatin nhận được bằngcách trộn lẫn tosyl clorid và isatin với xúc tác Et3N hoặc muối natri của isatin, hiệusuất phản ứng đạt 71–74%

c Dẫn xuất N-methylenamino

Phản ứng Mannich được áp dụng dễ dàng cho isatin Sản phẩm của phản ứng

này là N-aminomethylisatin (base Mannich) có thể nhận được bằng phản ứng của dẫn xuất N-hydroxymethyl phản ứng với amin hoặc acetyl clorid tạo thành N-

cloromethylisatin Sản phẩm này được xử lý với kali phthalimit hoặc ancol thu được

dẫn xuất N-phthalimidomethyl hoặc N-alkoxymethyl isatin tương ứng Phản ứng

Mannich còn có thể áp dụng cho các dẫn xuất của isatin như isatin-3-hydrazon vàisatin-3-thiosemicarbazon [33]

d. Phản ứng thế ở vòng thơm

Isatin với các nhóm thế gắn ở vòng thơm thường nhận được từ các anilin chứa nhóm thế tương ứng, ngoài ra chúng còn được tổng hợp bằng phản ứng thế

-24-electrophil ở vòng thơm Phản ứng nitrat hóa isatin sử dụng hỗn hợp sulfonitric thuđược 5-nitroisatin [77] Điều kiện nhiệt độ đóng vai trò quyết định trong việc hìnhthành sản phẩm.

Phản ứng brom hóa isatin trong dung môi ancol tạo thành 5,7-dibromoisatin;5,7-dibromo-3,3-dialkoxyoxindol, trong xúc tác acid sẽ hình thành sản phẩm isatinchứa nhóm thế halogen ở vòng thơm [63] Monobrom hóa ở vị trí số 5 có thể tổng

hợp được từ N-bromoaxetanilid trong acid acetic 5-Bromoisatin hình thành qua giai

đoạn aryl hóa sử dụng aryl hoặc acid heteroarylborid theo phản ứng Suzuki với sự

có mặt của chất xúc tác platin Gần đây, dẫn xuất 4,6-dibromoisatin, một chìa khóatrung gian trong quá trình tổng hợp convolutamydin A đã được chuyển hóa từ dẫnxuất 5-aminoisatin trong ethanol [39]

O

2

O N H

e Dẫn xuất N-halogen

Xử lý isatin với natrihypoclorid trong acid acetic thu được 1-cloroisatin bằngmột tác nhân oxy hóa trung bình dùng để biến đổi ancol thành andehyd, keton và

của indol thành 3-cloroindol mà không tạo thành sản phẩm phụ N-[phenyliodo(III)]

bis-isatin có thể nhận được từ muối natri của isatin và phenyliodo (III) bis-trifluoro

acetat với hiệu suất 85% [73]

1.1.2.2 Ứng dụng của isatin trong tổng hợp hữu cơ

Có nhiều phương pháp tổng hợp ghi nhận khả năng chuyển hóa vòng isatinthành hệ thống dị vòng khác Các phương pháp này được khái quát hóa thành cácchiến lược cụ thể sau:

- Khử một phần hoặc toàn phần dị vòng ra vòng indole và dẫn xuất

- Phản ứng oxi hóa

- Phản ứng cộng nucleophil vào vị trí C-3, sau đó có thể thực hiện phản ứngđóng vòng

- Thế nucleophil ở vị trí C-2 dẫn đến việc mở vòng dị tố

-25-1.1.2.2.1 Phản ứng khử dị vòng

a Tổng hợp indol

Phản ứng khử isatin với LiAlH4 trong pyridin thành indol với hiệu suất trungbình Tuy nhiên, khi sử dụng THF làm dung môi trong điều kiện khí trơ cho hiệusuất cao (86-92%) và quy trình này được áp dụng để tổng hợp các dẫn xuấtellipticin

Isatin có khả năng alkyl hóa chọn lọc ở vị trí 1 hoặc 3 Sau đó khử các hợpchất này bằng hidrid kim loại tạo thành 1- hoặc 3-alkylindol

O

O

N H

c Tổng hợp oxindol và dioxindol

Oxindol và dioxindol là sảnphẩm khử một phần isatin đượcứng dụng rộng rãi trong tổng hợphữu cơ đặc biệt trong việc pháttriển các loại thuốc mới

Dioxindol có thể nhậnđược từ isatin bằng phản ứng khửhoặc bằng cách cộng hợpcarbanion vào vị trí C-3 Trong sốcác phương pháp này, phản ứngkhử isatin thành dioxindol bằngcách đun hồi lưu với tác nhânZn/HgCl2 trong benzen và Fe/HCltrong dung dịch ethanol nướccũng tốt như phương pháp khử

điện hóa và quang hóa N-Methyl

isatin có thể bị khử thànhdioxindol tương ứng với hiệu suấtcao bằng cách cho tác dụng vớikali tetracarbonylhydridoferrat(KHFe(CO)4)

Oxindol có thể được điềuchế bằng cách khử dioxindol hoặcisatin Quá trình khử được tiến