nghiên cứu bào chế kem chống nắng chứa titan dioxyd nano

Gần đây, các sản phẩm chống nắng được tiêu thụ mạnh trên thị trường như kem, phấn, gel, xịt chống nắng… Có nhiều chất chống nắng được sử dụng trong các sản phẩm này tuy nhiên titan dioxy

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN ĐỨC NGỌC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ KEM CHỐNG NẮNG CHỨA TITAN DIOXYD NANO

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2020

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến thày:

TS Nguyễn Thị Mai Anh

Là người thày đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận tốt nghiệp này

Tôi trân trọng cảm ơn toàn thể các thày cô, anh chị kỹ thuật viên và các bạn sinh viên tham gia nghiên cứu khoa học tại Bộ môn Bào chế – Trường Đại học Dược Hà Nội

đã giúp đỡ, hỗ trợ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban Giám hiệu, các thày cô giáo và các cán

bộ phòng, ban trường Đại học Dược Hà Nội đã truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu và hỗ trợ tôi rất nhiều trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu tại trường

Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn những người thân trong gia đình, anh chị em

và bạn bè luôn ở bên động viên, giúp đỡ tôi những lúc khó khăn trong học tập cũng như trong cuộc sống

Hà Nội, tháng 6 năm 2020

Sinh viên

Trần Đức Ngọc

MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Cấu tạo cơ bản của da 2

1.1.1 Lớp biểu bì 2

1.1.2 Lớp hạ bì 2

1.2 Tổng quan về tia UV 3

1.2.1 Tia UV 3

1.2.2 Ảnh hưởng của tia UV 4

1.3 Các chất chống UV 5

1.3.1 Định nghĩa 5

1.3.2 Phân loại chất chống nắng 5

1.3.3 Chất chống nắng titan dioxyd 6

1.3.4 Chỉ số SPF 9

1.4 Một số nghiên cứu sử dụng titan dioxyd làm chất chống UV trên da 10

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị và động vật thí nghiệm 14

2.1.1 Nguyên vật liệu 14

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 14

2.1.3 Động vật thí nghiệm 15

2.2 Nội dung nghiên cứu 15

2.3 Phương pháp nghiên cứu 15

2.3.1 Phương pháp bào chế kem bôi da chứa chất chống UV 15

2.3.2 Phương pháp đánh giá sản phẩm 16

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21

3.1 Khảo sát thông số kỹ thuật 21

3.1.1 Khảo sát thiết bị nhũ hóa 21

3.1.2 Khảo sát thời gian nhũ hóa 22

3.1.3 Khảo sát cường độ nhũ hóa 22

3.2 Khảo sát lựa chọn các thành phần trong công thức 23

3.2.1 Khảo sát tỷ lệ thành phần kem có cấu trúc nhũ tương D/N 23

3.2.2 Khảo sát các loại titan dioxyd 24

3.2.3 Khảo sát thành phần pha dầu 25

3.2.4 Khảo sát chất nhũ hóa 26

3.2.5 Khảo sát thành phần pha nước 27

3.2.6 Khảo sát các chất chống nắng 29

3.3 Đánh giá kem bào chế 32

3.3.1 Hình thức 32

3.3.2 Độ ổn định cấu trúc hóa lý 32

3.3.3 Mức độ bám dính 32

3.3.4 Chỉ số SPF 33

3.3.5 Tính kích ứng 33

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Tên đầy đủ

MED Minimal Erythema Dose (Liều UV thấp nhất gây ra ban đỏ)

XRPD X-ray Powder Diffraction (Nhiễu xạ tia X)

FT-IR Fourier Transform Infrared Spectra (Quang phổ chuyển đổi hồng

ngoại Fourier)SPF Sun Protection Factor (Chỉ số chống nắng)

UV - Vis Ultraviolet – Visible (Phổ tử ngoại – khả kiến)

USP United State Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)

DLS Dynamic Light Scattering (Tán xạ ánh sáng động)

SEM Scanning Electron Microscopy (Kính hiển vi điện tử quét)

TEM Transmission Electron Microscopy (Kính hiển vi điện tử truyền qua)

EDX Energy-dispersive X-ray spectroscopy (Phổ tán xạ năng lượng tia X) PDI Polydispersity index (Chỉ số đa phân tán)

TOF-SIMS Time of Flight Secondary Ion Mass Spectrometry (Phổ khối ion thứ

cấp)

FESEM Field emission scanning electron microscopy (Kính hiển vi điện tử

quét phát xạ trường) EDS Energy dispersive spectroscopy (Quang phổ năng lượng tán sắc)

SCCS Scientific Committee on Consumer Safety (Ủy ban khoa học về an

toàn tiêu dùng) TGA Thermogravimetric analysis (Phân tích nhiệt lượng)

SP-ICP-MS

Single Particle Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (Quang phổ nguồn plasma cảm ứng cao tần kết nối khối phổ đơn hạt)

D/N Dầu/nước

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Bảng đánh giá mức độ phản ứng của da 20

Bảng 2.2 Bảng chia điểm mức độ kích ứng da 20

Bảng 3.1 Công thức kem bôi da chống UV 21

Bảng 3.2 Thiết bị và thông số khảo sát 21

Bảng 3.3 Kết quả đánh giá kem bào chế với cường độ nhũ hóa khác nhau 23

Bảng 3.4 Công thức kem bôi da 23

Bảng 3.5 Công thức kem chống nắng với 2 loại titan dioxyd 24

Bảng 3.6 Kết quả đánh giá kem chứa 2 loại titan dioxyd 24

Bảng 3.7 Công thức kem bôi da trong khảo sát pha dầu 26

Bảng 3.8 Công thức kem bôi da trong khảo sát tỷ lệ chất diện hoạt 27

Bảng 3.9 Công thức kem bôi da trong khảo sát pha nước 28

Bảng 3.10 Kết quả đo bám dính 28

Bảng 3.11 Kết quả đo kích thước tiểu phân titan dioxyd nano 29

Bảng 3.12 Công thức kem bôi da trong khảo sát titan dioxyd nano 30

Bảng 3.13 Tỷ lệ % titan dioxyd nano và chỉ số SPF 30

Bảng 3.14 Công thức kem chống nắng chứa titan dioxyd nano 32

Bảng 3.15 Điểm trung bình mức độ kích ứng da 34

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Cấu tạo cơ bản của da 2

Hình 1.2 Tia UV trong bức xạ mặt trời [7] 3

Hình 1.3 Khả năng xâm nhập qua da của tia UV 5

Hình 1.4 Cơ chế chống tia UV của các chất chống nắng 5

Hình 1.5 Cấu trúc tinh thể các dạng thù hình của titan dioxyd 6

Hình 2.1 Sơ đồ bào chế kem chống nắng 16

Hình 2.2 Thiết bị đo chỉ số kết dính sinh học 18

Hình 3.1 Hình ảnh kem lưu lại trên da sau khi nước chảy qua 25

Hình 3.2 Khả năng lưu lại kem trên da khi nước chảy qua 33

Hình 3.3 Phổ truyền qua của kem chứa 7% titan dioxyd nano 33

Hình 3.4 Hình ảnh da thỏ trước khi bôi mẫu 33

Hình 3.5 Hình ảnh da thỏ tại các thời điểm 34

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Biến đổi khí hậu diễn ra ngày càng nghiêm trọng làm gia tăng nắng nóng vào ngày hè ở khắp mọi nơi Nắng nóng kèm theo chỉ số UV cao gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe của con người như sạm da, nhăn da sớm… nghiêm trọng hơn có thể gây bỏng nhiệt, lâu dần sẽ gây ung thư da và tử vong Một trong những cách đơn giản

mà hiệu quả để bảo vệ làn da khỏi ánh nắng mặt trời đó là bôi kem chống nắng Gần đây, các sản phẩm chống nắng được tiêu thụ mạnh trên thị trường như kem, phấn, gel, xịt chống nắng… Có nhiều chất chống nắng được sử dụng trong các sản phẩm này tuy nhiên titan dioxyd vẫn chiếm nhiều ưu thế là chất chống UV được sử dụng phổ biến vì mức độ an toàn và khả năng bảo vệ da hiệu quả Những ứng dụng gần đây của công nghệ nano đã tạo ra titan dioxyd kích thước nano với nhiều ưu điểm vượt trội hơn như mức độ phân tán, phản xạ và hấp thụ UV tốt ở nồng độ thấp làm tăng hiệu quả chống nắng đồng thời giảm nhược điểm về mặt thẩm mỹ của kem chống nắng có chứa titan dioxyd khi bôi trên da

Với mong muốn bào chế một kem chống nắng an toàn và hiệu quả chống nắng

cao, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế kem chống nắng chứa titan dioxyd nano” với các mục tiêu sau:

1 Bào chế được kem chống nắng chứa titan dioxyd nano

2 Đánh giá được một số đặc tính của sản phẩm

2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Cấu tạo cơ bản của da

Da là tổ chức lớn nhất trong cơ thể người tiếp xúc với môi trường Da người bao gồm hai lớp chính là lớp biểu bì và lớp hạ bì Da có cấu tạo phức tạp gồm biểu mô, mô liên kết, dây thần kinh, và các tuyến [7]

1.1.1 Lớp biểu bì

Lớp biểu bì là lớp ngoài cùng của da có chức năng như một lớp bảo vệ chống lại các ảnh hưởng bên ngoài Biểu bì có độ dày thay đổi tuỳ từng vùng cơ thể (từ 0,07 - 2,5 mm) Sự khác nhau về độ dày của biểu bì do ảnh hưởng của môi trường xung quanh tác động vào da lớp bên ngoài không giống nhau Lòng bàn tay và lòng bàn chân là những vùng có biểu bì dày nhất có thể đạt tới 1,5 - 2 mm Biểu bì có thể gổm hàng chục lớp tế bào tạo thành Từ trong ra ngoài, biểu bì được phân thành năm lớp: lớp đáy, lớp sợi, lớp hạt, lớp bóng và lớp sừng Biểu bì chứa tế bào hắc tố chịu trách nhiệm sản xuất melanin Melanin cung cấp khả năng bảo vệ quang cho da chống lại tia cực tím (UV) Tế bào Langerhans đóng vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch cơ thể Tế bào Merkel nằm gần với các đầu dây thần kinh cảm giác [1]

Lớp sừng và lớp biểu bì là một rào cản quang học chủ yếu bằng cơ chế hấp thụ bức xạ và tán xạ Ở vùng cực tím nhỏ hơn 300 nm, acid amin thơm, acid nucleic, acid urocanic và melanin được xem là chất hấp thụ tia cực tím chính ở biểu bì Trong vùng bước sóng 350 - 1200 nm, melanin là chất hấp thụ chính của bức xạ trong lớp biểu bì, đặc biệt là ở bước sóng ngắn hơn [20]

1.1.2 Lớp hạ bì

Lớp hạ bì là lớp thứ hai của da nằm bên dưới lớp biểu bì và dày hơn lớp biểu bì Lớp hạ bì chủ yếu được tạo thành từ các sợi collagen và elastin Nó cũng chứa các mạch máu, dây thần kinh, cơ quan cảm giác, tuyến bã nhờn, tuyến mồ hôi và nang lông [7]

Hình 1.1 Cấu tạo cơ bản của da

Tia UV (tia cực tím) là sóng điện từ nằm trong phổ điện từ giữa ánh sáng nhìn

thấy và tia X Tia UV có bước sóng nằm trong dải từ (100 nm - 400 nm) tương ứng với dãy tần số 8E14 Hz - 3E16 Hz

Mặt trời là một nguồn tỏa ra tia cực tím lớn nhất Một số nguồn khác có thể tạo

ra tia cực tím là đèn tiệt trùng, đèn hơi thủy ngân, đèn halogen, đèn huỳnh quang … [22]

Bức xạ UV có thể được chia thành ba loại dựa trên bước sóng, hoạt động sinh học và mức độ xâm nhập vào da Bước sóng càng ngắn, bức xạ UV càng có hại Tuy nhiên, bức xạ tia cực tím bước sóng ngắn ít có khả năng xuyên qua da [25] Trong khi gần như toàn bộ các tia UVC và hầu hết các tia UVB đều bị hấp thụ bởi khí quyển thì tất cả tia UVA và khoảng 10% bức xạ UVB chạm tới được mặt đất vì vậy thành phần tia UV nằm trong quang phổ mặt trời chiếu xuống trái đất nằm trong khoảng 290 - 400

nm [7]

Khái niệm về phân chia phổ UV thành các vùng phổ khác nhau lần đầu tiên được đưa ra tại cuộc họp Copenhagen của Đại hội quốc tế về ánh sáng lần thứ hai được tổ chức trong thời gian tháng 8 năm 1932 về ba quang phổ được xác định như sau:

• Tia UVA (400 nm - 315 nm) hay còn gọi là tia UV gần

• Tia UVB (280 nm - 315 nm) hay gọi là tia UV trung bình

• Tia UVC (180 nm - 280 nm) hay gọi là tia UV xa

Hình 1.2 Tia UV trong bức xạ mặt trời [7]

4

Các nhà khoa học về môi trường và da liễu cũng đa chia phổ UV thành ba vùng bước sóng là:

• UVA: 400 - 320 nm UVB: 320 - 290 nm UVC: 290 - 200 nm

Sự phân chia giữa UVB và UVC được chọn là 290 nm vì tia UV ở bước sóng ngắn hơn không có khả năng có mặt trong ánh sáng mặt trời trên mặt đất Chọn 320 nm

là sự phân chia giữa UVB và UVA tùy tiện hơn Mặc dù bức xạ ở bước sóng ngắn hơn

320 nm thường hoạt động mạnh hơn về mặt quang học so với bức xạ UV bước sóng dài hơn, những tiến bộ trong quang sinh học phân tử chỉ ra rằng một phân khu ở 330 - 340

nm có thể phù hợp hơn và vì lý do này UVA khu vực gần đây đã được chia thành UVAI (340 - 400 nm) và UVAII (320 - 340 nm) [25]

1.2.2 Ảnh hưởng của tia UV

Tia UV được biết đến với một số lợi ích: Giúp cơ thể tổng hợp vitamin D, chống còi xương, phòng ngừa ung thư ruột kết, chữa một số bệnh ngoài da như vảy nến, giúp tâm trạng vui vẻ, hữu ích trong lĩnh vực khử trùng… Ngoài ra, ở liều lượng vừa phải, tia cực tím còn kích thích mọi quá trình hoạt động chính của cơ thể Ngoài những lợi ích khi được sử dụng hợp lý, tia UV cũng gây ra các tác hại khác nhau:

- UVA: Với bước sóng dài và năng lượng thấp, tia UVA xâm nhập vào sâu các lớp

da phía dưới (hạ bì) đồng thời kích hoạt sắc tố đã có sẵn ở các tế bào da phía trên, làm tổn hại cho da UVA gây ra chứng lão hóa da sớm do ảnh hưởng gián tiếp đến DNA thông qua sự hình thành các gốc tự do Một số nghiên cứu gần đây đã cho thấy rằng tia UVA cũng có khả năng gây ung thư và ức chế miễn dịch

- UVB: Với bước sóng ngắn và năng lượng cao, tia UVB có thể chạm đến các tế bào sâu nhất của lớp biểu bì, kích thích sự sản sinh sắc tố mới gây ra tình trạng rám nắng kéo dài và là nguyên nhân chính làm tổn thương da cấp tính như bỏng nắng, đỏ da, rát da UVB làm tổn thương trực tiếp DNA

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng UVA oxy hóa melanin có sẵn, gây sạm màu ngay UVB gây viêm, giải phóng melanin mới dẫn đến sạm da kéo dài hơn nhiều so với sạm

da do tác động UVA [29] Khả năng bức xạ tia cực tím gây tổn thương da tăng theo cấp

số nhân với bước sóng giảm Ánh sáng tia cực tím ở bước sóng 280 nm có hại gấp 1000 lần so với ánh sáng ở bước sóng 340 nm, do đó, ngăn chặn tia UVB là yếu tố quan trọng hơn cần xem xét khi áp dụng các biện pháp để ngăn chặn các tác động làm tổn hại da của ánh nắng mặt trời [19]

5

Không chỉ gây ảnh hưởng đến da, tia UV còn gây nhiều ảnh hưởng đến mắt, là nguyên nhân gây đục thủy tinh thể, tổn thương mắt hay trầm trọng hơn là suy hoại võng mạc và cườm mắt – làm lòa hay mù mắt Tia UVB cũng có thể gây ức chế miễn dịch…

1.3 Các chất chống UV

1.3.1 Định nghĩa

Các chất chống tia UV là các chất có thể bảo vệ da khỏi tác hại của tia UV thông qua cơ chế hấp thụ, phản xạ hay tán xạ Mục tiêu sử dụng các chất này là hạn chế tối đa các ảnh hưởng xấu gây ra bởi ánh nắng mặt trời đồng thời tạo được cảm giác dễ chịu và

Ở bước sóng trên 400 nm, hiệu ứng phản xạ và tán xạ chiếm ưu thế, ở bước sóng dưới 400nm, các chất chống UV vô cơ cũng có đặc tính hấp thụ tia cực tím [18]

Nhóm này khá ổn định về mặt hóa học, ít bị phá hủy khi tiếp xúc với ánh nắng vì thế duy trì được khả năng bảo vệ trong thời gian dài Đồng thời, do không thâm nhập

Hình 1.3 Khả năng xâm nhập qua da của tia UV

Hình 1.4 Cơ chế chống tia UV của các chất chống nắng

6

được qua da, nên các chất chống UV vô cơ ngày càng phổ biến và được yêu thích vì ít độc tính và ít gây kích ứng Nhược điểm chính là chúng phản xạ và tán xạ bức xạ vùng khả kiến (trên 400 nm), tạo vệt màu trắng trên da sau khi sử dụng Điều này có thể làm cho sản phẩm chống UV kém hấp dẫn và làm giảm sự thích thú của người dùng [7]

• Chất chống UV hữu cơ:

Cấu trúc của chất chống UV hữu cơ có sự liên hợp của liên kết đơn và đôi cho phép phân tử hấp thụ năng lượng dọc theo phổ điện từ

Các thành phần hữu cơ được sử dụng trong các công thức chống UV có ưu điểm

là khá phong phú và đa dạng so với các thành phần vô cơ Điều này mang lại cho nhà sản xuất sự linh hoạt với các đặc tính của công thức như hệ số chống nắng (SPF), khả năng chống nước và tạo cảm giác dễ chịu trên da Các thành phần hữu cơ kém bền hơn

vì chúng hấp thụ bức xạ UV hơn là phản xạ hoặc tán xạ, vì vậy dễ bị biến đổi và tạo các gốc tự do Tuy nhiên, mối quan tâm chính với chất chống UV hữu cơ là khả năng kích ứng da và thấm qua da

Các chất chống UV hữu cơ được sử dụng hiện nay khá đa dạng và được chia thành 5 nhóm chính: các dẫn xuất para-aminobenzoic acid (PABA), benzophenon, salicylat, cinnamat và các chất khác

1.3.3 Chất chống nắng titan dioxyd

1.3.3.1 Cấu trúc tinh thể và tính chất lý hóa

Titan dioxyd, hay còn gọi là titan (IV) oxyd có công thức phân tử là TiO2 với khối lượng phân tử 79,865 g/mol Trong tự nhiên, titan dioxyd tồn tại chủ yếu dưới 3 dạng tinh thể khác nhau là rutile, anatase và brookite

Rutile là dạng thù hình bền và phổ biến nhất của titan dioxyd, anatase và brookite

là các dạng thù hình giả bền, khi bị nung nóng sẽ chuyển thành dạng rutile

Hình 1.5 Cấu trúc tinh thể các dạng thù hình của titan dioxyd

7

Những sự khác nhau trong cấu trúc mạng tinh thể dẫn đến sự khác nhau về mật

độ điện tử giữa hai dạng thù hình rutile và anatase của titan dioxyd, vì vậy, tính chất và ứng dụng của titan dioxyd phụ thuộc rất nhiều vào cấu trúc tinh thể và kích thước hạt của các dạng thù hình này

Ngoài ba dạng thù hình tinh thể nói trên, titan dioxyd còn có dạng vô định hình,

đó là sản phẩm kết tủa khi điều chế bằng cách thuỷ phân muối vô cơ của Ti4+ hoặc các hợp chất hữu cơ của titan trong nước ở nhiệt độ thấp Tuy vậy, dạng này không bền trong không khí ở nhiệt độ phòng hoặc khi được đun nóng thì lại chuyển sang dạng anatase [2]

Titan dioxyd tồn tại ở dạng bột màu trắng, không mùi, không vị Thực tế không tan trong acid sulfuric loãng, acid clohydric, acid nitric, các dung môi hữu cơ và nước, nhưng tan được trong acid flohydric và acid sulfuric đặc nóng

Thành phần các dạng thù hình của titan dioxyd có tác động đáng kể đối với tính chất và hiệu suất của nó và do đó có thể mong muốn tăng cường hoặc ức chế sự biến đổi để tạo ra một dạng thù hình hoặc hỗn hợp các dạng thù hình cụ thể sau khi xử lý nhiệt Ở mọi nhiệt độ và áp suất, rutile là dạng ổn định của titan dioxyd Anatase ổn định động học ở nhiệt độ thấp hơn Mặc dù rutile là dạng ổn định hơn theo quan điểm nhiệt động học, anatase thường là dạng sản phẩm trong quá trình tổng hợp titan dioxyd do cấu trúc ít bị hạn chế hơn và do đó khả năng hình thành được tăng cường [12]

1.3.3.2 Titan dioxyd nano

Titan dioxyd nano thường được sử dụng ở kích thước nano vì các tiểu phân nano này đủ lớn để hấp thụ, phân tán và phản xạ bức xạ UV bước sóng ngắn trong khi giữ được tính trong suốt với bước sóng dài hơn, ánh sáng khả kiến Nhờ vậy, kem chống nắng sử dụng titan dioxyd nano ít để lại vệt trắng trên da Giảm kích thước tiểu phân di chuyển đỉnh của sự cản UV về bước sóng ngắn hơn, đồng thời cải thiện độ trong suốt Trong kem chống nắng, titan dioxyd nano được sử dụng để bảo vệ da tốt ở cả UVB và UVA [10] Các hệ tiểu phân nano thường được phối hợp vào các công thức chống nắng bởi vì nhờ kích thước nhỏ, chúng có hiệu quả hơn hệ tiểu phân thô trong việc hấp thụ

8

silica, nhôm hydroxyd và dimethicon/ methicon copolyme, trimethyloctylsilan, nhôm/ silicon và nhôm/ silica/ silicon, dimethicon, simethicon, acid stearic, glycerol, dimethoxy-diphenyl-silan, triethoxy-caprylyl-silan… tạo nên các đặc tính ưa nước, kỵ nước và phân tán trong cả nước và dầu của tiểu phân titan dioxyd nano Mục đích của lớp bao cải thiện sự phân tán của vật liệu titan dioxyd nano trong công thức mỹ phẩm,

ức chế hoặc kiểm soát độ quang hóa và cải thiện khả năng tương thích với các thành phần khác trong công thức chống nắng Các chất bao bề mặt tiểu phân nano không hấp thụ tia cực tím [11]

Do hoạt động quang xúc tác mạnh mẽ các tiểu phân titan dioxyd hấp thụ bức xạ

UV đáng kể sinh ra các gốc tự do, các gốc tự do này có thể gây độc cho DNA của tế bào, tuy nhiên các nhà nghiên cứu cho rằng độc tính tác động lên DNA xảy ra khi các

tiểu phân titan dioxyd nano xâm nhập vào lớp biểu bì, hạ bì Các nghiên cứu in vitro và

in vivo đã chỉ ra rằng các tiểu phân titan dioxyd nano phân bố chủ yếu ở tầng sừng,

không phát hiện được ở biểu bì và hạ bì [14] Ngay cả khi da bị tổn thương do viêm da, vảy nến, bị cháy nắng … cũng không phát hiện được tiểu phân titan dioxydnano hấp thụ qua da Nhìn chung, không có bằng chứng cho thấy tiểu phân titan dioxyd nano được

sử dụng trong kem chống nắng gây nguy hiểm cho sức khỏe Kết quả nghiên cứu độc tính dưới da và tiêm tĩnh mạch trên titan dioxyd cho thấy ngay cả khi các tiểu phân này

có thể xâm nhập vào cơ thể, chúng không gây ra rủi ro sức khỏe đặc biệt [15] Nghiên cứu trên hơn 10 loại tiểu phân titan dioxyd cấp độ chống nắng khác nhau, bao gồm các dạng tinh thể rutile và anatase, cỡ micro và nano, cũng như các hạt được bao và không bao bề mặt Kết luận chung cho thấy một hồ sơ độc tính tương tự cho tất cả các chất, đó

là tất cả các chất không gây độc tế bào và không gây độc gen dưới tác dụng của ánh sáng, không có sự khác biệt lớn giữa các hạt có kích thước micro và nano về độ an toàn [16] Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chỉ ra rằng titan dioxyd nano

có thể có hiệu quả tốt hơn các chất chống UV do ít độc tính Hiện nay, sự hạn chế duy nhất hệ tiểu phân nano này là nguy cơ hít phải trong quá trình sử dụng mỹ phẩm dạng phun

1.3.3.3 Ứng dụng

Titan dioxyd được sử dụng trong ngành Dược ở dạng bột mịn hoặc siêu mịn trong các chế phẩm với các mục đích khác nhau Với khả năng tạo màu, nó được sử dụng như một chất tạo màu, chất cản quang tạo độ mờ và bảo vệ tránh ánh sáng cho các sản phẩm

9

như thực phẩm, thuốc (vỏ nang và viên nén, viên nang) và mỹ phẩm Gần đây, có nhiều nghiên cứu về khả năng mang thuốc điều trị tại đích dựa vào khả năng quang xúc tác đặc biệt của titan dioxyd nano Đặc biệt, với tính chất phản xạ và hấp thụ UV, titan dioxyd được sử dụng rộng rãi trong chế phẩm kem chống nắng với sự ổn định về mặt hóa học và an toàn sinh học Titan dioxyd được USP (United States Pharmacopeia) công nhận là an toàn với nồng độ sử dụng lên tới 25%

SPF= MED (da được bảo vệ)MED (da không được bảo vệ)Trong đó, MED (Minimal Erythema Dose): Liều UV thấp nhất gây ban đỏ rõ ràng, có đường viền xác định sau khi tiếp xúc với tia UV từ 16h- 24h

Các phương pháp xác định chỉ số SPF gồm có in vitro và in vivo

Phương pháp in vitro: Sản phẩm chống nắng được bôi lên một bề mặt nền thay

thế cho bề mặt da và đo phổ truyền qua của tia UV trước và sau khi bôi Các chất nền thường được sử dụng là Transpore, Vitro-Skin, Roughened Quartz, poly-methyl-methacrylat (PMMA) và PTFE (Teflon) Các tấm PMMA được lựa chọn phổ biến nhất

trong thử nghiệm in vitro, bởi nó dễ xử lý và tạo được độ nhám cần thiết có khả năng sử

dụng lại, ứng dụng trong phép thử đo khả năng chống tia UV [27]

Phương pháp in vivo: Để xác định hệ số chống nắng nhãn (SPF) của kem chống nắng, các phương pháp thử nghiệm in vivo như ISO 24444, hướng dẫn của FDA hoặc

tiêu chuẩn Úc được sử dụng trên toàn thế giới Cơ sở của tất cả các phương pháp này là kích thích gây phản ứng da ban đỏ bằng chiếu xạ UV để tìm ra thời gian gây ban đỏ cho

da không được bảo vệ (MEDu) và cho da được bôi sản phẩm chống nắng trong cùng điều kiện (MEDp) MED là thước đo lượng năng lượng trên một đơn vị diện tích (J/cm2) cần thiết để gây ban đỏ tối thiểu Nguồn chiếu xạ là đèn chiếu tia UV nhân tạo (đèn

10

xenon hoặc tương đương).Vị trí thử nghiệm là các vị trí trên lưng của người thử nghiệm, giữa dây đai và xương bả vai (scapulae) và đường bên đến đường giữa Trong đó chia làm hai vùng, một vùng tiếp xúc với bức xạ mà không có bất kì biện pháp bảo vệ nào

và một vùng tiếp xúc sau khi sử dụng sản phẩm chống nắng [23]

1.4 Một số nghiên cứu sử dụng titan dioxyd làm chất chống UV trên da

Monteiro-Riviere và các cộng sự (2011) đã đánh giá mức độ an toàn các chế phẩm chống nắng có chứa các hệ tiểu phân titan dioxyd nano và kẽm oxyd nano trên da

bị cháy nắng UVB bằng nghiên cứu in vitro và in vivo Da lợn đã tiếp xúc với UVB dẫn đến cháy nắng vừa phải Đối với các nghiên cứu in vitro, da trong các bình khuếch tán

dòng chảy được bôi bốn loại kem chống nắng: 10% titan dioxyd đã bao bề mặt trong nhũ tương D/N, 10% titan dioxyd đã bao bề mặt trong nhũ tương N/D, 5% kẽm oxyd đã bao bề mặt trong nhũ tương D/N và 5% kẽm oxyd không bao trong nhũ tương D/N trong vòng 24 giờ với kích thước trung bình của titan dioxyd nano là 200 nm và của kẽm oxyd nano là 140 nm Kết quả được đánh giá bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM), kính hiển

vi điện tử truyền qua (TEM) và phổ khối ion thứ cấp (TOF-SIMS) Kết quả TEM cho thấy tiểu phân titan dioxyd nano đã xâm nhập và lớp sừng trong khi tiểu phân kẽm oxyd nano vẫn trên bề mặt da Kết quả phân tích phổ khối ion thứ cấp không phát hiện thấy titan dioxyd nano hoặc kẽm oxyd nano, cho thấy hấp thụ tối thiểu qua da Nghiên cứu

in vivo, da được định lượng ở 24 giờ và 48 giờ Titan dioxyd trong nhũ tương N/D thâm

nhập sâu hơn vào lớp sừng bị UVB phá hủy Tiểu phân kẽm oxyd bao và không bao bề mặt trong nhũ tương D/N được thấy ở lớp sừng Da bị tổn thương do UVB tăng thâm nhập tiểu phân titan dioxyd nano hoặc kẽm oxyd nano trong các công thức chống nắng nhưng không hấp thụ qua da [30]

J.S Barbosa và cộng sự (2018) đã nghiên cứu hệ tiểu phân titan dioxyd được bao

bề mặt bằng phương pháp siêu âm hóa học (sonochemistry) nhằm mục đích giảm hoạt động xúc tác quang và tăng sự ổn định keo của titan dioxyd Trong nghiên cứu này, SiO2, Al2O3, ZrO2 và natri polyacrylat (PAANa) đã được sử dụng để điều chỉnh bề mặt của các tiểu phân titan dioxyd Các mẫu này được phân tích bằng các phương pháp XRPD, FT-IR, DLS, EDS, SEM và TEM Hoạt động xúc tác quang và khả năng chắn tia UV được đánh giá bởi DLS và chỉ số chống nắng SPF FT-IR, EDS và điện tích bề mặt của các tiểu phân titan dioxyd đã khẳng định sự thành công của lớp bao ngoài Các loại kem chống nắng được sản xuất với titan dioxyd đã được bao bề mặt cho thấy xúc

11

tác quang hóa thấp hơn trong khi vẫn giữ được chỉ số SPF tương tự như loại titan dioxyd ban đầu Trong đó, kem chống nắng có titan dioxyd phủ PAANa làm tăng độ ổn định hệ keo Nghiên cứu này giúp tạo ra kem chống nắng sử dụng titan dioxyd với hình thức tốt hơn và an toàn sức khỏe cao hơn do sự sản sinh các gốc tự do thấp hơn [21]

.P.J Lu và các cộng sự (2018) đã nghiên cứu đặc tính của titan dioxyd và kẽm oxyd kích thước nano trong bột chống nắng sử dụng phương pháp đo khác nhau Nghiên cứu này đã sử dụng chín loại kem chống nắng thương mại có chứa titan dioxyd và - hoặc kẽm oxyd, bốn trong số các mẫu chỉ chứa tiểu phân titan dioxyd nano và năm mẫu chứa kết hợp tiểu phân titan dioxyd nano và kẽm oxyd nano Nghiên cứu đã mô tả các tiểu phân oxyd kim loại nano theo kích thước, hình dạng và thành phần như các đặc tính của

hệ tiểu phân nano oxyd kim loại, các phương pháp đã sử dụng phương pháp quang phổ nguồn plasma cảm ứng cao tần kết nối khối phổ đơn hạt (Single particle inductively coupled plasma mass spectrometry, viết tắt là SP - ICP - MS), kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) và phương pháp nhiễu xạ tia X (XRD) Kết quả nghiên cứu đã xác định có hai cấu hình tiểu phân titan dioxyd nano trong bột chống nắng Kích thước tinh thể trung bình của tiểu phân nano trong mẫu có thể vượt quá 100 nm do kết tụ Mặt khác, các tác giả chỉ ra rằng SP - ICP - MS có thể mang lại hiệu quả cao trong việc mô tả các tiểu phân nano trong bột chống nắng, khắc phục được những hạn chế của phương pháp phân tích TEM và XRD [13]

Taha Vosoughi Torbati và các cộng sự (2019) đã chế tạo nanocompozit titan dioxyd/ kẽm titanat (Zn2TiO4)/ bạc cho tác dụng hiệp đồng bảo vệ bức xạ UV và hoạt động kháng khuẩn trong kem chống nắng Nanocompozit titan dioxyd/ kẽm titanat/ bạc được điều chế bằng phương pháp sol-gel và được đánh giá bằng các kỹ thuật FESEM, EDX, XRD, TGA, quang phổ UV-Vis và FTIR Các loại kem chống nắng khác nhau được bào chế ra kết hợp nanocompozit với titan dioxyd nano và kiểm tra khả năng chống lại bức xạ cực tím và tác dụng kháng khuẩn Hoạt tính kháng khuẩn của hệ titan dioxyd/ kẽm titanat/ bạc nanocompozit đã được nghiên cứu chống lại vi khuẩn gram dương (S aureus) và gram âm (Escherichia coli) Nanocompozit titan dioxyd / kẽm titanat / bạc có

hệ số bảo vệ cao hơn so với hệ titan dioxyd nano Kết quả cho thấy kích thước trung bình của hệ nano tổng hợp dưới 100 nm Các nanocompozit hấp thụ tia cực tím cao hơn titan dioxyd nano tinh khiết Trên thực tế, bổ sung nanocompozit titan dioxyd/ kẽm titanat/ bạc vào kem đã được xem xét, không chỉ để đạt được sự bảo vệ tốt nhất trong

và tương thích sinh học với hoạt động xúc tác quang giảm, do đó làm nổi bật tiềm năng lợi ích của việc kết hợp các vật liệu này trong các sản phẩm chống nắng [8]

A Alexis và các cộng sự (2019) đã nghiên cứu tổng quan về độ an toàn của tiểu phân titan dioxyd nano trong mỹ phẩm Nghiên cứu dựa trên các bài báo liên quan trên

cơ sở dữ liệu PubMed Nghiên cứu tập trung vào khả năng hấp thu và phân bố của titan dioxyd nano khi tiếp xúc với da, đường hô hấp và đường uống và xem xét độc tính của

hệ tiểu phân titan dioxyd nano trên các đường dùng này cũng như độc tính gây đột biến

và nhiễm độc gen, khả năng gây ung thư và độc tính sinh sản Các thống kê chỉ ra rằng titan dioxyd nano không gây dị ứng cho da, không có bằng chứng về khả năng gây ung thư, gây đột biến hoặc độc tính sinh sản sau khi da tiếp xúc với titan dioxyd nano Hệ tiểu phân titan dioxyd nano thể hiện độc tính tế bào trong ống nghiệm, thông qua sự sản sinh ra gốc tự do và được tăng cường bằng chiếu xạ UVA hoặc UVB Tuy nhiên, không

có tác dụng gây độc tế bào trên mô hình da người 3D và titan dioxyd nano được sử dụng trong mỹ phẩm thường được bao bề mặt để giảm sản sinh ra gốc tự do Vì titan dioxyd nano với kích thước thích hợp hầu như không thâm nhập qua da vào hệ tuần hoàn sau khi bôi trên da bình thường hoặc da tổn thương nên titan dioxyd nano từ kem chống nắng không xuất hiện bất kỳ rủi ro sức khỏe nào khi sử dụng ở nồng độ lên tới 25%

13

Tuy nhiên, SCCS (Scientific Committee on Consumer Safety) không khuyến nghị sử dụng titan dioxyd nano trong các chế phẩm mà người tiêu dùng có thể hít phải (các sản phẩm có thể phun và bột) ngay cả khi dữ liệu thống kê trên người chưa đầy đủ Viêm phổi đã được báo cáo ở các nghiên cứu trên động vật Sau khi tiếp xúc tại miệng, sự hấp thu và độc tính của titan dioxyd nano bị hạn chế Do đó, titan dioxyd nano có trong son dưỡng môi sẽ không gây hại cho sức khỏe [9]

Trần Thị Hải Yến và các cộng sự (2019) đã nghiên cứu bào chế và đánh giá chỉ

số SPF của kem chống nắng chứa titan dioxyd Titandioxyd là một chất chống nắng vật

lý được sử dụng từ rất lâu trong các chế phẩm mỹ phẩm Titan dioxyd có bản chất là một oxyd kim loại có khả năng phản xạ, phân tán các tia UV bằng cơ chế quang học Nghiên cứu này bào chế kem chống nắng chứa titan dioxyd và đánh giá chỉ số chống nắng SPF Kem titan dioxyd được bào chế bằng phương pháp nhũ hóa trực tiếp, sau đó phối hợp titan dioxyd vào kem bằng phương pháp phân tán Kết quả cho thấy, kem chống nắng chứa 5% titan dioxyd có hình thức đẹp mịn màng, có giá trị chống nắng SPF

ở mức độ trung bình 20+ [5]

Ở Việt Nam, tiểu phân titan dioxyd đã được tập trung nghiên cứu trong một số lĩnh vực như mỹ phẩm, năng lượng, môi trường… Một số loại kem chống nắng sản xuất trong nước có chứa hệ tiểu phân này đang phát triển và được tiêu thụ rộng rãi do mức

độ an toàn và khả năng bảo vệ da tốt Đề tài này được thực hiện để bào chế kem chống nắng có chứa titan dioxyd dạng nano bảo vệ da trước tác hại của tia UV

14

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị và động vật thí nghiệm

2.1.1 Nguyên vật liệu

18 Titan dioxyd nano

(Titan dioxyd nano bao nhôm oxyd

CCK SD Titan-200)

Caiser Chemistry

of Korea Hàn Quốc

NSX

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu

15

6 Máy đo quang UV-Vis U - 5100 Spectrophotometer Hitachi -

Nhật

Đức

Thỏ trắng, khỏe mạnh, cân nặng 2 - 2,5 kg Thỏ được nuôi trong phòng thí nghiệm

bộ môn Dược lý Trường Đại học Dược Hà Nội

2.2 Nội dung nghiên cứu

Để đạt được những mục tiêu đề ra, nghiên cứu đã thực hiện các nội dung sau:

• Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế chứa titan dioxyd nano

• Đánh giá một số đặc tính của sản phẩm bào chế được

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp bào chế kem bôi da chứa chất chống UV

2.3.1.1 Phương pháp bào chế kem

Chuẩn bị pha dầu: Cân đong, đun chảy các tá dược pha dầu, khuấy trộn đến đồng nhất Đun nóng pha dầu lên 65oC

Chuẩn bị pha nước: Tạo gel với tá dược tạo gel

Ngâm trương nở HPMC sau đó khuấy trộn đến đồng nhất (gel A) Hòa tan các thành phần khác trong nước tinh khiết sau đó phân tán titan dioxyd vào đó (hỗn dịch B) Phối hợp gel A vào hỗn dịch B và đun nóng đến 70oC

Nhũ hóa hai pha bằng thiết bị thích hợp trong điều kiện thích hợp Bảo quản ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ, sau đó tiến hành các thử nghiệm

16

Hình 2.1 Sơ đồ bào chế kem chống nắng

2.3.1.2 Phương pháp khảo sát ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật

Thay đổi các thiết bị dùng cho giai đoạn nhũ hóa, tốc độ và thời gian nhũ hóa, lựa chọn điều kiện phù hợp dựa trên các chỉ tiêu đánh giá sản phẩm như: hình thức, độ

ổn định cấu trúc lí hóa…

2.3.1.3 Phương pháp khảo sát lựa chọn các thành phần trong công thức

Thay đổi các thành phần và tỉ lệ các thành phần trong các công thức bào chế, lựa chọn các thành phần phù hợp dựa trên các chỉ tiêu đánh giá sản phẩm như hình thức, độ

ổn định cấu trúc lí hóa, khả năng chống UV…

2.3.2 Phương pháp đánh giá sản phẩm

2.3.2.1 Hình thức

Quan sát, ghi nhận về màu sắc và thể chất của các mẫu

17

Sản phẩm cần đạt các yêu cầu về hình thức: Có màu trắng, thể chất mịn, đồng nhất, khi bôi lên da tạo được một lớp mảng mỏng mịn, đều, không quá trắng, không gây nhờn da

2.3.2.2 Đánh giá độ ổn định cấu trúc lí hóa của nhũ tương

Cân 2 - 5 g kem vào trong ống ly tâm để khảo sát khả năng tách lớp theo các thông số sau:

Chỉ số SPF được tính toán theo phương trình [6]:

Trong đó:

- Eλ là giá trị quang phổ gây ban đỏ ở bước sóng λ được tính theo công thức do CIE đưa ra như sau:

• E = 1,0 với khoảng bước sóng 250 nm < λ ≤ 298 nm

• E = 100,094(298−λ) với khoảng bước sóng từ 298 nm < λ ≤328 nm

• E = 1000,015(139−λ) với khoảng bước sóng từ 328 nm < λ ≤ 400 nm [23]

- S là quang phổ của nguồn UV

- Giá trị của S và E được ghi trong phụ lục

- Tλ là quang phổ truyền qua được đo ở bước sóng λ [24]

2.3.2.4 Đánh giá mức độ bám dính

Cách 1: Đo công bóc tách sản phẩm khỏi da thỏ bằng thiết bị Texture analyzer CT3

1500 với trình tự như sau:

- Da thỏ được cạo sạch lông trong vòng 25 - 30 phút sau khi thỏ chết và tiến hành thí nghiệm ở nhiệt độ 30oC