Phòng và chữa bệnh ung thư bằng các hoạt chất tự nhiên: Phần 1

Các hoạt chất tự nhiên phòng chữa bệnh ung thư: Phần 1 trình bày các nội dung chính sau: Một số hiểu biết mới nhất về ung thư: Thành tựu Nobel, phân tử cylin và enzym kinase phụ thuộc cyclin, gen ung thư (oncogen) và gen áp chế ung thư, các tác nhân gây ung thư, các phương pháp chẩn đoán phòng và điều trị ung thư hiện nay, cơ chế hoạt động của các hoạt chất tự nhiên trong phòng và chữa bệnh ung thư,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết.

GS.TSKH ĐÁI DUY BAN - VIỆN CÔNG NGHỆ SINH HỌC

TS NGUYỄN HỮU NGHĨA - VIỆN Y HỌC PHÓNG XẠ VÀ

u BƯỚU QUAN ĐỘI

CÁC HOẠT CHẤT T ự NHIÊN

PHÒNG CHỮA BỆNH

UNG THƯ

Chương 1

MỘT SỐ HIỂU BIẾT MỚI NHẤT VẼ UNG THƯ THÀNH TỰU NOBEL PHÂN TỬCYCLIN VÀ ENZYM

KINASE PHỤ THUỘC CYCLIN

1 GIẢI NOBEL Y HỌC M ỏ RA HƯỚNG CHAN đ o á n s ớ m v à ĐIỂU TRỊ UNG THƯ TRONG TƯONG LAI

P h á t m inh của ba n h à khoa học được giải thưởng Nobel Y học năm 2001 thuộc ba phòng th í nghiệm khác n h au đã p h á t hiện ra các gen và các p h â n tử p rotein kiểm tr a chu kỳ ph ân chia t ế bào và n h ữ n g th a y đổi của ung th ư ác tính

Trước tiên là n h à khoa học người Mỹ, L eland H artw ell, năm nay 63 tuổi - G iám đốc tru n g tâ m nghiên cứu ung th ư ở ban g S eatle - H oa Kỳ Ông đã nghiên cứu chu kỳ ph ân chia tế bào nh ữ n g năm 1960 bằng phương pháp di tru y ền học trê n nấm S accharom yces cerevisiae Cho đến năm 1971 ông đã

p h â n lập được ở các t ế bào nấm m en hơn 100 gen kiểm soát ở chu kỳ p h â n chia t ế bào, đó là các gen CDC, trong đó đặc biệt gen CDC - 28 kiểm so át ở biên đạo bước sang pha G l - mở đầu cho sự sinh tổng hợp n h â n đôi các ADN trê n nhiễm sắc thế

Tiếp theo là n h à khoa học người A nh tên là P au l N urse, 53 tuổi, là tổng G iám đốc Quỹ nghiên cứu ung th ư của H oàng gia Anh, ông đã n ghiên cứu tro n g phòng th í nghiệm kiểm tra chu

kỳ tê bào vào nhữ ng năm 1970 trê n loại nấm men Schizzosaccharom yces pombe và p h á t hiện ra gen CDC - 2, kiểm so át sự p h â n chia tế bào chuyển từ giai đoạn G2 sang M,

3

tức là giai đoạn p h â n chia t ế bào N ăm 1976 ông p h ân lập được một gen tương ứ ng ở t ế bào người, gen n ày m ã hoá cho các protein trong đại gia đ ìn h của các enzym cyclin - d ep en d en t -

k in ase (CKD) và gọi là enzym CDK - 1 Các enzym n ày được

h o ạt hoá hay ức c h ế bởi việc gắn th êm vào gốic p h o sp h a t hay loại bỏ gốíc này đi

Cuối cùng là T im othy H u n t, 58 tuổi, làm việc ở phòng th í nghiệm kiểm tr a chu kỳ tế bào tạ i H oàng gia Anh Ông đã nghiên cứu trê n n hím biển và k hám phá ra các p h â n tử cyclin điều hoà h o ạt tín h của các enzym CDK vào đ ầu nhữ ng

N hư vậy là sau n h iều năm nghiên cứu cả ba n h à Khoa học

đã có công làm sáng tỏ chu kỳ p h ân chia tề bào M ột khi có lỗi tro n g các gen nói trê n th ì sự kiểm soát chu kỳ p h â n chia t ế bào bình thường sẽ không thự c hiện được và d ẫn đến rối loạn, sinh ung thư N hững p h á t m inh n ày sẽ giúp chẩn đoán sớm khôi u trê n người cũng n hư đề ra nhữ ng nguyên tắc mới trong tìm kiếm các thuốc chữa tr ị bệnh ung thư

Công trìn h qu an trọ n g và tiên phong n ày đã được Hội đồng Nobel của H oàng gia T huỵ Điển tặ n g giải thư ởng Nobel Y học cho cả ba n h à khoa học nói trê n vào th á n g 10 năm 2001 với sô" tiền gần 1 triệ u đô la Mỹ

2 CYCLIN VÀ ENZYM “KINASE PHỤ THUỘC CYCLIN CDK”

C hính công trìn h được giải Nobel Y học nói trê n mỏ ra một tra n g mới, hiểu tường tậ n hơn sự tá i sinh t ế bào thông qua các

p h ân tử cyclin và enzym CDK

Dưới đây là m ột số đặc điểm và cơ ch ế h o ạ t động của các

p h â n tử n ày tro n g cơ th ể sông

1 Cyclin bao gồm n h iều các p rotein được tổng hợp và thoái hoá tro n g mỗi chu kỳ p h â n chia t ế bào

2 Sở dĩ gọi là cyclin vì hàm lượng của chúng th a y đổi trong chu kỳ p h â n chia t ế bào (cyclin - có nghĩa là c h ấ t h o ạt động tro n g m ột chu kỳ)

3 Cyclin có m ặ t tro n g t ấ t cả các t ế bào n h â n ch u ẩn như nấm m en, thự c v ật, động v ậ t và người

7 Cyclin khác n h a u h o ạt hoá các enzym CDK khác n h au

và n hư vậy làm phosphorin hoá n h iều p ro tein khác n h a u như:

p ro tein dạn g histo n , pro tein p 53; p rotein chuỗi nhẹ myosin v.v

8 S au k h i h o ạ t hoá xong th ì cyclin th o ái hoá Sự thoái hoá cyclin là biểu h iện của cơ th ể điều hoà của sự p h â n chia tế bào

h ay nói cách kh ác là biểu hiện sự kiểm tr a chu kỳ tá i sinh này đảm bảo cho sự h o ạ t động b ình thư ờng của các tế bào

3 CYCLIN - Sự KIỂM TRA CHU KỲ PHÂN CHIA TẾ BÀO

C hu kỳ p h â n chia của t ế bào gồm 4 giai đoạn:

5

- G iai đoạn G l là thời kỳ sau p h â n chia, thời gian kéo dài ngắn tuỳ theo từ n g loại t ế bào, tro n g thòi kỳ n ày tế bào sản

x u ấ t các enzym , cần th iế t để tổng hợp ADN

- G iai đoạn S: giai đoạn n h â n đôi ADN trong các nhiễm sắc thể

- G iai đoạn G2: là giai đoạn tổng hợp các ARN và protein

- G iai đoạn M là giai đoạn p h ân chia t ế bào gồm kỳ đầu, giữa, sau và cuối

- G iai đoạn GO là giai đoạn t ế bào nghỉ, không p h â n chia

N hư vậy chu kỳ t ế bào gồm 4 giai đoạn (Gl, s, G2, M) T ế bào im lặng tro n g giai đoạn GO M itosis (phân chia n hân) th ì kéo theo động lực t ế bào (sự p h â n chia cytoplasm ic) và kéo theo giai đoạn M, xảy ra 1 - 2 giờ G iai đoạn không p h â n chia gọi là gian kỳ Tê bào n h â n đôi nội dung tro n g gian kỳ Tổng hợp ADN xảy ra tro n g giai đoạn s T rong chu kỳ p h â n chia t ế bào tr ả i qua n h iều điểm biên đạo, m à ở đó sự tiế n triể n giai đoạn sau có th ể p h á t sinh h ay bị dập tắ t N hững điểm biên đạo

đó làm p h ân chia t ế bào, ph ù hợp với điều kiện bên ngoài như dinh dưỡng và các yếu tô" lớn Sự b ắ t đ ầu p h â n bào (m itotic) chỉ khi tấ t cả ADN đã được n h â n bản

Điểm biên đạo qu an trọ n g n h ấ t tro n g chu kỳ tế bào xảy ra vào lúc mở đầu n h â n đôi ADN N ếu không th u ậ n tiện sự p h ân chia tế bào sẽ dừng ở G l

- M ột nhóm p rotein được gọi là cyclin G l, tích tụ ở giai đoạn G l và th a m gia vào con đường mở đ ầu tổng hợp ADN

- Nhóm th ứ 2 gọi là cyclin M th a m gia mở đ ầu p h â n chia

nh ân Cyclin ở đây là một gia đình p ro tein với trọ n g lượng phân tử M = 30 - 50 KDa có chức ph ận h o ạt hoá p rotein kinase của chúng

T ế bào người có ít n h ấ t một tá pro tein serin , th reo n in kinase - được h o ạt hoá bởi cyclin Enzym p rotein k in ase phụ

thuộc cyclin G l làm xúc tác sự phosphorin hoá các protein để

mở đ ầu giai đoạn s của chu kỳ tế bào và sau khi qua được điểm biên đạo n ày th ì các m en p ro tease phá huỷ cyclin và h o ạt động của enzym k in a se pro tein p h ụ thuộc cyclin G l bị giảm xuống hẳn

M ột p ro tein k in a se khác đó là protein k in a se p h ụ thuộc cyclin M th ích hợp để đi qua điểm biên đạo G2 - M Có sự tă n g tổng hợp cyclin M trưóc giai đoạn M Cyclin M liên k ế t vói

k in a se của nó, n h ư ng sau đó trở th à n h được phosphorin hoá ở gốc ty ro sin và th reo n in bởi p ro tein k in a se khác Q ua được điểm biên đạo đó, p54 p h o sp h a ta se xúc tác sự phosphorin hoá của T hr và Tyr và làm h o ạt hoá p rotein k in ase phụ thuộc cyclin M

K inase n ày được h o ạt hoá mở đ ầu sự ph ân chia do xúc tác

sự phosphorin hoá các c h ấ t n h ậ n protein Rồi sau đó cyclin M

bị th o ái hoá bởi proteolysis và k in a se bị ức chê kéo theo sự phá huỷ cả c h ấ t h o ạ t hoá Q uá trìn h n ày lại được nhắc lại trong các chu kỳ p h â n chia sau

Cơ c h ấ t của pro tein k in a se ph ụ thuộc cyclin M gồm:

H iston H l, làm đậm đặc nhiễm sắc thể

Các lam in in n h â n gây ra p h â n tá n m àng nhân

N ucleolin làm dừng tổng hợp ribosom và kinase chuỗi nhẹ

m yosin - p h á t động động lực t ế bào

p 53 th a m gia trong sơ đồ điều hoà chu kỳ tế bào

p 53 trự c tiếp sao chép ra p.21 để liên k ết với protein

k in a se ph ụ thuộc cyclin và ức chê chúng

Sự h o ạ t động này làm tạ m dừ ng chu kỳ tế bào trưốc k h i tế bào tiếp xúc p h â n chia Sự trì ho ãn cho phép t ế bào sửa chữa ADN, trưốc k h i p h ân chia n hư vậy ngăn cản sự n h â n lên

n h ữ n g ADN hư hỏng

7

N ếu p.53 không làm chức p h ận , th ì thư ờng xuyên có nhữ ng biến dị th â n và n h ư vậy biến dị có th ể p h â n phối n h iều giai đoạn biến h ìn h u n g thư G en áp ch ế un g th ư M T S l (m ultiple tu m o r su p p resso r 1) có sản phẩm là p ro tein 16 Kda,

h o ạ t động của nó làm ức ch ế k in ase p h ụ thuộc cyclin Sự biến

dị M T S l xảy ra rộng rã i ở các loại un g th ư k h ác n h au

4 NHỮNG THAY ĐỔI CỦA UNG THƯ ÁC TÍNH

Ngoài oncogen và nh ừ n g biến dị của gen áp chế tro n g ung thư ở đây chúng tôi m uôn bổ su n g th êm n h ữ n g gen làm tă n g

n h ạy cảm tới u n g thư, nhữ ng th a y đổi hoá sin h của u n g thư ác tín h và sự di căn của nó

a N hững gen làm tăng nhạy cảm tới ung thư

G ần đây nhiều gen làm tă n g n h ạy cảm tới un g thư đã được tách ra Đặc b iệ t 12 gen đã b iế t được liên k ế t với loại gia đình ung thư

Dưới đây là bản g tóm tắ t của m ột sô' gen làm tă n g tín h

n h ạy cảm tối un g th ư (B ả n g 1.1)

b N hữ ng thay đổi hoá sinh của ung th ư ác tính

Gồm các dâ'u hiệu sau đây:

- T ăng h o ạ t động của enzym ribonucleotid reductase

- T ăng tổng hợp ADN, ARN

- G iảm th o ái hoá n h â n pyrim idin

- T ăng chuyển hoá glycolysis hiếu k h í và yếm khí

- T hay đổi các isoenzym loại bẩm sinh

- T ăng tổng hợp pro tein bẩm sin h (CEA)

- M ất chức p h ậ n sinh hoá b iệ t hoá (m ất tổng hợp các

kinh

Typ1 NF1 17p11 Một vài chén cà

phê phát hiện hàng nghìn bệnh u xơ thần kinh

Typ II NF2 22p12 u thần kinh

u nguyên bào võng

mạc

RB1 13p14 Ung thư võng mạc

Khối u Wilm WT1 11 p13 Ung thư thận phát

triển ở trẻ sơ sinh

c Di căn của ung thư

U ng th ư p h á t triể n đến mức di căn đi nơi xa là biểu hiện

ác tín h n h ấ t của nó

T ế bào un g th ư di căn là do:

9

- M ất sự ức ch ế giữa các t ế bào với n h a u - tro n g đó p hải nói

là có vai trò của các enzym p ro tease typ 4 - đó là collagenase, glycoprotein, glycosphingosin

- Có sự th a y đổi các p rotein dính k ế t như: in te rg rin , cadherin và các p h ân tử dính k ết khác

- Một m ạng m ạch mới sinh cung cấp m áu cho ung th ư do

tă n g tiế t các yếu tô" sinh m ạch n hư yếu tô" lớn fibroblast a,b (aFG F, bFGF) yếu tô" kích thích sản sinh t ế bào nội mạc v.v

Khi m ất ức chê" tiếp xúc t ế bào người ta th ấ y tê" bào ung

th ư có h àn g loạt nh ữ n g th a y đổi như:

- Thay đổi tín h thâ'm

- Thay đổi tín h c h ấ t vận chuyển

- G iảm dính kết

- T ăng dính k ế t với lectin

- T hay đổi h o ạt động của nhiều enzym

- T hay đổi diện tích bề m ặt

- Biểu hiện n h ữ ng k h án g nguyên mới

- M ất m ột sô" k h án g nguyên nào đó

- Thay đôi cấu trú c glycoprotein

- Thay đổi cấu trú c glycolipid

nghiệm

Có th ể dựa m ột sô" th a y đổi điển h ìn h tro n g un g th ư để chẩn đoán, người ta gọi đó là n h ữ ng d ấu hiệu chỉ điểm hay gọi

là m arker

Bảng 1.2 Những marker chẩn đoán ung thư

PAP (Prostatic acid Phosphatase) Tiền liệt tuyến

Áp dụng các m a rk e r này để p h á t hiện, chẩn đoán tiên lượng, p h â n loại, định vị và cả điều trị ung th ư nữa

11

Chương 2

GEN UNG THƯ (ONCOGENE) VÀ

GEN ÁP CHÊ UNG THƯ (ANTIONCOGEN)

I QUÁ TRÌNH HÌNH THÀNH UNG THƯ

U ng th ư là bệnh tế bào sinh sản không được kiểm tra

H iện nay người ta đã tìm ra hơn 100 loại ung th ư khác n h au , như: ung th ư phổi, u n g th ư vú, ung th ư đại trà n g , ung th ư tuỵ, ung th ư gan v.v

T ế bào bình thư ờng khi bị biến dị và tr ả i qua n h iều giai đoạn để th à n h tế bào ung thư , người ta gọi đó là lý th u y ế t nhiều giai đoạn sinh ung thư

Sự biến dị này sẽ làm h o ạt hoá các oncogen và làm ức chế các gen áp chế u ng th ư (tum or su p p resso r genes) h ay còn gọi là

ức chế các gen k h án g oncogen (an ti - oncogenes)

Q uá tr ì n h h ìn h th à n h u n g th ư có th ể tóm t ắ t th e o sơ

đồ sau:

Các yếu tố môi trường tác động gồm:

- Các tác nhân hoá học.

Sơ đồ quá trình hình thành ung thư

Từ 2 - 7 biến dị thì mở đ ầu và tiến triê n một ung thư ác tính: t ế bào ung thư ác tín h tă n g bài tiế t yếu tô" sinh m ạch (angiogenesis), kích thích p h á t triể n m ạch cho ung thư Yếu tô" lớn fibroblast kích thích sản sinh tê" bào nội mạc (endothelial)

là m ột yếu tô" sinh m ạch m áu của ung thư Tê" bào u n g thư còn sản x u ấ t ra các enzym m étallo - p ro teases và collagénases để xâm lấn vào các tổ chức chung q u an h được dễ dàng

Mỗi loại u n g th ư th ì di căn vào m ột cơ qu an đặc trư ng Ví

dụ ung thư tiền liệt thì di căn vào xương, làm tăn g phosphatase

13

acid khi bệnh còn ỏ tiền liệt tuyến và tăn g phosphatase kiềm khi bệnh di căn vào xương U ng thư vú và phổi thì di căn vào não.

Hệ m iễn dịch n h ậ n diện các k h á n g nguyên lạ và chống lại các tế bào ác tín h Ví dụ dạng IL - 2 có tác dụng làm ung th ư trở về bình thường

II CHUYỂN HOÁ CHUNG CỦA CÁC CARCINOGEN

Carcinogen là nhữ ng th à n h p h ần hoá học gây ung thư Các carcinogen n h ư khói thuốc, chứa các c h ấ t benzo (a) pyren, nitrosononicotin, dim ethyl n itro sa m in v.v thức ăn nhiễm nấm mốc sinh ra aílatoxin - đặc b iệt aflatoxin B l, và các dung môi trong công nghiệp và n h à m áy n hư 2 - n ap h ty l am in, polychlorinated biphenyls

Các carcinogen này h o ạt động trự c tiếp hoặc gián tiếp,

H oạt động trực tiếp khi p h ản ứng vối nhóm nucleo - philic của acid nucleic H oạt động gián tiếp th ì được chuyển hoá tới carcinogen cuổì cùng C hẳng h ạ n polycyclic arom atic hydrocarbon, benzo (a) pyren, aflatoxin B l và các n itro sa m in các c h ất này nhò sự oxy hoá được xúc tác bởi hệ thông vận chuyển điện tử cytochrom P450

T ấ t cả carcinogen đểu gây biến dị gen, như ng không phải

tấ t cả các biến dị đều do carcinogen gây ra

D im eth y ln itro sam in là carcinogen m ột m ình Còn các châT khác đòi hỏi có tác n h â n phụ trợ để làm tă n g tín h carcinogen

Ví dụ: benzo (a) pyren nếu có m ặ t c h ấ t phụ trợ phorbol

m yristoyl accetat (châ't này không có tín h carcinogen) th ì lập tức làm ung th ư p h á t triể n ngay

N hư vậy benzo (a) pyren gọi là châ't mở đầu còn phorbol

m yristoyl a c e ta t là c h ất khởi động sinh u Vì vậy ung th ư ở người ta có th ể do nhiều tác n h â n phối hợp gây ra

C h ấ t khởi động sinh u làm th a y đổi biểu hiện gen và kích

th ích p h â n chia t ế bào H oạt động của phorbol e ste r được tru n g gian bởi h o ạt động của pro tein k in ase c Phorbol e ste r

h ìn h n hư là tậ p hợp của diglycerid và làm h o ạt hoá protein

Oncogen đóng vai trò chủ yếu trong sinh ung thư

1 Oncogen của virus

Oncogen được th ừ a n h ậ n đ ầu tiên ở v iru s ung thư gây ra biến

h ìn h t ế bào (viral oncogene)

1.1 Oncogen của virus sarcom rous (VSR)

VSR có 4 gen:

- G en gag: tạo a n tig en đặc hiệu nhân

- G en pol: tạo enzym re v e rtra n sc rip ta se

- G en env: tạo p rotein vỏ

- G en src: gây ra sarcom - đó là oncogen

Src là gen p ro tein - tyrosin - k in a se - có liên qu an đến vinculin tro n g dính k ế t tế bào và phosphotidyl inositol làm phosphoryl hoá các kên h tro n g quá trìn h mitose

1.2 Protein - tyrosin - kinase trong tế bào bình thường và tế bào ung thư

- P hosphotyrosin tro n g t ế bào b ình thường th ì th ấ p như ng tro n g t ế bào ung th ư th ì cao, khoảng 1%

- Các receptor của tế bào như receptor insulin, receptor yếu

15

tô" lón của da, yếu tô' lổn của tiểu cầu đều liên qu an với hoạt động của enzym này cả bình thường và khi biến dạng ung thư.

1.3 Oncogen của các retrovirus khác

Ngoài oncogen của RSV người ta còn p h á t hiện th ấ y có 20 oncogen khác từ các retro v iru s Đ ến m ột nử a sản phẩm của chúng là p rotein k in ase và h ầ u h ế t là loại ty ro sin (B ảng 2.1)

Bảng 2.1 Một số oncogen của retrovirus

O n c o g e n R e tro v iru s N g u ồ n

g ốc

S ản p h ẩm K h u trú

tro n g t ế bào

erythroblast

osis

Gà con Receptor của

EEF (factor lớn của da)

Màng bào tương

tes Félin SV Mèo PTK Màng bào

tương fos Murin SV Chuột nhắt Transcriptatio

n factor (AD - 1) phối hợp với jun

Nhân tê' bào

jun Avian SV Gà Transcription

factor phối hơp với fos

Nhân tế bào

sis Simian SV Khỉ PDGF (chuỗi

B) factor lớn của tiểu cầu

Màng bào tương

src Rous SV Gà PTK Màng bào

tương ras Murin SV Chuột Liên kết với

GTP có hoạt động GTP ase, điển hình AC

Màng bào tương

1.4 Proto oncogen

N hững oncogen có m ặ t tro n g t ế bào b ình thường gọi là protooncogen và sản phẩm của chúng qu an trọng trong biến hoá và các quá trìn h b ình thường khác

1.5 Proto oncogen được hoạt hoá thành oncogen

Trong tế bào, proto oncogen biến th à n h oncogen được h oạt hoá bởi các con đường khác nhau:

- Sự gài th êm prom otor vào

- G ài th êm en h a n c e r vào

Các oncogen t ế bào có th ể được phóng đại hoặc quá biểu hiện hoặc biến dị của nhữ ng gen tế bào b ình thường và chúng không phải là do nhiễm virus

Các pro tein th a m gia kiểm tr a sự lốn lên của tế bào gồm:

- Các yếu tô" lốn

- R eceptor của protein - tyrosin kinases

- Non - recep to r pro tein - ty ro sin kinases

- Ras

17

- P ro tein -serin /th re o n in kinase.

- P ro tein n h â n và các yếu tô" sao chép

- P rotein các ty lạp thể

Dưới đây là vị tr í h o ạt động của m ột sô” sản p hẩm oncogen

tế bào đã được p h á t hiện:

- Ở phía m ặ t ngoài của m àng bào tương có oncogen: ErbB:

- Ở tro n g m àng bào tương có oncogen: Fes, Fm s

- Ở m ặ t trong của m àng bào tương có: RET TrK, Abl, SrC, Ras

- Ở bào tương có: GIP, Mos, Raf

- Ở ty lạp th ể có: B cl2

- Ở n h â n tê bào có: Fos, J u n , Myb, Mys, p53, RAR

Và dưới đây là bản g giới th iệ u chức p h ậ n của các oncogen

và gen áp chê ung thư tro n g tê bào

- Oncogen của yếu tô” lớn (hst) liên q u an vối yếu tô” lớn của fibroblast được phóng đại nhiều lần tro n g ung th ư vú người

Sự biểu hiện tă n g lên của yếu tô' lớn này có th ể kích th ích tê' bào biến h ìn h th à n h ác tín h

- erbB2 h ay n eu protooncogen đồng n h ấ t với recep to r của các yếu tô” lớn của biểu bì th ì cũng được phóng đại tro n g ung

th ư vú và buồng trứ ng

Oncogen r e t và tr k cũng theo cơ chê” này gây ra ung th ư giáp trạ n g (xem bản g 2.2)

Bảng 2.2 Chức phận của các oncogen và gen áp chế ung thư

Gip, mos, raf NF1

Sự điểu hoà sao chép E2A, fos, jun myb,

myc

RB1, P53, WT1

- Src là oncogen đã được mô tả trong v iru s sarcom Rous là gen của sả n phẩm p ro tein tyrosin kinase

- Oncogen mos và ra f có pro tein là protein serin e/th reo n in

k in a se N hữ ng biến dị liên qu an đến h o ạ t động của các enzym nói trê n th ì có th ể dẫn đến biến h ìn h ung thư

- Các receptor hay nonreceptor eủa các protein tyrosin

k in a se xúc tác sự phosphorin hoá của phospholipase c - khiến enzym này được h o ạt hoá để xúc tác quá trìn h chuyên hoá

h ìn h th à n h diglycerid và inositol trip h o sp h a t 0 đây thế hiện

m ột cơ ch ế hợp lý, vì yếu tô" lớn và các oncogen p h á t huy tác

d ụ n g của chúng P ro tein tyrosin k in a se có th ể h o ạt hoá con đường v ận chuyển tín hiệu r a f để tạo ra hiệu quả kích thích sự lón lên

- N hững sản phẩm oncogen n h â n là nhữ ng yếu tô" sao chép

th ịn h h àn h

19

- s ả n p hẩm oncogen p ro tein G cũng được n ghiên cứu nhiều.

- Oncogen ra s được liên quan tới gen t ế bào b ìn h thư ờng và

p rotein ra s xảy ra tro n g t ế bào có n h ân

- H - ra s đồng n h ấ t với ra s của oncogen virus, N - ras (neural) và K - ra s (kirsten), ba proto oncogen n ày m ã hoá các protein giông h ệ t n h a u như ng lại tìm th ấ y trê n 3 nhiễm sắc

th ư ở người lớn và trẻ em dưới đây

- R as - proto oncogen có th ể biến hoá th à n h ra s oncogen qua một sự biến dị nhỏ R as oncogen được p h á t hiện ở ung th ư bàng quang của người Sự h o ạt hoá ra s proto oncogen do th a y

th ế v alin bằng glycin ở codon 12 Sự biến dị này làm giảm hoạt động ra s G TPase H oạt động GTP ase bị giảm bởi mỗi pro tein

m à protein đó duy trì h o ạt động của nó P ro tein ras có nhóm fasnesyl được buộc vào nhóm carboxyl tậ n và được tìm th ấ y ở phía ngoài của m àng plasm a Sự ức ch ế fasen y latio n ra s có vai trò trong hoá tr ị liệu ung thư Các ung th ư làn h tín h có quá trìn h proto oncogen ra s được h o ạ t hoá N hư vậy h o ạ t động của

ra s không đủ gây ra ác tín h Điều đó chứng tỏ tín h nhiều giai đoạn của sự tạo th à n h ung thư

- Myc cũng là sản phẩm của oncogen nh ân

Bảng 2.3 Oncogen và gen áp chế ung thư trong các loại ung thư

U n g th ư U n g th ư ở người lớn

Oncogen Gen áp chê'

ung thư

Ung thư vú c - myc, erb B2/neu RB1, p53

Ung thư trực tràng K - ras DCC, MCC, P53

Ung thư phổi K - ras, c - myc

1 - myc, n - myc

U n g th ư ở trẻ em

Bệnh bạch cầu abl, fms, myb, myc,

k - ras, N - ras src

Wilms (thận) myb, myc WT1

u nguyên bào thần kinh myb, myc, N - ras src

u nguyên bào võng mạc myc, src Rb1

Sarcom xương sis, src Rb1

3 Sự thay đổi vị trí proto oncogen và sự phóng đại

Sự th a y đổi vị tr í của gen trong nhiễm sắc th ể (translocation) có th ể làm th a y đổi sự điều hoà của nó Sự biểu

h iện tă n g lên của proto oncogen b ìn h thường có th ể dẫn đến biến h ìn h ác tín h

N hiễm sắc th ể ung th ư thư ờng có n h iều và thư ờng có sự chuyển đổi vị trí Các nhiễm sắc th ể b ấ t thường có th ể quan

s á t dưới k ín h h iển vi á n h sáng

21

Sự biến h ìn h ác tín h tạo nên ở tu ỷ xương tro n g bệnh bạch cầu m ạn tín h liên qu an với sự chuyển vị proto oncogen abl từ

vị tr í bình thư ờng ở nhiễm sắc th ể 22 A bl th ì m ã hoá pro tein tyrosin k in ase (PTK)

N hiễm sắc th ể P h ila d elp h ia là do sự chuyển vị proto oncogen từ nhiễm sắc th ể 9 lên nhiễm sắc th ể 22

Proto oncogen myc tro n g u lym pho B u rk itt là do chuyển vị

h ạn 40% n euroblastom a chứa 200 b ản sao gen n - myc

c - myc th ì được phóng đại tro n g ung th ư phổi

N eu th ì được phóng đại trong ung th ư vú

4 Các oncogen được liên kết với ung thư ở người

Dưối đây là bản g tóm t ắ t các oncogen được liên k ế t với ung

th ư ở người

Bảng 2.4 Sự liên kết của các oncogen với ung thư ở người

man dòng tuỷ bào bcl2 Sự sổng sót của

tế bào

Chuyển vị trí gen Ung thư nang

lympho Biell erb B2/reu Truncated

EGF receptor

Phóng đại gen Ung thư vú và

buong trứng fes Receptor của

PTK

Bệnh bạch cầu dống lympho và dòng tuỷ bào fms Factor kích thích

dòng macrophage

receptor của PTK

Ung thư vú và thận

hst Yếu tố lớn của

fibroblast

Ung thư vú

c - myc Protein nhân Phóng đại u lympho Burkitt,

ung thư vú, phổi

1 - myc Protein nhân Phóng đại

Ung thư đại tràng, phoi, tế bào B, bệnh bạch cầu dòng tiền tuỷ bào myb Protein nhân Ung thư đại tràng,

bệnh bạch cầu dòng tuỷ bào, bệnh bạch cầu dòng lympho raf Protein

K - ras Chuyến tín hiệu Biến dị điểm Ung thư đại tràng,

phoi, tuy, giáp trạng

23

ret Receptor của yếu

tô' lớn

Sắp xếp lại ADN Ung thư giáp

trang src Nonreceptor của

PTK

Ung thư não, leucemi, ung thư xương

trk Receptor của

PTK của yếu tô'

lớn thần kinh

Sắp xếp lại ADN Ung thư đại tràng,

ung thư giáp trang

sis Receptor của

Truncated PDGF

Ung thư tuỷ xương

5 Cơ chế hoạt động của các oncogen

Ba cơ ch ế sau đây - nhờ chúng m à các sản phẩm của các oncogen có th ể kích th ích sự lổn lên

5.1 Chúng có thể hoạt động trên những dấu vết chuyển hoá nội bào tham gia vào kiểm tra sự lớn lên mà không lệ thuộc vào các yếu tỏ' kích thích bên ngoài, chẳng hạn

- S ản phẩm Src h o ạ t động n hư là pro tein tyrosin k in ase

- S ản phẩm ra s h o ạt động n h ư là c h ấ t kích th ích h o ạ t hoá enzym ad en y lat cyclase

Mỗi sản phẩm đó đểu có th ể ả n h hưởng đến vấn để kiểm soát

sự phân chia mitose - m à 2 sản phẩm đầu tiên liên quan đến sự phosphorin hoá những protein chính trong sự điều hoà này

5.2 Các sản phẩm oncogen có thể bắt chước hoạt động của các yếu tố lớn polipeptid

5.3 Các sản phẩm oncogen có thể bắt chước receptor của mình được liên kết với những yếu tố lớn nào đấy (xem bản g các yếu tô' lớn ở dưối)

Sơ đồ dưới đây trìn h bày các cơ chế, bởi đó sả n p hẩm của

oncogen ả n h hưởng đến chuyển hoá và kích th ích sự lớn lên

của tê bào

PI: phosphatidyl inositol; PKC - protein k in a se C: PTK - protein tyrosin kinase; IP3: inositol trip h o sp h a t, DAG = dialycerol; G: protein G; AC - adenyl cyclase; ER = endoplasm ic reticulum

P hospholipase c th ì bị kích th ích bởi PDGF th u ỷ ph ân phosphatidyl inositol 4 - 5 bis (P) th à n h inosito tri(P ) (IP3) và diacylglycerol H ai thông tin th ứ hai này ả n h hưởng đến việc giải phóng cả nội bào và kích th ích h o ạt động p rotein k in a se c

để ả n h hưởng đến một lượng lớn các ph ản ứng t ế bào

Sự th u ỷ p h ân tiếp théo DAG nhò phospholipase A2 giải phóng r a acid arachidonic rồi p ro stag lan d in và leucotrien

th a m gia vào một sô" các h o ạt động sin h học

6 Các yếu tố lớn và oncogen có tác dụng tương hỗ trong mitogen

Hiện nay người ta cũng đã chứng m inh được các yếu tô" lớn và oncogen có tác dụng tương hỗ ở một sô" con đường, chẳng hạn:

Chuỗi B của PDGF có tiểu cầu chứa 109 acid am in có h o ạt động sinh học là kích thích sự lốn lên của tê bào m esenchim al

và t ế bào glial th ì oncogen V - sis làm m ã hoá 100 acid am in của chuỗi B này

- V - erb - B có cấu trú c giông receptor của yếu tô" lốn của tê" bào da (EGF) Đ iều đó gợi ý receptor của EG F được m ã hoá oncogen V - erb - B v.v

Bảng 2.5 Một số yếu tố lớn nguồn gốc và chức năng

C á c y ế u t ố lớn (G F ) N g u ồ n g ốc C hứ c n ăn g

EGF Nước bọt chuột Kích thích sự lớn lên

của tế bào da và biểu rnò

Erythropoietin Thận, đường niệu phát triển các tế bào

Interleukin 1 (IL - 1) Dịch sau nuôi cấy Kích thích sự lớn tế

bào T sản xuất IL - 2

Interleukin 2 (IL - 1) Dịch sau nuôi cấy Kích thích sự lớn tế

bào T Yếu tố lớn tế bào thần

G en áp ch ế ung th ư h ay còn gọi là gen áp chế gen ung thư

th ì có th ể gây ra ung thư B ình thường nhữ ng sản phẩm của

27

gen này phong b ế sự lớn lên không bình thư ờng và biến h ìn h của các tế bào ác tín h

G en áp chê ung th ư là gen lặn và cả h a i b ản sao của gen

áp chê ung th ư diploid qua biến dị th ì cho phép biến h ìn h ác tín h Còn đối với oncogen th ì đó là gen trội và biến h ìn h ác tín h chỉ cần một biến dị thôi

1 Một số gen áp chế ung thư đã biết

Dưới đây chúng ta có th ể kể ra m ột sô" gen áp ch ế u n g thư

1.1 Nguyên bào võng mạc (Retinoblaastoma - RB 1 )

Đây là ung th ư ác tín h hiếm gặp ở trẻ em Di tru y ề n chiếm tối 40% Còn lẻ tẻ, ròi rạc chiếm 60% Locus R B l trê n nhiễm sắc th ê 13q bị biến dị gây ra bệnh điển h ìn h là u nguyên bào võng m ạc đó là ung th ư nguyên bào võng m ạc - tiề n t ế bào của

bộ p h ậ n n h ậ n sáng tro n g võng mạc B ệnh này còn xảy ra ở nhiều cơ quan Bên cạnh võng m ạc th â y còn gây ung th ư ở tuỷ xương, nguyên bào sợi, da, tiền liệ t tuyến, phổi, do gen n ày bị biến dị, gen này sản x u ấ t ra pro tein n h â n 110 KDa - làm nhiệm vụ phosphorin hoá ADN ở giai đoạn s tro n g chu kỳ

p h ân chia t ế bào Khi ở dạng phosphorin nhẹ th ì ức ch ế p h ân chia tế bào, còn ở dạng phosphorin hoá nặn g th ì không ức chế

P ro tein không bị phosphorin th ì liên k ết vối yếu tô" sao chép và làm th a y đổi biểu hiện gen và được bao gồm tro n g điều hoà chu

kỳ p h â n chia tế bào Một sô" đặc trư n g eủ a gen này và sản

p hẩm của nó có th ể chỉ ra ở bản g 2 1.

1.2 Gen WT1

Gen gây ung thư th ậ n trẻ con W ilm s được liên k ế t với sự

m ấ t h ay k h u y ết ADN

WT1 chứa 4 m otif finger kẽm liên k ế t với ADN và điều hoà sao chép gen đặc hiệu WT1 có th ể áp ch ế sao chép các yếu tô" lớn được chọn lọc và h o ạ t động này được tín h đến h o ạt động áp

ch ế u n g thư

1.3 Gen NF1

Gen NF1 (neurofibromin) gồm 270 - 390kb m à m ARN eủa

nó là 11 - 13kb, còn protein của nó là 330 kda Sự biến dị gồm cả

cơ ch ế chuyển vị, mâ"t hay gài thêm vào Gen NF1 biểu hiện trong nhiều cơ quan bình thường nhưng biến dị r ấ t phức tạp s ả n phẩm gen này làm hoạt hoá sự thuỷ phân GTP phụ thuộc ras

Sự giảm h o ạt động GTP ase tro n g bệnh u xơ th ầ n kinh có

th ế d ẫn đến tă n g h o ạt động ra s và điều này dẫn đến biến hình

ác tín h qua sự giảm con đường chuyển tín hiệu raf

1.4 Gen p.53

S ản phẩm của gen p.53 có trọ n g lượng p h ân tử là 53 kda

n ên nó có tên n h ư thế

G en này nằm trê n cánh tay ng ắn của nhiễm sắc th ể 17 Nó

bị ức ch ế bởi biến dị điểm P ro tein p.53 bình thường có th ể bị

ức ch ế bởi sự h ìn h th à n h phức hợp với protein tê bào hay bởi

sự th u ỷ p h ân protein O ncoprotein được sản x u ấ t bởi virus tạo

u n h ú khi k ế t hợp th ì làm thoái hoá p.53 - là một ví dụ

Sự m ấ t chức p h ậ n p.53 xảy ra ở 70% ung th ư đại tràn g , 50% ung th ư phổi và 40% ung th ư vú

Sự th a y đổi p.53 xảy ra ở gần m ột nử a số’ ung th ư có ở người Đó là dấu hiệu biến đổi hoá sinh qu an trọng nhất

29

Bảng 2.6 Những đặc trưng chính của gen BR1

1 Đó là antioncogen (hay còn gọi là tumor suppressor gene) Sự ức chế nó dẫn đến kiểm tra sự lớn lên.

2 Do hai biến dị: một trong tế bào sinh dục và một trong tế bào retinoblast.

4 Sản phẩm eủa gen là protein prb: 110kda.

5 Prb là phosphoprotein nhân - mà sự phosphorin hoá của nó thì điều hoà chu kỳ phân chia tế bào.

6 Prb liên kết với protein virus nào đó (như antigen T của s v 40) thì hình thành phức họp không hoạt động, nghĩa là không được phosphorin hoá ở giai đoạn GO hay G1.

7 Prb điều hoà sự sinh sản bởi liên kết với factor sao chép (E2F) làm hoạt động ở phase s - như vậy làm chậm chu kỳ phân chia tế bào.

Bảng 2.7 Những đặc trưng chính của gen p.53

1 Gen p.53 khu trú ở cánh tay ngắn của Chromosom 17.

2 Sản phẩm gen p.53 là phosphoprotein nhân có 53kda nên gọi là p.53.

3 P.53 liên kết với những đặc hiệu trong ds ADN.

4 P.53 có 3 chức năng trong điều hoà gen phân chia tế bào

Chất hoạt hoá sự sao chép trong phân chia tế bào.

Chất hoạt động ở điểm biên đạo G1 của chu kỳ tế bào (nếu có

sự hư hại ADN do u v , hoạt động p.53 tăng, làm ức chế sự phân chia và kéo theo là tăng sửa chữa.

Tham gia mở đầu hiện tượng appotosis trong hầu hết các mô trưởng thành, cho nên dùng trong điều trị ung thư.

5 P.53 liên kết với các protein khác nhau của virus hình thành phức hợp không hoạt động Do đó virus áp chế p.53 và sinh ung thư.

6 Những biến dị trong gen p.53 dễ thấy trong ung thư ỏ người, đặc biệt ung thư đại tràng, vú, phổi.

80% biến dị p.53 là biến dị m issense gây ra do m ột acid

am in bị th a y th ê bởi m ột acid am in khác

P.53 th ì kh u tr ú tro n g n h â n và có thê bị phosphorin hoá P.53 liên k ế t với ADN làm nó có th ể bị gẫy trong sự lớn lên và

p h â n chia tê bào, ngăn cản sự phóng đại không có quy tắc và

sự biến dị ADN - và đưa tê bào vào con đường p h á huỷ đã được chương tr ìn h hoá - apptosis

A ppotosis - là sự chết tế bào được chương trìn h hoá xảy ra bình thư ờng khi bào th a i, khi p h á t triể n và cả khi đời sông trư ở ng th à n h Sự h ư hỏng apoptosis eó th ể làm p h á t động sự sống sót của các tế bào không th ích hợp và p h á t triể n các tế bào u n g thư , áp ch ế sự chết t ế bào được chương trìn h hoá bởi

c h ấ t làm biến dị p.53 có th ể dẫn đến ung thư

T ừ p.53 cũng có th ế tổng hợp ra p.21 - một protein làm ức chế phức hợp enzym k in a se protein phụ thuộc cỵclin Do đó làm t ế bào không qua được điểm biên đạo chuyển giai đoạn tro n g chu kỳ p h ân chia t ế bào

Sự biến hình ác tín h đòi hỏi sự biến dị của vài gen và con đường nhiều giai đoạn được bao gồm trong sản x u ất các oncogen

và loại bỏ các gen áp chế ung thư Sự m ất cả gen RB1 và p.53 và

sự hoạt hoá proto oncogen th à n h oneogen đã được chứng m inh trong ung th ư vú và phổi ở người trưởng thành Dưới đây có thể tóm tắ t một sô" đặc trư n g chính của p.53 (bảng 2.7)

1.5 Gen áp chế ung thư FAP

G en FAP đó là gen fam ilial adenom atöse polyposis, nó

p h á t triể n polyp trong đại tràn g

G en FAP k h u tr ú trê n cán h ta y dài của nhiễm sắc th ể 5 Người ta th ấ y có 2 gen AP và MCC trong bệnh này Cơ ch ế còn chưa rõ lắm

1.6 Gen áp chế ung thư DCC

Gen DCC là gen được p h á t hiện trong ung th ư trự c tràn g

31

s ả n phẩm của gen này là tậ p hợp nhữ ng phân tử dính kết Gen này bị áp chế th ì tế bào ung th ư dễ di căn n h ư tro n g ung

th ư đại tràn g

1.7 Gen áp chế ung thư bc12

Gen này p h á t triể n tro n g u lym pho bởi phong b ế chương trìn h chết, s ả n phẩm của gen này k h u tr ú ở m àng tro n g ty lạp thể Cơ ch ế tê bào gồm trong opoptosis và vai trò của gen b c l2 trong quá trìn h này còn ehư a rõ

H iện nay người ta còn p h á t hiện một sô gen áp chê u n g th ư khác nữa

2 Các gen áp chế ung thư biến dị trong mô hỉnh ung thưtrực tràng

- H ầu h ế t ung thư trự c trà n g là u tu y ến (adenom a) U ng thư này p h á t triể n theo nhiều giai đoạn và phải cần 5 - 6 gen biến dị để p h á t triể n th à n h ác tín h

- N hững đặc trư n g chính của p h á t triể n n ày n h ư b ản g tóm

t ắ t sau: (bảng 2.8)

Bảng 2.8 Tóm tắt những đặc trưng chính của

sự phát triển ung thư trực tràng

Trải qua nhiều giai đoạn.

Biến dị 3 gen áp chế ung thư trên nhiễm sắc thể 5, 18 và 17 (ỏ

5 có FAF, ở 18 có DCC và ở 17 có p.53).

Sự biến dị và hoạt hoá tiếp có oncogen ras trên nhiễm sắc thể 12.

ít ra có 4 gen và có khi 5 hay 6 gen bị biến dị hoặc hơn và trong

đó gen áp chê' ung thư b| ảnh hưởng nhiều hơn oncogen.

Cơ chế chính xác của sự thay đổi không quan trọng như là sự tích tụ của thay đổi.

Những biến dị cộng thêm thì cần thiết để cho phép ung thư phân tán và di căn.

Có th ể tóm tắ t quá trìn h p h á t triể n ung th ư trự c trà n g dưới sự phối hợp oncogen và a n ti - oncogen n h ư sơ đồ dưới đây:

bào biểu mô

y Adenoma cuối cùng

Biến đổi khác

Di căn Carcinoma < r

Sơ đồ quá trình phát triển ung thư trực tràng

3 3

Chương 3

CÂC TÃC NHÂN GÂY UNG THƯ CÁC PHƯDNG PHÁP CHẨN ĐOÁN,

PHỒNG VÀ ĐIỂU TRỊ UNG THƯ HIỆN NAY

I NHỮNG TẤC NHÂN GÂY RA UNG THƯ

N hững tác n h â n được coi là ngụyên n h â n gây r a ung th ư

có nhiều loại như ng hiện nay có th ể p h ân chia th à n h 2 loại lớn

n h ư sau: loại tự n h iên (n atu re) và loại h ậ u th à n h (epigene)

L oại tự n h iên

(d o lỗ i gen từ lúc mới s in h ra)

L oại hậu th à n h

Ung thư xảy ra ở trẻ nhỏ mang các

gen bất thường lúc mới sinh ra ví

dụ như:

u xơ thần kinh (Neurofibromatosis)

liên quan đến gen NF2.

Thận phôi (Nephro - blastoma) liên

quan đến gen WTI v.v

Hút thuốc lá.

Uống rượu.

Thuốc phiện.

Thức ăn mỡ.

Thức ăn nhiễm aílatoxin.

Nhiễm vi khuẩn và vlrus.

Người ta còn p h â n biệt th à n h 4 loại nguyên n h â n theo kiểu khác:

- N guyên n h â n sinh học

- N guyên n h â n v ậ t lý

- N guyên n h â n hóa học

- N guyên n h â n di truyền

Dưới đây chúng tôi sẽ giới th iệu các loại nguyên n h ân này

và các chương tiếp theo sẽ p h ân tích tỉ mỉ về cơ chế ph ân tử gây bệnh của chúng

1 Nguyên nhân sinh học

1.1 Sự nhiễm ký sinh trùng

Người ta th ấ y ở vùng C hâu Á và C hâu Phi các ung th ư bàng quan, ung th ư trự c tràn g , ung th ư gan và đường m ật th ì có liên quan tới bệnh ký sinh trù n g - như sán m áng và sán lá gan

1.2 Nhiễm khuẩn helicobacter - pylori

C n g th ư dạ dày có liên quan tới nhiễm k h u ẩ n helicobacter pylori Sự nhiễm k h u ẩ n vùng m àng nh ầy dạ dày xảy ra ở tuổi trẻ và gây ra viêm h a n g vị và loét h à n h tá tràn g Điều đó dẫn tói viêm dạ dày th iểu dưỡng và loạn sản đường ru ộ t rồi cuối cùng d ẫn đến ung th ư dạ dày Điều trị k h án g sinh có th ể loại trừ nhiễm k h u ẩ n và dẫn tới làm giảm tỷ lệ ung thư

Song người ta còn th ấ y helicobacter pylori có th ế gây ra u lym pho dạ dày (gastric lym phom as) N hững th ù y lym phom a

th ì râ't đặc trư n g cho h ình ả n h của viêm dạ dày helicobacter Loại trừ sự nhiễm k h u ẩ n có th ể làm cho u lym pho đó thoái lui hoặc bị m ấ t đi

1.3 Sự nhiễm khuẩn mạn tính

3 5

Sự nhiễm k h u ẩ n m ạn tín h gây u n g th ư th ì không rõ như ng người ta th ấ y tro n g ru ộ t có vi k h u ẩ n thự c v ậ t (bacterial flora) cũng như tro n g bàn g quang, ở đây sự nhiễm k h u ẩ n m ạn tín h

có th ể được kèm theo bởi sự h ìn h th à n h các c h ấ t n itro sa m in gây ung thư

1.4 Sự nhiễm virus viêm gan B

Vaccin chống bệnh nhiễm gan B bây giờ được biết là một loại vaccin chổng ung th ư gan 0 các nước C hâu Á và C hâu Phi ung th ư gan được biết khởi đầu là do virus viêm gan B nên khi chủng vaccin này cũng có k h ả năn g làm giảm tỷ lệ ung th ư gan

1.5 Nhiễm virus papiloma ở người

K hi sử dụng vaccin chông lại cạc tác n h â n ung th ư của

v iru s tạo u nhú, người ta có th ể loại trừ được ung th ư cổ tử cung, tử cung và âm đạo, th ậ m chí cả u n g th ư dương vật, h ậu môn Khi dùng vaccin người ta cũng th â y giảm cả tỷ lệ u n g th ư miệng, th a n h qu ản và da Sự m iễn dịch hóa với nh ữ n g đoạn gen của loại u n h ú đặc hiệu cũng đã được chỉ ra ở động v ậ t - cách đây không lâu trưốc khi có vaccin xử tr í cho người

1.6 Nhiễm virus Epstein Barr (EB)

Ngày nay người ta th â y virus EB có m ặ t ở kh ắp nơi, như ng gen của nó có tro n g bệnh u lym pho B u rk itt, un g th ư vòm, hội chứng ung th ư leucem ia lym phom a tế bào T trưởng th à n h , Sarcom a - K aposi v.v Người ta cũng đan g tìm ra vaccin chông lại nó và đã th ử trê n khỉ

1.7. Nhiễm virus loại ARN - gây bệnh viêm gan c

Người ta th ấ y v iru s này cũng gây ra u n g th ư gan và để loại trừ nó cũng không dễ dàng

P hóng xạ ion được xác đ ịnh gây ra khoảng 4% ung thư ,

h ầ u n h ư do phóng xạ tự n h iê n từ nhữ ng radon trong không khí, tia vũ tr ụ từ không gian b ên ngoài, từ h ạ t phóng xạ, đá,

đ ất, nguyên v ậ t liệu xây dựng và từ sự phóng xạ bên tro n g các nguyên tô" kali, chì, poloni có tro n g thức ăn

Nồng độ radon trong n h à có th ể th a y đổi h à n g tră m lầ n và tia n ày có th ể th a y đổi h à n g tră m lầ n và tia này có th ể giảm đi khi được thông gió có q u ạ t và m áy điều hòa n h iệ t độ U ng th ư phổi của qu ản g đại qu ần chúng được gây ra bởi radon th ì hãy còn b àn cãi

2.2 Tia cực tím

Tia cực tím của á n h sàng m ặ t tròi gây ra u hắc sắc tô' và ung th ư t ế bào nền (basal cell carcinom a) của da Trưốc đây ung th ư da th ì người ta còn nghĩ tới th a n , nhự a đường, hắc tín

u hắc sắc tô' được tă n g lên ở qu ần th ể da trắ n g đặc b iệt khi bị vẩy nến

H iện nay đã có bằng chứng là tia cực tím cũng liên quan đến cả bện h u lym pho - non - hodgkin và leukem ia lym phatic

m ạn tín h và điều đó có th ể giải thích được bằng môi liên quan giữa tia uv với hệ thông m iễn dịch

2.3 Sóng có tần số radio và các sóng tần số cực thấp

U ng th ư não có th ể xảy ra khi dùng điện thoại cầm tay

3 7

Trong n h à khi có điện th ế cao th ì có k h ả n ă n g sinh ra trư ờng điện từ ở mức 0.2 tT) Trường điện từ này có th ể tă n g lên gấp đôi và gây nguy cơ bệnh bạch cầu ở trẻ nhỏ.

H iện nay đã có bằng chứng rằ n g bệnh nghề nghiệp có mức sóng tương tự có th ể tă n g nguy cơ leucem ia và bệnh u n g th ư não ở người lớn

3 Nguyên nhân hoá học

N guyên n h â n hoá học gây un g th ư th ì r ấ t nhiều, trước h ế t

có th ể kể ra: các c h ất tro n g thuốc lá rượu, các c h ấ t sin h ra tro n g thứ c ăn do n ấu nướng, các nội tiế t, các thuốc chữa bệnh, các c h ất có tro n g môi trư ờng nghề nghiệp, các thuốic trừ sâu, nước uống b ẩn v.v

3.1 Thuốc lá

Thuốc lá có khoảng ít n h ấ t 50 c h ấ t đã được b iế t là gây ra ung th ư trê n các động v ật thực nghiệm tro n g đó gồm có châ't poloni h o ạ t động phóng xạ, 1 - benzen, 2 n a p h th y lam in , 4

am inobiphenyl, nhữ ng polycylic arom atic hydrocarbon và các nitro sam in

H ú t thuốc lá thường gây ra un g th ư phổi, môi, m ũi, họng, thực quản, th a n h quản, dạ dày, tuỵ, bàn g quang, th ậ n , gan,

h ậu môn v.v

3.2 Rượu

Trưóc đây người ta cho là ph ụ nữ uống rượu dễ bị ung th ư

vú có lẽ bởi sự can thiệp của chuyển hoá oestrogen, m à còn cả ung th ư ta i, thực quản, th a n h q u ản và gan v ề gan th ì đầu tiên gây xơ gan vì nghiện rượu, sau đó chuyển sang un g th ư gan Rượu uống r ấ t ít h àn g ngày có th ể làm giảm tỷ lệ bệnh tim th iế u m áu cục bộ tới 40%

3.3 Thức ăn được bảo quản muối hoặc thức ăn ngấm muối

Thức ăn loại này dễ gây ung th ư dạ dày, song người ta cũng không hiểu do m uôi h ay do nhiễm b ẩn vi kh u ẩn Ổ phía

N am T ru n g Quốc cá muôi có liên quan c h ặt chẽ với ung th ư vòm họng, đặc biệt nếu được ă n chúng từ lúc nhỏ U ng th ư vòm còn liên q u an đến nhiễm v iru s E psteine B arr

3.4 Thức ăn có nấm phát triển

N ấm A spergillus n av u s dễ p h á t triể n ở lạc, có ch ất aflatoxin dễ gây ung th ư gan tro n g sự phôi hợp vói v iru s viêm gan B

T h ịt cá nướng n h iề u tạo ra nh ữ n g ch ất dễ gây ung thư:

n itro sa m in , heterocyclic am ines fu ran và các polycyclic aro m atic hydrocarbon

3.7 Các chế phẩm nội tiết tố

D ùng nội tiế t tô" tr á n h th a i cũng có th ê dẫn đến ung thư

n h ư ung th ư trự c tràn g , ung th ư vú, ung th ư bìu, ung thư buồng trứ n g v.v

3.8 Các dược phẩm sử dụng điều trị một số bệnh

Các nội tiết tố, các kháng sinh và một số thuốc khác sinh ra nitrosam in dùng nhiều và lâu dài đểu có khả năng sinh ung thư

3 9

3.9 Các chất sinh ra từ nghề nghiệp và nhiễm bẩn

T han, n h ự a đường, hắc ín và các am in thơm gây cho công

n h â n cạo ống khói, công n h â n làm đường dễ bị m ắc ung th ư các loại

Sự đốt cháy c h ấ t th ả i bỏ sinh ra dioxin và các d ẫn x u ấ t của nó C ác-chất này dễ gây biến dị và sinh ung thư

3.10 Các thuốc trừ sâu diệt cỏ

Các châ't trừ sâu d iệt cỏ nhiễm b ẩn vào đất, thức ăn cũng đều là c h ất carcino gen

3.11 Nước uống nhiêm bẩn

Nước nhiễm trih a lo m e th a n e s được gây ra bởi h o ạ t động của c h ấ t chlorin và c h ấ t b ẩn vô cơ có th ể dễ gây ung th ư bàng quang

4 Nguyên nhân do lỗi gen di truyền

M ột loại bệnh ung th ư xảy ra từ lúc mớl sinh là do khiếm

k h u y ế t của nhữ ng gen sửa chữa ADN B ảng 3.1 dưới đây chỉ ra các bệnh đó U ng th ư vú và buồng trứ n g xảy ra m uộn hơn trong cuộc đời th ì m ang gen BRCA 1 và 2 U ng th ư trự c trà n g liên k ế t vối k h u y ết tậ t của n h ữ n g gen sửa chữa ADN n hư

hM S2 và hM L l