Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm PIVKA II ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tại bệnh viện bạch mai

Trong những năm vừa qua Bộ Y tế đã ban hành Hướng dẫn chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan với hình ảnhkhối u điển hình trên phương diện chẩn đoán hình ảnh siêu âm, chụp cắt lớp vi tính,

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƢỢC

HOÀNG THỊ NHÀN

NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM

SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM PIVKA-II

Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ BIỂU

MÔ TẾ BÀO GAN TẠI BỆNH VIỆN

BẠCH MAIKHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

Hà Nội - 2018

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƢỢC

HOÀNG THỊ NHÀN

NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM PIVKA-II

Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ BIỂU

MÔ TẾ BÀO GAN TẠI BỆNH VIỆN

BẠCH MAIKHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

LỜI CẢM ƠN

Qua quá trình học tập và nghiên cứu hoàn thành khóa luận, tôi xin bày

tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:

Ban chủ nhiệm khoa, Phòng đào tạo, Bộ môn Liên chuyên khoa Khoa

Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình hoàn thành khóa luận

TS BS Nguyễn Quang Hùng – Phó Giám đốc Trung tâm Y học hạt

nhân và Ung Bướu Bệnh viện Bạch Mai, là người đã tận tình giúp đỡ, dànhnhiều thời gian và công sức để hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong suốt quátrình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

PGS TS Lê Thị Luyến – Chủ nhiệm bộ môn Liên chuyên khoa Khoa

Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội, người đã hết lòng giúp đỡ, dạy bảo và tạo

điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể cán bộ Trung tâm Y học hạt nhân vàUng bướu, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ Bệnh viện BạchMai đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè đã luônbên cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi xin ân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 08 tháng 05 năm 2018

Sinh viên

Hoàng Thị Nhàn

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AASLD Hiệp hội nghiên cứu ung thƣ gan của Mỹ

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cơ chế hình thành Prothrombin và PIVKA-II 8

Hình 1.2 Phác đồ hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan theo AASLD 2011 16

Hình 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 20

Hình 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 20

Hình 3.3 Các yếu tố nguy cơ của ung thư biểu mô tế bào gan 21

Hình 3.4 Phân bố bệnh nhân theo thang điểm Child-Pugh 22

Hình 3.5 Phân bố bệnh nhân theo cấu trúc u gan trên siêu âm 25

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Triệu chứng lâm sàng 22

Bảng 3.2 Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM 23

Bảng 3.3 Phân loại giai đoạn bệnh theo Barcelona 23

Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo số lượng khối u 24

Bảng 3.5 Phân bố bệnh nhân theo vị trí khối u gan 24

Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo kích thước khối u 25

Bảng 3.7 Phân bố nồng độ PIVKA-II ở bệnh nhân UTBMG 26

Bảng 3.8 Giá trị nồng độ PIVKA-II theo kích thướ c khối u tại các đường bách phân 25%, 50%, 75% 26

Bảng 3.9 Giá trị nồng độ AFP theo kích thước khố i u tại các đường bách phân 25%, 50%,75% 27

Bảng 3.10 Giá trị nồng độ PIVKA-II th o s ố lượng khối u tại các đường bách phân 25%, 50%, 75% 27

Bảng 3.11 Giá trị nồng độ AFP theo số lượng khối u tại các đường bách phân 25%, 50%, 75% 28

Bảng 3.12 Giá trị nồng độ PIVKA-II theo giai đoạn Barcelona tại các đường bách phân 25%, 50%, 75% 29

Bảng 3.13 Giá trị nồng độ AFP theo Giai đoạn Barcelona tại các đường bách phân 25%, 50%, 75% 29

Bảng 3.14 Giá trị nồng độ PIVKA-II theo sự có mặt của huyết khối tĩnh mạch tại các đường bách phân 25%, 50%, 75% 30

Bảng 3.15 Giá trị nồng độ AFP theo sự có mặt của huyết khối tĩnh mạch tại các đường bách phân 25%, 50%, 75% 30

MỤC LỤC

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 3

1.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 3

1.1.1 Đặc điểm dịch tễ 3

1.1.2 Một số yếu tố nguy cơ 3

1.2 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 6

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 6

1.2.2 Xét nghiệm PIVKA-II 7

1.2.3 Chẩn đoán xác định 12

1.2.4 Chẩn đoán giai đoạn 12

1.3 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT 15

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 17

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

2.2.1 Thiết kế nghiên c ứu 17

2.2.2 Nội dung nghiên c ứu 17

2.2.3 Phương pháp tiến hành 18

2.2.4 Xử lý và phân tích số liệu 19

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ 20

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 20

3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 20

3.1.2 Các yếu tố nguy cơ 21

3.1.3 Triệu chứng lâm sàng 21

3.1.4 Phân loại giai đoạn 22

3.1.5 Đặc điểm khối u 24

3.2 ĐẶC ĐIỂM CỦA XÉT NGHIỆM PIVKA-II 25

3.2.1 Phân bố nồng độ PIVKA-II 25

3.2.2 Tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với kích thước khối u 26

3.2.3 Tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với số lượng khối u 27

3.2.4 Tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với giai đoạn bệnh theo Barcelona 28

3.2.5 Mối tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với sự ó mặt của huyết khối tĩnh mạch 29

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 31

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 31

4.1.1 Tuổi và giới 31

4.1.2 Các yếu tố nguy cơ 31

4.1.3 Triệu chứng lâm sàng 33

4.1.4 Phân loại giai đoạn 34

4.1.5 Đặc điểm khối u 35

4.2 ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM PIVKA-II 37

4.2.1 Phân bố nồng độ PIVKA-II 37

4.2.2 Tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với kích thước khối u 37 4.2.3 Tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với số lượng khối u 38

4.2.4 Tương quan giữa n ồng độ PIVKA-II, AFP với giai đoạn Barcelona 39 4.2.5 Tương quan giữa n ồng độ PIVKA-II, AFP với huyết khối tĩnh mạch 39 KẾT LUẬN 40

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan là một dạng của ung thư gan nguyên phát,nguồn gốc được hình thành và phát triển từ tế bào gan Theo GLOBOCANnăm 2012, trên thế giới ước tính có khoảng 782.000 trường hợp ung thư ganmới mắc và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 2 Tại Việt Nam, ungthư biểu mô tế bào gan là loại bệnh ung thư phổ biến, ghi nhận tại ung thư

Hà Nội giai đoạn 2001-2010 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh c uẩn theo tuổi ở nam là23,6/100.000 dân, đứng hàng thứ 3; ở nữ là 6,3/100.000 dân, đứng hàng thứ 8[6]

Hầu hết bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được chẩn đoán ở giaiđoạn muộn, tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong tương đương nhau Việc sàng lọc pháthiện bệnh sớm, xử trí kịp thời là cần thiết nhằm cải thiện chất lượng sống, kéodài thời gian sống thêm cho người bệ h [56] Trong những năm vừa qua Bộ Y tế

đã ban hành Hướng dẫn chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan với hình ảnhkhối u điển hình trên phương diện chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp cắt lớp

vi tính, chụp cộng hưởng từ), có tiền sử viêm gan và nồng độ AFP>400 ng/ml.Tuy nhiên trên 40% bệnh nhân ung thư gan có nồng độ AFP trong giới hạn bìnhthường, phần lớn giai đoạn sớm của bệnh nồng độ AFP không phản ánh rõ độnhạy, độ đặc hiệu [48] Hơn nữa, nồng độ AFP cao có thể thấy trong các bệnh nhân

xơ gan hoặ c viêm gan mạn tính [115] Vì vậy cần bổ sung một số marker sinh học

tr ng ung thư biểu mô tế bào gan với độ nhạy, độ đặc hiệu có giá trị giúp chẩn đoánchính xác hơn

Xét nghiệm PIVKA-II là định lượng dấu ấn sinh học có ý nghĩa thựctiễn trong ch ẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan PIVKA-II hay des-gamma-carboxy prothrombin (DCP) là prothrombin bất thường tạo ra do thiếu hụt

n óm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tử acid glutamic nằm ở phía đầuamin của prothrombin, nó làm giảm khả năng gắn kết với ion Ca2+ của pothrombin và đảo lộn quá trình đông máu bình thường Vai trò của PIVKA-

II được Libmen HA và cộng sự lần đầu tiên công bố năm 1984 [75]

Tại Bệnh viện Bạch Mai và nhiều bệnh viện lớn trên cả nước đã tiến hànhtriển khai thường quy xét nghiệm PIVKA-II trên mẫu huyết thanh cho bệnhnhân và những người có nguy cơ cao mắc ung thư biểu mô tế bào gan đã manglại giá trị cao trong chẩn đoán Tuy nhiên, cho đến nay chưa mộ t nghiên cứunào phân tích chi tiết về đặc điểm của xét nghiệm PIVKA-II ở bệnh nhân ungthư biểu mô tế bào gan Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:

“Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm PIVKA-II ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tại Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai.

2 Nhận xét mối liên quan giữa nồng độ PIVKA-II của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai với một số yếu tố.

Âu và Micronesia UTBMG là nguyên nhân thứ 2 gây tử vong liên quan đếnung thư trên toàn thế giới, ước tính gần 746.000 người chết vào năm 2012(chiếm 9,1% tổng số người chết do ung thư) và phân bố theo vùng địa lý của

tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong là như nhau [66]

1.1.1.2 Tại Việt Nam.

UTBMG đứng v ị trí thứ 3 về tỷ lệ mắc ở nam, đứng thứ 8 ở nữ giới, tỷ

lệ mắc ở nam và nữ tương ứng là 23,6 và 6,3/100.000 dân Mỗi năm cókhoảng 11,691 ca mới mắc, ước tính đến năm 2020 con số này là 14.043 ca[6] Theo ghi nhận tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là 19,8/100.000 dân xếpthứ 3, nữ là 4,8/100.000 dân đứng hàng thứ 8 [1] Ở thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệmắc ung thư gan chuẩn theo tuổi ở nam và nữ lần lượt là 25,3 và 5,9/100.000 dân[34]

1.1.2 Một số yếu tố nguy cơ

1.1.2.1 Xơ gan.

UTBMG là một bệnh lý phức tạp có liên quan với nhiều yếu tố nguy cơ.Phần lớn các trường hợp phát triển trên nền gan xơ, do vậy xơ gan được coi là

yếu tố nguy cơ quan trọng nhất để hình thành UTBMG Khoảng 5-30% bệnhnhân xơ gan phát triển thành UTBMG sau 5 năm [102, 38] Quá trình xơ ganthúc đẩy sự tái tạo của tế bào gan Trong quá trình tái tạo này có nh ững thayđổi về gen và có sự hoạt hóa các gen gây ung thư, bất hoạt các gen s ửa chữahoặc gen kìm hãm ung thư Các hiện tượng này dẫn đến sự tăng tổng hợpADN và sắp xếp lại cấu trúc ADN, làm tăng nguy cơ chuyển dạng ác tính của

tế bào gan [2] Tuy nhiên UTBMG cũng có thể phát sinh trực tiếp dưới tácđộng của các yếu tố nguy cơ mà không trải qua giai đoạn xơ gan

1.1.2.2 Virus viêm gan B (HBV).

Khoảng 50% các trường hợp UTBMG trên thế giới liên quan đến viêmgan B mạn tính [55, 100] Chen và cộng sự đã chứng minh rằng nguy cơ pháttriển UTBMG tương ứng với mức độ HBV DNA [44] Mặc dù HBV có thểgây ung thư gan mà không có mặt của xơ g n nhưng phần lớn (70-80%) bệnhnhân UTBMG liên quan đến HBV có xơ gan Nguy cơ bị UTBMG ở nhữngngười nhiễm HBV tăng lên nếu họ là am hoặc lớn tuổi, đã bị nhiễm trong thờigian dài, có tiền sử gia đình bị UTBMG, bị phơi nhiễm với Aflatoxin, đã sửdụng rượu hoặc thuốc lá, đồng nhiễm với virus viêm gan C (HCV) hoặc virusviêm gan D (HDV), có nồng độ HBV DNA cao, hoặc bị nhiễm HBVgenotype C [108] HBV DNA có thể được tìm thấy ở những người có HBsAg

âm tính nhưng mối liên quan với UTBMG trong trường hợp này chưa đượclàm sáng tỏ

1.1.2.3 Virus viêm gan C.

Nhiễm HCV gây ra quá trình viêm mạn tính mà hậu quả là sự xơ hóa,

đó là tiền đề của UTBMG Nhiễm HCV còn liên quan đến quá trình sinh ungthư thông qua các cơ chế đặc biệt làm đột biến nhiễm sắc thể và cuối cùng làchuyể n dạng ác tính của tế bào gan tái sinh Nguy cơ bị UTBMG tăng lên 15-

20 lần ở những người bị nhiễm HCV, hầu hết các trường hợp có xơ gan [49]

Tỷ lệ xơ gan sau 20-30 năm nhiễm HCV từ 15-35% Các marker của nhiễm HCVđược tìm thấy 80-90% bệnh nhân UTBMG ở Nhật Bản [109], 44-66% ở Italy [63]

1.1.2.4 Rượu.

4

Uống nhiều rượu (trên 50-70 g/ngày) trong thời gian dài dẫn đến cácbệnh gan do rượu bao gồm gan nhiễm mỡ và xơ gan [60] Nghiện rượu gópphần gây ung thư gan do gây rối loạn chuyển hóa như hình thànhacetaldehyde, giảm các chất chống oxi hóa, nhiễm sắt và giảm acid retinoic[91] Rượu cũng ảnh hưởng đến các tế bào miễn dịch của gan như hoạt hóa tếbào Kuffer [92], tích tụ tế bào iNKT [47], thâm nhiễm bạch ầu trung tính [77], ứcchế hoạt động của tế bào NK [40] Hơn nữa nghiện rượu cũng gây ra thay đổi cáccytokine của gan như IL-1β, IL-6, IL-10, TNFα và IL-22 [22, 25] Mức độ biểuhiện cao của cytokine trên trong các bệnh nhân đã thúc đẩy hình thành UTBMG[68].

1.1.2.5 Aflatoxin B1 (AFB1).

AFB1 là một độc tố được tạo ra bởi n ấ m Aspergillus, loại nấm này pháttriển rất nhanh trong lương thực, thực phẩ m: ngô, sắn, đậu, gạo, chuối…khi bảoquản trong môi trường nóng ẩm AFB1 là tác nhân gây đột biến và sinh ung thư.Phơi nhiễm Aflatoxin với nồ g độ cao gây viêm gan cấp tính, phơi nhiễm mạntính gây ra sự phát triển của UTBMG Khi ăn phải thức ăn có chứa AFB1, AFB1

bị chuyển hóa thành một chất trung gian hoạt động là AFB1-exo-8,9-epoxide,gắn với ADN gây đột biến gen kháng ung thư p53 (trong điều kiện bình thườnggây chết tế bào theo chương trình) [101] Những người bị nhiễm cả AFB1 vàHBV tăng gấp 60 lần nguy cơ bị UTBMG [97]

1.1.2.6 Đái tháo đường, béo phì, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.

Bệnh gan n iễm mỡ không do rượu được cho là một trong những yếu

tố nguy cơ quan trọng của UTBMG Quá trình bệnh lý tiến triển từ nhiễm mỡgan đến viêm gan nhiễm mỡ và cuối cùng dẫn đến xơ gan và UTBMG trênnền gan xơ Béo phì, đặc biệt béo bụng, kháng insulin góp phần đáng kể gây

ra bệnh gan nhiễm mỡ [85] Nguy cơ phát triển UTBMG tăng từ 1,13 lần ởnhững người có BMI 25-29,9 kg/m2 đến 4,52 lần ở những người có BMI 35-39,9 kg/m2 [42] Đái tháo đường cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh gan mạntính và UTBMG [53] Ở nước ta hiện nay, các bệnh chuyển hóa đang ngàycàng gia tăng, đặc biệt đái tháo đường typ II Bệnh gan nhiễm mỡ không do

rượu cũng được đề cập ngày càng nhiều Tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa UTBMG với các tình trạng bệnh lý này.

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

1.2.1.1 Triệu chứng cơ năng.

Bệnh diễn biến âm thầm không có triệu chứng, nhiều khi phát hiện do tình cờ siêu âm, khám sức khỏe định kì [17]

 Giai đoạn khởi phát: rất ít triệu chứng điển hìn , có thể gặp:

- Mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, khó tiêu

- Cảm giác nặng nề, đau âm ỉ hạ sườn phải, g ầy sút 1-2 kg

- Đôi khi sốt nhẹ, đau khớp xương như g không sưng

 Giai đoạn toàn phát: Các triệu chứng thường gặp bao gồm:

- Kém ăn, đầy bụng, chướng hơi, mệ t mỏi nhiều

- Rối loạn tiêu hóa: đi ngoài nhiều lần, phân nát hoặc sền sệt

- Gầy sút nhanh và nhiều, có thể sút 4-5 kg/tháng

- Đôi khi sốt nhẹ hoặc sốt cao hoặc sốt kéo dài

- Đau hạ sườn phải: đau ít, tăng dần, thuốc giảm đau thông thường không có hiệu quả

1.2.1.2 Triệu chứng th ực thể.

 UTBMG trên gan lành: triệu chứng quan trọng nhất và gần như duy

nhất là gan to với đặc điểm: gan cứng như đá, to không đều, bề mặtnhiều cục lổn nhổn, chỉ to gan phải hoặc gan trái hoặc ở bờ gan lồi ramột khối

- Gan to nhanh, trong vòng một tuần đã thấy rõ

- Đau vùng gan: tự nhiên cũng đau, khi ấn vào càng đau

- Nghe vùng gan có thể thấy tiếng thổi tâm thu hay liên tục

- Phù, hội chứng hoàng đảm, tuần hoàn bàng hệ…

còn có các triệu chứng xơ gan như: da sạm, lòng bàn tay son, sao mạch, cổ chướng, lách to, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánh-chủ

- Đa hồng cầu (3-12%) do tế bào ung thư tiết ra chất giống

Erythropoietin

- Tăng canxi máu do UTBMG di căn xương hoặc tế bào ung thư tiết rachất giống hormon cận giáp.

- Hạ đường máu do khối UTBMG tiêu thụ quá nhiều đường và khối UTBMG tiết ra chất giống Insulin [9, 28]

1.2.2 Xét nghiệm PIVKA-II.

PIVKA-II là một prothrombin bất thường được tạo ra ở những bệnhnhân UTBMG Vì PIVKA-II có 3 gốc acid glutamic (Glu) nên nó không thểtương tác với calcium, vì vậy làm rối loạn hoạt động đông áu [113, 65] Kể từkhi Liebman và cộng sự báo cáo về tăng nồng độ PIVKA-II trong huyếttương ở các bệnh nhân UTBMG, PIVKA-II đã đượ c sử dụng như mộtmarker sinh học hữu ích trong chẩn đoán UTBMG [75, 86] Hiện nay, các nhàkhoa học đã tìm thấy PIVKA-II có nhiều hoạt độ g sinh học liên quan đến sựphát triển của UTBMG Nồng độ cao của PIVKA-II liên quan đến phản ứngxấu của khối u [90] Nhiều báo cáo đã chứng minh PIVKA-II được bài tiết từcác tế bào UTBMG thúc đẩy sự phát triể và di căn của UTBMG qua các cơchế kích thích yếu tố tăng trưởng và yếu tố tương tác cận chế tiết giữa các tếbào UTBMG và các tế bào nội mô mạch máu [94, 58] Hàm lượng PIVKA-IIhuyết thanh có thể định lượng được hoặc bằng phương pháp ELISA để xácđịnh hàm lượng kháng nguyên PIVKA-II hoặc bằng phương pháp SC(Staphilocoagulase) để định lượng hoạt tính của PIVKA-II

1.2.2.1 Cơ chế tạo thành PIVKA-II trong ung thư biểu mô tế bào gan.

Prothrombin có vai trò quan trọng trong hoạt động đông máu thông quaviệc gắn với ion Ca2+ và nhiều yếu tố đông máu khác [67] Hoạt động này hầunhư phụ thuộ vào cấu trúc nguyên vẹn của prothrombin Bình thườngprothrombin được tổng hợp trong tế bào gan phụ thuộc vào vitamin K phụthuộc γ -glutamyl carboxylase [41] Trong cấu trúc của prothrombin có 10 gốcγ-glutamyl acid bị carboxyl hóa ở đầu tận N, được gọi là Gla Các gốc Glanày có nguồn gốc từ gốc acid glutamic (Glu) ở vị trí 6, 7, 14, 16, 19, 20, 25,

26, 29 và 32 trong đầu tận N [113, 65] Tuy nhiên, trong tế bào UTBMG,thiếu vitamin K phụ thuộc γ-glutamyl carboxylase, các tế bào UTBMG bị mấtkhả năng carboxyl hóa các gốc Glu này thành các gốc Gla, dẫn đến một sốgốc Glu rời khỏi đầu tận N Các gốc Glu này thường ở vị trí 16, 26 và 29 và

tạo thành một protein bất thường ở gan trong quá trình tổng hợp thrombogen [84, 98].

Cơ chế hình thành Prothrombin và PIVKA-II được thể hiện trong hình 1.1 dưới đây [93]

Hình 1.1 Cơ chế hình thành Prothrombin và PIVKA-II.

1.2.2.2 Vai trò của PIVKA -II.

a Vai trò của PIVKA-II trong chẩn đoán.

Trong các marker sinh học được sử dụng cho chẩn đoán UTBMG,PIVKA-II thể iện độ đặc hiệu cao hơn và ít tăng trong các bệnh gan khác hơnnhư xơ gan, bệnh gan rượu hoặc viêm gan mạn tính [83, 99] Một nghiên cứubệnh ch ứng cắt ngang trên 207 bệnh nhân đã xác định PIVKA-II nhạy hơnAFP trong chẩn đoán UTBMG Trong nghiên cứu này, 207 bệnh nhân đượcchia thành 4 nhóm: người khỏe mạnh, bệnh nhân viêm gan mạn tính k ông xơgan, bệnh nhân xơ gan còn bù và bệnh nhân được chẩn đoán UTBMG Nồng

độ PIVKA-II và AFP đều tăng, tăng dần theo mức độ từ bình thường đếnUTBMG nhưng giá trị PIVKA-II ít chồng chéo giữa các nhóm bệnh nhân hơnAFP Kết quả nghiên cứu đã kết luận rằng với giá trị PIVKA-II là 125 mAU/

ml mang lại độ nhạy và độ đặc hiệu tốt nhất để phân biệt bệnh nhân UTBMGvới những người xơ gan và viêm gan mạn tính [76] Gần đây,

Zhu và cộng sự đã công bố một phân tích tổng hợp về PIVKA-II trong chẩnđoán UTBMG [114] Phân tích tổng hợp 12 thử nghiệm lâm sàng thể hiện độnhạy là 71% và độ đặc hiệu là 84% Khi sử dụng phối hợp PIVKA-II và AFP

có độ nhạy từ 47,5-94%, độ đặc hiệu từ 53,3-98,5% trong phát hi ện sớmUTBMG [112] Một vài yếu tố như thiếu hụt vitamin K trong ác bệnh khác,suy dinh dưỡng, sử dụng thuốc kháng viamin K (như Warfarin), suy gan cấptính và bệnh gan rượu được báo cáo làm tăng nồng độ PIVKA-II huyết thanhtrong các bệnh nhân mà không bị UTBMG [71]

b Vai trò PIVKA-II trong tiên lượng.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng PIVKA-II huyết thanh dương tính liênquan đến sự có mặt của xâm lấn mạch máu, di căn trong gan, kích thước khối

u, giai đoạn TNM cũng như sự tái phát của UTBMG [96]

Sự có mặt của huyết khối là một yế u tố tiên lượng quan trọng, có vai tròquyết định phương pháp điều trị Khi có huyết khối tĩnh mạch cửa thì không thểđiều trị được bằng phương pháp phẫu thuật Tuy nhiên, sự xuất hiện của huyếtkhối không được chẩn đoán dễ dàng bằng lâm sàng và các phương pháp chẩnđoán hình ảnh Vì vậy, các marker sinh học như PIVKA-II thể hiện vai trò quantrọng trong tiên lượng sự xuất hiện của huyết khối Một nghiên cứu tại trườngĐại họ c Kyushu Nhật Bản đã chứng minh rằng nồng độ PIVKA-II >100 mAU/

ml làm tăng nguy cơ xâm lấn mạch máu nhỏ ở các khối

u có kích thước <3cm, v ới độ nhạy 53,5%, giá trị dự báo dương tính 79,3%[107] PIVKA-II cũng được sử dụng kết hợp với AFP để đánh giá đáp ứng

điều trị và tái p át Sau phẫu thuật cắt gan hoặc điều trị hóa tắc mạch, hàmlượng PIVKA-II giảm xuống và nếu tăng trở lại cũng là một chỉ điểm táiphát Nồng độ PIVKA-II cũng có thể được sử dụng để lựa chọn người nhậnghép gan [62]

1.2.3 Triệu chứng cận lâm sàng.

1.2.3.1 Xét nghiệm Alpha-fetoprotein (AFP).

AFP là marker sinh học được sử dụng nhiều nhất trong chẩn đoánUTBMG, thường tăng trong bệnh nhân UTBMG Tuy nhiên AFP cũng tăngtrong các trường hợp xơ gan tiến triển mà không phải UTBMG, bệnh nhân bị

viêm gan virus B, viêm gan virus C nặng, và các loại ung thư khác như ungthư đường mật, ung thư dạ dày, ung thư tế bào mầm [103] Vì vậy AFPđược sử dụng chủ yếu trong theo dõi sau điều trị Giá trị AFP huyết thanh <

20 ng/ml được xem là bình thường Giá trị ngưỡng cho khối u ác tính là 200ng/ml Tại Nhật Bản, Okuda K và cộng sự lấy mức AFP > 200 ng/ml là mốcchẩn đoán UTBMG thì độ nhạy là 77,6% [80] Cũng với mứ AFP > 200ng/ml là mức chẩn đoán thì trong nghiên cứu của Takeda độ nhạy chỉ có52,6%, nhưng độ đặc hiệu là 99,6% [95] Gần đây, đã có nhiều nghiên cứunhằm cải thiện độ đặc hiệu trong chẩn đoán UTBMG bằng cách tìm ra đồngphân đặc hiệu hơn của AFP như AFP có ái lực vớ i lectin: AFP-L3 AFP-L3

có thể được sử dụng để phân biệt tăng AFP do UTBMG hay bệnh gan lànhtính [89]

1.2.3.2 Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh.

Các phương pháp chẩn đoán hì h ảnh đóng vai trò quan trọng trongchẩn đoán, theo dõi và đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gancũng như tái phát sau điều trị Trong thực hành lâm sàng hiện nay, siêu âm,chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ là các phương pháp được sửdụng rộng rãi nhất

- Siêu âm

Là phương pháp dễ thực hiện, rất có giá trị trong phát hiện các khối ugan Tỷ lệ phát hiện UTBMG trên siêu âm phụ thuộc vào vị trí, kích thước, cấutrúc âm của tổn thương, cũng như phụ thuộc vào kỹ thuật siêu âm và trình độbác sĩ thự iện Kích thước tổn thương tối thiểu có thể phát hiện trên siêu âm là0,5 cm Siêu âm Doppler cho thấy tình trạng tăng sinh mạch ngay cả đối với unhỏ Siêu âm Doppler có thể giúp phân biệt giữa UTBMG với các ổ tân tạo vàtăng sản tuyến lành tính, các khối u gan thứ phát và huyết khối ung thư

[2] Hi ệ u quả phát hiện UTBMG trong siêu âm là khác nhau, trong bệnh nhân xơ gan có độ nhạy từ 33-96 % [37], độ đặc hiệu tới 90% [39]

- Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng (CT)

CT có vai trò quan trọng trong chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và chẩn đoán giai đoạn cũng như đánh giá kết quả điều trị trong UTBMG Trên hình

ảnh cắt lớp vi tính, UTBMG thường biểu hiện dưới dạng khối đơn độc hoặc

đa khối có ranh giới rõ với nhu mô gan lành xung quanh Tính chất tăng sinhmạch trong UTBMG khá đặc hiệu trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính Hình ảnhđiển hình của UTBMG là ổ tăng tỷ trọng thì động mạch biểu hiện tình trạngngấm thuốc cản quang mạnh, ổ giảm tỷ trọng thì tĩnh mạ h và thì muộn biểuhiện tình trạng thải trừ thuốc nhanh ở các pha này [2] Ngoài ra phát hiện tìnhtrạng di căn hạch và di căn các tạng trong ổ bụng Với khối u >2cm, độ nhạycủa CT là 100%, khối u từ 1-2 cm độ nhạy là 40-44%, khối u < 1 cm độ nhạy

là 10-33% [88]

- Chụp cộng hưởng từ gan mật (MRI)

Trên hình ảnh MRI, cường độ tín hiệu củ a các ổ tổn thương thườngkhông đặc hiệu và rất khác nhau UTBMG tiế triển nói chung thường thể hiệngiảm vừa phải cường độ tín hiệu trên hình ảnh T1 và tăng tín hiệu trên cáchình ảnh T2 [2] Độ nhạy trên phim MRI tương tự như trên phim chụp CT[88] MRI có giá trị cao hơn chụp ắt lớp vi tính trong chẩn đoán phân biệtUTBMG với các u gan lành tính hoặ ác tính khác, đặc biệt chẩn đoán phân biệtUTBMG giai đoạn sớm có kích thước nhỏ với các nốt tái tạo thường gặp trên hìnhảnh gan xơ MRI còn có giá trị theo dõi và đánh giá kết quả điều trị UTBMG khi

áp dụng các bi ện pháp điều trị qua da hoặc tắc mạch

- Nội soi ổ bụng

Nội soi ổ bụng khi cần để phát hiện các tổn thương và tiến hành sinh thiết.Soi ổ bụng có ưu điểm là đánh giá được kích thước khối lượng gan, nhìn đượctrực tiếp các tổn thương và vị trí của khối u trên bề mặt, sự lan tỏa và di

căn trong ổ bụng Nhược điểm của phương pháp này là có thể gây tai biến,không có khả năng phát hiện các u gan giai đoạn sớm, cũng như các khối unằm sâu trong nhu mô gan [2].

1.2.3.3 Phương pháp chẩn đoán mô bệnh học và tế bào học

Chọc hút tế bào và sinh thiết gan bằng kim nhỏ là các phương phápgiúp chẩn đoán xác định, là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán ung thư gan Các kỹthuật này thường được tiến hành dưới hướng dẫn của siêu âm qua thànhbụng, ngực, cũng có thể được thực hiện dưới hướng dẫn củ chụp cắt lớp vitính, thậm chí sinh thiết qua đường tĩnh mạch cảnh

1.2.3 Chẩn đoán xác định.

Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định [24]

Có một trong ba tiêu chuẩn sau:

- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là ung thư biểu mô tế bào gan

- Hình ảnh điển hình * trên CT bụng có cản quang hoặc MRI bụng có cản từ + AFP ≥ 400ng/ml

- Hình ảnh điển hình * trên CT bụng có cản quang hoặc MRI bụng cócản từ + AFP tăng cao nhưng chưa đến 400 ng/ml + có nhiễm virus viêm gan Bhoặc C Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định nếu cần thiết

- Các trường hợp không đủ các tiêu chuẩn trên đều phải làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định

* Hình ảnh điển hình trên CT bụng có cản quang hoặc MRI bụng cócản từ: kh ối u tăng quang trên thì động mạch gan và thoát thuốc trên thì tĩnh mạchcửa hay thì chậm, hoặc khối u giảm quang trên thì chưa tiêm cản quang và tăngquang trên thì động mạch gan

1.2.4 Chẩn đoán giai đoạn

1.2.4.1 Phân loại giai đoạn TNM.

Phân loại giai đoạn TNM (AJCC 2010) [51]

Khối u nguyên phát (T):

12

+ Tx - Không đánh giá được khối u.

+ T0 - Không thấy u nguyên phát

+ T1 - Khối u không xâm lấn mạch máu

+ T2 - Khối u xâm lấn mạch máu hoặc các khối u kích thướ nhỏ hơn 5cm

+ T3a - Nhiều khối u lớn hơn 5 cm

+ T3b - Một hoặc nhiều khối u, kích thước bất kì xâm lấn một nhánh lớn của tĩnh mạch cửa hoặc tĩnh mạch gan

+ T4 - Khối u xâm lấn trực tiếp đến các cơ quan lân cận khác ngoài túi mật hoặc thủng nội tạng màng bụng

- Giai đoạn II: T2, N0, M0

- Giai đoạn IIIA: T3a, N0, M0

- Giai đoạn IIIB: T3b, N0, M0

- Giai đoạn IIIC: T4, N0, M0

- Giai đoạn IVa: Bất kỳ T, N1, M0

- Giai đoạn IVb: Bất kỳ T, bất kỳ N, M1

1.2.4.2 Phân loại giai đoạn theo hệ thống giai đoạn Barcelona

Phân loại giai đoạn UTBMG theo hệ thống giai đoạn Barcelona đươc thể hiện trong bảng 1.1 dưới đây [57]

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn UTBMG theo hệ thống giai đoạn Barcelona.

(Child -Pugh)

≤ 3u, mỗi u ≤ 3cm

C (tiến triển) 1-2 U mọi kích thước, uyết A-B

khối tĩnh mạch cửa hoặc dicăn ngoài gan

Đánh giá chức năng gan theo thang điểm Child-Pugh được thể hiện

trong bảng 1.2 [45].

Bảng 1.2 Hệ thống thang điểm Child-Pugh đánh giá chức năng gan.

bằng thuốc

Tổng số điểm Phân loại Child- Pugh

Bảng 1.3 Chỉ số đánh giá hoạt động cơ thể

ECOG mức 0 Không triệu chứng, hoạt động bình thường

ECOG mức 1 Có triệu chứng nhưng vẫn đi lại tương đối bình

thườngECOG mức 2 Có triệu hứng, nằm giường bệnh <50% thời gian

trong ngàyECOG mức 3 Có triệu chứng, nằm giường bệnh >50% thời gian

trong ngày

ECOG (Eastern Co perative Oncology Group): nhóm hợp tác ung thư học phía Đông.

1.3 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

Hiện nay trên thế giới áp dụng 2 phác đồ điều trị UTBMG: Phác đồhướng dẫn điều trị theo Hội gan mật Châu Á – Thái Bình Dương (APASL)

và phác đồ hướ ng dẫn điều trị theo Hội gan mật Hoa Kì (AASLD) dựa trênbảng phân lo ại UTBMG của BCLC năm 2010 Trung tâm Y học hạt nhân vàUng bướu B ệnh viện Bạch Mai cũng áp dụng phác đồ hướng dẫn điều trịtheo AASLD trong thực hành lâm sàng Hình 1.2 mô tả phác đồ hướng dẫnđiều trị UTBMG theo AASLD [66]

Hình 1.2 Phác đồ hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

theo AASLD 2011

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨ

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

- 104 bệnh nhân UTBMG mới được phát hiện và điều trị n ội trú tạiTrung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 9/2016 -6/2017

- Tiêu chuẩn lựa chọn:

+ Bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định UTBMG

+ Bệnh nhân đã được chỉ định làm xét nghiệm IVKA-II

+ Thông tin hồ sơ đầy đủ

- Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân không có đủ một trong các tiêu chuẩn lựa chọn ở trên

- Cỡ mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện, lấy tất cả bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩnnghiên cứu điều trị nội trú tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viênBạch Mai từ tháng 9/2016 – 6/2017 (104 bệnh nhân)

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu.

Mô tả hồi cứu

2.2.2 Nội dung nghiên cứu.

2.2.2.1 Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

- Đặc điểm tuổi, giới

- Các yếu tố nguy cơ (nhiễm HBV, nhiễm HCV, nghiện rượu, xơ gan)

- Triệ u chứng lâm sàng (đau hạ sườn phải, cổ chướng, vàng da, phù, mệt mỏi, ăn kém, gầy sút, tự sờ thấy u, tình cờ phát hiện)

- Phân loại giai đoạn bệnh

+ Phân độ xơ gan theo thang điểm Child-Pugh

+ Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM, Barcelona

- Đặc điểm khối u

+ Vị trí khối u.

+ Cấu trúc khối u trên siêu âm

2.2.2.2 Đặc điểm của xét nghiệm PIVKA-II.

- Phân bố nồng độ PIVKA-II ở bệnh nhân UTBMG

- Tương quan nồng độ PIVKA-II, AFP với kích thước u

- Tương quan nồng độ PIVKA-II, AFP với số lượng u

- Tương quan nồng độ PIVKA-II, AFP với giai đoạn BCLC

- Tương quan nồng độ PIVKA-II, AFP với sự có mặt của huyết khối

+ Quy trình thực hiện của kỹ thuật gồm các bước sau:

Lấy 3-5 ml máu tĩnh mạch vào ống không có chất chống đông

Để lắng tại nhiệt độ phòng khoảng 20 phút, sau đó ly tâm 3 phút với tốc

độ 3000 vòng/ phút, huyết thanh của bệnh nhân sau đó được chuyểnsang cốc đựng mẫu để đưa vào máy Các mẫu nội kiểm cung cấp bởihãng sản xuất được tiến hành đồng thời với mẫu nghiên cứu

Điện di mao quản thực hiện tự động trên máy TasWako-i30.Phân tử PIVKA-II được nhận biến và định lượng bằng đầu dò huỳnhquang đặt cuối đuôi mao quản Kết quả được ghi lại và thông báo trênmàn hình của máy

2.2.4 Xử lý và phân tích số liệu

Các số liệu được thu thập và xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0 với các thuật toán thống kê y học:

- Tính tỷ lệ phần trăm (%) đối với các biến định tính

- Tính giá trị trung bình, trung vị đối với các biến định lượng

- Dùng Mann-Whiteney test khảo sát tương quan giữa 2 đại lượng

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG.

3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới.

Phân bố về tuổi của 104 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được thể hiện trong hình 3.1

<30 30-40 41-50 51-60 61-70 >70

tuổi

Hình 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi

Tuổi mắc bệnh trung bình 55±11,3; tuổi thấp nhất là 26 tuổi, tuổi cao nhất là 79 Nhóm tuổi hay g ặ p nhất là từ 51- 60, chiếm 39,4 %

Phân bố về giớ i của 104 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được thể hiện trong hình 3.2

15.4%

nam nữ 84.6%

Hình 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới tính.

Nam giới chiếm chủ yếu (84,6%), tỷ lệ nam/nữ là 5,5/1

3.1.2 Một số yếu tố nguy cơ.

Phân bố một số yếu tố nguy cơ của ung thư biểu mô tế bào gan được thể hiện trong hình 3.3

Nhiễm HBV Nhiễm HCV Ngh ện rượu Xơ gan Không rõ yếu

tố nguy cơ

Yếu tố nguy cơ

Hình 3.3 Các yếu t ố nguy cơ của ung thư biểu mô tế bào gan

Yếu tố nguy cơ thường gặp nhất của UTBMG là nhiễm virus viêm gan

B (82,7%) Trong khi ch ỉ có 3 bệnh nhân có anti HCV dương tính (2,9%)

3.1.3 Triệu chứng lâm sàng.

Phân bố ác triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân được thể hiện trong bảng 3.1

21

3.1.4 Phân loại giai đoạn.

3.1.4.1 Phân độ xơ gan theo thang điểm Child-Pugh.

Phân bố bệnh nhân theo thang điểm Child-Pugh đƣợc thể hiện tronghình 3.4

1.9%

13.5%

84.6%

Đa số bệnh nhân có chức năng gan ở Child-Pugh A (84,6%), trong khi Child-Pugh C chỉ chiếm 1,9%.

22

3.1.4.2 Phân loại giai đoạn bệnh.

Phân bố về giai đoạn bệnh theo TNM của 104 bệnh nhân ung thƣ biểu

mô tế bào gan đƣợc thể hiện trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM

3.1.5 Đặc điểm khối u.

3.1.5.1 Số lượng khối u.

Phân bố bệnh nhân theo số lượng khối u được thể hiện trong b ảng 3.4

Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo số lượng khối u.

3.1.5.2 Kích thước khối u.

Phân bố 104 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan theo kích thướckhối u được thể hiện trong bảng 3.6

Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo kích thước khối u.

3.1.5.3 Cấu trúc khối u trên siêu âm.

Phân bố về cấu trúc khối u trên siêu âm của 104 bệnh nhân ung thƣ

biểu mô tế bào gan đƣợc thể hiện trong hình 3.5

21.2%

51.9%

26.9%

Hình 3.5 Phân bố bệnh nhân theo cấu trúc u gan trên siêu âm.

Khối u gan tăng âm chiếm tỷ lệ cao nhất 51,9%, thấp nhất là khối u