Ulipristal acetate giải pháp mới trong điều trị u xơ cơ tử cung

U xơ tử cung (UXTC - Uterine fibroids – UFs) là khối u sinh dục thường gặp nhất ở người phụ nữ. Xuất độ của UXTC thường tăng theo tuổi, rất khó được ước đoán chính xác và dễ ước đoán thấp hơn tỉ lệ thực tế do những trường hợp tiến triển thầm lặng, chỉ được phát hiện tình cờ qua khám tổng quát.

Thân Trọng Thạch

Đại học y Dược TP.HCM

ULIPRISTAL ACETATE GIẢI PHÁP MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ U XƠ CƠ TỬ CUNG

Tác giả liên hệ (Corresponding author):

Thân Trọng Thạch,

email: thachthan007@gmail.com

Ngày nhận bài (received): 08/06/2018

Ngày phản biện đánh giá bài báo (revised):

25/06/2018

Ngày bài báo được chấp nhận đăng

(accepted): 29/06/2018

1 Tổng quan

U xơ tử cung (UXTC - Uterine fibroids – UFs) là khối u sinh dục thường gặp nhất ở người phụ nữ Xuất độ của UXTC thường tăng theo tuổi, rất khó được ước đoán chính xác và dễ ước đoán thấp hơn tỉ lệ thực tế do những trường hợp tiến triển thầm lặng, chỉ được phát hiện tình cờ qua khám tổng quát UXTC xuất hiện ở rất nhiều vị trí khác nhau, có thể thấy ở 3 nhóm vị trí chính:

1 Dưới niêm mạc

2 Trong cơ

3 Dưới thanh mạc Hiệp hội Quốc tế các nhà Sản khoa và Phụ khoa (FIGO) đề nghị một cách mô tả phân bố các UXTC theo vị trí [1]

Tùy vị trí hiện diện mà UXTC hoàn toàn không có triệu chứng hay có thể có biểu hiện bằng các triệu chứng lâm sàng hay còn gọi là vấn đề chủ, thường gặp là: xuất huyết tử cung bất thường; chèn ép và đau do kích thước UXTC to; ảnh hưởng đến chức năng sinh sản Nguyên lý tiếp cận điều trị của UXTC (nội khoa cũng như ngoại khoa) chỉ có một mục tiêu là giải quyết vấn đề chủ, chứ không phải là giải quyết khối u Nhờ vào các tiến bộ trong hiểu biết về sinh bệnh học của UXTC cũng như mong muốn bảo tồn khả năng sinh sản mà hiện nay điều trị nội khoa dần tỏ ra ưu thế hơn Bài viết sau đây tập trung chủ yếu cập nhật các

Hình 1: Vị trí UXTC

TỔNG QUAN

liệu pháp steroids sinh dục của UXTC đặc biệt là

Ulipristal acetate được biết đến trong thời gian

gần đây

2 Sơ lược về các liệu pháp

Steroids sinh dục

Các chất tương tự GnRH: GnRH đồng

vận (GnRH agonist – GnRHa) và GnRH

đối vận (GnRH antagonist – GnRHanta)

Hormon phóng thích Gonadotropin (GnRH) là

một decapeptide được tạo ra ở vùng dưới đồi và

sản xuất theo nhịp, đích đến tại thùy trước tuyến

yên, từ đó kích thích sự bài tiết FSH và LH Các chất

tương tự GnRH là một nhóm thuốc được phát minh

để điều trị UXTC, cơ chế tác dụng là do tình trạng

giảm estrogen máu kéo dài (Hypoestrogenism)

(Sankaran 2008) Các chất tương tự GnRH có

hiệu lực cao hơn và thời gian bán thải dài hơn

GnRH [2],nhưng việc sử dụng chúng lâu dài lại

không được khuyến cáo do một số tác dụng phụ

Có 2 loại:

- Chất đồng vận GnRH: hoạt động như một

chất chủ vận các thụ thể GnRH thực thụ, tạo ra

các phản ứng sinh học giải phóng hormon tuyến

yên (FSH và LH) Trong những ngày đầu sử dụng

GnRHa xuất hiện hiện tượng phản ứng dội

(flare-up) gây đáp ứng tăng tiết FSH và LH, sau đó sự

kích thích liên tục bởi GnRHa làm giảm độ nhạy

của tuyến yên với GnRH (do giảm khả năng điều

hòa các thụ thể GnRH) Tuyến yên bị giải mẫn

cảm làm giảm khả năng tiết LH và FSH, dẫn

đến hệ quả triệt tiêu nguồn sản xuất estrogen và

progesterone nội sinh [3, 4], dẫn đến các hệ quả

nghiêm trọng về dự trữ calcium xương và nguy cơ

tim mạch Do đó, điều trị với GnRHa là điều trị

tạm thời trước can thiệp ngoại khoa để làm nhỏ

kích thước khối u và cải thiện tình trạng mất máu

liên quan đến nhân xơ.[5]

- Trong khi GnRHa hoạt động thông qua cơ

cchế giảm khả năng điều hòa các thụ thể GnRH,

chất đối vận GnRH lại cạnh tranh trực tiếp với

GnRH trên các thụ thể GnRH tại tuyến yên Hiệu

quả điều trị UXTC là như nhau giữa 2 nhóm, ngoại

trừ GnRHanta có ưu điểm là tránh được phản ứng

dội, do đó thời điểm thuốc bắt đầu có hiệu quả

xuất hiện sớm hơn so với khi dùng GnRHa [5]

Hiện tại người ta đang nghiên cứu GnRH antagonist đường uống gồm Elagolix,Relugolix

và OBE-2019 và dạng GnRH agonist dạng đặt

âm đạo [6]

Chất điều hòa chọn lọc thụ thể Progesterone (SPRMs – Selective Progesterone Receptor Modulators)

Progesterone giữ vai trò quan trọng trong hệ thống sinh sản của người phụ nữ, nhiều bằng chứng về hiệu quả lâm sàng của các progestin tổng hợp cũng như levonorgestrel (LNG) đã được chứng minh [7]

Chất điều hòa chọn lọc thụ thể progesterone (Selective Progesterone Receptor Modulators – SPRMs) đại diện cho một loại steroid tổng hợp mới,

có thể gây tác dụng đồng vận, đối vận hoặc các hiệu ứng hỗn hợp trên các mô đích progesterone khác nhau[2].Tinh thể học tia X (ngành khoa học xác định sự sắp xếp của các nguyên tử bên trong một tinh thể dựa vào dữ liệu về sự phân tán của các tia X sau khi chiếu vào các electron của tinh thể) của thụ thể progesterone liên kết với các phối tử SPRMs cho thấy có nhiều phương thức ràng buộc khác nhau giữa các phân tử khác nhau và phụ thuộc vào bản chất tương tác là đồng vận hay đối vận Kết quả tác động đến gen mục tiêu dường như phụ thuộc vào loại tế bào và khả năng điều hòa hoạt động của gen cũng như được xác nhận bởi

sự tương tác protein-protein giữa PR và SPRM [8] Thuốc SPRMs đầu tiên là mifepristone, tác dụng chủ yếu mang tính đối kháng Mặc dù có nhiều ứng dụng khác nhau (như quản lý UXTC, lạc nội mạc tử cung, dùng trong ung thư vú và nhiều loại ung thư khác) việc sử dụng mifepristone chủ yếu là chấm dứt thai kỳ, điều này đã ảnh hưởng đến việc dùng mifepristone cho các ứng dụng khác Các hợp chất khác của SPRMs đã được nghiên cứu ít có tác dụng kháng glucocorticoid hơn nhưng vẫn duy trì tác động đối kháng progesterone ở các mức độ khác nhau bao gồm asoprisnil, onapristone, Org 31710, Org 33628, ZK137 316, ZK230 211 (lonaprisal), CBD-4124 (telapristone acetate/proellex), BAY

1002670 (gần đây có tên Vilaprisan) và CDB2914 [ulipristal acetate (UPA)] Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng, tất cả các hợp chất này đều

có tác động mạnh mẽ đến hiện tượng cường kinh, nhưng cho đến nay, chỉ có mifepristone và UPA

mới được cấp phép sử dụng cho các thử nghiệm

lâm sàng [7] Hai loại thuốc này có tác dụng ngoại

ý tương đối giống nhau, và ít hơn so với liệu pháp

GnRH [9, 10]

Hình 2: Đáp ứng của UXTC với UPA Đáp ứng

tốt khi nồng độ thấp IAP ( inhibitors of apoptosis),

giảm tế bào kết dính và tăng cao MMP ( matrix

metalloproteinase) dẫn đến tăng tự chết tế bào,

giảm tỷ lệ sống tế bào, giảm tăng trưởng tế bào và

hấp thụ ECM ( extracellular matrix) Đối với trường

hợp đáp ứng kém thì ngược lại [11]

Năm 2012 UPA bắt đầu được sử dụng ở các

nước Châu Âu ( European Economic Area) , đến

năm 2015 UPA được sử dụng rộng ra nhiều nước

khác ở khu vực Châu Mỹ và Châu Á Đến 2018

gần 500.000 phụ nữ trên toàn thế giới được sử

dụng UPA điều trị Ufs [6]

3 Điều trị U xơ Tử cung có

triệu chứng

Điều trị giảm kích thước khối u xơ

tử cung

a) Vai trò của chất tương tự GnRH:

GnRHa làm giảm kích thước khối u xơ và

kiểm soát triệu chứng hiệu quả Tuy nhiên, việc

điều trị với chất tương tự GnRH hiện nay chỉ được

chỉ định trong những trường hợp ngắn hạn, vì:

(1) hiệu quả kiểm soát xuất huyết liên quan đến

UXTC chỉ đạt được sau 3 tháng điều trị, (2) hiệu

quả nhờ giảm nồng độ estrogen trong máu nên

gây ra các than phiền về triệu chứng hậu mãn

kinh (bốc hỏa, dễ cáu gắt, loãng xương), (3) sau

khi ngưng thuốc, khối u phát triển trở về kích

thước trước khi điều trị.[12] Nghiên cứu PEARL

II, so sánh hiệu quả giữa ulipristal acetate và

leuprolide – một chất đồng vận GnRH, cho thấy

hiệu quả tương đương giữa việc dùng ulipristal

acetate 5mg hoặc 10mg mỗi ngày trong 3 tháng

Hình 2

và leuprolide 3,75 mg mỗi tháng một lần trong

3 tháng Leuprolide acetate có liên quan đến giảm thể tích khối UXTC nhiều hơn (47%) so với UPA (20-22%), nhưng nhìn chung, cả ba biện pháp điều trị trên đều có tác động làm giảm tổng thể tích khối UXTC lớn nhất.[13]

b) Vai trò của SPRMs:

Donnez và cs đã thực hiện bốn thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi

để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của UPA (PEARL I, II, III và IV) [14] Trong đó, cả PEARL I,

II, III đều cho thấy UPA đạt hiệu quả giảm kích thước khối u Hai cuộc thử nghiệm lâm sàng đầu tiên được thực hiện ngắn hạn (3 tháng), kết quả cho thấy UPA có hiệu quả kiểm soát các trường hợp rong kinh nặng và làm giảm kích thước khối

u Cuộc thử nghiệm đầu tiên (PEARL I) [15] được thực hiện ở phụ nữ với UFs có triệu chứng (khối

u 3-10 cm) và rong kinh nặng, bệnh nhân được uống 5 hoặc 10 mg UPA hoặc giả dược mỗi ngày trong 13 tuần Kết quả của nghiên cứu cho thấy tình trạng rong kinh đã được kiểm soát ở 91% phụ nữ dùng 5 mg UPA, 92% phụ nữ dùng

10 mg UPA và chỉ có 19% phụ nữ dùng giả dược Hơn nữa, có sự giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê về kích thước khối u ở cả 2 nhóm UPA

so với nhóm dùng giả dược Phần trăm thể tích khối u giảm trung bình (đánh giá bằng MRI) lần lượt là 21,2% và 12,3% đối với nhóm 5 và 10

mg, tương ứng Tỷ lệ xuất hiện của các bất lợi không có sự khác biệt đáng kể giữa ba nhóm

Điều trị UPA 13 tuần trước khi phẫu thuật đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc kiểm soát chảy máu, giảm thể tích u và giảm sự khó chịu ở phụ nữ rong kinh do UXTC [16]

Thử nghiệm PEARL III đánh giá hiệu quả lâu dài của UPA khi điều trị từ 1 đến 4 chu kỳ, mỗi chu kỳ kéo dài 3 tháng, thời điểm để bắt chu kỳ điều trị mới là trong 4 ngày đầu của đợt hành kinh thứ 2 tính từ khi kết thúc chu kỳ điều trị trước Các dữ liệu chỉ ra rằng liệu pháp UPA không liên tục tạo ra tỷ lệ vô kinh cao trong một khoảng thời gian dài Tác dụng làm thu nhỏ thể tích khối UFs được xác nhận và không có bằng chứng khối u tăng trưởng nhanh trở lại Nghiên cứu cho thấy cải thiện đáng kể về tình trạng đau, lo lắng, trầm cảm và chất lượng cuộc sống

TỔNG QUAN

trong quá trình điều trị Sự an toàn của UPA qua

nhiều đợt điều trị được xem xét và không có tác

dụng phụ bất lợi nghiêm trọng nào được ghi

nhận Về mặt lý thuyết, điều trị bằng SPRMs có

thể gây tăng sinh NMTC, trong các nghiên cứu

lâm sàng, áp dụng SPRMs có thể đi kèm với một

mô hình NMTC có đặc điểm lành tính, tăng sinh,

mang tính mô học, được gọi là “thay đổi NMTC

liên quan đến điều hòa thụ thể Progesteron” –

PAEC [PRM (Progesterone Receptor Modulator)

Associated Endometrial Changes] Những thay

đổi này đặc trưng bởi sự giãn nở các nang

tuyến, hoạt động phân bào chậm ở các tuyến và

mô đệm, bảo tồn cấu trúc và có sự dầy lên của

ống tuyến Sinh thiết NMTC được thực hiện 6

tháng sau khi hoàn thành điều trị bằng UPA đã

cho thấy những thay đổi NMTC đã trở lại bình

thường sau đó.[14, 17]

Ngoài ra, để đánh giá hiệu quả và độ an

toàn của mifepristone 10 mg và 25 mg mỗi ngày

so với enantone (leuprolide) 3,75 mg trong điều

trị u xơ tử cung, một nghiên cứu lâm sàng đối

chứng ngẫu nhiên đa trung tâm (Chonglong

và cscs, 2016) bao gồm 501 phụ nữ UXTC có

triệu chứng đã được nhận vào nghiên cứu Kết

quả ghi nhận sau 3 tháng điều trị, khối lượng

trung bình của khối u giảm đáng kể ở cả 3

nhóm mifepristone 10 mg, 25 mg và enantone

3,75 mg (40,27%, 42,59% và 44,49%, tương

ứng) (P <0,0001) Tỷ lệ thay đổi từ đường cơ

sở các khối u đến khối u có kích thước lớn nhất

không có ý nghĩa thống kê trong ba nhóm (P =

0.1057) Hầu hết bệnh nhân ở các nhóm đều có

tình trạng vô kinh sau khi điều trị Nghiên cứu

còn ghi nhận có sự gia tăng đáng kể số lượng

tế bào hồng cầu, hemoglobin và hematocrit (P

<0,0001) và giảm đáng kể tỷ lệ thống kinh, cảm

giác ép khung chậu, đau bụng không liên quan

đến kinh nguyệt (P <0,0001) ở mỗi nhóm, giữa

ba nhóm không có sự khác biệt đáng kể nào

Tất cả các loại thuốc nghiên cứu đều được dung

nạp tốt và không có bất lợi nghiêm trọng nào

được báo cáo Tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến

điều trị ở nhóm dùng mifepristone 10 mg thấp

hơn đáng kể so với nhóm Enantone 3,75 mg

(13,59% so với 32,58%, P = 0,0002) Trong cả

hai nhóm mifepristone, nồng độ estradiol được

duy trì ở khoảng tiền mãn kinh, trong khi đó, ở nhóm bệnh nhân enantone 3,75 mg, nồng độ estradiol lại bị giảm đáng kể đến mức hậu mãn kinh (P <0,0001) Tóm lại, 10 mg mifepristone

có hiệu quả như 25mg mifepristone và 3,75

mg enantone với các phản ứng phụ liên quan đến thuốc ở mức tối thiểu; kết quả này cung cấp thêm một sự lựa chọn khác trong điều trị lâm sàng, đặc biệt ở những bệnh nhân đang trong thời kỳ tiền mãn kinh có UXTC.[10]

UPA có hiệu quả giảm kích thước cũng như thể tích của UXTC trong rất nhiều nghiên cứu [18-20], UPA đặc biệt có hiệu quả trong trường hợp UXTC có đường kính trên 10 cm và

tử cung to hơn thai 16 tuần Trước đây người

ta cấp phép cho UPA điều trị giảm kích thước UXTC trước phẫu thuật nhằm giảm tai biến phẫu thuật, giảm truyền máu thì nay chỉ định được mở rộng UPA cho những trường hợp UXTC có triệu chứng Tuy nhiên vẫn có 25% UPA không có đáp ứng điều trị nên cần có nghiên cứu xem yếu

tố nào liên quan đến bệnh nhân hay UXTC tiên đoán khả năng đáp ứng của UPA nhằm tránh điều trị UPA thất bại vô ích [19] Nghiên cứu của Yun B,S và cs (2018) khi điều trị UPA 3 tháng nhằm giảm thể tích UXTC tỷ lệ đáp ứng điều trị là 60%, trong đó số lượng UXTC là yếu

tố độc lập tiên đoán khả năng đáp ứng điều trị của UPA Đáp ứng kém nếu có nhiều UXTC Tuy nhiên cần thêm nghiên cứu so sánh hiệu quả của UPA trên 2 nhóm bệnh nhân có UXTC đơn độc và đa UXTC [20] Bên cạnh đó tác giả Brun J,L và cs cho rằng tuổi trẻ (<35) và kích thước UXTC lớn (>80mm) là 2 yếu tố độc lập gây ra không đáp ứng điều trị UPA [21] Bước đầu tác giả Courtoy G,E và cs tìm ra gien tenascin – C

ở nhóm đáp ứng UPA và gien catenin delta 2 ở nhóm không đáp ứng UPA[22] và có sự gia tăng chất nền MMPs (matrix metalloproteinases) và giảm TIMPs (tissue inhibitors of MMPs) ở nhóm

có đáp ứng điều trị UPA [23]

Việc điều trị UPA trước phẫu thuật liệu có hiệu quả kinh tế hay không nếu so với không điều trị UPA trước phẫu thuật có lẽ là thắc mắc của cả nhân viên y tế và bệnh nhân trước khi quyết định phương thức điều trị Để trả lời câu hỏi này thời điểm hiện tại chưa có nhiều dữ liệu

Nghiên cứu của Badiani B và cs (2018) so sánh

giữa nhóm sử dụng 5mg UPA so với nhóm không

sử dụng UPA trước phẫu thuật thì nhóm UPA

tăng thêm 351 euro mỗi bệnh nhân Tuy nhiên

hiệu quả cho mỗi QALY chỉ 18.77 euro Điều

này cho thấy vẫn có hiệu quả kinh tế cho việc sử

dụng UPA trước phẫu thuật [24] Tổng quan hệ

thống của tác giả Lethaby A và cs (2017): điều

trị UPA trước phẫu thuật (4 RCT) hoặc điều trị

GnRHa trước phẫu thuật (19 RCT) cho thấy UPA

và GnRHa đều làm giảm kích thước cũng như

thể tích UXTC, làm tăng haemoglobin trước mổ

có ý nghĩa, tuy nhiên GnRha có tác dụng phụ

nhiều hơn, tăng cơn nóng bừng mặt ( OR 7.68,

95% CI 4.6 – 13.0; 6 NC 877 bệnh nhân, chứng

cứ mạnh) Nhóm điều trị UPA so với placebo

trước phẫu thuật giảm mất máu đáng kể (UPA

5mg: OR 41.41, 95% CI 15.3 – 112.4 ; 1 NC,

143 bệnh nhân, chứng cứ yếu) (UPA 10mg : OR

78.83, 95% CI -277.6 - -56.2; 1 NC, 22 bệnh

nhân, chứng cứ yếu) [25]

Điều trị cường kinh do u xơ cơ tử cung

Là một thuốc điều hòa chọn lọc thụ thể

progresteron (SPRMs), uliprital acetate có ưu

thế hơn các thuốc khác trong cùng nhóm nhờ

tính đối kháng corticoid thấp và khả năng gây

sẩy thai không đáng kể Uliprital acetate có hiệu

quả rất tốt trong điều trị cường kinh do UXTC

nhờ khả năng giảm kích thước khối u hiệu quả

Các nghiên cứu PEARL I và II cho thấy ulipistal

acetate có khả năng kiểm soát triệu chứng cường

kinh >90% phụ nữ Cuộc thử nghiệm sau (PEARL

II)[13] so sánh hiệu quả của UPA với một chất

đồng vận GnRH (GnRHa) Trong nghiên cứu này,

các nhà nghiên cứu đã đưa vào nghiên cứu 307

phụ nữ bị rong kinh nặng và UXTC, đặc điểm tử

cung tương tự như trong thử nghiệm trước đó

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để nhận 5

hoặc 10 mg UPA hàng ngày trong 3 tháng hoặc

tiêm bắp 3,75 mg leuprolide acetate mỗi tháng

1 lần trong 3 tháng Kết quả của nghiên cứu

PEARL II cho thấy rong kinh được kiểm soát ở

90% bệnh nhân dùng 5 mg UPA, 98% bệnh nhân

dùng 10 mg UPA và 89% bệnh nhân điều trị với

GnRHa Kết quả này không đủ ý nghĩa thống kê

để chứng tỏ 2 liều UPA trên có hiệu quả hơn so

với GnRHa Thời gian trung bình hành kinh lần

lượt là 7, 5 và 21 ngày, tương ứng, kết quả này lại cho thấy ý nghĩa thống kê giữa hai liều UPA

so với GnRHa Tình trạng bốc hỏa từ trung bình đến nặng được báo cáo lần lượt là 11%, 10% và 40% trong số những người tham gia nghiên cứu

Các nhà nghiên cứu kết luận rằng uống UPA (5 hoặc 10 mg) có hiệu quả không thua kém tiêm bắp leuprolide acetate hàng tháng trong kiểm soát chảy máu tử cung ở phụ nữ UXTC có triệu chứng trước khi phẫu thuật Hơn nữa, nghiên cứu đã chỉ ra rằng sau khi ngưng điều trị, kinh nguyệt thường trở lại trong vòng 4-5 tuần, nhưng giảm thể tích khối u có thể đòi hỏi thời gian kéo dài đến 6 tháng[14] Không có tác dụng phụ nào đáng chú ý, ngoại trừ tình trạng thay đổi nội mạc tử cung liên quan đến thuốc điều hòa thụ thể progesteronee (PAEC) Tuy nhiên, tình trạng này thường biến mất nhanh sau điều trị hoặc không đáng kể nếu chia lộ trình điều trị thành từng đợt 3 tháng xen kẽ với 2 tháng không dùng thuốc.[26]

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu sau 2 năm điều trị UPA cho 134 bệnh nhân UXTC tại Anh của Woodhead và cs (2018) cho thấy UPA cải thiện triệu chứng 80% trường hợp sau đợt điều trị đầu tiên, trong đó 45% kiểm soát cường kinh và 34

% giảm kích thước UXTC Giảm tỷ lệ thiếu máu còn ¼ so với trước điều trị [19]

Một RCT của tác giả Simon, J.A và cs (2018) trên 157 trường hợp Ufs có triệu chứng rong huyết Cả 2 nhóm sử dụng UPA 5 và 10 mg đều làm ngưng triệu chứng rong huyết có ý nghĩa so với nhóm chứng không điều trị ( 47.2% [97.5%

CI 31.6-63.2] nhóm 5mg và 58.3% [97.5% CI 41.2-74.1] nhóm 10 mg) Nhóm điều trị UPA giảm thời gian rong huyết và nâng cao chất lượng cuộc sống sau điều trị Không có trường hợp bất thường sinh thiết NMTC[27]

Điều trị vô sinh liên quan đến u xơ

tử cung

U xơ tử cung là nguyên nhân đơn độc gây hiếm muộn trong 2-3% phụ nữ[28] Các cơ chế khiến UXTC gây hiếm muộn được Donnez đề cập[29] bao gồm: (1) thay đổi giải phẫu học tại chỗ (biến dạng lòng tử cung) dẫn đến thay đổi chức năng nội mạc, (2) thay đổi chức năng, như tăng tính co bóp tử cung, suy giảm cung cấp máu

TỔNG QUAN

tới nội mạc và cơ tử cung, (3) thay đổi môi trường

hormon tại chỗ, thay đổi các phân tử cận tiết gây

ra bởi UXTC, từ đó cản trở sự vận chuyển giao

tử cũng như sự làm tổ của phôi nang Ngoài ra,

UXTC còn ảnh hưởng xấu tới kết cục sản khoa

như làm tăng tỉ lệ sinh non, mổ lấy thai, ngôi

mông và sinh nhẹ cân

Việc quản lý UXTC ở các phụ nữ vô sinh hiện

nay phụ thuộc vào vị trí và kích cỡ của u xơ

với vai trò chủ yếu thuộc về các thủ thuật ngoại

khoa bảo tồn tử cung như bóc u qua soi buồng

tử cung hay qua nội soi ổ bụng Các điều trị nội

khoa hiện nay hầu hết đều liên quan tới sự ức

chế rụng trứng, giảm sản xuất estrogen, ngăn

cản hoạt động của estrogen hay progesteron

trên thụ thể, hoặc tác động lên sự phát triển của

nội mạc và sự làm tổ, do đó điều trị nội khoa

không được khuyến cáo là điều trị đơn độc ở

các phụ nữ vô sinh[30] Tuy nhiên, các thủ thuật

ngoại khoa hiện tại khá đắt tiền và có thể để lại

nhiều biến chứng nên việc tìm ra phương pháp

điều trị thay thế ngoại khoa là vô cùng cần thiết

Năm 2016, Donnez và cộng sự đã đưa ra cách

tiếp cận mới đối với UXTC [29], nhấn mạnh đến

yếu tố vô sinh, trong đó điều trị nội khoa được sử

dụng như một bước đệm giúp bệnh nhân được

phẫu thuật trong tình trạng tốt hơn (u xơ nhỏ hơn,

Hb cao hơn) hoặc thậm chí tránh được phẫu thuật

trong một số trường hợp, cụ thể:

- Đối với u xơ tử cung loại 0: soi buồng tử

cung cắt u

- Đối với u xơ tử cung loại 1: nếu u xơ dưới 3

cm: soi buồng tử cung cắt u; nếu u lớn hơn 3 cm,

điều trị nội khoa trước thủ thuật với SPRMs hoặc

chất đồng vận GnRH được chỉ định một hoặc hai

đợt trong ba tháng Sau đó soi buồng tử cung cắt

u có thể được tiến hành hoặc không nếu khối u

trở nên quá nhỏ

- Đối với u xơ tử cung loại 2 hoặc loại 2-5

(một hoặc nhiều u) làm biến dạng lòng tử cung:

điều trị nội khoa (với SPRMs) được chỉ định hai

đợt trong ba tháng, sau đó, có ba trường hợp có

thể xảy ra:

1 Trường hợp tốt nhất là u xơ giảm kích thước

rất rõ rệt (≥50% thể tích) Lòng tử cung không còn

biến dạng nữa và bệnh nhân có thể thử thụ thai

tự nhiên hoặc bằng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản

2 Trường hợp thứ hai là u xơ giảm kích thước

rõ (≥25% nhưng <50%) Trong một số trường hợp, lòng tử cung vẫn còn biến dạng do u xơ vẫn còn khá to, do đó vẫn phải chỉ định phẫu thuật Điều trị nội khoa trong trường hợp này có thể giúp phẫu thuật tiến hành được qua ngả nội soi ổ bụng khi kích thước u đủ nhỏ, và mức hemoglobin đủ ổn định

3 Trường hợp xấu nhất là ít đáp ứng với điều trị nội khoa (u xơ giảm < 25% thể tích), khi đó phẫu thuật được chỉ định

Về khả năng sinh sản sau khi điều trị với ulipristal acetate, nghiên cứu của Luyckx và cộng sự[31] gồm 21 bệnh nhân được điều trị với ulipristal acetate mong muốn có thai, 15 người đã có thai (tỉ

lệ có thai: 71%) với tổng cộng 18 thai kỳ (gồm 13 trẻ được sinh ra và 6 trường hợp sảy thai sớm) Trong đó, hai bệnh nhân không cần phẫu thuật sau điều trị với ulipristal acetate Khoảng cách trung bình từ sau khi kết thúc điều trị (hay sau khi phẫu thuật) đến khi có thai là mười tháng Không có biến chứng nào liên quan đến u xơ tử cung trong những thai kỳ này và không có sự gia tăng đáng kể kích thước u xơ được báo cáo Một bệnh nhân có thai khi đang điều trị với ulipristal acetate và đứa bé được sinh ra có thận phải lạc chỗ

Một số báo cáo ca khác cũng cho thấy điều trị nội khoa với uliprital acetate ở bệnh nhân hiếm muộn liên quan tới u xơ tử cung có thể giúp bệnh nhân có thai mà không cần đến phẫu thuật[32, 33] Cũng như điều trị UXTC với UPA cũng làm cải thiện kết cục thai lâm sàng TTON sau chu kỳ TTON trước đó thất bại [32]

4 Kết luận

Điều trị UXTC chuẩn và triệt để nhất là phẫu thuật cắt tử cung Tuy nhiên bước tiếp cận mới điều trị UXTC với UPA giúp bảo tồn chức năng sinh sản

và tránh tai biến cũng như sang chấn tâm lý, kinh

tế cho bệnh nhân khi phẫu thuật, thậm chí điều trị UPA trước phẫu thuật cũng đem lại lợi ích hơn là không điều trị UPA trước phẫu thuật như giảm kích thước UXTC, tăng haemoglobin, giảm mất máu Đặc biệt trong trường hợp rong kinh hay hiếm muộn việc kết hợp cả điều trị nội khoa và phẫu thuật UXTC có thể xem như bước tiếp cận “ hoàn hảo” trong thời đại mới

Tài liệu tham khảo

1 Munro, M.G., et al., FIGO classification system (PALM-COEIN) for

causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive

age Int J Gynaecol Obstet, 2011 113(1): p 3-13.

2 Moroni, R.M., et al., Add-back therapy with GnRH analogues for

uterine fibroids Cochrane Database Syst Rev, 2015(3): p Cd010854.

3 Magon, N., Gonadotropin releasing hormone agonists: Expanding

vistas Indian J Endocrinol Metab, 2011 15(4): p 261-7.

4 Roth, C., et al., Pituitary and gonadal effects of GnRH (gonadotropin

releasing hormone) analogues in two peripubertal female rat models

Pediatr Res, 2004 55(1): p 126-33.

5 Vilos, G.A., et al., The Management of Uterine Leiomyomas Journal of

Obstetrics and Gynaecology Canada, 2015 37(2): p 157-178.

6 Donnez, J., et al., Emerging treatment options for uterine fibroids

Expert Opin Emerg Drugs, 2018 23(1): p 17-23.

7 Whitaker, L.H., A.R Williams, and H.O Critchley, Selective

progesterone receptor modulators Curr Opin Obstet Gynecol, 2014

26(4): p 237-42.

8 Wagenfeld, A., et al., Selective progesterone receptor modulators

(SPRMs): progesterone receptor action, mode of action on the

endometrium and treatment options in gynecological therapies Expert

Opin Ther Targets, 2016 20(9): p 1045-54.

9 “Summary of Product Characteristics: Esmya 5mg tablet” (PDF)

Retrieved 20 February 2014.

10 Liu, C., et al., Different dosages of mifepristone versus enantone to

treat uterine fibroids: A multicenter randomized controlled trial Medicine

(Baltimore), 2017 96(7): p e6124.

11 Donnez, J., et al., Ulipristal acetate for the management of large

uterine fibroids associated with heavy bleeding: a review Reprod Biomed

Online, 2018.

12 Faustino, F., et al., Update on medical treatment of uterine fibroids

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2017 216: p 61-68.

13 Donnez, J., et al., Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for

uterine fibroids N Engl J Med, 2012 366(5): p 421-32.

14 Pourcelot, A.G., P Capmas, and H Fernandez, Place of ulipristal

acetate in the management of uterine fibroids: Preoperative treatment

or sequential treatment? J Gynecol Obstet Hum Reprod, 2017 46(3): p

249-254.

15 Donnez, J., et al., Ulipristal acetate versus placebo for fibroid

treatment before surgery N Engl J Med, 2012 366(5): p 409-20.

16 Safrai, M., et al., Selective Progesterone Receptor Modulators for

the Treatment of Uterine Leiomyomas Obstet Gynecol, 2017 130(2): p

315-318.

17 Fauser, B.C., et al., Safety after extended repeated use of ulipristal

acetate for uterine fibroids PLoS One, 2017 12(3): p e0173523.

18 Baggio, S., et al., Influence of Ulipristal Acetate therapy on Uterine

Fibroid-Related Symptoms and on Uterine and Fibroid Volumes and Vascularity Indices Assessed by Ultrasound J Ultrasound Med, 2018.

19 Woodhead, N., et al., Ulipristal acetate for uterine fibroids: 2 years of

real world experience in a UK hospital J Obstet Gynaecol, 2018: p 1-5.

20 Yun, B.S., et al., Predictive factor for volume reduction of uterine

fibroids after short-term use of ulipristal acetate Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2018 224: p 133-136.

21 Brun, J.L., et al., Outcome of patients with uterine fibroids after

3-month ulipristal acetate therapy Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,

2018 222: p 13-18.

22 Courtoy, G.E., et al., Gene expression changes in uterine myomas

in response to ulipristal acetate treatment Reprod Biomed Online, 2018.

23 Courtoy, G.E., et al., J Clin Endocrinol Metab, 2018 103(4): p

1566-1573.

24 Badiani, B., M Chiumente, and A Messori, Ulipristal acetate for

pre-operative management of uterine fibroids: Modeling outcomes and costs

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2018 222: p 84-88.

25 Lethaby, A., L Puscasiu, and B Vollenhoven, Preoperative medical

therapy before surgery for uterine fibroids Cochrane Database Syst Rev,

2017 11: p Cd000547.

26 Bouchard, P and N Chabbert-Buffet, The history and use of the

progesterone receptor modulator ulipristal acetate for heavy menstrual bleeding with uterine fibroids Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2017 40: p 105-110.

27 Simon, J.A., et al., Ulipristal Acetate for Treatment of Symptomatic

Uterine Leiomyomas: A Randomized Controlled Trial Obstet Gynecol,

2018 131(3): p 431-439.

28 Pier, B.D and G.W Bates, Potential causes of subfertility in patients

with intramural fibroids Fertil Res Pract, 2015 1: p 12.

29 Donnez, J and M.-M Dolmans, Uterine fibroid management: from the

present to the future Human Reproduction Update, 2016 22(6): p 665-686.

30 Carranza-Mamane, B., et al., The Management of Uterine Fibroids in

Women With Otherwise Unexplained Infertility Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 2015 37(3): p 277-285.

31 Luyckx, M., et al., First series of 18 pregnancies after ulipristal acetate

treatment for uterine fibroids Fertil Steril, 2014 102(5): p 1404-9.

32 Luyckx, M., et al., Long-term nonsurgical control with ulipristal acetate

of multiple uterine fibroids, enabling pregnancy Am J Obstet Gynecol,

2016 214(6): p 756 e1-2.

33 Wdowiak, A., Pre-treatment with ulipristal acetate before ICSI

procedure: a case report Przeglad Menopauzalny, 2013 12(6): p 497.