Cập nhật điều trị viêm gan virút mạn tính kháng thuốc

Bài viết Cập nhật điều trị viêm gan virút mạn tính kháng thuốc gồm có các nội dung chính: Các thuốc điều trị viêm gan B mạn tính, điều trị viêm gan B kháng thuốc, các thuốc điều trị viêm gan C (cấp, mạn), những trường hợp điều trị thất bại hoặc tái phát sau khi dùng PEG/RBV, điều trị tế bào gốc.

Chỉ định điều trị chung (cả B và C)

- Tải lượng virút từ 4 log (cả B và C) trở lên

- Có bằng chứng tổn thương gan:

+ Men gan tăng

+ Fibroscan >8

Sinh thiết gan: có tổn thương hoại tử tế bào

hoặc xơ hóa Chỉ điều trị viêm gan B giai đoạn

mạn tính Viêm gan B cấp không cần điều trị

I CÁC THUỐC đIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN TÍNH

Nucleotide hoặc lamivudine, adefovir,

entecavir (baraclude), nucleotide, telbivudine,

barcavir, tenofovir, (có rất nhiều biệt dược telvin,

protevir ) emtricitabine, interferon α, peginterferon

α2a, α2b, thymosin α1, interleukin 2, interleukin12

Chú ý: Nếu bệnh nhân có kiểu gan C không

nên dùng interferon hoặc thymosine

II đIỀU TRỊ VIÊM GAN B KHÁNG THUỐC

Khái niệm kháng thuốc: Điều trị sau 6 tháng mà

virút không giảm hoặc giảm ít <2log/ml (log copies)

Khái niệm tái phát: sau kết thúc điều trị 4 tuần

tải lượng virút lại tăng trở lại trên 1 log copies/ml

Điều trị kháng thuốc:

1) Đang dùng nucleotid/sid

a) Thay bằng nucleotide/sid khác:

• Lamivudine thay bằng adefovir

• Adefovir thay bằng entecavir

• Antecavir thay bằng tenofovir

b) Thay bằng interferon

2) Đang dùng inteferon

a) Thay bằng nucleoside hoặc nucleotide

b) Dùng kết hợp với nucleotide/tide: interferon

+ nucleosid/tide

đỊNH NGHĨA KHÁNG THUỐC

Điều trị thất bại tiên phát (không đáp ứng)

Giảm HBVĐNA< 1 log copie sau 12 tuần điều trị

Điều trị thất bại thứ phát (vi rút thay đổi đáng kể)

Tăng HBVĐNA > 1 log copie

kể từ lúc cao nhất ở bệnh nhân tuân thủ điều trị, khẳng định bằng xét nghiệm ít nhất

là sau 1 tháng Thay đổi đáng kể

về mặt hóa học Tăng ALT sau khi đã trở về bình thường ở bệnh nhân

tuân thủ điều trị Kiểu gen kháng

thuốc Phát hiện ra quần thể vi rút mang đột biến sao

chép ngược, cho thấy có

sự kháng thuốc ở các xét nghiệm kiểu hình

Kiểu hình kháng thuốc Giảm tính nhạy cảm đối với thuốc điều trị trên in – vitro

qua PCR Kháng thuốc chéo Giảm tính nhạy cảm với 2

thuốc diệt vi rút bởi cùng một đột biến hay đột biến phối hợp

CẬP NHẬT đIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRÚT MẠN TÍNH KHÁNG THUỐC

nguyễn Khánh trạch*

* Bệnh viện Bạch Mai

Bảng 1 Bảng tên thuốc viết tắt

TDF tenofovir, disoproxil fumarat, dẫn xuất của ADV

Thymidin nucleosid tổng hợp

Bảng 2 Bảng diễn giải các loại thuốc

Tên thuốc Brand name (company) Hãng Năm FDA cho phép In Vitro IC50 µmol/L kháng thuốc đột biến

Tỷ lệ kháng sau 5 năm (cumulative resist)

Heptovir

Epivir

Epivir HBV

Glaxo smith kline 1998 (cho người lớn)

2000 (cho trẻ em)

Rt V173L

Rt L180M

Rt M2041/V

70%

rt S202G/I

rt M2041/V

rt M2051/V

1,2 – 1,5%

Telbivudine Sebivo

(Châu Âu)

Tyzeka (Mỹ)

Indenix

Tên thuốc Brand name (company) Hãng Năm FDA cho phép In Vitro IC50 µmol/L kháng thuốc đột biến

Tỷ lệ kháng sau 5 năm (cumulative resist)

rt A194T

rt N236T

%

VIRÚT

ú

Bảng 3 Bảng hướng dẫn điều trị kháng HBV

Thuốc

bị kháng

AAsLD:

Hội gan mật Hoa Kỳ

eAsL:

Hội gan mật Châu Âu

APAsL:

Hội gan mật Châu Á -TBD

KAsL 2012 Hội gan Hàn Quốc

LMV

Lamivudine • Thêm ADV hay TDF

• Ngừng LMV

• Chuyển sang

Truvada

(TDF + FTC)

• Chuyển sang TDF

• Thêm ADV (nếu TDF không có sẵn)

• Thêm ADV

• Chuyển sang TDF, IFN

• Thêm ADV hay TDF

• Ngừng LMD, chuyển sang ADV hay TDF + nucleosid khác

• Chuyển sang TDF

• Ngừng LMV, cân nhắc chuyển sang IFN ADV

Adefovir

• Thêm LMV

• Ngừng ADV

• Chuyển sang

truvada

• Ngừng ADV

• Chuyển sang

hay thêm ETV

• Chuyển sang ETV hay TDF

• Trước có kháng LMV: chuyển sang TDF + 1 nucleoside

• Thêm LMV, LdT hay ETV

• Chuyển sang TDF, IFN

• Trước đó có kháng LMV: Ngừng ADV, chuyển sang TDF + 1 nucleosid

• Thêm ETV 1mg, ADV là thuốc đầu tay, dùng đầu tiên

• Ngừng ADV chuyển sang TDF + 1 nucleosid

• Thêm nucleosid khác Nếu rt A181T thêm ETV ETV

Entecavir

• Chuyển sang

TDF hoặc Truvada • Chuyển sang TDF• Thêm FDF

• Thêm ADV (nếu TDF không có sẵn)

• Thêm ADV hay TDF

• Chuyển IFN

• Thêm nucleosid

LdT

telbivudine

• Giống điều trị

LMV • Chuyển sang TDF • Thêm TDF

• Thêm ADV (nếu TDF không có sẵn)

• Giống điều trị

CLV

Clevudin

• Giống điều trị LMV

TDF

Tenofovir

• Thêm ETV, LdT, LMV, FTC

• Chưa dùng LMV:

chuyển ETV

• Trước có kháng LMV: thêm ETV Kháng

nhiều thuốc • Phối hợp 1 nucleosid và 1

nucleotid (TDF hay dùng hơn)

• ETV + TDF

• Chuyển sang IFN

• TDF + ETV 1mg

• ADV + ETV 1mg

Chú giải • Đối với kháng đa

thuốc, đặc biệt đòi

hỏi phải cập nhật

• Lời khuyên dùng IFN cần phải hạn chế

• Lời khuyên về kháng TDF cần hạn chế

• Lời khuyên về kháng TDF và IFN cần hạn chế

VIÊM GAN B:

đIỀU TRỊ NHỮNG TRƯỜNG HỢP KHÁNG THUỐC DIỆT VI RÚT đỘT BIẾN GeN KHÁNG THUỐC

đà đƯỢC XÁC đỊNH

Lamivudine rtV 173L rtL 180M

rt M204V/L rtA 181V/T

Chuyển sang tenofovir ± emtrici Tabine

Adefovir

rt N 236 T

rt 181T/V

Thêm entecavir Chuyển sang tenofovir ± emtrici-tabine Thêm tenofovir ± emtricitabine

Chuyển sang entecavir + tenofovir Chuyển sang tenofovir / emtrici tabine

Chuyển sang tenofovir ± emtrici tabine Entecavir rt s 184t, rts202L

rtM 204 V/L rt M 250V

Thêm tenofovir Chuyển sang tenofovir / emtrici tabine

CÁC THUỐC HIỆN CÓ đỂ đIỀU TRỊ VIÊM GAN C

Pegylat IFN α2a

α2b

1,5mcg/kg/tuần

Daclatasvir

60mg/ngày Nếu có HIV có thể điều chỉnh 30mg/ngày nếu dùng atazanavir/rotanavir Hoặc 90mg ở người dùng efavirens

Không cần phải điều chỉnh nếu đã dùng tenofovir không cần điều chỉnh nếu dùng cyclosporine hay tarcrolimus

Giảm liều 40 và 43% cho người suy gan vừa hoạc nhẹ

Không cần chỉnh liều cho Child B hoạc C

với Child – Turcott- Pugh B và C không có liều điều chỉnh nào đưa ra

III CÁC THUỐC đIỀU TRỊ VIÊM GAN C (CẤP, MẠN)

Khái niệm kháng thuốc: Sau 24 tuần điều trị tải lượng virút giảm chậm dưới 2log/ml hoặc không

mất hẳn

Tái phát: Sau khi điều trị có kết quả, ngừng thuốc thì virút lại tăng trở lại hoặc virút chỉ giảm một thời

gian rồi tăng trở lại

1 điều trị lần 1: Với genotype 1

a) Khuyến cáo cho bệnh nhân có thể dùng

IFN:

• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBv theo cân

nặng 1000mg<75kg, 1200mg>75kg + PEG/tuần

x 12 tuần

b) Khuyến cáo cho bệnh nhân chưa điều trị

và không thề dùng IFN:

• Sofosbuvir 400mg/ngày + simeprevir

(150mg/ngày) có dùng thêm hay không dùng thêm

RBV theo cân nặng 1000mg hoặc 1200mg trong

12 tuần

c) Phương pháp điều trị khác khuyên dùng

cho bệnh nhân chưa điều trị và có thể dùng IFN:

• Simeprevir (150mg/ngày) x 12 tuần + RBV

theo cân nặng + PEG/tuần x 24 tuần

d) Phương pháp điều trị khác cho người

không thể dùng IFN:

• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân

nặng x 24 tuần

• Phương pháp này kém hiệu quả hơn

phương pháp sofosbuvir 400 + simeprevir 150mg/

ngày nhất là bệnh nhân bị xơ gan

e) Khuyến cáo không dùng chế độ điều trị

sau đây cho genotype I

• FEG/RBV dùng với hoặc không dùng

telaprevir hoặc boceprevir trong 24 – 48 tuần

• Đơn điều trị PEG, RBV hay aDAA

2 điều trị lần đầu với genotype 2

a) Khuyến cáo nên dùng:

• Sofosbuvir (400mg/ngày) + RBv theo cân

nặng x 12 tuần

b) Khuyến cáo không dùng chế độ điều trị

sau đây:

• PEG/RBV x 24 tuần

• Đơn điều trị PEG, RBV hay aDAA

• Telaprevir, boceprevir, hay simeprevir

3 điều trị lần đầu genotype 3

a) Khuyến cáo nên dùng cho người chưa điều

trị gì, bất kể có thể hay không thể dùng được IFN:

• Sofosbuvir (400mg/ngày) + RBV theo cân

nặng x 24 tuần

b) Phương pháp điều trị khác cho genotype 3 dùng được IFN:

• Sofosbuvir (400mg/ngày) + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 12 tuần

c) Khuyến cáo không được dùng các chế độ điều trị sau đây cho genotype 3:

• PEG/RBV trong 24 – 48 tuần

• Đơn điều trị PEG, RBV, aDAA

• Telaprevir, boceprevir, hoặc simeprevir

4 điều trị lần đầu cho genotype 4

a) Khuyến cáo nên dùng cho người chưa điều trị gì và có thể dùng được IFN:

• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng + FEG trong 12 tuần

b) Khuyến cáo nên dùng cho người chưa điều trị gì và không dùng được IFN:

• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng trong 24 tuần

c) Khuyến cáo chế độ điều trị khác nên dùng cho người có thể dùng IFN:

• Simeprevir 150mg/ngày x 12 tuần + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 24 – 48 tuần cho người có thể dùng IFN

d) Khuyến cáo chế độ điều trị sau đây không được dùng cho người chưa điều trị gì:

• PEG/RBV trong 24 tuần

• Đơn điều trị PEG, RBV, aDAA

• Telaprevir hay boceprevir

5 điều trị lần đầu cho genotype 5 hoặc 6

a) Khuyến cáo nên dùng cho người có thể dùng được IFN:

• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 12 tuần cho người dùng được IFN

b) Chế độ điều trị khác khuyến cáo được dùng cho bệnh nhân chưa điều trị gì:

• RBV theo cân nặng hằng ngày +PEG/tuần trong 48 tuần

c) Khuyến cáo các chế độ điều trị sau đây không được dùng:

• Đơn điều trị PEG, RBA, hay aDDA

• Telaprevir hay boceprevir

Bảng 4 Tóm tắt chế độ điều trị cho người HCV điều trị lần đầu hoặc đã dùng PEG/RBV

nhưng tái phát

SOF + PEG/RBV x 12 tuần

• Không dùng được IFN:

SOF + SMV + RBV x 12 tuần

• IFN: SMV x 12 tuần +PEG/RBV x 24 tuần

• Không dùng được IFN: SOF + RBV

x 24 tuần

• TVR + PEG/RBV x 24- 48 tuần

• BOC + PEG/RBV x 24 – 48 tuần

• PEG/RBV x 48 tuần

• Đơn điều trị: PEG, RBV, aDAA

• Xơ gan: không được dùng PEG, SMV

• Đơn điều trị: PEG, RBV, aDAA

• Bất kỳ chế độ điều trị nào với TVR, BOC, SMV

tuần

• PEG/RBV x 24 – 48 tuần

• Đơn điều trị PEG, RBV, hay aDAA

• Bất kỳ chế độ điều trị nào với TVR, BOC hay SMV

PEG/RBV x 12 tuần

• Không dùng được IFN:

SOF + RBV x 24 tuần

SMV x 12 tuần + PEG/

RBV x 24 – 48 tuần

• PEG/RBV x 48 tuần

• Đơn điều trị: PEG, BOC, aDAA

• Bất kỳ điều trị nào với TVR, BOC

• Bất kỳ điều trị nào với TVR hay BOC

IV NHỮNG TRƯỜNG HỢP đIỀU TRỊ THẤT BẠI

HOẶC TÁI PHÁT sAU KHI DùNG PeG/RBV

1 Genotype 1

a) Khuyến cáo cho người genotype 1 điều trị

PEG/RBV (không có men ức chế HCV proteare)

không đáp ứng điều trị:

• Sofosbuvir 400mg/ngày + simeprevir

150mg + dùng thêm hay không RBV theo cân

nặng x 12 tuần để tải điều trị type 1, bất kể subtype

hoặc có dùng được IFN hay không

b) Khuyến cáo chế độ điều trị khác (có hay

không có ức chế HCV proteare) cho người dùng

được IFN điều trị PEG/RBV nhưng không đáp ứng:

• Sofosbuvir (400mg) 12 tuần + RBV theo

cân nặng + PEG/tuần trong 12 – 24 tuần để điều

trị lại, bất kể subtype

c) Khuyến cáo chế độ điều trị khác PEG/RBV (không có men ức chế HCV protease) cho người dùng được IFN nhưng không đáp ứng điều trị:

• Simeprevir 150mg/ngày x 12 tuần + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 48 tuần (tất cả bệnh nhân xơ gan dùng simeprevir đều tốt)

d) Những phương pháp điều trị sau đây không khuyên dùng cho người PEG/RBV (có hay không có men ức chế HCV protease) nhưng không đáp ứng:

• PEG/RBV có hay không dùng thêm telaprevir, hoặc boceprevir

• Đơn điều trị PEG, RBV, aDAA

• Với bệnh nhân không đáp ứng điều trị, hoặc xơ gan mất bù nặng hay trung bình (CTP child turcotte pugh class B hay C) không có chỉ định điều trị vì nhiều biến chứng của PEG và boceprevir, telaprevir)

2 Genotype 2

a) Khuyên dùng cho người không đáp ứng

PEG/RBV:

• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân

nặng/ngày x 12 tuần (với người xơ gan có thể điều

trị đến 16 tuần)

b) Chế độ điều trị khác khuyên dùng cho

người không đáp ứng với điều trị PEG/RBV:

• Dùng lại sofosbuvir 400mg/ngày + RBV

theo cân nặng/ngày + PEG/tuần trong 12 tuần

c) Chế độ điều trị sau đây không được khuyên

dùng:

• PEG/RBV có hay không dùng thêm

telaprevir, boceprevir hay simeprevir

• Đơn điều trị: PEG, RBV hay aDAA

3 Genotype 3

a) Khuyên dùng cho người không đáp ứng với

PEG/RBV:

• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân

nặng x 24 tuần

b) Phương pháp điều trị khác khuyên dùng

cho người không đáp ứng PEG/RBV:

• Điều trị lại với sofosbuvir 400mg/ngày +

RBV theo cân nặng/ngày + PEG/tuần x 12 tuần

c) Các chế độ điều trị sau đây không khuyên

dùng cho người không đáp ứng điều trị:

• PEG/RBV có hay không dùng thêm

telaprevir, boceprevir, simeprevir

• Đơn điều trị với PEG, RBV hay aDAA

4 Genotype 4, 5, 6

a) Khuyên dùng cho người genotype 4, không đáp ứng PEG/RBV:

• Sofosbuvir 400mg/tuần x 12 tuần + RBV theo cân nặng/ ngày + PEG/tuần x 12 tuần để điều trị lại

b) Các phương pháp điều trị khác cho người genotype 4, không đáp ứng PEG/RBV:

• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng/ngày x 24 tuần để điều trị lại

c) Chế độ điều trị sau đây không khuyên dùng cho người genotype 4 không đáp ứng điều trị:

• PEG/RBV có hoặc không dùng thêm telaprevir, boceprevir

• Đơn điều trị PEG, RBV, hay aDAA

d) Khuyên dùng cho người genotype 5 hay 6 không đáp ứng điều trị với PEG/RBV:

• Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng/ngày + PEG/tuần x 12 tuần để điều trị lại

e) Không có phương pháp điều trị khác cho người genotype 5 hoặc 6, không đáp ứng với PEG/RBV.

f) Phương pháp điều trị sau đây không khuyên dùng cho người genotype 5 hay 6 không đáp ứng điều trị:

• PEG/RBV có hoặc không dùng thêm telaprevir, boceprevir

• Đơn trị liệu PEG, RBV hay aDAA

Bảng 5 Bảng tóm tắt phương pháp điều trị cho người đã dùng PEG/RBV nhưng thất bại Genotype Khuyên dùng hàng đầu Phương pháp khác Không khuyên dùng

PEG/RBV 12 tuần

• SMV x 12 tuần + PEG/RBV x 24 tuần

• PEG/RBV ±telaprevir

• Đơn điều trị: PEG, RBV, aDAA

• Xơ gan không dùng PEG, SMV

tuần • PEG/RBV ± ức chế HCV protease• Đơn điều trị: PEG, RBV, aDAA.

• Không điều trị cho xơ gan mất bù bằng PEG

Genotype Khuyên dùng hàng đầu Phương pháp khác Không khuyên dùng

tuần • PEG/RBV ± ức chế HCV protease • Đơn điều trị: PEG, RBV, aDAA

• Không điều trị cho xơ gan mất bù với PEG

4 SOF x 12 tuần + PEG/RBV

x 24 tuần

SOF + RBV x 24 tuần

• SMV x 12 tuần + PEG/RBV trong 24 –

48 tuần

• PEG/RBV ± ức chế HCV protease

• Đơn điều trị PEG, RBV, aDAA

• Không điều trị cho xơ gan mất bù bằng PEG

5 hay 6 SOF x 12 tuần + PEG/RBV

24 tuần SOF + RBV x 24 tuần • PEG/RBV ± ức chế HCV protease• Đơn điều trị: PEG, RBV, aDAA

• Không điều trị PEG cho xơ gan mất bù

Bảng 6 Bảng tóm tắt phương pháp điều trị cho bệnh nhân đã dùng PEG/RBV + telaprevir

hay boceprevir thất bại Genotype Khuyên dùng hàng đầu Phương pháp khác Không khuyên dùng

1a SOF x 12 tuần + PEG/RBV

x 24 tuần

SOF + RBV x 24 tuần PEG/RBV ± telaprevir hoặc boceprevir

hoặc SMV

12 – 24 tuần

SOF + RBV x 24 tuần • Đơn trị liệu với PEG, RBV hay aDAA

• Không dùng PEG hay SMV cho xơ gan mất bù

Ghi chú:

Class I: dựa trên sự đồng thuận rõ ràng của các nhà khoa học, chuyên gia về chẩn đoán, điều trị là

hoàn toàn có kết quả

Class II: Ý kiến của các nhà khoa học, chuyên gia còn chưa được thống nhất, phân tán về chẩn đoán,

các phương pháp đánh giá hoặc kết quả điều trị

Class IIa: ý kiến nghiêng về phía tác dụng có kết quả và hay dùng

Class IIb: ý kiến cho rằng kết quả điều trị kém, ít dùng

Class III: ý kiến của các nhà khoa học, chuyên gia cho rằng phương pháp đánh giá, chẩn đoán, kết

quả điều trị là không hữu hiệu, không tốt hoặc còn nặng hơn lên

Mức độ rõ ràng:

Mức độ A: Dựa trên kết quả nghiên cứu phân tích đa chiều của nhiều trung tâm.

Mức độ B: Dựa trên kết quả nghiên cứu phân tích của một vài trung tâm hoặc một vài nghiên cứu riêng Mức độ C: Ý kiến đồng thuận của chuyên gia, các nhà khoa học nghiên cứu từng trường hợp.

Các chữ viết tắt:

BOC: Boceprevir

V đIỀU TRỊ TẾ BàO GỐC

Điều trị ngay từ đầu hoặc sau khi điều trị bằng

các phương pháp truyền thống không có kết quả

Nguyên lý: Người ta tìm thấy ở người viêm

gan có một loại tế bào gọi là tế bào gai, một loại tế

bào có khả năng miễn dịch cao, nhưng số lượng

không đủ nên không thể ngăn chặn sự nhân đôi

của virút viêm gan, số lượng của tế bào này thay

đổi nhiều ít tùy từng cá thể Người ta đã lấy máu

của người bệnh và lọc riêng loại tế bào này rồi

truyền lại cho chính người bệnh Phương pháp

này đã được áp dụng tại Trung Quốc và một vài nước khác kể cả Mỹ Nhưng chưa được FDA công nhận và cho phép

Ưu điểm: - Không kháng thuốc

- Có hiệu quả, nhưng mức độ như thế nào còn phải chờ thời gian

Nhược điểm: giá thành cao: 200 triệu cho một liệu trình

Nếu phương pháp này thành công thì nó trở thành cứu cánh của những người bị viêm gan virút trong tương lai Hy vọng sẽ là như vậy

CTP: Child Turcotte Pugh

DAA: Chất có tác dụng trực tiếp

ESRD: Bệnh thận giai đoạn cuối

IFN: Interferon α

MELD: Hình mẫu của bệnh gan giai đoạn cuối

MSM: Quan hệ tình dục nam

OATP: Polypeptide hữu cơ vận chuyển anion

P-gp: P_Glycoprotein

PEG: Peginterferon α

RBV: Ribavirine

RGT: Điều trị có đáp ứng

RVR: Đáp ứng virút nhanh

SMV: Semiprevir: dùng điều trị cho bệnh nhân HCV genotype 1 bị bệnh gan còn bù kể cả xơ gan SOF: Sofosbuvir, một nucleosid đồng đẳng, dùng phối hợp với thuốc khác

SVR 12 (hoặc 24, hoặc 48 tuần…) đáp ứng virút trong điều trị 121, 24 tuần

TVR: Telaprevir, chất có tác dụng trực tiếp với virút viêm gan C

IFN: Inefigible: được định nghĩa là một trong các trường hợp sau:

- Không chịu được IFN

- Viêm gan tự miễn hoặc các rối loạn tự miễn khác

- Nhạy cảm với IFN hoặc bất kỳ phức hợp nào khác

- Bệnh gan mất bù

- Trầm cảm, hoặc có biểu hiện của trầm cảm

- Bạch cầu đa nhân trung tính dưới 1500/µl, tiểu cầu dưới 90.000/µ, hemoglobin dưới 10g/dl

- Có tiền sử bệnh tim mạch

Relapse (tái phát): điều trị đầu tiên bằng PEG/RBV không phát hiện virút, sau đó tái phát phải ngừng điều trị