giá trị crp trong sót xuất huyết ở trẻ em tại bệnh viện nhi đồng 1 năm 2016 2017

một số bộnh lý nhiễm trừng huyết, sốt rét, viêm tụy cấp, suy thận mạn...Riêng về vaiIn' cùa CRP trong bệnh SXHD, gần đây, Chicn-Chih Chen và cộng sự đã liến hànhnghiên cứu trên 191 bệnh

Bộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

THÀNH PHỐ HÒ CHÍ MINH - NÁM 2017

NGUYỀN THỊ THÁI PHIÊN

GIÁ TRỊ CRP TRONG SÓT XUẤT HUYẾT

Ỏ TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

NĂM 2016 - 2017

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGUYÊN THỊ THÁI PHIÊN

GIÁ TRỊ CRP TRONG SÓT XUẤT HUYẾT

Ỏ TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

NĂM 2016 - 2017

Chuyên ngành: NHI HỒI SỨC

Mã số: 62 72 16 50 LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học:

TS.BS NGUYỄN THANH HÙNG

PGS.TS.BS PHÙNG NGUYÊN THẾ NGUYÊN

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi Các số liệutrong luận án là số liệu trung thực và chua được ai công bố trong bất kỳ công trìnhnào khác

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 07 năm 2017

Tác giả luận án

NGUYỀN THỊ THÁI PHIÊN

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục từ viét tẳt ị

Danh mục háng iii

Danh mục hiều đồ iii

Danh mục sơ đồ, hình V ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỐNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Bệnh sốt xuất huyết Dengue 4

1.2 c reactive protein 13

ỉ.3 Một số nghiên cứu VC CRP trong SXHD 25

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 30

2.1 Thi ết kế nghiên cứu 30

2.2 Dối tượng nghiên cứu 30

2.3 Phương pháp nghiền cứu 31

2.4 Xứ lý và phân Lích số liệu 39

2.5 Y đức trong nghiên cứu 40

2.6 Khả năng khải quát hóa và lính ứng dụng 41

CHƯƠNG 3: KÉT QUÀ NGHIÊN cứu 43

3.1 Dặc điểm mẫu nghiên cứu 43

3.2 Đặc điẻm của CRP 52

CHƯƠNG 4: BẢN LUẬN 59

4.1 Dặc điểm mẫu nghiên cứu 59

4.2 Dặc điểm cùa CRP 69

KẾT LUẬN 81

KIẾN NGHỊ 83 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

DANH MỤC TÙ VIẾT TẤT

ALT Alanine Aminotransferase

AST Aspartate Aminotransferase

APTT Activated Partial Thromboplastin Time - Thời gian hoạt hóa bán

CRP c Reactive Protein - Protein hoạt hóa c

DEN’S’ Dengue virus - Siêu vi Dengue

DNA Deoxyribonucleic Acid

Hct Hematocrite - Dung tích hồng cầu

Pa(h Pressure of Acterial Oxygene - Áp suất khí Oxy máu dộng mạch

PaCCh Pressure of Acterial Carbon dioxide - Áp suất khí carbonic máu

dộng mạch

RNA Ribonucleic Acid

RLCN Rối loạn chức năng

RLĐM Rối loạn dông máu

SaOz Sanitation of Acterial Oxygen - Độ bào hòa Oxy máu dộng mạch

SXHD Sốt xuất huyết Dengue

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Biến số nghiên cứu 37Bâng 3.1 Phân bố tỷ lệ triệu chứng lâm sàng dựa theo bệnh sử 46Băng 3.2 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo thời gian sốt 46Băng 3.3 Phân bố tỳ lệ bệnh nhân theo ngày vào sốc 47Báng 3.4 Phân bố dặc điểm xuất huyết 47Bảng 3.5 Phân bố theo phân dộ nặng của TCYTTG 2009 48Bảng 3.6 Phân bố dặc diểm tổn thương cơ quan 48Bảng 3.7 Phân bố dặc diểm công thức máu theo dộ nặng SXHD 49Bảng 3.8 Phân bố dặc điểm rối loạn dông máu 50Bâng 3.9 Phân bố dặc điểm biến dồi men gan 50Băng 3.10 Phân bố theo dặc diem diều trị 51Bâng 3.11 Phân bố dặc diểm truyền dịch theo thể bệnh 52Bâng 3.12 Phân phối dặc diểm truyền dịch theo dộ nặng của sốc 52Bảng 3.13 Phân phối nồng dộ CRP theo phản dộ nặng SXHD 53Bâng 3.14 Phân phối nồng dộ CRP theo ngày bệnh 53Băng 3.15 Phân phối nồng độ CRP theo nhóm tuồi 54Bâng 3.16 Phân phối nồng dộ CRP theo giới tính 54Báng 3.17 Phân phối nồng dộ CRP theo tình trạng dinh dưỡng 54Bảng 3.18 Phân phối nồng dộ CRP theo tình trạng sốt khi vào viện 55Bảng 3.19 Phân phối nồng dộ CRP theo biến chứng suy cơ quan 55Bâng 3.20 Phân phối nồng dộ CRP với Hct, tiều cầu bạch cầu 56Bảng 3.21 Phân phối nồng dộ CRP với tràn dịch màng phổi/ X quang 56Bâng 3.22 Phân phối tỷ lệ CRP/ Albumin với suy cơ quan 56Băng 4.1 Một số kết quả diều trị dịch truyền 69Bâng 4.2 Giá trị CRP ở bệnh nhân SXHD trong một số nghiên cứu 71

DANH MỤC BIẺU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố tỳ lệ bệnh nhân theo tuổi (n = 270) 43

Biểu đồ 3.2 Phân bố tỷ lệ dân số nghiên cứu theo giới tính (n = 270) 44

Biểu đồ 33 Phân bố tỳ lệ đặc điểm về tình trạng dinh dường (n = 270) 44

Biểu đồ 3.4 Phân bố tỳ lệ đặc điểm về tình trạng dinh dường theo sốc 45

Biểu đồ 33 Phân bố tỳ lệ trê SXHD nhập viện theo địa chi 45

Biểu đồ 3.6 Phân phối sổ lượng tiểu cẩu theo độ nặng của SXHD 49

Hình 1.1 Hình thái và cấu trúc phân từ của CRP người |751 15

Hình 1.2 Dộng học cùa CRP trong quá trình viêm 17

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 42

Hình 3.1 Dường cong ROC 57

số 3,9 tỳ người có nguy cư nhiểm sicu vi Dengue có khoảng 390 triệu ca nhiễmDengue, ước lính có khoáng 500.000 người bị sổt Dengue nặng phải nhập viện,trong đó 90% là trê em và 2,5% số người này từ vong [39], |92| Tại Việt Nam, lừtháng 1 đến 12/2015, cả nước ghi nhận 81.441 trường hợp mắc SXHD lại 58 linh,thành phố, trong đó có 52 trường hợp từ vong Tỷ lệ mắc sốt xuất huyết/100.000 dân

Trên lâm sàng, CRP thường được sử dụng để giúp phân biệt nhiễm virus và cácbệnh nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc để theo dỏi đáp ứng điều trị |62|

một số bộnh lý nhiễm trừng huyết, sốt rét, viêm tụy cấp, suy thận mạn Riêng về vaiIn') cùa CRP trong bệnh SXHD, gần đây, Chicn-Chih Chen và cộng sự đã liến hànhnghiên cứu trên 191 bệnh nhân người lớn SXHD (2006-2014) tại Đài Loan và nhậnthấy, nguy cơ SXHD/sốc SXHD và SXHD nặng có lien quan đen sự gia tăng nồng

độ CRP Với nồng độ CRP ờ ngưỡng 24,2 mg/l cho độ nhạy 70% và độ đặc hiệu71,3% trong việc dự đoán SXHD nặng Nghiên cứu này nhấn mạnh vai trò cùa chỉriêng nồng độ CRP trong lien lượng ban đầu cùa sốc SXHD và SXHD nặng ờ bệnhnhân người lớn, nhầt là trong 3 ngày đầu cùa bệnh |441

Trong thực te, có nhửng trường họp CRP lăng cao trong bệnh SXHD cũng gâykhông ít khó khăn cho bác sĩ trong quá trình điều trị Tại Việt Nam, hiện tại cácnghiên cứu khảo sát VC CRP trong SXHD cũng như vai trò cũa CRP trong việc dựđoán sốt xuất huyết nặng còn tương đối ít, đặc biệt là trẻ em, đối tượng de mắcSXHD Chính vì vậy, câu hòi đặt ra với chúng lôi là thật sự nồng độ CRP thay đổinhư the nào giừa SXHD và SXHD nặng và liệu có mối tương quan nào giừa sự giatảng nồng độ CRP và mức độ nặng cùa sốt xuất huyết ở tre em? Dó là lý do chúng

tôi thực hiện đe tài Kháo sát giá trị CRP trong sồi xuất huyết Dengue ử trê em tại

Bệnh viện Nhi Dồng !.

MỤC TIÊU NGHIÊN cứu

Mục tiêu tổng quát

Khảo sát giá trị CRP trong sốt xuất huyct Dengue ở trê em tại Bệnh viện NhiĐồng 1 năm 2016-2017

Mục tiêu cụ thể

1 Xác định tỷ lệ và trung bình một số đặc điểm dịch lỗ, lâm sàng, cận lâm sàng

và điều trị cúa trê mác sốt xuất huyết Dengue

2 Xác định giá trị và sự phân bố nồng độ CRP theo một số đặc điểm lâm sàng,cận lâm sàng của tré mắc sốt xuất huyết Dengue

3 Xác định mối liên quan giữa CRP với rối loạn chức năng cơ quan cùa trè mắcsốt xuất huyết Dengue

CHUÔNG 1: TÔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh sốt xuất huyết Dengue

ĩ.l.ĩ Sơ lược lịch sử và lình hình SXHD tụi Việt Nam và trên thế giúi

Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) là bệnh truyền nhiễm cấp tính, gây dịch dovirus Dengue gây nên Dịch bệnh sốt xuất huyết đả và đang là một đại dịch nguyhiếm, đe dọa đến sức khỏe và lính mạng cùa hàng triệu người dân trên toàn the giới

Vì thế, sốt xuất huyết trờ thành mối quan ngại lớn đối với sức khỏe cộng đồng và trờthành nỗi lo thường trực cho bẩt kề ngành y tế nước nào vì mức độ nghiêm trọng và

sự lây lan diễn ra chóng mặt Xuất hiện lừ những năm 1780 đến 1916, siêu viDengue đả gây ra những trận dịch đẩu tiên lại một số quốc gia như Brazil, Peru, úc,

Ấn Dộ và một phần của nước Mỳ Sau đó, dịch bệnh liếp tục lan tràn sang nhiềuquốc gia khác nhất là các quốc gia vùng nhiệt đới vào nhùng năm giữa thế kỹ XX |86|

Năm 1953, lại khu vực Dông Nam Á sốt xuất huyết Dengue được phát hiện tạiPhilippine, lừ đó lan nhanh đen Thái Lan, Indonesia, Việt Nam và tiếp tục lan đếncác quốc gia trên thẻ giới Bệnh gây nen những trận dịch lớn với chu kỳ khoáng 3-5năm Theo thống kê của TCYTTG, trong nhừng thập niên gần đây tinh hình nhiễmsiêu vi Dengue ngày càng lan rộng, trong vòng 50 năm tỳ lệ mắc tảng gấp 30 lần với

sự gia tăng về địa lý ở các nước mới Den nay, sốt xuất huycl Dengue đả xây ra trên

120 quốc gia và đe dọa sức khỏe 2,5 - 3 tì người Hàng năm, với khoáng 50 - 100triệu trường hợp nhiễm siêu vi Dengue, 250.000 - 500.000 trường hợp SXHD và15.0(H) - 25.000 trường hợp lử vong trên loàn the giới |94|

Tại Việt Nam, bệnh SXHD được biết lừ nhửng năm 60 Những trường hợp đầuliên được ghi nhận tại đồng bàng sông Cửu Long, lan nhanh thành

nhiều trận dịch, với chư kỳ gây dịch trung bình 3-5 năm một lần Thông thường bệnhxây ra quanh năm, lên cao điểm vào những tháng mùa mưa (từ tháng 5 đến tháng 10hàng năm) |27|.

Trong 10 năm gần đây (2000 - 2010), số bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue tạiViệt Nam dao động từ 40.000 người đến 200.000 người mỗi năm, tỷ lệ tứ vong thayđổi từ 0,3% - 0,4% Theo dự báo của Cục Y le Dự phòng và Môi trường, tình hìnhnhiễm sốt xuất huyết Dengue vần tiếp tục có xu hướng gia tăng Theo báo cáo cùa

Bộ Y tế tình hình sốt xuất huyết vần có diễn biền phức tạp, tính đen 12/2015 cá nướcghi nhận hơn 81.441 trường hợp mắc SXHD tại 58 tình, thành phố, trong đó có 52trường hợp tử vong Tỷ lệ mắc sốt xuất huyết/100.000 dân là 87,25 |3]

1.1.2 Cư chế bệnh sinh:

Cho đen nay cơ chế bệnh sinh cùa nhiễm siêu vi Dengue vẫn còn nhiều điềuchưa rỏ, có hai cơ che chính được nhận thấy là sự thất thoát huyết tưcmg và xuấthuyết |7|, |30|, |47|, [791:

Gia lăng tính thấm thành mạch gây thất thoát huyết lương dần đến giâm thelích tuần hoàn, gây ra hiện lượng cô đặc máu và sốc giâm thế lích nếu thất thoáthuyết tương nhiều

Roi loạn đông máu do ba yếu tố: nội mạc huyết quàn tăng lính thấm, giảm sốlượng và chất lượng tiếu cầu, nhiều yếu tố đông máu giảm do bị tiêu thụ trong quátrình lăng đông nội mạch

1.1.2.1 Tăng tính thấm thành mạch

Diem đặc trưng nhất của SXHD và sốc SXHD là sự thất thoát huyết tương dolăng lính thẩm thành mạch, được biểu hiện qua các triệu chứng như cô đặc máu, tràndịch màng bụng, tràn dịch màng phổi và sốc giảm the lích, sự gia

tăng tính thấm thành mạch được các nhà khoa học giãi thích theo nhiều cơ che Có 3

CƯ chc chính được nêu ra:

a) Thưyét tăng cường phụ thuộc kháng thê và đáp ứng ký chủ

Người ta đã đề xuất một số giã thuyết về cơ chc miền dịch bệnh sinh cùaSXHD Một trong những thuyết về bệnh sinh cùa SXHD và hội chứng sốc SXHD đãđược đề xuất cách đây hơn 3 thập kỷ được gọi là thuyết lăng cường phụ thuộc khángdie (antibody dependent enhancement, viết tất ADE) cùa Halstead, thuyết tăngcường nhiêm trùng phụ thuộc kháng the được xem như đóng vai trò trọng lâm Irongmột thời gian dài, đây là giả thuyết được nhiều người công nhận Thuyết tảng cườngnhiễm trùng phụ thuộc kháng the đưa ra để giãi thích các biểu hiện nặng cùa SXHD

và sốc SXHD xảy ra ở trỏ em qua nhiem virus Dengue lần hai trong khi đã cỏ týphuyết thanh khác từ lần nhiễm trước đó Khi virus Dengue xâm nhập lần sau sê kếthợp với kháng lhe trước đó tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng the, được gọi

là phức hựp miền dịch Phức hựp này sê hoạt hóa bổ the dần đen hậu quá là làm lảngtính thấm thành mạch, phá hùy hệ thống đông cầm máu do giãi phóng các yếu lổđông máu và giảm tiểu cầu gây ra xuất huyết và sốc

Giá thuyết này đề xuất rằng những kháng the trung hòa sê có sự bảo vệ lâu dàiđối vói nhiễm ihứ phát virus cùng loại, trong khi đó nhiễm týp huyết thanh virusDengue khác loại, kháng thể có sằn không trung hòa được mà còn có thổ có hại Tuynhiên, một sổ vấn đe vẫn chưa được giãi thích bằng thuyết này Không phải lất cảcác trường hợp SXHD và sốc SXHD đều là nhiễm lần hai Mặc dù hầu hết SXHD vàsốc SXHD ở trê em là nhiễm lần 2 nhưng SXHD và sốc SXHD ở trẽ nhũ nhi lànhiễm lần đầu Sự liên quan giữa SXHD, sốc SXHD và sự mien nhiễm trước đó vớinhững týp huyết thanh Dengue khác, chi riêng bán thân nỏ, cùng không phải là cơchế chính cho bệnh sinh của nhừng biểu hiện lâm sàng SXHD và sốc SXHD Người

la vần chưa rõ sự lảng cường

nhiễm virus bằng cách lăng cường kháng the như the nào dần đến SXHD và sốcSXHD Hơn (hố nữa, có sự gia lăng số lượng cùa tế bào nhiem virus Dengue hoặcgia lăng tín hiệu thụ thể Fc hay không còn đang cần làm sáng tỏ.

h) Độc lực virus

Một giã thuyết khác cho cơ chế bệnh sinh của SXHD và sốc SXHD đỏ là độclực vius, là khá năng virus gây bệnh cho ký chù Các biểu hiện khác nhau cũa sốtDengue, SXHD và sốc SXHD có thể do nhừng chùng virus khác nhau với nhữngmức độc lực khác nhau Nguy cơ SXHD và sốc SXHD khi tái nhiềm virus Denguetýp huyết thanh 2 cao hơn so với những lýp huyết thanh khác Các khác biệt về cấutrúc cũng được lìm thấy trong nhùng chủng virus Dengue khác nhau ở bệnh nhânSXHD và sốt Dengue Hơn thế n&a, người la đã ghi nhận hiệu giá virus DengueIrong máu cao liên quan với độ nặng cùa bệnh Hiệu giá virus đinh ở trỏ em TháiLan với sốc SXHD cao hon 100 - 1.000 lần so với trỏ sot Dengue Lượng virus làyếu tố góp phần cho liến triển SXHD và sốc SXHD Lượng virus có phàn ánh độclực cúa nó hoặc tốc độ lăng irưởng nhanh của nó trong cơ thể sống hay không cầnnghiên cứu thêm Tuy nhiên, có nhùng người nhiễm với cùng một virus Dengue cónhùng biểu hiện lâm sàng khác nhau, như vậy VCU lổ ký chù phải đóng mội vai tròquan ưọng trong sự lien triển cúa bệnh do virus Dengue

c) Dáp ứng miễn dịch lệch lạc và cơn hão Cytokin

MỘI cơ chế miền dịch bệnh sinh khác cho nhiễm virus Dengue được đề cậptrong thời gian sau này và được các nhà nghiên cứu tìm cách chứng minh là nhiễmvirus Dengue gây đáp ứng lệch lạc cùa hệ miễn dịch Các đáp ứng lệch lạc cùa hệmiễn dịch không chi làm suy yếu đáp ứng mien dịch thải irừ virus mà còn tạo quámức các cytokin Chúng lác động đen các bạch cẩu đơn nhân, các tế bào nội mô vàcác tế bào gan, cũng như sự sân xuất bất thưởng các lự kháng thể, tạo sai lệch cùacác tự kháng thể kháng NS1, các tự kháng the này

sẽ phản ứng chéo với lieu cầu hoặc te bào nội mô vả khởi phát sự tiến triền sau đócùa bệnh Tự kháng thể kháng tiểu cầu hoặc te bào nội mô có liên quan đen các triệuchứng lâm sàng cùa giảm tiểu cầu và rối loạn chức năng của le bào nội mô Tổnihưong nội mô do virus Dengue cùng góp phần gầy xuất huyết, vả tình trạng khôngcân bàng giừa hoạt hóa hệ thống đông máu và tiêu sợi huyết làm tăng khả năng xuấthuyết nặng ở SXHD và sốc SXHD.

Nhiều nghiên cứu đả chỉ ra ràng đáp ứng mien dịch ký chù có the đóng vai tròtrong phát triển SXHD và sốc SXHD, bao gồm đáp ứng miễn dịch qua trung gian tếbào, sản phẩm cytokin của các le bào khác nhau

Trong đảp ứng mien dịch lự nhiên, le bào giết lự nhiên đóng vai trò quan trọng,chúng gia tăng số luựng sau nhiễm virus Nhiều nghiên cứu cho kết quá khác nhau

Tố bào lympho T và B bị hoạt hóa khi phơi nhiêm với kháng nguyên virus Dengue

Sự hoạt hóa lympho T dẫn đen hoạt hóa bổ thể và sân xuất nhiều cytokin khác nhauvới sự hoạt hóa lympho T quá mức có the dần đen đáp ứng cytokin bệnh lý có liênquan đến bệnh nặng

Nồng độ cytokin và những thụ the hòa tan cùa chúng ở nhùng bệnh nhânSXHD cao hơn bệnh nhân sốt Dengue đã gợi ý vai trò cùa một số cytokin nào đótrong độ nặng cùa bệnh Trong nhiễm virus Dengue, nồng độ các cytokin 1L2,1L6,IL8, IL10, ÍFN, aTNF tảng len |63| Sự gia tăng các cytokin này được xem như làdấu hiệu chì diem ờ những bẹnhnhân bị SXHD nặng Nhiều nghiên cứu ghi nhận vaitrò cùa các cylokin trong quả trình gia tăng lính ihấm thành mạch và xuất huyết |46|, |76|, |58|, |60|

Một số nghiên cứu đã chi' ra ràng nồng độ các cytokin, chemokin, hoặc cácchất khác có thể được tăng lên đáng kể Irong thời gian nhiễm DENV Mức độ caohơn cũa IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-18, MCP-1 (monocytechemoattractant protein-1: Protein hoạt hóa te bào đơn nhân), M1F macrophagemigration inhibitory factor: ycu lố ức chế đại thực bào di irú), TNF-a và 1NF-Ỵ

đã được Lìm thấy trong huyết tương của bệnh nhân sốt xuất huyết nặng Những chấtnày đóng vai trò quan trọng trong việc điều chinh các đáp ứng mien dịch của bệnhsổl xuất huyết Đặc biệt, TNF-ư được sàn xuất bời LC bào đơn nhân nhiễm DENVcùng như tế bào mast gây nên sự kích hoạt các tế bào nội mô mạch máu Ngoài ra,một số nghiên cửu đâ chứng minh rằng TNF-ư góp phẩn vào lảng lính thấm nội mô

và xuất huyết trong thời gian nhiễm DENV trên mô hình động vật

Ngoài TNF-a, một số nghiên cứu đã chứng minh IL-8, MCP-1, MIF thúc đẩyquá trình tảng lính ihấm nội mô trong ống nghiệm Hon nữa, 1L-6 và IL- 8 đã đượctìm thấy có liên quan với sự kích hoạt cùa đông máu và phá húy Fibrin 1L-8 cũng

đả được báo cáo có sự gia tăng ở hầu het các bệnh nhân sốt xuất huyết và tương quanvói sự mất hạt cùa bạch cẩu đa nhân trung lính Ngoài ra, nồng độ IL-10 đã được thểhiện tương quan với sự mất và giảm chức năng tiểu câu

Mức độ cao cũa C3a và C5a đã được phát hiện trong huyết thanh của bệnhnhân nặng, nó thúc đẩy hóa chất độc hại cùa các te bào miền dịch và góp phần vàocác phân ứng viêm NS1 và kháng the kháng DENV cùng đả được báo cáo kích hoạt

bồ thể, bằng cách gắn trên be mặt cùa các le bào nhiem virus, nồng độ cao cũa NS1

và phức hợp bổ the được phát hiện ở những bệnh nhân nhiễm DENV có tương quanvới tình trạng tăng lính thấm mao mạch cùng như bệnh nặng |90) Các cytokin nàythường xuyên có tác dụng hiệp đồng, ví dụ TNF- a, ỈL -1 cùng nhau tạo ra sự giatảng lớn quá trình tăng tính thấm hơn là hoạt động riêng lê |7()|

Từ những nghiên cứu trên cho thấy các chỉ dấu sinh học cần được nghiên cứuhơn nừa sõ rất hữu ích cho lâm sàng bởi vi sự tiến triển từ sốt Dengue đền SXHD vàsốc SXHD hiện chưa the dự đoản trước được

d) Một số nghiên cứu về chi dầu sinh học trong SXHD đã thực hiện:

Creatine kinase (CK), Latate dehydrogenase ịLDH) albumin máu: Luis Angel

Villar-Ccnteno và cộng sự (Columbia) đã nghiên cứu những thay đổi sinh hóa trênhuyết thanh của 199 bệnh nhân được xác nhận nhicm Dengue trong vòng 48 - 96 giờđầu cúa bệnh Kct quà phân tích đa bién cho thấy sự gia tăng nồng độ creatinekinase, LDH và sự giảm nồng độ albumin có liên quan đến SXHD [33],

IL-6 và Phospholipase A2: M Juffrie và cộng sự đă nghiên cứu những thay đổi

sinh hóa trên huyết thanh cũa 186 bệnh nhân SXHD ghi nhận sự gia tăng nồng độ1L- 6 và Phospholipase A2 có vai trò trong cơ che bệnh sinh của SXHDnặng |64|

INF-y, TNF-a, IL-10, IL-6: Nguyền Thanh Hùng và cộng sự qua nghiên cứu 62 trê

nhù nhi bệnh SXHD ghi nhận sự sân xuất quá mức các cytokin kích thích viêm

(lNF-y, TNF-a) và các cytokin kháng viêm (IL-10,1L-6) có thể giừ vai trò trong sinh bệnh học SXHD/sổc SXHD ở trê nhù nhi 113|

e) Đặc điểm một sồ cytokìn gia tàng (rong SXHD có liên quan đến CRP

Tumor Necrosis Factor alpha (TNF- a)

TNF-a là một cytokin được sản xuất bởi nhiều loại te bào gồm bạch cầu đơnnhân, đại thực bào, bạch cẩu đa nhân trung tính và có vai trò quan trọng trong cơ chếđáp ứng cùa các cơ quan trong cơ thể với các tổn thương và nhiêm trùng TNF-ot cóthể gây giãn mạch, lảng tính thấm thành mạch, hoạt hóa yếu tố đông máu, thoái bicnthrombin, gây rối loạn chức năng thận và gây sốc, ngoài ra có thể gây sốt, tiêucháy

TNF-a có thời gian bán hủy rất ngấn (khoảng 14-18 phút), do đó việc xác địnhnồng độ TNF-a rat khó và không phàn ánh đúng tình trạng viêm thực sự của bênhnhân 119], |40|

Interleukin- 6 (IL-6)

1L-6 là một cytokin được giãi phóng bởi nhiều loại tế bào, nó đóng vai trò chấttrung gian chủ chốt của quá trình lổng họp các protein giai đoạn cấp trong đó cóCRP 1L-6 được sàn xuất nhanh chóng trong giai đoạn cấp của phản ứng viêm ởbệnh nhân chấn thưong, nhiễm trùng, lổn thương tổ chức, stress và một số tình trạngkhác, 'l iêm nội độc tổ cho người tình nguyện khóc mạnh dần đen gia tăng nồng độ1L-6 và đạt nồng độ đinh chi sau 2 giờ Sự giãi phóng 1L-6 được kích thích bởi IL-1vàTNF-a 115|, (811

'lom lại, TNF-ot, 1L-1 và 1L-6 là 3 trong số các cytokin the hiện lình Irạng đápứng viêm cấp cùa cơ thể Tuy nhiên, thời gian bán hủy ngắn do đó khó sử dụng đểđánh giá lình Irạng viêm của cơ thể cũng như xót nghiệm về các yếu tố này chưađược thực hiên rộng rãi Trong khi đó, đây là những cytokin câm ứng đẻ cơ thể sânxuất ra các protein pha cấp bao gồm CRP |23| Vì vậy, xét nghiệm CRP có the phânánh lình trạng viêm của cơ lhe một cách đơn giàn, dể thực hiện

ỉ.1.2.2 Xuất huyết

Nguyên nhân chính cùa xuất huyết trong SXHD là sự ihay đổi bấl thường cùa

hệ thống đông cẩm máu bao gồm bất ihường thành mạch, khiếm khuyết cùa tiểu cầu

và bất thường đông máu Cơ chế nền lâng chịu trách nhiệm cho xuấl huyết trongnhiễm siêu vi Dengue vần chưa được biếl rõ 114|, 1911, |94|

a) Giâm tiểu cầu

Giảm lieu cầu phổ biến trong SXHD và là một trong những liêu chuẩn đượcTCYTTG quy định VC định nghĩa trường họp lâm sàng Tiểu cẩu giảm do nhữngnguyên nhân sau:

- Tiếu cầu dính kct vào hai bên thành mạch bị lổn thương

- Tiểu cầu cùng một số yếu tố đông máu khác bị tiêu thụ trong quá trình tăngđồng rãi rác trong lòng mạch

- Đời sổng lieu cầu giảm, chủ yếu dong tuần thứ nhất của bệnh, có hiện tưựngtủy xương bị ức che, mầu tiều cầu còn nhưng ít sinh tiểu cầu non, cổ trườnghợp tùy xương bị xơ hóa từng ổ, số lượng tê bào tủy lì hẳn và hồi phục dần lừngày Ihứ 8 trở đi

- Chức năng lieu cầu cũng bị rối loạn: sự kết tập tiểu cầu do adenosinediphosphal (ADP) bị suy giảm trong giai đoạn sớm cùa bệnh

h) Rối loạn đông máu do virus Dengue

Nhicm một sổ virus có the gây các bất thường cầm máu Xuất huyết là hậu quàcũa hoặc giâm lieu cầu rõ rệt đi kèm với rối loạn chức năng tiểu cầu hoặc đông máunội mạch lan tỏa (ĐMNMLT) Biêu hiện xuất huyết do virus Dengue thường gặp bấtthường về thành mạch - lieu cầu, nhung do mức độ tiến triển nặng cùa bệnh nên cóthố xảy ra xuất huyết lượng lớn với ĐMNMLT Ycu tố đông máu giảm, lượng cácyếu tố đông máu huyết tương giảm trong SXHD là do lảng tiêu thụ trong nội mạch

và suy giảm tồng hợp do tổn thương gan, noi lổng hợp hầu hết các yếu tố đông máu.Suốt trong quá irình nhiễm Dengue cấp, có sự thay đối của các thông số vềđông máu như số lượng tiểu cầu, thời gian hoạt hóa bán phần thromboplastin(Activated Partial Thromboplastin Time: aPTT) cũng như các thông số tiêu sợi huyếtnhư Tissue - type Plasminogen Activator (tPA) và Plasminogen Activator Inhibitor(PAl-1), aPTl' kéo dài (rong khi tPA lăng Cả hãi hệ thống đông máu và tiêu sợihuyết được hoạt hóa, sự hoạt hóa này ở bệnh nhân SXHD và sổc SXHD nặng hon

nhiều so với sốt Dengue Weiss và Halstead nhận thấy PT kéo dài mức độ vừa vảlượng các yếu tố đông máu II, V, VII, X giảm trong bệnh nhân có AST tăng do tốnthương tế bào gan Như vậy, có sự tham gia cùa cà hai con đường đông máu nội sinh

và ngoại sinh trong cư chế xuầt huyết ở bệnh nhân SXHD nặng nhưng chủ yếu vẫn

là đông máu nội sinh

1.2 c reactive protein

c Reactive Protein (Protein phân ứng c - CRP) là một protein pha cấp Nhiễmtrùng, chần thương, các quá trình vicm, và một sổ bệnh ác lính gây ra một nhóm cácđáp ứng cúa vật chũ được gọi là “đáp ứng pha cấp” Sự đáp ứng gây ra những thayđổi về chuyên hóa mang tính đặc trưng trong lổng hợp các protein ở gan Nhừngthay đổi này được gọi là cấp bởi vì hầu hết được quan sát trong vòng vài giờ hoặcvài ngày sau khi nhiễm khuẩn hoặc lổn thương bắt đầu, mặc dù vậy, một số biến đồipha cấp có the chỉ điểm cho một bệnh diễn bién kéo dài như viêm khớp dạng thấp,bệnh Crohn và một số bệnh tự miền khác Đáp ứng pha cấp có một đặc trưng nổi bật

ở chỗ đây là phản ứng của toàn thân với các bệnh bất kể xuất phát diem là lại chỗhay hệ thống

Trong vòng 6- <8 giờ sau khi bắt đầu nhiễm khuẩn hoặc chấn thương, gan bắtđầu tảng tổng hợp các protein được gọi là các protein pha cấp Một protein được gọi

là protein pha cấp khi nồng độ của nó trong huyết thanh lăng (protein pha cấp dươnglính) hoặc giám (protein pha cấp âm lính như Albumin) ít nhất 25% trong quá trìnhviêm Những thay đổi nồng độ cùa các protein này chừ yếu do thay đồi trong sự sànxuất ở gan Biên độ tăng thay đổi đến hàng nghìn lẩn đối với CRP và Amyloid Ahuyết thanh (SAA)

Đáp ứng pha cấp phàn ánh sự hiện diện và cường độ cũa viêm, do đó việc địnhlượng nồng độ cùa các protein pha cấp mà điển hình là CRP, mặc dù thiếu tính đặchiệu, nhưng rất có ích và có thể định lượng một cách de dàng trong các phòng xétnghiệm lâm sàng |53|

ỉ.2.1 Vài nét về CRP

1.2.1.1 Cấu tạo và nguồn gốc của CRP

Protein phán ứng c (CRP) là một protein thuộc loại pcntraxin, gọi như vậy bới

vì nó có 5 tiểu phần (subunit) polypeptide non- glycosylated giống nhau, mồi tiểuphẩn gồm 206 acid amin, liên kết nhau thành một hình vòng với 5 vòng đồng lâmvới trọng lưựng phân tử là 120.000 dalton 1721

CRP được phát hiện lần đầu liên vào năm 1930, khi Tillcl và Francis thấy cómột chất irong huyết ihanh nhửng người bị bệnh viêm phổi do phế cầu có khả năngkết hợp với polysaccharide c trên vò cùa phế cầu khuẩn đặt lên là protein phản ứng c(C- reactive protein, CRP) Năm 1941, Abernethy phát hiện CRP là một cấu tạo bấtthưởng trong phân đoạn tt-globulin cùa huyết thanh người Neu tiêm protein cho thỏ,sau một thời gian ở thỏ xuất hiện kháng thể đặc hiệu, kháng thể đó kết lúa khi tiếpxúc với huyết thanh người có chứa CRP và không kết tủa khi liếp xúc với huyếlthanh người bình ihường Độ kết lũa phụ thuộc vào nồng độ CRP irong huyết thanhbệnh nhân |78|, 1851

Trước đây, các nhà nghiên cứu cho rang CRP được gan sàn xuất dưới tác độngcùa lntcrlcukin-6 khi cơ the bị nhiêm trừng (cấp tính hay mạn lính), chấn thươnghoại từ mô, bệnh lý ác tính hoặc các bệnh lý tự mien Tuy nhiên, gần đây các nhàkhoa học nhận thấy các mô khác như lốn thương xơ vữa ở người, tế bào cơ trơnmạch vành, tế bào nội mạc động mạch chù, tế bào mỡ thận, đại thực bào phế nangcũng tham gia tổng hợp CRP |6|, |78|

Hình 1.1 Hình thái và cấu trúc phân tứ cùa CRP người 1721

a Kính hiển vi điện từ chi ra cấu trúc dạng đĩa của phân tử CRP

b Cấu trúc tinh thể cùa phân từ CRP

c Cấu trúc không gian cùa phân tử CRP

i.2.1.2 Vai trò và sự thay đổi của CRP

Chức năng sinh lý chính xác cùa CRP chưa rỏ ràng, nhưng trong bệnh lý người

ta đã ghi nhận dường như nó đóng một vai trò quan trọng trong hàng rào bão vệ đẩutiên cùa cơ thẻ (hệ miễn dịch bầm sinh) Các nhà nghiên cứu nhận thấy chức năngchù yếu cùa CRP là khả năng gấn với phosphocholinc và do đó nhận biết tác nhânngoại sinh và cả các thành phần phospholipid cùa các té bào bị hư hại Nó có thehoạt hóa hệ thống bổ thổ khi gắn với một trong các ligand cùa chúng và cũng có thềgấn với các té bào thực bào, người la còn thấy nó có the khởi đầu quá trình loại trừ

các tế bào đích bời sự tương tác cùa chúng với cà hệ thống chất tác động thể dịch và

le bào Như vậy, sự lăng nồng độ của CRP và bổ thể sẽ kiềm chế và loại trừ lác nhânnhiễm khuần

Các tác động viêm khác của CRP bao gồm sự cảm ứng cùa các cytokin và yếu

lố mô trong các tế bảo đơn nhân Tác dụng đó cùa CRP có thổ được giải thích bởikhả năng ngăn cân sự kết dính các bạch cầu trung lính với các te bào nội mô do làmgiâm sự biểu hiện cùa L-sclectin trên bề mặt, dần đến ức chế sự lóng hợp superoxidebởi các bạch cẩu trung lính, kích thích lổng hợp chất đối kháng Ihụ câm thể 1L-1 bởicác tế bào đom nhân CRP vừa là một chất ức chế quá trình viêm, vừa có vai trò cùamột tiền chất gây viêm, CRP tham gia hoạt hóa bổ thề theo con đường cố điển, lừ đókhởi động quá trình viêm (591-

1.2.13 Dộng học của CRP trong quá trình viêm

CRP được te bào gan sàn xuất dưới sự kiểm soát chù yếu bírì 1L-6,1L-1 p,TNF-a Trước khi bắt đầu có diễn liến lăng CRP sau một kích thích, cần ít nhất vàigiờ cho sự hoạt hóa neutrophil, tạo IL-6, IL-10, TNFa trình diện cho quá trình sinhtổng hợp tại gan, nồng độ CRP trong huyết thanh nhanh chóng tăng lên trên 5 mg/Ltrong vòng 6 giờ và đạt đinh sau khoảng 48 giừ Do hàng loạt CRP tại thởi điểm 24

và 48 giở sau khởi phát bệnh lý đả cài thiện độ nhạy cảm lên tương ứng 82% và84% Một điều quan trọng phải lưu ý là CRP vần duy trì sự tăng trong vỏng 24 - 48giờ sau khời phát nhiern trùng Thời gian bán húy cùa CRP trong huyết thanhkhoảng 19 giờ, giảm 50% nồng độ mồi ngày sau khi kích thích viêm cấp tính đãđược giải quyết, trở về bình thưởng vào ngày thứ 5-7 sau địrt viêm, bất chấp nó vầnđang liếp diễn, trừ phi có đợt viêm mới [59]

Nồng độ CRP trong máu có xu hướng tăng theo tuổi, sự thay đổi này có thểphân ánh sự gia tăng tỷ lệ các bệnh lý liềm ẩn ở người cao tuồi Trong hầu het cácbệnh, nồng độ CRP phản ánh hoạt động viêm và hoặc lổn thương tổ chức chính xáchơn nhiều so với các thông số xét nghiệm khác cùa đáp ứng pha cấp như độ quánh

huyết lương và lốc độ máu lấng Suy chức năng tố bào gan nặng có the dần đen giảmsán xuất CRP, các bệnh khác kèm theo và các loại thuốc rất ít khi làm giảm sản xuấtCRP, trừ khi chúng có tác động đến bệnh đã gây kích thích pha cấp.

CRP không thay đổi ờ người khỏe, quan trọng hơn là nồng độ CRP không thayđổi trong ngày và không bị ánh hướng bởi ăn uống, vì thế việc xác định nồng độCRP trong tuần hoàn chính là tỳ lệ lổng hợp phàn ánh trực tiếp cường độ cũa quátrình bệnh lý đả kích thích sàn xuất CRP Khi kích thích gây tăng sán xuất CRPngừng hoàn toàn thì nồng độ CRP trong máu giám nhanh chóng gần như theo tý lệthanh thài CRP huyết lương |72|

Hình 1.2 Động học cứa CRP trong quá trình viêm

1.2.1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ của CRP

a) Chủng tộc

Đã có nhiều nghiên cứu khằng định yếu tố chùng tộc có ảnh hường tới nồng độcùa CRP Trong một nghiên cứu cùa Canada, nồng độ CRP trung bình của 4 nhómchủng tộc là: 3,74 mg/l ở người thổ dân da đỏ; 2,59 mg/1 ở người Nam Á; 2,06 mg/l

ở người Châu Âu và 1,18 mg/l ờ người Trưng Quốc Rinkoo Dalan và cộng sựnghiên cứu trôn quần thể dân số Singapo cho két quả nồng độ CRP ở các nhómngười như sau: 0,6 mg/l (0,2 - 6,2) ở người Trung Quốc; 1,2 mg/1 (0,2 - 7,9) ở ngưòiMalaysia và 1,9 mg/l (0,2 - 10,0) ở người Ấn Độ và nồng độ CRP ở người Ấn Độcao hơn người Trung Quốc một cách có ý nghĩa |99|

h) Tuổi và giới

Tuổi và giới có ảnh hưởng tới nồng độ của CRP Trong một nghicn cứu trêndân số Nhật Bản từ năm 1992 đen năm 1995, gồm 2.275 nam và 3.832 nữ từ 30 tuổitrở lên CRP tăng theo tuổi có ý nghĩa thống kê, nam giới có mức CRP cao hem sovới nừ giới |96|

Winston L Hutchinson và cộng sự đả tiến hành nghiên cứu tại Augsburg, Cộnghòa lien bang Dức gồm 4502 đối lượng (2291 nam và 2203 nữ; độ tuổi 25 - 74) vàtại Glasgow, Scotland 1254 đối tượng (604 nam và 650 nừ, độ tuổi 25-64) cho kếtquà: nồng độ CRP trung bình tăng dần theo lứa tuổi, khoảng 1 mg/l ở nhừng ngườitrè (25-30 tuồi), khoảng 2 mg/l ở nhừng người già (70-74 tuổi) và có xu hướng lảngcao hơn ờ phụ nữ 1100|

c) lì éo phì và thừa cân

Nhừng người béo phì và thừa cân có mức CRP cao hem những người có cânnặng bình thường Tổ chức Sức khỏe và Dinh dường Quốc gia Hoa Kỳ đà liến hànhkhảo sát 16.616 nam và nữ lừ 17 tuổi irờ lên lại Hoa Kỳ lừ năm 1988

đen 1994 ghi nhận nồng độ CRP ở cà người thừa cân (25 kg/m2< BMI < 30 kg/m2)

và người béo phì (BM1 > 30 kg/m2) đều cao hơn so với nhóm có cân nặng bìnhthưởng (BM1 < 25 kg/m2) Kết quả nghiên cứu cho thấy nam béo phì có nồng độCRP trung bình cao hơn 2,13 lần và với nử là 6,21 lần so với người có cân nặng bìnhthường cùng giới Ngoài ra, li lệ vòng bụng/vòng mông lương quan thuận với nồng

độ CRP và độc lập vởi BMl |89|

Che độ ăn có ánh hưởng đen nồng độ CRP và một chế độ ăn lành mạnh giúpgiâm CRP Siobhan Hickling vả cộng sự đã lien hành nghiên cứu tại Australia trên1.808 nam giới và 2.269 phụ nữ, nghiên cứu theo dồi trong hai năm 1994-1995 vềche độ ăn bàng báng câu hỏi sau khi đả kiểm soát được cân nặng Kcl quã cho thấymột chế độ ăn lành mạnh sỗ giúp giảm cân, giảm nồng độ CRP trong máu một cách

có ý nghía và độc lập với nhau |56|

d) Một so loại thuốc ánh hưởng đến nồng độ CRP

Aspirins

Thuốc ức chế men chuyển và ức che thụ the angiotensin

Các thuốc statin, fibrate

Ngoài ra, CRP có the thay đổi trong bệnh tim mạch, lieu đường, các bệnh lýviêm nhiêm mạn tính,bệnh lý ác tính, ché độ dinh dưỡng vận động

e) Một số bệnh lý làm gia tăng giá trị CRP135Ị, Ị73Ị:

- Các bệnh nhiêm trùng do: vi khuẩn, virus, nấm, ký sinh trùng

- Các tình trạng dị ứng và các bệnh dị ứng: hồng ban nút, hồng ban vòng

- Bệnh lý viêm không nhiễm trùng: viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dínhkhớp, viêm khớp vẩy nen, viêm khớp thiếu niên lien triển, lupus ban đó hệ thống, xơcứng bỉ, viêm da cơ, Takayasu

- Hoại lử: nhồi máu cơ tim, tắc mạch, viêm tụy cấp

- Chấn ihương: phẫu thuật, phóng, gảy xương.

- Các loại ung thư

- Bệnh Crohn, viêm loét trực tràng xuất huyết

- Xơ gan, viêm gan mạn lính, suy gan, suy thận

I.2.I.5 Một số ứng dụng cùa CRP (721

Xét nghiệm sàng lọc bệnh

Phân biệt giừa nhiễm khuẩn và nhicm virus

Đánh giá mức độ hoạt động của tình trạng viêm

Viêm khớp dạng thấpViêm khớp mạn tính thiếu niênViêm cột sống dính khớpViêm khớp vầy nénBệnh Reiter

Bệnh viêm mạch: Bệnh Behcet, bệnh u hạt Wegener

Bệnh CrohnBệnh sốt thấpBệnh sốt gia đình bao gồm bệnh sốt gia đình vùng Địa Trung HảiViêm lụy cấp

Chần đoán và điều trị các bệnh nhiêm khuẩn

Viêm nội tàm mạc nhiễm khuẩnViêm màng não và nhiêm khuẩn máu sơ sinhNhiễm khuẩn trong bệnh Lupus ban đỏ hệ thốngNhiễm khuẩn trong bệnh bạch cầu

Biến chứng sau phẫu thuật: nhiễm khuẩn, huyết khối tắc mạch

Chẩn đoán phân biệt/phân loại bệnh viêm

Bệnh Lupus ban đỏ hệ ihổng với bệnh viêm khóp dạng thấp BệnhCrohn với bệnh viêm loét đại tràng

I.2 Ỉ.6 Giá trị bình thường của CRP và phương pháp xét nghiệm

CRP dùng để đánh giá và theo dõi lình trạng viêm, phát hiện nhiễm trùng (nhất

là sau phẫu thuật) Mặc dù không thể dùng CRP đe phân biệt tình trạng viêm donhiễm trùng hay không do nhiễm trùng, CRP dương lính không có ý nghĩa tuyệt đối

là có nhiềm trùng vì CRP còn tăng trong các bệnh lý nhiễm virus, ký sinh trùng vàcác bệnh lý kháe như bệnh lý mô liên kết, lupus, hội chứng ruột kích thích, ungthư, ngược lại, nồng độ CRP thấp không loại trừ được là không có nhiễm trùng.Tuy nhiên, có một mối lương quan giửa mức độ tăng CRP và mức độ nhiễm trùng vìthe CRP rất cỏ ích trong theo dõi điều trị nhiềm trùng bằng kháng sinh và góp phẩnlàm giảm những chi định kháng sinh không cần thiết

Ớ người khỏe mạnh, CRP được báo cáo là protein huyết tương dấu vết, thườngthấp hơn 10 mg/1 Trong trường hợp nhiêm trùng nặng do vi khuẩn và bỏng (> 200mg/L), nhiem virus (10 - 40 mg/L), chấn thương, hoại từ mô, lão hóa, hầu het cácdạng viêm nhiềm, ký sinh trùng và khối u ác tính nồng độ CRP huyết thanh tảngnhanh khoáng 1 (XX) lần khoáng 48h sau một sự kiện cấp tính 135 ị

Theo nghiên cứu cùa một số tác giả cho thấy nồng độ CRP huyết thanh bìnhthường lừ 0 - 0,5 mg/1 Theo Aziz và cộng sự, người khỏe mạnh có nồng độ CRPhuyết thanh từ 0 - 0,69 mg/l |98|

Nghiên cứu của Nguyễn Chí Phi và cộng sự ghi nhận người Việt Nam khòemạnh có nồng độ CRP huyết thanh lừ 0 - 0,7 mg/l 1221

Người khỏe mạnh thường có nồng độ CRP không cao hơn 10 mg/1 Ở nhữngbệnh nhân bị nhiêm trùng cấp do vi khuẩn, CRP có xu hướng dao động

trong khoảng 150 - 350 mg/l Ờ nhừng bệnh nhân bị nhicm virus, CRP thường thấp

< 20 - 40 rng/1 Tuy nhiên, sự khác biệt này không phải là tuyệt đối Giá trị CRP >

100mg/l vẫn có thẻ xây ra trong các nhiễm khuấn do Adenovirus, Cytomegalovirus

và các loại virus gây bênh cúm, sởi, quái bị |73|

Trong nhiễm ký sinh trùng đơn bào như sốt rét, Pneumocystosis,Toxoplasmosis cũng có the làm gia tảng giá trị CRP Do đó, giá trị CRP không thổđược sừ dựng đế phân loại các nguyên nhân cùa một nhiễm trùng 1751

Hiện nay, khi CRP < lOrng/L, được xem như giá trị bình thường Gọi là lăngkhi CRP > 10 mg/L, trong trưởng họp có hiện lượng viêm hay nhiễm trùng đanghoạt động thì CRP thường tảng lừ 40 mg/L trở lên

Có thể thực hiện xác định nồng độ CRP huyết thanh lúc đói hoặc ngầu nhiên, ởnhừng bệnh nhân ổn định về chuyển hóa, không mắc các bệnh nhiễm trùng hoặcbệnh cấp tính Với mầu huyết thanh 0,1 - 0,15ml (tương ứng khoảng 0,3 - 0,5ml máuloàn phần) CRP có the được đo bàng phương pháp đo độ đục (nephelometry') Ngoàiphương pháp trên, người ta đã tìm ra phương pháp đo CRP bằng xét nghiệm miềndịch đếm phần lừ (Particle-counting immunoassay (PACIA)), ngưng kcl hạt latexđược nhạy cảm hóa kháng thể kháng CRP Phương pháp này cài thiện được khảnăng phát hiện và định lượng CRP (gọi là CRP nhạy cảm cao - high sensitivity CRP,hs-CRP) 110|

1.2.2 Giá trị CRP huyết thanh trong một số bệnh lý

1.2.2.1 Chẩn đoán và tiên lượng nhiễm trùng huyết

Giá trị của việc sứ dụng xét nghiệm duy nhất CRP trong chẩn đoán nhiễm trùnghuyết đã được nghiên cứu trong các lình huống lâm sàng khác nhau

Póvoa p và cộng sự trong một nghiên cứu ở những bệnh nhân nặng, ngưỡng lốtnhất để chẩn đoán nhiễm trùng huyết là 50 mg/l (độ nhạy 98,5%, độ đặc hiệu 75%)

và 79 mg/1 (độ nhạy 71,8%, độ đặc hiệu 66,6%) 1731 Trong

một nghiên cứu khác năm 2000, Suprin E và cộng sự nhận thấy mức độ CRP lừ mồinhóm bệnh nhân được phân nhóm theo ACCP/SCCM giá trị trung bình là 70 rng/ltrong hội chứng đáp ứng viêm loàn thân, 98 mg/i trong nhiễm trùng huyết, 145 mg/ltrong nhiễm trùng huyết nặng và 173 mg/l trong sốc nhiêm trùng Điều này có thểphản ánh nhùng mức độ khác nhau cùa phản ứng viêm 1831-

Kốl quả tương lự đà được Ugarte và cộng sự báo cáo mức độ CRP trung bình

66 mg/l, 108 mg/1 và 126 mg'l, tương ứng cho hội chứng đáp ứng viêm toàn thân,nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng Do đỏ, nồng độ CRP trong từng bệnh nhân cókhả năng phàn ánh sự hiện diện cũng như mức độ nghiêm trọng cùa nhiễm trùnghuyết Bên cạnh việc sứ dụng CRP trong chấn đoán nhiễm trùng huyết, CRP cùngđược đánh giá là một dấu hiệu tiên lượng Ó những bệnh nhân lử vong nồng độ CRPtrung bình được ghi nhận là 70 mg/1, cao hơn đáng kể so với nhùng bệnh nhân cònsống (18 rng/l) |73|

I.2.2.2 Chần đoán nhiễm trùng huyết sơ sinh

Parviz ayazi và cộng sự trong một nghiên cứu dịch tễ học lại Iran năm 2014,nghiên cứu trên 83 trẽ sơ sinh (41 nữ và 42 nam) Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị lienđoán dương, và giá trị liên đoán âm cùa CRP huyết thanh lần lượt là 76%, 60%, 40%

và 88% Do đó, định lượng CRP huyết thanh có thể thay thố cho một số xót nghiệmkhác trong việc chấn đoán bệnh nhiễm trùng ở trê sơ sinh |37|

1.2.23 Chần đoán và tiên lượng viêm phổi sơ sinh

Một sổ nghiên cứu đả xác định vai trò quan trọng cùa nồng độ CRP huyếtthanh trong sự phát triển và tiên lượng viêm phổi Dặc biệt, nghiên cứu này thấyrang mức độ CRP huyết thanh có the hừư ích để phân biệt viêm phối do vi khuẩn vàviêm phổi không do vi khuẩn ở trè em, nồng độ CRP huyết thanh cao

hcm đă được ghi nhận trong trường hựp nguyên nhân do vi khuẩn Các nhà nghiêncứu đưa ra giả thuyết ràng mức độ CRP huyết thanh có tương quan chặt chê với tiến

độ và mức độ nghiêm trọng cùa vicm phối trỏ sơ sinh |95|

1.2.2.4 Giá trị CRP trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh sốt rét

CRP là một chi dấu hữu ích cho mức độ nghiêm trọng trong bệnh sốt ret Paul

R và cộng sự khi nghiên cứu 71 bệnh nhân tại Àn Độ (2010) đã ghi nhận nồng độCRP trung bình khá cao ở bệnh nhân sốt ret (31,3 ± 20,4 mg/L) Bệnh nhân nhậpviện có nồng độ CRP cao hon đáng kể so với nhửng người điều trị ngoại trú (47,1 ±19,1 so với 23,7 ± 16,3 mg/1) Trong 8 bộnh nhân nhập viện vởi nhiều biến chứng đả

có mức CRP cao đảng kể so với nhũng người chỉ có 1 biến chứng Ngoài ra, bệnhnhân tử vong có nồng độ CRP cao hơn so với nhũng người còn sổng Nồng độ CRP

> 35 mg/l là rất nhạy câm trong việc dự đoán tỳ lệ tứ vong trong sốt ret Một nghiêncứu khác ở Châu Phi cũng chỉ ra ràng nồng độ CRP huyết thanh lương quan với mật

độ ký sinh trùng và các biến chứng trong bệnh sốt ret, đặc biệt là Falciparum |711

1.2.2.5 Giá trị CRP trong nhiễm virus

a) Nhiễm Adenovirus

Một số nghiên cứu chi ra ràng trong số các virus gây bệnh phổ biến ờ tre cm.Adenovirus được cho thấy có nồng độ CRP cao rỏ rệt, nhiều trưởng hợp nhiemAdenovirus được phân loại sai là nhiễm trùng do vi khuẩn nếu quyết định dựa vàogiá trị CRP

Christina Appcnzcllera và cộng sự lại Đại học Bern, Thụy Sì lien hành nghiêncứu từ 1997 đen 2001 trên 123 bệnh nhân nhiễm Adenovirus ghi nhận nồng độ CRPtrung bình là 49 mg/1 (21-96) Trong đó, nồng độ CRP < 2 mg/L, < 10 mg/L, và <

100 mg/L đà được tìm thấy lần lượt với tỷ lệ là 4 (4%), 12 (13%) và 66 (76%) bệnhnhân Khi phân nhóm theo ngưởng 50 rng/l đâ thấy rằng nhửng người có CRP > 50mg/1 có nhiệt độ cơ thề cao hơn đáng kể

Putlo và cộng sự cũng ghi nhận có sự gia tăng nồng độ CRP trong viêm amiđan

do Adenovirus (64 ± 51 mg/L), EpstcinBarr virus (36 ± 38 mg/L) và nhómStreptococcus A (65 ±49 mg/L) |36|

b) Viêm miệng lợi do Herpes

Nevct A và cộng sự đâ thực hiện nghiên cứu tại Israel (2004-2011), bao gồm

66 bệnh nhân bệnh viêm lợi miệng do Herpes simplex virus type 1 hoặc 2, tuổi từ 8tháng đen 7 tuổi có nồng độ CRP trung bình là 74 mg/l Him 1/3 bệnh nhân có nồng

độ CRP cao hơn 70 mg/1|69|

Ngoài nhùng ứng dụng trong bệnh lý nhiễm trùng CRP còn được dừng trongviệc theo dõi một số bệnh lý viêm mạn tính cùng như tiên lượng mức độ nặng cùamột số bệnh lý như: lim mạch, viêm lụy, suy ihận mạn, ung thư |73|

1.3 Một số nghiên cứu về CRP trong SXIiD

Năm 1998, một nghiên cứu thực hiện ở Malaysia trên 443 bệnh nhân, mầunghiên cứu chia thành 4 nhóm với giá trị CRP lương ứng là: sốt xuất huyết khôngsốc (CRP = 4 mg/l), sốt xuất huyết có dấu hiệu liền sốc (CRP = 4 mg/l), sốt xuấthuyết có sốc (CRP = 3.5 mg/l) và sổi xuất huyết từ vong (CRP = 6 mg/1) Kct quãnày cho thấy giá trị CRP cao hơn ở những bệnh nhân SXHD từ vong (23]

Năm 2005 2006, nghiên cứu thực hiện lại Venezuela trên 70 bệnh nhân từ 3

-53 tuổi với 36 bệnh nhân sốt Dengue và 34 bệnh nhân SXHD, SXHD nặng không cótrong nghiên cứu này Kct quã sự gia tảng CRP được tìm thấy ở bệnh nhân SXHD cỏliên quan đến nhiễm Dengue thứ phát và mức CRP cao liên quan đến SXHD nặng,nhiễm DENV 2 có liên quan đen sự gia tảng CRP 1671

Năm 2007, một nghiên cứu trên người lớn tại Brazil với ba nhóm đối tượng baogồm nhóm 1: 80 bệnh nhân bị nhicm virus Dengue, nhóm 2: 100 bệnh nhân có biểuhiện sốt nhưng âm tính với virus Dengue và nhóm 3: 99 người khỏe mạnh, các tácgià ghi nhận nồng độ CRP tăng có ý nghĩa thống kê (p < 0.01) ở bệnh nhân sốt xuất

huycl Dengue, nồng độ CRP ở nhóm SXHD là (14,5 ± 5.4 mg/L), nhóm không mắcsốt xuất huyết là (8.6 ± 6.9 mg/L) và nhóm chứng là (2.8 ± 2.2 mg/L).

Trong số nhùng bệnh nhân SXHD, nồng độ CRP ờ lìmg lýp Dengue cũng khácnhau: DENV -1 (14,1 ± 5.6 mg/L), DENV-2 (23,8 ± 5.3 mg/L), DENV-3 (7.1 ± 3.3mg/L), không có DENV 4 ờ nghiên cứu này Có the thấy nồng độ CRP cao hem hẳn

ở bệnh nhân nhiễm DENV-2 Tuy nhiên, nghiên cứu này không ghi nhận sự khácbiệt về nồng độ CRP ờ các mức độ nặng cùa bệnh |52|

Năm 2013, Luis Angel Villar-Centeno và cộng sự đã báo cáo kết quà mộtnghiên cứu bệnh chứng lồng thực hiện lại Colombia (2003-2010), chọn ngẫu nhiên

125 trường họp vSXHD nặng và 120 trường họp SXHD không nặng, đối lượngnghiên cứu có độ tuồi lừ 1-73 luổi Trong đỏ, trê em lừ 5 đen 14 tuổi chiếm đa số(64%) Các lác giã nhận ihấy trong giai đoạn đẩu của bệnh, nếu mức độ CRP dưới9,8 mg/1 có thể làm giảm nguy cơ liến triển nặng cùa bệnh sốt xuất huyết |33|

Cùng trong năm 2013, mộl nghiên cứu lại Venezuela về 1L-17, CRP, bổ thểC3, C4 ở tré em mắc bệnh SXHD bao gồm 38 trẻ lừ 1 đen 14 tuổi Kcl quà nhậnthấy có sự gia tăng CRP (> 10mg/l) so vói nhóm chửng trỏ khỏe (< 5mg/l) Khi phântích dựa vào độ nặng cùa bệnh các lác già nhận thấy nồng độ CRP cao ở những bệnhnhân SXHD, và nồng độ CRP cùng cao hơn ờ nhùng bệnh nhân nhiễm DENV-2, irỏcàng lớn Ihì nồng độ CRP càng tăng Tuy nhiên, sự gia lảng đó không đũ giá trị chẩnđoán hoặc xác nhận hoặc loại irừ mộl nhiễm

Năm 2014, Chicn-Chih Chen và cộng sự thực hiện nghiên cứu hồi cứu 2014) trên 191 bệnh nhân người lớn SXHD ghi nhận: trong 191 bệnh nhân bao gồm:92,1% SXHD và 7,9% SXHD nặng (WHO 2009) Nguy cơ SXHĐ/Sốc SXHD vàSXHD nặng có liên quan với sự gia tăng nồng độ CRP Khi so sánh với bệnh nhânSXHD, bệnh nhân SXHD nặng có nồng độ CRP cao hơn đáng ke Nồng độ CRPtrung bình ở bệnh nhân sốt Dengue, SXHD không sốc, sốc SXHD lần lượt là 8,5 mg/

(2006-L, 15,2 mg/(2006-L, và 124,5 mg/L Nghiên cứu có sáu bệnh nhân có nồng độ CRP cựccao (> 100 mg/L) Trong đó cớ 5 bệnh nhân (83,3 %) được phân loại là SXHD nặng(WHO 2009) và 2 trong số đó tử vong

Phân lích đường cong ROC cho thấy với ngường CRP 30 mgd cho độ nhạy83,3%, độ đặc hiệu 81,6% và với ngưỡng CRP 24,2 mg/l cho độ nhạy 70%, độ đặchiệu 71,3% để phân biệt SXHD không nặng và SXHD nặng Nghiên cứu này chothấy đo duy nhất CRP là một dấu ấn sinh học hửu ích, đơn giàn liềm nảng để xácđịnh nguy cơ tiẻn triẻn nặng cùa SXHD Tuy nhiên, nghiên cứu này chĩ được thựchiện ở người lớn do đó chưa thể khái quát được giá trị CRP trên bệnh nhân SXHDnhất là khi SXHD phần lớn xảy ra ở trẻ < 15 tuổi |44|

Một nghiên cứu năm 2014 - 2015 tại Indonesia về 1L-6 và CRP trong SXHD ởbệnh nhân người lớn giừa nhóm SXHD có thất thoát huyết lương (24 bệnh nhân) vàkhông thất thoát huyết tương (20 bệnh nhân) vào ngày 3 và ngày 5 của bệnh nhậnthấy rầng nồng độ CRP vào ngày 3 và ngày 5 của bệnh ờ nhóm có thất thoát huyéttương cao hơn nhóm không thất thoát huyết tương và nồng độ CRP vào ngày thứ 3

Họ cho răng các phản ứng xảy ra cơn bão cytokin trong giai đoạn sốt vả nó được giãiquyết trong giai đoạn nguy hiểm với hậu quã là sự thất thoát huyết tương trong giaiđoạn này.

Nghiên cứu này phù hợp với các nghiên cứu trước đó, ràng nồng độ CRP đượctìm thấy cao hơn vào ngày thứ 3 so với ngày thứ 5 cùa giai đoạn sốt ớ cả hai nhóm

và mức CRP vào ngày thứ 3 và thứ 5 cùa bệnh đã được tìm thấy cao hơn ở nhómthất thoát huyết tương so với nhóm không có thất thoát huyết tương Nó chi ra ràngquá trình viêm xảy ra nặng him ở nhóm thất thoát huyết tương so với nhóm không cóthất thoát huyết tương Nascimcnlo và cộng sự báo cáo ràng nồng độ CRP cao hơn ờbệnh nhân SXHD và sốt Dengue so với người khỏe mạnh Kumar và cộng sự cùngnhận thấy rằng trong giai đoạn sốt, nồng độ CRP trong nhóm bệnh nhân SXHD vàsốt Dengue cao hơn so với nhóm chứng Trong khi đó, mức độ CRP trong giai đoạnthất thoát huyết tương là không khác biệt giũa 2 nhóm Diều đó chi ra rằng quá trìnhviêm trong sốt xuất huyết xảy ra nặng hon trong giai đoạn sốt so với giai đoạn thấtthoát huyết tương Diều này cũng phù hợp với các chức năng cơ bân của CRP |511.Năm 2015, một nghiên cứu bệnh chúng lồng chọn ngẫu nhiên 126 trường hợptrên 1582 trường hợp ở Colombia trong đó 46 bệnh nhân SXHD/sốc SXHD, 65 bệnhnhân sốt Dengue và 15 người khỏe mạnh Mẩu huyết thanh được lấy trong vòng 96giờ kể từ khi khởi phát bệnh Kct quả nhận thấy nồng độ CRP cao hơn ở nhóm bệnhnhân SXHD đặc biệt là ờ nhóm nặng Cụ the ở

người khỏe mạnh CRP là 1,8 mg/1, ở bệnh nhân sốt Dengue CRP là 18,7 mg/1 vàbệnh nhân SXHD/sốc SXHD nồng độ CRP là 21 mg/l |45|

Năm 2016, một nghiên cứu ở Venezuela về giá trị CRP trong một số loại virus

và vi khuẩn không điền hình nhận thấy không cho thấy sự khác biệt về nồng độ CRPkhi so sánh giừa nhiễm virus và vi khuẩn không điển hình Nghiên cứu cho thấynồng độ CRP không phái là thông số hữu ích để chẩn đoán phân biệt giữa virus và vikhuẩn không điền hình Nghiên cứu này ghi nhận giá trị CRP ở các độ nặng khácnhau cúa bệnh sốt xuất huyết và nhận thay không có sự khác biệt đáng kể theo mức

độ nặng cùa bệnh, nồng độ CRP tương lự nhau giữa SXHD (10,51 ± 8,34 mg/l);SXHD có dấu hiệu cánh báo (10,06 ± 4,9 mg/l) và SXHD nặng (11,70 ±1,91 mg/l)1481

Từ nhttng nghiên cứu đả thực hiện, có thể thấy nồng độ CRP cùng gia lăngIrong SXHD mặc dù không tăng cao nhưng cũng cố sự khác nhau giữa nhóm bệnhnặng và không nặng Tuy nhiên, điều này cần phải được nghiên cứu thêm vì nồng độCRP sẽ thay đổi tùy thuộc ngày lấy mầu nghiên cứu cùng như độ tuổi cùa bệnhnhân, liệu ràng có sự khác nhau về CRP giữa người lớn và trê em mắc bệnh sốt xuấthuyết hay không Tại Việt Nam, đen nay chưa có nghiên cứu về giá trị CRP trong sốtxuất huyết Dengue nôn câu hói đặt ra là có chảng sự thay đổi nồng độ CRP tùy thuộcyếu lổ chùng lộc và lứa tuổi

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CƯU

2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang mô lã

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Dân số nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân được chần đoán sốt xuất huyết Dengue được điều trị tại khoa sốt Xuất Huyết, khoa cấp Cứu Bệnh viện Nhi Đồng 1

2.2.2 Dân sắ chọn mẫu

rất cả bệnh nhân được chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue được điều trị tạikhoa sốt Xuất Huyết, khoa cấp Cứu Bệnh viện Nhi Dồng 1 từ tháng 5/2016 đentháng 4/2017

n: Cỡ mẫu

a: xác suất sai lầm loại I; a = 0,05

p: giá trị dự đoán SXHD nặng cùa nồng độ CRP Chọn p = 0,5 |20|

Z: phân vị tại 1 - (1/2 cùa phân phối chuẩn, a = 0,05, z 1 - a/2 =1,96