Mục đích nghiên cứu của luận án nhằm Đánh giá được độc tính cấp, độ ổn định của nguyên liệu mesna. Xây dựng được công thức bào chế và đề xuất tiêu chuẩn cơ sở dung dịch tiêm mesna 100 mg/ml.
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
Đào Nguyệt Sương Huyền
NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN QUI TRÌNH TỎNG HỢP NGUYÊN LIỆU MESNA
VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ THUỐC TIÊM
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
Mã số: 62720402
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIÉN s ĩ DƯỢC HỌC
Hà Nội, năm 2018
Trang 2Công trình được hoàn thành tại:
Trường Đại học Dược Hà Nội
Viện Kiếm nghiệm thuốc T rung Ương
Người hướng dẫn khoa học:
PGS TS Nguyễn Đình Luyện PGS.TS Nguyễn Văn Hân
Có thể tìm hiểu luận án tại:
T hư viện Quốc gia Việt Nam
T hư viện Trường Đại học Dược Hà Nội
Trang 3Ký hiệu,
13C-NMR Phổ cộng hưởng từ carbon 13 (Carbon-ỉ 3 Nuclear
Magnetic Resonance Spectroscopy)
^ -N M R Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (.Proton Nuclear
Magnetic Resonance Spectroscopy)
BP Dược điển Anh (The British Pharmacopoeia)
6 Độ dịch chuyển hóa học (ppm)
ESI-MS Phổ khối lượng phun mù điện tử
(Electrospray Ionization Mass spectrometry)
HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High performance liquid chromatography)
KLPT Khối lượng phân tử
ICH Hội nghị hòa hợp quốc tế
(International Conference on Harmonisation)
(Infrared Spectroscopy)
R f Hệ số lưu giữ (Retention factor)
RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard deviation)
t°nc Nhiệt độ nóng chảy
TLTK Tài liệu tham khảo
Vmax Số sóng cực đại (em'1)
USP Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopeia)
Trang 5M Ở ĐẦU
1 Tính cấp thiết của luận án
Theo thống kê của tổ chức Y tế thế giới tỉ lệ các ca tử vong do ung thư
là 70% Các oxazaphosphorin như ifosfamicỊ, cyclophosphamid có tác dụng hiệu quả trên nhiều loại ung thư khác nhau Tuy nhiên nhóm này có độc
tính cao trên tủy xương, thận và bàng quang Mesna (natri 2-
suỉfanyỉethansuỉfonaf) được chỉ định bắt buộc trong quá trình trị liệu, do
tương tác với các chất chuyển hóa (bao gồm cả acrolein) của các thuốc kháng ung thư, làm giảm độc đối vói đường tiết niệu Ưu điểm lán nhất khi
sử dụng mesna vừa có hiệu lực cao chống lại độc tính trên bàng quang của acrolein (hạn chế được tác dụng không mong muốn của CYP và IFM) vừa không ảnh hưởng đến tác dụng của các thuốc ung thư dùng đồng thời.Cấu tạo của mesna có hai nhóm chức thiol và sulíbnat, được nối bởi cầu ethylen Tuy cấu trúc đơn giản, nhưng dược chất này lại rất dễ bị oxy hóa, đặc biệt là trong môi trường giàu khí oxy Do vậy cần có biện pháp để tổng hợp, tinh chế nguyên liệu đạt tiêu chuẩn và chống oxy hóa dược chất trong bào chế
Sản xuất nguyên liệu làm thuốc ở Việt Nam còn thiếu do rất nhiều nguyên nhân, trong đó cần đề cập tói qui trình sản xuất chưa khả thi, việc tinh chế tạp chất chưa đạt yêu cầu và giá thành nguyên liệu còn cao Mesna nằm trong danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam lần thứ VI vói dạng bào chế viên nén 400 mg, 600 mg và dung dịch tiêm 100 mg/ml Là một dược chất được sử dụng nhiều trong điều trị nhưng chưa được nghiên cứu và sản xuất trong nưóc Do vậy, vấn đề nghiên cứu cải tiến các qui trình tổng hợp
đã được công bố trên thế giới và tìm kiếm các phương pháp mói tổng hợp mesna hướng đến sản xuất nguyên liệu và bào chế thành phẩm trong nước
là việc làm cần thiết Từ thực tế đó, luận án được tiến hành nhằm xây dựng các phương pháp tổng hợp mói, cải tiến qui trình tổng hợp cũ để thu được nguyên liệu ứng dụng trong bào chế thuốc tiêm Các mục tiêu của luận án như sau:
ỉ Thiết kế được phương pháp mới tổng hợp mesna
Trang 62 Xây dựng được quỉ trình tổng hợp mesna qui mô 200 g/mẻ
3 Đánh giá được độc tính cấp, độ ổn định của nguyên ỉiệu mesna
4 Xây dựng được công thức bào che và đề xuất tiêu chuẩn cơ sờ dung dịch tiêm mesna ỉ 00 mg/mỉ.
Những đóng góp mới của luận án
- Đã thiết kế, xây dựng được 02 phương pháp mói tổng hợp mesna qua trung gian muối Bunte và monoalkyltrithiocarbonat Ket quả thực nghiệm bưóc đầu đã xác định được một số tính chất lý hóa và cung cấp các dữ liệu phổ (1R, MS, NMR) của 3 chất trung gian quan trọng 6, 7, 7a
- Đã xây dựng được qui tình tổng hợp và tinh chế mesna qui mô 200 g/mẻ bằng phương pháp mói qua trung gian monoalkyl trithiocarbonat với hiệu suất 52,1% tính từ natri 2-cloroethansulfonat Trong đó đã công bố qui trình tinh chế mesna đạt tiêu chuẩn BP 2015 qui mô 200 g/mẻ sử dụng ethanol 96%, nhiệt độ 55 °c
- Lần đầu tiên ở Việt Nam đã thử nghiệm về độ ổn định của nguyên liệu mesna được tổng hợp theo phương pháp mới qua trung gian monoalkyl trithiocarbonat Khả năng oxy hóa của nguyên liệu mesna trong không khí,
là cơ sở cho quá trình bảo quản, sử dụng nguyên liệu trong bào chế
- Lần đầu tiên ở Việt Nam đã công bố các dữ liệu về độc tính cấp của mesna được tổng hợp theo phương pháp mói (qua trung gian monoalkyl trithiocarbonat) phù hợp với dữ liệu về độc tính của mesna được công bố trên thế giới Mesna tổng hợp được, không phân loại độc theo đường uống
và độc tính trung bình theo đường tiêm tĩnh mạch Ket quả này cho phép sử dụng nguyên liệu mesna được tổng hợp theo phương pháp mói để nghiên cứu về bào chế
- Lần đầu tiên ở Việt Nam đã xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng mesna trong dung dịch tiêm bằng HPLC sử dụng cột c 18 (250 X 4,6 mm; 10 ỊLim), detector u V, bước sóng phát hiện 215 nm Phương pháp định lượng đơn giản, phù hợp với thiết bị hiện có
- Lần đầu tiên ở Việt Nam đã xây dựng được công thức bào chế dd tiêm mesna 100 mg/ml từ nguyên liệu mesna (được tổng hợp theo phương pháp
Trang 7mói), sử dụng chất chống oxy hóa dinatriedetat (0,25 mg/ml), dd natri hydroxyd IM điều chỉnh pH 7,2-7,6.
2 Cấu trú c của luận án
Luận án gồm 167 trang, 71 bảng, 11 hình và 60 sơ đồ Bố cục gồm các phần: Đặt vấn đề (2 trang); Tổng quan (35 trang); Nguyên liệu, thiết
bị và phương pháp nghiên cứu (13 trang); Thực nghiệm và K ết quả (64 trang); Bàn luận (40 trang); K ết luận và đề xuất (2 trang); Danh mục các công trình đã cồng bố liên quan đến luận án (1 trang) Luận án có
134 tài liệu tham khảo (10 trang) và 72 phụ lục
Chương I TÔNG QUAN
Tống quan về tính chất lý hóa của mesna
Cấu trúc hóa học
Hg^ \ ^ s°3NaCông thức phân tử: C2H5Na0 3S2, Khối lượng phân tử: 164,17 đvC Thành phần: c 14,63%; H 3,07%; Na 14,00%; o 29,24%; s 39,06% Tên khoa học: natri 2-sulfanylethansulfonat Mesna là bột kết tinh trắng hoặc vàng nhạt, dễ hút ẩm Tan tự do trong nước, không tan trong cyclohexan.Phương pháp định lượng theo BP 2015: chuẩn độ thể tích (chế phẩm phải chứa từ 96,0 - 102,0% theo chế phẩm đã làm khan)
Mesna là hợp chất có chứa nhóm thiol nên rất dễ bị oxy hóa bởi các hợp chất peroxid, halogen, các ion kim loại, oxid kim loại, oxy Nó cũng có vai trò như một nucleophyl
Đặc điểm dược lý
Mesna có tác dụng tiêu chất nhầy giống ÀT-acetyl-L-cystein vì vậy được dùng làm thuốc long đờm Nhóm thiol tự do của mesna kết hợp trực tiếp với một liên kết đôi của acrolein hoặc với chất chuyển hóa 4- hydroxyoxazaphosphorin (như 4-hydroxycyclophosphamid và 4- hydroxyifosfamid) để tạo thành hợp chất không độc hại và ngăn cản hình thành acrolein Ngoài ra, mesna còn tăng đào thải cystein, chất này phản ứng hóa học với acrolein góp phần bảo vệ đường tiết niệu
Trang 84Chỉ định: Mesna được chỉ định để dự phòng tác dụng độc hại đối vói đường tiết niệu do dùng hóa trị liệu ifosfamid hoặc cyclophosphamid Neu dùng ifosfamid hoặc cỵclophosphamid ở những liều trên 10 mg/kg luôn phải dùng kèm mesna.
- Nghiên cứu trên động vật thực nghiệm cho thấy chưa có bằng chứng
về tác dụng gây đột biến, ung thư, quái thai của mesna
Tống quan về các phương pháp tống hợp mesna
Sơ đồ 1.6 Các phương pháp chính tống hợp mesna đã công bốHiện nay có 03 phương pháp chính để tổng hợp mesna: qua trung gian muối thiouroni, thioester và muối xanthat (sơ đồ 1.6) Ngoài ra trong quá trình tổng hợp dimesna, mesna được tạo ra như một chất trung gian, sử dụng tác nhân NaSH và H2S, vì vậy phương pháp này không đề cập đến hiệu suất cũng như quá trình tinh chế mesna
Đe tài cũng đã tổng quan về các phương pháp tổng hợp nhóm thiol, trong đó nhấn mạnh đến một số phương pháp qua trung gian muối Bunte và
Trang 9alkyl trithiocarbonat cũng như các phương pháp tổng hợp nhóm thiol đã được công bố.
Tổng quan về bào chế mesna
Đã tổng quan một số nghiên cứu liên quan đến dạng bào chế của mesna, một số biện pháp chống oxy hóa trong dung dịch của các dược chất có chứa nhóm thiol Đe tài cũng đã tổng quan về một số nghiên cứu liên quan đến
độ ổn định của dd tiêm mesna
C hương 2 NGUYÊN LIỆU, TRANG TH IẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU2.1 Nguyên vật liệu, hóa chất và thuốc th ử
Các nguyên liệu, hóa chất đều là loại đạt tiêu chuẩn DĐVN, BP, USP hoặc tinh khiết phân tích Các dung môi sử dụng cho phân tích đạt tiêu chuẩn dùng cho HPLC Chất chuẩn mesna hàm lượng 98%
2.2 Dụng cụ, thiết bị thí nghiệm
Sử dụng các thiết bị tổng hợp và phân tích tại Trường Đại học Dược Hà Nội, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương, Viện Công nghệ dược phẩm quốc gia, Phòng thí nghiệm Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội và Viện Hóa học - Viện Hàn lâm khoa học và Công nghệ Việt Nam
2.3 Nội dung nghiên cứu
Tổng hợp hóa học: Khảo sát qui trình tổng hợp mesna ở qui mô phòng thí nghiệm theo 04 con đường, qua các chất trung gian muối thiouroni 3 (con đường I), thioester 5 (con đường II), muối Bunte 6 (con đường III), alkyl trithiocarbonat 7 fcon đường IV) Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng và lựa chọn các phản ứng tốt nhất Lựa chọn dung môi để tinh chế mesna đạt tiêu chuẩn BP 2015 Phân tích, đánh giá, lựa chọn phương pháp để xây dựng qui trình tổng hợp mesna qui mô 200 g/mẻ Đánh giá độc tính của nguyên liệu mesna được tổng hợp theo phương pháp mới Theo dõi độ ổn định của nguyên liệu mesna
Bào chế dung dịch tiêm mesna: Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng mesna, đề xuất tiêu chuẩn chất lượng dung dịch tiêm mesna 100
Trang 10mg/ml Nghiên cứu xây dựng công thức và lựa chọn phương pháp bào chế
dd tiêm mesna 100 mg/ml Nghiên cứu độ ổn định và dự đoán tuổi thọ của dung dịch tiêm
2.4 Phương pháp nghiên cứu
- Tổng hợp hóa học được thực hiện tại Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội bằng các phản ứng hữu cơ cơ bản: alkyl hóa, acyl hóa, thủy phân, sắc ký cột trao đổi ion, một số phương pháp tạo muối
- Tinh chế các chất trung gian và sản phẩm cuối: kết tinh phân đoạn, lọc, cất, sắc ký cột, chiết rắn-lỏng
- Xác định điểm kết thúc phản ứng và sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết bằng
đo nhiệt độ nóng chảy và SKLM trên bản mỏng Silicagel F254 Merck vói hệ dung môi thích hợp Hệ A: «-BuOH : AcOH : H2O = 9,0 : 2,0 : 2,5; Hệ B: n-
BuOH : AcOH : H20 = 5,0 : 2,5 : 2,5; Hệ C: «-BuOH : AcOH : H20 = 6,0 :2,0 : 2,0; Hệ D: «-BuOH : AcOH : H20 = 9,0 : 6,0 : 6,0
Khẳng định cấu trúc sản phẩm mesna và các chất trung gian tổng hợp được dựa trên các dữ liệu phổ IR, MS, NMR
Trang 112.4.2 Phương pháp đánh giá chất lượng nguyên liệu mesna
Chất lượng nguyên liệu được đánh giá theo tiêu chuẩn BP 2015, thực hiện tại Trường Đại học Dược Hà Nội và Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương
2.4.3 Phương pháp thử độc tính cấp của nguyên liệu mesna
Phương pháp thử độc tính cấp của nguyên liệu mesna là mô hình liều cố định theo hướng dẫn của OECD đối với các hóa dược kết hợp vói hưóng dẫn của Bộ Y tế Căn cứ vào các TLTK đã công bố về độc tính cấp của mesna, lựa chọn liều khởi đầu là một trong những liều cố định 5, 50, 300,
2000, 5000 mg/kg theo hưóng dẫn của OECD Tùy theo kết quả đáp ứng của liều khởi đầu mà tiến hành thử tiếp mức liều cao hơn hoặc thấp hơn trên 5 chuột nhắt trắng, trưởng thành, giống cái cho mỗi nhóm Căn cứ vào kết quả thu được để phân loại mẫu thử theo mức độ độc GHCS
2.4.5 Phương pháp đánh giá chất lượng dung dịch tiềm mesna lOOmg/ml
Mesna được định lượng bằng phương pháp HPLC với các điều kiện như sau: Cột Lichrospher C18 (250 X 4,6 mm; 10 Ị i i m ) hoặc cột tương đương; Nhiệt độ cột: 30 °C; Detector u v : 215 nm; Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút; Thể tích tiêm: 20 ỊL il Thẩm định phương pháp định lượng: Phương pháp định lượng mesna được thẩm định các tiêu chuẩn: độ đặc hiệu, tính thích hợp, độ tuyến tính, độ đúng, độ lặp lại, độ chính xác trung gian theo qui định của ICH và USP 38
Trang 12Căn cứ tiêu chuẩn chất lượng của nguyên liệu mesna được qui định trong BP2015, USP38, đề tài đề xuất phương pháp xác định giói hạn tạp chất trong dung dịch tiêm mesna được tiến hành bằng phương pháp HPLC Cột: C18 (250 X 4,6 mm; 10 Jim); Detector: 235 nm; Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút Thể tích tiêm: 20 ỊL4.1 Các chỉ tiêu chất lượng khác theo qui định trong Dược điển Việt Nam IV.
2.4.6 Phương pháp đánh giá độ on định
Mau nguyên liệu, dung dịch tiêm mesna 100 mg/ml được thử nghiệm lão hóa: ở điều kiện nhiệt độ 40 ± 2 °c, độ ẩm tương đối 75 ± 5%, thời gian theo dõi 6 tháng Thử nghiệm dài hạn ở điều kiện nhiệt độ 30 ± 2 °c, độ ẩm tương đối 75 ± 5% tại Bộ môn Công nghiệp Dược và Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia - Trường Đại học Dược Hà Nội Tuối thọ của thuốc được tính toán với sự trợ giúp của phần mem MINITAB 17.0.1
2.4.7 Phương pháp x ử lý so liệu, kết quả nghiên cứu
Các thí nghiệm được lặp lại 03 lần và lấy kết quả trung bình Đánh giá phương pháp phân tích và các kết quả phân tích sử dụng phương pháp thống kê với công cụ hỗ trợ là phần mềm Microsoft office excel 2010
Tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat (2) được thực hiện theo phương pháp của R Bai trên cơ sở phản ứng Strecker với hiệu suất 74,5% tính theo
natri sulíìt, t°„c: 293,0 - 295,0 °c, Rf= 0,31 (Hệ A); R f = 0,42 (hệ C) IR
(KBr), Vmax (cm4): 1195 và 1043 (-SCV), 806 và 604 (C-Cl) ESI-MS
(MeOH), m/z: 142,9 [M-Na]- (CTPT: C2H4ClN a03S, M = 166,55 đvC) 1H-
NM R (500 MHz, D20 ), (5 (ppm): 3,35 (2H, t ,J = 7,0 Hz, H -l); 3,86 (2H, t,
J = 7,0 Hz, H-2) 1SC~NMR (125 MHz, c), ổ (ppm): 37,96 2); 52,88
(C-1) Các thông số tốt nhất cho phản ứng tổng hợp chất 2 từ 24,37 g natri
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u
3.1 Tống hợp và tinh chế mesna ở qui mô phòng thí nghiệm
3.1.1 Tổng họp natri 2-cloroethansul/onat (2)
M = 166,55
M = 98,95
Trang 13Sulfit (hiệu suất cao nhất 80,6 ± 0,33%) là: Tỉ lệ mol 1,2-dicloroethan : natri Sulfit = 3 : 1 ; t°pư: hồi lưu; Tỉ lệ thể tích dung môi nước : ethanol 96% = 7 : 5; Tổng thể tích dung môi: 450 ml.
3.1.2 Tổng hợp mesna qua ừung gian muối thiouroni
S 0 3Na ' HjN'’’ 'N H i
1 Trao dối ion
[M-H]* (CTPT C3ĨỈ8N2O3S2, M = 184,24 đvC) XH-NM R (500 MHz, D20),
5 (ppm): 3,29 (2H, t, J = 7,0 Hz, H-2); 3,48 (2H, t, J = 7,0 Hz5 H -l) Các thông số sau khảo sát phản ứng tổng hợp chất 3 từ 24,48 g chất 2 cho hiệu suất tốt nhất (75,1 ± 0,17%) là: Tỉ lệ mol chất 2 : thioure = 1 : 1,25; t°pư: 90
°c Thể tích dung môi nước tham gia phản ứng là 60 ml
Tổng hợp guanidini 2-mercaptoethansulfonat (4) từ chất 3 sử dụng tác nhân NH3 với hiệu suất 88,9%, t°nc: 82,3-83,5 °c, R/ = 0,27 (hệ C) IR (KBr), vmax (em'1): 3398, 324ố, 3197 (N-H); 2991, 2943 (C-H no), 2571 (S-H); 2198 (N -H), 1668 (C = N+); 1197 và 1043 (-SO3-) ESI-MS (MeOH),
13C-NM R (125 MHz5 CD3OD), 5 (ppm): 20,08 (C-2); 56,60(C-1); 159,95 (C-guanidini) Các thông số sau khảo sát phản ứng tổng hợp chất 4 từ 18,42
g chất 3 (hiệu suất phản ứng cao nhất 93,0 ± 0,78%) là: t°pư: 50 °C; Tỷ lệ mol natri 2-iS,-thiouroni ethansulfonat: NH3 = 1 : 4
Tổng hợp mesna từ 4 sử dụng tác nhân natri nitrat hiệu suất 15,9%; t°nc:265,0 - 267,5 °c R/= 0,49 («-BuOH : AcOH : H20 = 6,0 : 2,0 : 2,0)
Trang 1410Tổng hợp mesna từ chất 4, sử dụng cation purolite C100E chuyển về acid 2-mercaptoethansulfonic, điều chỉnh về pH 6,6 bằng dd NaOH IM, tinh chế thu được mesna, hiệu suất 76,0%, t°nc: 263,0 - 265,5 °C5 R /= 0,49 (w-BuOH: AcOH: H20 = 6,0 : 2,0 : 2,0) IR (KBr), vmax (em'1): 2929 và
2852 (C-H no), 2553 (S-H), 1168 và 1058 (S 0 3-> ESI-MS (MeOH), m/z:
140,835 [M-Na]' (CTPT C2H5N a0 3S2, M = 164,17 đvC) 1H-NMR (500
MHz, CD3OD) 5 (ppm): 2,83-2,86 (2H, m, H-2); 3,03-3,06 (2H, m, H -l) 13C-NM R (125 MHz, CD3OD),Ô (ppm): 20,12 (C-2); 56,61(C-1)
Hiệu suất tổng hợp mesna qua trung gian muối thiouroni tính từ chất 2
là 53,0 ± 0,37% Hàm lượng mesna 86,54 ± 0,28%.
3.1.3 Tong hợp mesna qua trung gian thioester
Tổng hợp natri 2-(benzoylthio)ethansulfonat (5) từ acid thiobenzoic và
N aH C03, hiệu suất 67,0%, t°„c: 314,0 - 316,0 ° c (phân hủy), Rf = 0,74 (hệ B) IR (KBr), iứtnax (em'1): 3057 và 3007 (C-H thơm), 2954 (C-H no), 1664 (C = o thioester), 1178 và 1068 (SO3-) ESI-MS (CH3OH), m/z: 291,0
[M+Na]+ (CTPT CpHpNaCuSí, M = 268,29 đvC) ^H-NMR (500 MHz,
D2O), 5 (ppm): 3,41-3,44 (2H, m, H -l); 3,23-3,26 (2H, m, H-2); 7,55 (2H,
dd, Ji = 7,5 Hz, J 2 = 8,5 Hz, H-3’, H-5’); 7,71-7,74 (1H, m5 H-4’); 7,98 (2H, dd, Jj= 1,5 Hz, J 2 = 8,5 Hz, H -2 \ H-6’) 13C-NMR (125 MHz, D20),
5 (ppm): 23,52 (C-2); 50,33 (C-l); 127,08 (C-3’, C-5’); 128,95 (C-2’, C- 6’); 134,28 (C-4’); 136,27 (C -l’); 195,03 (C = O) Hiệu suất cao nhất đạt
70,9 ± 0,45% từ 2,9 g chất 2 với các thông số: t°pư: 85 °C; Tỉ lệ acid
thiobenzoic: chất 2 là 1,1 : 1,0; Lượng nưóc tham gia phản ứng 60 ml.Tổng hợp mesna từ thioester 5, sử dụng tác nhân NH3 hiệu suất 70,3%, t°„c = 263,0-267,5 °c, R/= 0,61 (hệ B) IR (KBr), ũmaxCcrn1): 2970 và 2937 (C-H no), 2571 (S-H), 1161 và 1047 (SO3-) ESI-MS (MeOH, negative),
