Tìm hiể về bệnh Alzheimer và các thể sa sút trí tuệ ở người lớn tuổi: Phần 1

Sa sút trí tuệ không phải một căn bệnh chuyên biệt mà là một nhóm gồm nhiều triệu chứng khác nhau, có ảnh hưởng nghiêm trọng đến suy nghĩ và năng lực xã hội, đủ để gây trở ngại cho hoạt động sống hàng ngày. Có nhiều nguyên nhân gây ra sa sút trí tuệ, trong đó bệnh Alzheimer là nguyên nhân thường gặp nhất của thể sa sút trí tuệ tiến triển. Mời các bạn cùng tham khảo phần 1 cuốn sách.

C h ủ b i ê n : P G S T S P h ạ m T h ắ n g

C H Ủ B I Ê N : P G S T S P H Ạ M T H Á N G

B Ệ N H A L Z H E I M E R V À

C Á C T H Ể S A S Ú T T R Í T U Ệ K H Á C

N H À X U Ấ T B Ả N Y H Ọ C

D A N H S Á C H C Á C T Á C G I Ả

C H Ủ B I Ê N :

PGS.TS Phạm Thắng - Giám đ ố c Bệnh viện Lão Khoa Trung ư ơ n g

T H A M G I A B I Ê N S O Ạ N :

1 PGS.TS Phạm Thắng - Giám đ ố c Bệnh viện Lão Khoa Trung ư ơ n g

2 PGS.TS T ạ T h à n h Văn, P h ó hiệu t r ư ờ n g T r ư ờ n g Đ ạ i học Y Hà Nội

3 ThS D ư Đ ở c Chiến, T r ư ờ n g khoa Chẩn đ o á n hình ảnh, Bệnh viện

Lão khoa Trung ư ơ n g

4 ThS Phan Việt Sinh, Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Lão khoa Trung ư ơ n g

C h ư ơ n g 11 Điều trị bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thởc nhẹ 274

Phan Việt Sinh và Phạm Thắng

C h ư ơ n g 12 Điều trị c á c triệu chởng tâm thần trong sa sút trí t u ệ 3 2

Phạm Thắng

Phạm Thắng

L Ờ I N Ó I Đ À U

Sa sút trí t u ệ nói chung và bệnh Alzheimer nói riêng hiện nay là mối quan

tâm h à n g đ ầ u của những nhà lão khoa trên toàn t h ế giới cũng n h ư ờ n ư ớ c ta,

khi tuổi thọ trung bình ngày c à n g cao, số n g ư ờ i mắc bệnh này ngày c à n g

nhiều Sa s ú t trí t u ệ thật s ự là một thả m hoạ đ ố i v ớ i n g ư ờ i cao tuổi Bệnh g â y

suy giảm trí nhớ và nhiều lĩnh vực nhận thởc khác, kèm theo với những rối

loạn v ề h à n h vi, g â y ảnh h ư ờ n g nghiêm trọng đ ế n khả n ă n g hoạt động h à n g

ngày và chất lượng sống của bệnh nhân

Trong những n ă m qua, c á c nghiên cởu v ề c ă n bệnh này đ ã đạt đ ư ợ c

nhiều t h à n h t ự u to lớn Chẳng hạn trong lĩnh v ự c chần đoán , v ớ i s ự ra đ ờ i của

nhiều marker sinh học v à c á c p h ư ơ n g p h á p chần đ o á n hình ản h m ớ i , cho

p h é p chúng ta c ó t h ể chẩn đ o á n bệnh sớm hơn, thậm chí ở giai đ o ạ n tiền lâm

s à n g Hay trong lĩnh v ự c đi ề u trị, trư ớ c kia m ớ i d ừ n g ờ đi ề u trị triệu chởng, thì

nay, với sự phát triển mạnh của sinh học phân từ, cho p h é p phát triển c á c biện

p h á p điều trị nhằm v à o c ơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer với mục tiêu

chữa khỏi bệnh

ở Việt Nam, lĩnh vực này mới đ ư ợ c chú ý từ khoảng 10 n ă m trở lại đây

Nhiều hội nghị, hội thảo đ ã tập trung v à o chủ đ ề này Tạ i Bệnh việ n Lão khoa

Trung ư ơ n g , một Trung tâm nghiên cứu trí nhớ và sa sút trí tuệ đ ã đ ư ợ c thành

lập với nhiệm vụ khám, điều trị, tư vấn những bệnh nhân sa sút trí tuệ, đồng

thời cũng là một trung tâm nghiên cởu và đ à o tạo chuyên s â u v ề lĩnh vực này

Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn, chúng tôi biên soạn cuốn s á c h chuyên

khảo "Bệnh Alzheimer và các thể sa sút trí tuệ khác" với mong muốn giới thiệu

c ù n g bạn đọc, tình hình nghiên cởu mới nhất v ề căn bệnh hiểm n g h è o này

hiện nay

Cuốn s á c h gồm ba phần; trong phần đầu, chúng tôi giới thiệu chung v ề sa

s ú t trí tuệ , bao g ồ m dịch tễ học sa sút trí t u ệ ( C h ư ơ n g 1), c ơ s ở p h â n t ử v à di

truyền của bệnh Alzheimer ( C h ư ơ n g 2), khá m bệnh nhâ n sa sú t trí t u ệ

( C h ư ơ n g 3), đ á n h giá thần kinh tâm lý trong sa sút trí t u ệ ( C h ư ơ n g 4), và chẩn

đ o á n hình ảnh thần kinh ( C h ư ơ n g 5) Trong phần t h ở hai, chúng tôi trình bày

chi tiết c á c t h ể sa sút trí t u ệ t h ư ờ n g gặp n h ư bệnh Alzheimer ( C h ư ơ n g 6), suy

giảm nhận thởc nhẹ ( C h ư ơ n g 7), rối loạn nhận thởc do mạch m á u ( C h ư ơ n g

8), sa sút trí t u ệ thúy trán-thái d ư ơ n g ( C h ư ơ n g 9) và sa sút trí t u ệ t h ể Lewy

( C h ư ơ n g 10) Trong phần cuối, chúng tôi s ẽ tổng hợp c á c biện p h á p điều trị,

bao gồm điều trị bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thởc n h ẹ ( C h ư ơ n g 11),

điều trị c á c triệu chởng tâm thần trong sa sút trí t u ệ ( C h ư ơ n g 12) và điều trị sa

sút trí t u ệ trong t ư ơ n g lai ( C h ư ơ n g 13)

Biên soạn trong điều kiện khả n ă n g hạn chế, tài liệu tham khảo thiếu thốn,

vấn đ ề lại mới mẻ, liên quan đ ế n nhiều chuyên n g à n h , cuốn s á c h c h u y ê n khảo

nhỏ này chắc chắn còn có nhiều thiếu sót, rất mong đ ư ợ c bạn đ ọ c t h ô n g cảm,

lượng t h ở và g ó p ý đ ễ những lần viết sau sửa đổi và bỗ sung, đ ư ợ c tốt h ơ n

C h ú n g tôi xin c h â n thành c á m ơ n PGS.TS T ạ T h à n h Văn, hiệu p h ó

Trường Đ ạ i học Y Hà Nội đ ã tham gia viết c h ư ơ n g c ơ sở phân tử và di truyền

của bệnh Alzheimer, thạc sỹ Dư Đ ở c Chiến, trường khoa chẩn đ o á n hình ảnh,

Bệnh viện Lão khoa Trung ư ơ n g , tham gia viết c h ư ơ n g chẩn đoán hình ảnh thần kinh; và thạc sỹ Phan Việt Sinh, trường khoa D ư ợ c , Bệnh viện Lão khoa

Trung ư ơ n g , tham gia viết c h ư ơ n g điều trị bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thức nhẹ

C h ú n g tôi xin c h â n thành c á m ơ n Nhà xuất bản Y học đ ã hết sởc động

viên và tạo điều kiện đ ể cuốn s á c h sớm ra mắt bạn đọc

Hà Nội, 22 tháng 3 năm 2010

PGS TS Phạm Thắng Bệnh viện Lão khoa Trung ương

S ố lượng và chất lượng của c á c nghiên cởu v ề tỷ l ệ hiện mắc sa s ú t trí t u ệ

(SSTT) k h á c nhau rất nhiều trên toàn t h ế giới Tây Âu, Bắc Mỹ và c á c n ư ớ c

phát triền ờ vùng Tây Thái Bình D ư ơ n g n h ư ú c , Nhật Bản và Hàn Quốc, có

c á c số liệu đ á n g tin cậy v ề tỷ l ệ hiện mắc và mới mắc SSTT do có c á c nghiên

cởu chất lượng tại cộng đồng Tại c á c vùng khác như Ấn Độ, Trung Quốc, Đông

Âu, Tây Phi và Nam Mỹ, chỉ có c á c nghiên cởu quy mô nhỏ, ngoại suy ra tỷ l ệ hiện

mắc SSTT N g ư ợ c lại, tại những vùng đông dân khác bao gồm Nga, Nam Phi,

Indonesia và hầu hết c á c n ư ớ c Nam Á, hiện tại không có c á c số liệu đ á n g tin cậy,

do vậy tỷ l ệ hiện mắc SSTT ở những vùng này chủ yếu là ư ớ c đoán

Một nghiên c ở u đồng thuận, so s á n h tỷ l ệ hiện mắc SSTT trên toàn t h ế

giới đ ư ợ c công bố gần đây, s ử dụng số liệu hiện có v à o n ă m 2003 (Ferri và cs

2005) Kết quả cho thấy tỷ l ệ hiện mắc SSTT tăng theo h à m số mũ và hằng

định trên toàn t h ế giới, mặc dù có sự k h á c nhau v ề tỷ l ệ hiện mắc SỖTT theo

tuổi giữa c á c vùng Tỷ l ệ hiện mắc theo tuổi của SSTT ờ Nam Á và một số

vùng ở C h â u Phi v à o khoảng 50-60% và 30-40% so với c á c n ư ớ c phát triền

Một p h â n tích đ a trung tâm v ề tỷ l ệ mắc mới SSTT (Jorm và Jolley 1998)

khẳng định tỷ l ệ mắc mới SSTT tăng theo tuổi theo h à m số mũ P h â n tích này

cũng so s á n h s ố liệu của C h â u Âu, Mỹ và C h â u Á, kết qu ả cho thấy tỷ l ệ mắ c

mới SSTT ờ C h â u Âu và Mỹ t ư ơ n g đ ư ơ n g , trong khi tỷ l ệ ờ Đ ô n g Á thấp hơn

Việc s ử dụng c á c c ô n g cụ chần đ o á n SSTT k h á c nhau không ảnh h ư ờ n g đ ế n

tỷ l ệ mắc mới SSTT Một nghiên cởu mới đây, s ử dụng hai công cụ chẩn đ o á n

k h á c nhau trên c ù n g một quần t h ẻ d â n cư, kết quả cho thấy tỷ l ệ mắc mới

SSTT là n h ư nhau (Riedel Heller và c s 2001)

BẢNG 1-1 Tỷ l ệ mắc mới SSTT theo tuổi (khoảng tin cậy 95%), số ca trên

1000 d ả n / n ă m

Phân tích tổng hợp 9 Adult changes in MRC CFAS

Tuổi nghiên c ở u ở Châu Âu

chín n ư ớ c C h â u Âu (Jorm và Joĩley, -1998), trong đ ó c ó hai nghiên c ở u l ớ n g ầ n

đây là Adult changes in thought ở Hoa Kỳ (Kukull và cs 2002) v à Meơical

research Council Cognitive Function and Ageing study (MRC CFAS) ổ Anh

(Matthevvs và cs 2005) Tỷ l ệ mắc mới SSTT k h á c nhau giữa c á c nghiên c ở u

v à o khoảng 0,5-1% ở n h ó m tuổi 64-69, 1-2% ờ nhóm 70-74, 1,5-3% ở n h ó m

75-79 và 4-6% ờ n h ó m 80-84 tuổi Khó x á c định chính x á c tỷ l ệ mắc m ớ i SSTT

ở nhóm tuổi rất già do số bệnh n h â n ít và bị loại bỏ nhiều vì t ử vong hoặc t ừ

chối tiếp tục tham gia nghiên c ở u

Hầu hết nghiên c ở u v ề tỷ l ệ hiện mắc SSTT lấy mốc tuổi t ừ 50 trở lên, tuy

nhiên một nghiên c ở u lớn tại cộng đồng v ề SSTT ờ n g ư ờ i trẻ (Harvey v à cs

2003) gợi ý rằng tỷ l ệ hiện mắc SSTT tăng theo số mũ, bắt đ ầ u t ừ đ ộ tuổi 30

2 CÁC YỂU TỐ NGUY cơ

2.1 Các yếu tổ nguy cơ không thể thay đổi

Tỷ lệ hiện mắc SSTT à phụ nữ cao hơn nam giới Sự khác nhau này là do

tuổi thọ c ù a phụ n ữ cao h ơ n và tỷ l ệ sống s ó t ở phụ n ữ bị SSTT cũng cao h ơ n

so với nam giới cùng tuổi Tỷ l ệ mắc mới SSTT ở phụ n ữ cũng hơi cao h ơ n

nam giới P h â n tích tổng hợp c á c nghiên c ở u ở C h â u Âu cho thấy phụ n ữ c ó

nguy c ơ mắc SSTT cao h ơ n (odds ratio=1,2) (Andersen và cs 1999) G ầ n đ â y ,

một nghiên c ở u tiến c ở u lớn v ề tỷ l ệ mắc Ijnới SSTT t ạ i Anh cũng cho thấy phụ

n ữ có nguy c ơ mắc SSTT cao h ơ n (odds ratio=1,6) (Yip v à cs 2006)

T h ể SSTT khởi phát sớm t h ư ờ n g gặp ờ những n g ư ờ i c ó tiền s ử gia đình

bị SSTT Ngoài việc phối hợp v ớ i x ơ vữa động mạch, n g ư ờ i ta thấy gien

apolipoprotein E (APOE) phối hợp v ớ i tăng nguy c ơ bị SSTT, nhất là bệnh

Alzheimer APOE c ó 3 kiểu gien chính là s2, e3, và e4, hay gặp nhất trong 6

kiểu gien APOE Những n g ư ờ i mang kiểu gien e4 dị hợp t ử có nguy c ơ bị

SSTT cao h ơ n những n g ư ờ i không c ó kiểu gien này và cũng cao h ơ n những

n g ư ờ i e4 đồng h ợ p tử Những n g ư ờ i mang kiểu gien E2 ít bị mắc SSTT Tuy

nhiên, m ở c đ ộ của s ự phối hợp n à y không hằng định, và n g ư ờ i ta cho rằng t á c

động của APOE còn tùy thuộc v à o c á c y ế u tố k h á c n h ư tuổi và chủng tộc

Sự phân bố của kiểu gien APOE khác nhau trên toàn thế giới Kiểu gien E4

t h ư ờ n g gặp nhất ờ những vùng m à hiện tại hoặc gần đ â y khan hiếm thực

phẩm, và thấp nhất ở Nam Âu, Trung Đông và Bắc Mỹ (Corbo và Scacchi

1999) Điều n à y cho thấy kiểu gien APOE chịu ảnh h ư ờ n g của c h ế đ ộ ă n và

c á c y ế u tố nguy c ơ k h á c lên khả n ă n g mắc SSTT (Huang và cs 2005;

Luchsinger và cs 2002)

Một nghiên c ở u tiến c ở u 6 n ă m tại Thụy Điển (Huang và cs 2004) đ ã tim

hiểu mối t ư ơ n g quan giữa tiền s ử gia đình mắc SSTT, kiểu gien APOE, và nguy

c ơ mắc SSTT Kết quả cho thấy tiền sử gia đình là một yếu tố nguy c ơ quan trọng

gây SSTT, n h ư n g chỉ ở những n g ư ờ i mang kiểu gien E4 (nguy c ơ tương đối là 1,9

n ế u c ó e4, và 1,0 n ế u không cộ e4) N g ư ợ c lại, những ngư ờ i mang E4 CÓ nguy c ơ

t ư ơ n g đối mắc SSTT là 1,5 nếu không có tiền sử gia đình mắc SSTT và 2,6 nếu

c ó tiền s ử gia đình mắ c SSTT (Barnett và Curran, 2003) Những d ữ liệu nà y cụng

cấp thêm bằng chởng cho thấy gien APOE điều hòa c á c yếu tố nguy c ơ về di

truyền và môi trư ờn g khác , tá c động đ ế n nguy c ơ mắc SSTT

Ngoài ra, chắc chắn là còn nhiều y ế u tố di truyền k h á c c h ư a đ ư ợ c phát

hiện c ó t h ể ảnh h ư ở n g đ ế n s ự phát triển SSTT C ó t h ể tham khảo c á c bằng

chởng liên quan đ ế n c á c gien g â y SSTT trong bộ c ơ s ở d ữ liệu AbGene

(www.alzforum org)

2.2 Các yếu tổ nguy cơ có thể thay đổi

Các nghiên cởu riêng lẻ cho thấy có sự liên quan giữa SSTT với các yếu

tố nguy c ơ ở đ ộ tuổi trẻ và trung niên và c á c y ế u tố nguy c ơ gần thời điềm khơi

phát SSTT C á c p h â n tích tổng hợp cho thấy một số y ế u tố nguy c ơ là rõ ràng,

một số k h á c là không chắc chắn

Bệnh mạch máu não thường được phát hiện khi mổ tử thi ờ những bệnh

n h â n SSTT, do vậy c á c y ế u tố nguy c ơ g à y bệnh mạch n ã o đ ư ợ c xem là làm

t ă n g nguy c ơ SSTT C á c y ế u tố nguy c ơ mạch m á u cũng t h ư ờ n g phối hợp v ớ i

t ă n g nguy c ơ bị bệnh Alzheimer (Breteler 2000)

Một nghiên cởu tiến cởu v ề tỷ l ệ mắc mới SSTT v ớ i thời gian theo dõi tới

27 n ă m cho thấy, sau khi điều chỉnh c á c bệnh lý phối hợp, tinh trạng b é o phì ờ

tuổi trung niên (Chỉ số khối c ơ t h ể BMI >30, ờ nhóm tuổi 40-45) là một y ế u tố

nguy c ơ g â y SSTT ờ n g ư ờ i già (nguy c ơ t ư ơ n g đối =1,74), v à thừa c â n (BMI

từ 25-30) cũng làm tăng nguy c ơ mắc SSTT (nguy c ơ t ư ơ n g đ ố i =1,35)

(VVhitmer và cs 2005) C h ế đ ộ ăn Địa Trung Hải phối hợp v ớ i s ự cải thiện sởc

khỏe tim mạch và giảm nguy c ơ mắc SSTT (Scarmeas và cs 2006) C á c

nghiên cởu tiến cởu cũng cho thấy ă n c á c loại c á b é o làm giảm nguy c ơ mắc

SSTT (Barberger-Gateau và cs 2002; Huang và cs 2005)

Nghiên cởu tiến cởu nhận thấy uống r ư ợ u mởc đ ộ trung bình phối hợp v ớ i

giảm nguy c ơ mắc SSTT Tuy nhiên mối t ư ơ n g quan giữa uống r ư ợ u , c h ế đ ộ

ăn, hoạt động xã hội t h ư ờ n g không đ ư ợ c tính đ ế n và c ó t h ể giải thích cho s ự

phối hợp này (Letenneur 2004, 2007)

C á c nghiên cởu tiến cởu cho thấy nồng đ ộ HDL-cholesterol thấp và

LDL-cholesterol cao phối hợp v ớ i tăng nguy c ơ SSTT Cholesterol toàn phần cao ở

tuổi trung niên cũng phối hợp với tăng nguy c ơ mắc SSTT (Grodstein, 2007)

C á c nghiên cởu tiến cởu không thấy s ự k h á c nhau v ề nguy c ơ mắc SSTT giữa

nhóm dùng statin và nhóm không dùng (Rea và cs 2005) Bệnh n h â n SSTT

t h ư ờ n g ít dùng statin, điều n à y có t h ể giải thích kết quả của c á c nghiên c ở u

bệnh-chởng trước đây cho rằng statin có t á c dụng b á o v ệ khỏi bệnh lý thần

kinh (Li và cs 2007)

Nghiên cởu Honolulu-Asia aging study cho thấy có s ự phối h ợ p giữa t ă n g

huyết á p ở tuổi trung niên v à SSTT (Launer v à cs 2000) Nguy c ơ SST T t ă n g

lên ở những n g ư ờ i tăng huyết á p không đ ư ợ c điều trị, n h ư n g không thay đ ỗ i ờ

những n g ư ờ i tăng huyết á p đ ư ợ c điều trị Tuy nhiên, p h â n tích d ữ liệu

Cochrane không thấy bằng chởng của việc kiểm s o á t huyết á p dẫn đ ế n giảm

nguy c ơ SSTT (McGuínness và cs 2006) C á c t á c giả Skoog và G u s t a í s o n

(2002) đã xem xét lại c á c yếu tố nguy c ơ của tăng huyết á p và đ ư a ra những

c ơ c h ế có t h ể đối với tác dụng của chúng lên nguy c ơ mắc SSTT

Một p h â n tích tổng hợp cho thấy đái t h á o đ ư ờ n g , ở tuổi trung niên cũng

n h ư tuổi già, là một yếu tố nguy c ơ gây bệnh Alzheimer nói riêng và SSTT nói

chung (Biessels và cs 2006) Kiểm s o á t hiệu quả đái t h á o đ ư ờ n g c ó t h ể làm

giảm nguy c ơ này

Vấn đề tranh cãi trước kia về hiệu quả bảo vệ của hút thuốc lá đối với

SSTT hiện nay đ ã bị bị b á c bỏ, nhờ c á c nghiên c ở u tiến c ở u g ầ n đ â y thấy

hoặc là không có hiệu q u à (DoỊỊvà cs 2000; Yip và cs 2006) hoặc n g ư ợ c lại,

hút thuốc làm tăng nguy c ơ SSTT và suy giảm nhận thởc (Laúner và cs

1999-ott và cs 2004)

Một nghiên cởu bệnh chởng, nằm trong nghiên cởu thuần tập dựa v à o

cộng đồng, đ ư ợ c thiết kế đ ể đ á n h giá mối liên quan giữa sởc khỏe của những

n g ư ờ i trên 60 tuổi và tỷ l ệ mắc mới SSTT trong vòng 6 năm Kết quả nghiên

c ở u cho thấy đột quỵ (odds ratio=2,1), bệnh Parkinson (odds ratio=3,5), t ự

đ á n h giá là sởc khỏe kém (odds ratio=3,9) là c á c yếu tố nguy c ơ của SSTT

(Yip va cs 2006)

Trầm cảm và có tiền sử trầm cảm đều làm tăng gấp đôi nguy cơ bị SSTT

(Green và cs 2003; Jorm 2001) Nguy c ơ tăng lên này không phải do điều trị

trâm c ả m hoặc c á c y ế u tố nguy c ơ thông t h ư ờ n g khác

Liên quan giữa chấn thương sọ não một lần duy nhất và SSTT là không rõ

(Jellinger 2004) Một p h â n tích tổng hợp c á c nghiên cởu v ề tỷ l ệ mắc mới

SSTT ở C h â u Âu (EURODEM) cũng không thấy mối liên quan giữa SSTT và

chấn t h ư ơ n g sọ n ã o (Launer và cs 1999) Đ ấ m bốc có t h ể g â y n ê n chạn

t h ư ơ n g sọ n ã o mạn tính, và đ á n h đ ầ u khi chơi bóng đ á có t h ể g â y chấn

t h ư ơ n g n ã o và SSTT, tuy nhiên c á c bằng chởng v ề moi liên quan này không

hằng định (Barnett và Curran 2003)

2.3 Hoạt động xã hội, giáo dục, và dự trữ nhận thởc

Dự trữ nhận thởc - khả năng chịu đựng của não với các tổn thương bệnh lý

m à không có suy giảm chởc năng nhận thởc - đ ư ợ c coi là có vai trò quan trọng

trong biểu hiện lâm s à n g cùa SSTT C á c bằng chởng hiện tại đ ề u khẳng định tác

dụng này và giải thích là d ự trữ nhận thởc có thể giúp não phát triển c á c c ơ chế

bù trừ đ ể đ ố i ph ó v ớ i tổn t h ư ơ n g bệnh lý Nhiều y ế u tố đ ư ợ c xem là gó p phần làm

tăng d ự trữ nhận thởc và có nhiều bằng chởng cho thấy mối liên quan giữa c á c

y ế u tố nà y với nguy c ơ mắc SSTT C á c y ế u tố này bao gồm giáo dục, trí thông

minh, nghề nghiệp và hoạt động xã hội trong suốt cuộc đời Một phân tích mới đây

(Valenzuela và Sachdev 2006) đã phân tích chi tiết từng lĩnh vực này và nhận thấy

odds ratio chung cho s ự phối hợp giữa d ự trữ nhận thởc và SSTT là 0,54 C á c

lĩnh vực khá c nhau c ó s ự t ư ơ n g quan cao; do vậy, mặc dù ngư ờ i ta chấp nhận d ự

trữ nhận thởc đóng vai trò quan trọng trong d ự phòng c á c biểu hiện của SSTT,

n h ư n g lĩnh vực đặc hiệu nào, cơ chế và hiệu quả thực tế của việc á p dụng c á c

biện p h á p này trong d ự phòng SSTT vẫn c h ư a rõ ràng

2.4 Thời gian sống của bệnh nhân SSTT

Trong một nghiên cởu 438 trường hợp SSTT mới phát^ hiện tại Anh, thời

gian sống trung bình t ừ khi chẩn đ o á n SSTT là 4,5 n ă m Tuổi là yếu tổ d ự b á o

quan trọng Những n g ư ờ i khởi phát SSTT ở độ tuổi 60 thì thời gian sống trung

bình là 10 n ă m , ờ độ tuổi 70 lả 5,4 năm, 80 là 4,3 n ă m và 90 là 3,8 năm Sau

khi điều chỉnh theo tuổi, tỷ tệ tử vong do SSTT ờ nam giới cao h ơ n n ữ giới

(hazard ratio=1,4)

T À I L I Ệ U T H A M K H Ả O

1 Almeida OP, Hulse GK, Lavvrence D, et ai: Smoking as a risk factor for

Ateheimei^s disease: contrasting evidence tròm a systematỉc review of

case-control and cohort studies Addiction 97:15-28, 2002

2 Andersen K, Launer I_J, Devvey ME, et ai: Gender differences in the

incidence of A D and vascular dementia: the EURODEM studies

EURODEM Incidence Research Group Neurology 53:1992-1997, 1999

3 Barberger-Gateau p, Letenneur L, Deschamps V, et ai: Fish, meat, and

risk of dementia: cohort study BMJ 325:932-933, 2002

4 Bamett c, Curran V: Dementia in íootballers Int J Geriatr Psychiatry

18:88-89,2003

5 Bertram L, McQueen MB, Mullin K, et ai: Systematic meta-analyses of

Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database Nát

Genet 39:17-23, 2007

6 Biessels GJ, staekenborg s, Brunner E, et ai: Risk of dementia in diabetes

mellitus: a systematic revievv Lancet Neurol 5:64- 74, 2006

7 Breteler MMB: Vascular risk íactors for Ateheimer^s disease: an

epidemiological perspective Neurobiol Aging 21:153-160, 2000

8 Corbo RM, Scacchi R: Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the

world: is APOE*4 a "thritty" allele? Ann Hum G e n é t 63:301-310, 1999

9 Doi! R, Peto R, Boreham J, et ai: Smoking and dementia in male British

doctors: prospective study BMJ 320:1097-1102 2000

10 Ferri CP, Prince M, Brayne c, et ai: Global prevalence of dementia: a

Delphi consensus study Lancet 366:2112-2117, 2005

11 Green RC, Cupples LA, Kurz A, et ai: Depression as a risk factor for

Alzheimer disease: the MIRAGE Study Arch Neurol 60:753-759 2003

12 Grodstein F: Cardiovascular risk íactors and cognitive íunction Alzheimers

Dement3:S16-S22, 2007

13 Harvey RJ, Skelton-Robinson M, Rossor MN: The prevalence and causes

of dementia in people under the age of 65 years J Neurol Neurosurg

Psychiatry 74:1206-1209, 2003

14 Huang TL, Zandi p p , Tucker KL, et ai: Beneíits of fatty fish ôn dementia

risk are stronger for those without APOE epsilon4 Neurology

65:1409-1414,2005

15 Huang w , Qiu c , von strauss E, et ai: APOE genotype, íamily history of

dementia, and Alzheimer disease risk: a 6-year follow-up study Arch

Neurol 61:1930-1934, 2004

16 Jorm AF: History of depression as a risk factor for dementia: an updated

revievv Aust N z J Psychiatry 35:776-781, 2001

17 Jorm AF, Jolley D: The incidence of dementia: a meta-analysis Neurology

51:728-733, 1998

18 Kukull WA, Higdon R, Bowen JD, et ai: Dementia and Alzheimer disease

incidence: a prospective cohort study Arch Neurol 59:1737-1746, 2002

19 Launer LJ, Andersen K, Devvey ME, et ai: Rates and risk íactors for

dementia and Ateheimer^s disease: results tròm EURODEM pooled

analyses EURODEM Incidence Research Group and Work Groups

European studies of Dementia Neurology 52:78-84, 1999

20 Launer LJ, Ross GW, Petrovitch H, et ai: Midliíe blood pressure and

dementia: the Honolulu-Asia Aging study Neurobiol Aging 21:49-55, 2000

2 1 Letenneur L: Risk of dementia and alcohol and wine consumption: a revievv

of recent results Biol Res 37:189-193, 2004

22 Letenneur L: Moderate alcohol consumption and risk of developing

dementia in the elderly: the contribution of prospective studies Ann

Epidemiol 17:43-45 2007

23 Li G, Larson EB, Sonnen JA, et ai: statin therapy is associated with

reduced neuropathologic changes of Alzheimer disease Neurology

69:878-885, 2007

24 Luchsinger JA, Tang MX, Shea s, et ai: Caloric intake and the risk of

Alzheimer disease Arch Neurol 59:1258-1263, 2002

25 Matthevvs F, Brayne c, Medical Research Council Cognitive Function and

Ageing study Investigators: The incidence of dementia in England and

VVales: íindings from the five identical sites of the MRC CFA study PLoS

Med2:e193, 2005

26 McGuinness B, Todd s, Passmore p, et ai: Blood pressure lovvering in

patients vvithout prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive

impairment and dementia Cochrane Database Syst Rev, Issue 2 Art No.:

CD004034 DOI: 10.1002/14651858.pub2, 2006

27 o t t A, Andersen K, Devvey ME, et ai: Effect of smoking ô n global cognitive

íunction in nondemented elderly Neurology 62:920-924, 2004

28 Rea TD, Breitner JC, Psaty BM, et ai: statin use and the risk of incident

dementia: the Cardiovascular Health study Arch Neurol 62:1047-1051,

2005

29 Reidel-Heller SG, Busse A, Aurich c , et ai: Incidence o i dementia

according to DSM-III-R and ICD-10: results of the Leipzig Longitudinal

study of the Aged (LEILA75+), Part 2 Br J Psychiatry 79:255-260, 2001

30 Scarmeas N , stern Y, Tang M-X, et ai: Mediterranean diet and risk for

Ateheimer^s disease Ann Neurol 59:912-921, 2006

31 Skoog I , G u s t a í s o n D: Hypertension and related íactors in the etiology of

Ateheimé^s disease Ann N Y Acad Soi 977:29-36, 2002

32 Valenzuela MJ, Sachdev P: Brain reserve and dementia: a systematic

review Psychol Med 36:441^*54, 2006

33 VVhitmer RA, Gunderson É P , Barrett-Connor E, et ai: Obesity in middle age

and future risk of dementia: a 27 year longitudinal population based study

BMJ 330:1360-1362, 2005

34 Yip AG, Brayne c , Matthevvs FE: Risk íactors for incident dementia in

England and VVales: The Medical Research Council Cognitive Function and

Ageing study—a populationbased nested case-control study Age Ageing

35:154-160, 2006

Những tiến bộ trong lĩnh vực bệnh học phân tử và di truyền của bệnh

Alzheimer (AD) đ a n g làm gia tăng triển vọng của việc phát hiện và ởng dụng

thuốc điều trị c ă n bệnh này (Rosenberg 2000, 2005) Trong đó, nhiều tiến bộ

bắt nguồn từ c á c c ô n g trình nghiên cởu AD di truyền mang tính chất gia đình

Mặc dù chỉ khoảng 1 % số ca mắc Alzheimer di truyền trội trên nhiễm sắc t h ể

t h ư ờ n g , song có gần một nửa c á c bệnh nhân có n g ư ờ i thân ờ thế h ệ đ ầ u đ ã bị

ảnh h ư ở n g Điều n à y đ ư ợ c giải thích do tỉ l ệ xuất hiện cao của AD và s ự thừa

h ư ở n g t h ê m 1 hay nhiều c á c y ế u nguy c ơ khác T h ể sớm (early-onset) của

AD, di truyền theo kiểu tính trạng trội trên nhiễm sắc t h ể t h ư ờ n g g â y ra bời c á c

đ ộ t biến đ ặ c trưng trên những gen đ ã đ ư ợ c x á c định Trong khi đó, AD thể

muộn (late-onset) lại t h ư ờ n g là ngẫu nhiên và ảnh h ư ờ n g của nhiều y ế u tố bên

ngoài (ví dụ n h ư chấn t h ư ơ n g đầu) và sự t á c động đ a gen n h ư alen e4

apolipoprotein E (APOE)- gen có liên quan tới gần 50% số trường hợp T ầ m

quan trọng của c á c y ế u tố không mang tính di truyền trong AD đ ư ợ c nhấn

mạnh bởi thực t ế rằng không d ư ớ i 60% trẻ sinh đôi bị AD t h ể muộn (Gatz và

cộng sự, 2005) Đ ộ t biến gen m ã hoa cho p h â n tử amyloid tiền thân (gen APP)

nằm ở nhiễm sắc t h ể 21 q và gen mã hoa presenilin 1 (PS1), presenilin 2 (PS2)

n ằ m ờ nhiễm sắc t h ể 14q và 1q chiếm khoảng 50% trong c á c trường hợp mắc

bệnh s ớ m theo kiểu tính trạng trội trên nhiễm sắc thể t h ư ờ n g , (bảng 2.1)

Tất cả c á c đột biến gen m ã APP, PS1 và PS2 đ ề u ảnh h ư ở n g đ ế n q u á

trình b i ế n đ ỗ i của p h â n t ử APP, làm tăn g c ư ờ n g q u á trinh t ự kết tụ c á c chuỗi

peptid amyloid beta (A0) có kích t h ư ớ c 40-42 amino axit Những peptid này kết

tụ v ớ i nhau d ư ớ i t á c động của APOE đ ể hình thành c á c mảng amyloid Trong

c á c t r ư ờ n g hợp, mắc A D t h ể sớm hay muộn, nguyên n h â n di truyền hay ngẫu

nhiên, tất cả đ ề u dẫn tới s ự chuyển dạng mảng amyloid thành mảng viêm thần

kinh và việc lõi c ù a Áp bị bao phủ do sự thoái hóa c á c t ế b à o thần kinh và t ế

bị phosphoryl hóa s ẽ phát triển và xuất hiện s ự mất synap và neuron trong

những khu vực bị ảnh h ư ở n g của bộ n ã o Độc tố trực tiếp của ÁP trong t h á c

bệnh lí này làm hoạt hóa c á c tế b à o thần kinh đ ệ m (Meda và cs 1995), và thúc

đẩy yếu tố a cùa cytokine g â y hoại tử khối u và interleukin 1|3 (IL-1P) (Dickson

và cs 1993; Griffin và cs 1998), k é o theo s ự hình thành c á c gốc t ự do p h á hủy

m à n g tế b à o (Markesebery, 1999)

BẢNG 2-1 Các yếu tố di truyền ở bệnh Azheimer

Vị trí trên nhiễm sắc thể số Sự bất thường của gen Tác động tới chởc năng

1 (Di truyền theo tính

trội-AD thể sớm)

Đột biến sai nghĩa gen Presenilin 2

Tăng cường sự tổng hợp và tiết A(340 Ap42

14 (Di truyền theo tính

trội-AD thể sớm)

Đột biến sai nghĩa gen Presenilin 1

Tăng cường sự tổng hợp và tiết A p4 0 Ap42

19 (Yếu tố rủi ro-AD thể

muộn)

Thừa hường alen APOE £ 4

Tăng cường sự kết tụ ÁP ; gây mất ổn định các vi ống

21 (Hội chởng Down) Tái lặp đoạn gen APP Gây quá tải quá trình chế

biến APP; xuất hiện cá c mảng bám và đám rối ở độ tuổi 40

21 (Di truyền theo tính

trội-mắc bệnh sớm)

Đột biến sai nghĩa gen APP

Tâng cường sự tổng hợp và giải phóng A p4 0 Ap42

Ghi chú AP= amyloid dạng beta; A(34o= amyloid dạng beta kích thước 40 axit amin;

Ap42= amyloid dạng beta kích thước 42 axit amin; APOE= apolipoprotein E; APP= phân

từ protein amyloid tiền thân Nguồn Có sửa đổi từ Rosenbeng RN: "Aơvances in the

Molecular and Genetic Basis oi AlihemeÝs Disease", trong The Dementias:Diagnosis,

Treatment, and Research, tái bản lần 3 Washingtin,DC,American Psychiatrìc

Publishing, 2003; đã được sự cho phép sử dụng

1 QUÁ TRÌNH BIÊN ĐỎI CỦA AMYLOID

Bệnh Alzheimer được coi như một dạng tnoái hóa amyloid - kết quả của

q u á trình biến đỗi bất t h ư ờ n g của APP, một protein xuyên m à n g m à c h ở c n ă n g

cho đ ế n nay vẫn c h ư a đ ư ợ c hiểu rõ Q u á trình p h â n giải APP là q u á Ưình p h â n

cát protein trong m à n g liên quan đ ế n 3 loại enzym: a-, (3- và y- secretase N h ư

trong hình 2.1, trước tiên APP bị cắt bởi a- hoặc p- secretase S ả n phẩm của

lần phân cắt đ ầ u tiên đ ư ợ c cắt lại 1 lần nữa nhờ ý- secretase Sản p h ẩ m thu

đ ư ợ c bao g ô m 1 phân đ o ạ n protein tan- hình t h à n h từ đ o ạ n cắt ó ý- và 1 p h â n

đ o ạ n không tan tự kết tụ (Ap40 và Aị34 2) từ đ o ạ n cắt p- Y - Đ o ạ n protein vùng

carboxyl còn lại từ q u á trình biến đỗi của APP di chuyển v à o trong n h â n và

hoạt hóa sự biểu hiện c á c gen (Cao và S u d h o í , 2001) Hoạt tính đ ầ y đủ của

y-secretase phụ thuộc v à o phởc h ệ 4 peptid c ó vai trò t ư ơ n g tác, bao g ồ m

nicastrin (Yu và cs 2000), aph-1, pen-2 và PS1

Đột biến gen APP, PS1 và PS2 làm tăng c ư ờ n g q u á trinh tổng hợp Áp t ừ

APP trong AD t h ể s ớ m (Tanzi 1999; Tanzi và cs 1996) Những chuỗi peptid

Áp đ ư ợ c tồng hợp bằng việc tái c h ế c á c endosome sau q u á trình tiếp nhận c á c

phận tử APP t ừ b ề mặt tế b à o (Yamazaki và CS.1995) Ap40 là dạng phổ biến

nhất của ÁP trong dịch n ã o tủy và huyết t ư ơ n g ờ n g ư ờ i A042 kết tụ t h à n h c á c

sợi amyloid nhanh h ơ n so với Ap40 Ap42 c ó mặt ờ cả những mảng lan toa mới

hình t h à n h cũng n h ư những m à n g viêm thần kinh đ ã hình thành đ ầ y đủ

(Selkoe 1998) ÁP sợi có tính chất g â y độc ờ mởc đ ộ in vitro và in vivo (Geula

và cs 1998) S ự lắng đọng của Áp cho p h é p tiên lượng t r ư ớ c c á c triệu chởng

lâm s à n g của AD Tồng h à m lượng Áp trong vỏ n ã o tăng lên trong q u á trình

tiến triển bện h t ư ơ n g ởn g v ớ i s ự suy giả m nhận thởc, và t h ư ờ n g xu ấ t hiện

t r ư ớ c khi hình t h à n h c á c đ á m rối tơ thần kinh (Naslund và cs 2000) Điều n à y

gợi ý rằng s ự bất bình t h ư ờ n g trong q u á trình biến đ ỗ i t ừ APP đ ế n Áp hoặc s ự

thoái h ó a và p h â n giải của Áp c ó thể là sự biến đ ổ i h ó a sinh đ ầ u tiên của A D

Những n g ư ờ i mắc hội chởng Down t h ư ờ n g có t h ê m 1 bản sao gen APP trên

nhiễm sắc t h ể 21 do đ ó dẫn đ ế n tình trạng biểu hiện q u á mởc Áp và s ự phát

triển rộng c ù a c á c mảng amyloid và đ á m rối tơ thần kinh ờ đ ộ tuồi 40 (Masters

và cs 1985)

Sự tích tụ các peptid AỊ340 và A042 do sự tăng cường hoạt tính protease

của p- y- secretase trong c á c ca mắc bệnh có tính chất d ò n g họ là hậu quả của

c á c đột biến gen APP , PS1 và PS2 C á c y ế u tố môi trường, không mang tính

chất di truyền có t h ể g â y ảnh h ư ở n g đ ế n hoạt tính của P-, a-, y- secretase và

làm thay đ ỗ i s ự phát triển bệnh Ví dụ như, c á c tế b à o thần kinh PC12 trong

môi trường nuôi cấy có biểu hiện c á c peptid dạng amyloidogenic có t h ề biệt

h ó a s â u h ơ n v ớ i c á c chất phorbol ester-chất tăng c ư ờ n g tổng hợp peptid d ạ n g

amyloidogenic (Baskin và cs 1992) S ự sụt giảm c á c peptid Áp cũng có t h ể

g ó p phần dẫn tới t r ư ờ n g hợp A D t h ể muộn Neprilysin, một peptidase thủy

p h â n Á p bị sụt giảm trong n ã o c á c bệnh n h â n Alzheimer ờ những vùng giàu

c á c mảng amyloid (lwata và cs 2001; Yamazaki và cs 1996) Một c ơ c h ế k h á c

giải thích cho s ự t ă n g c ư ờ n g tổng hợp Áp là việc giảm mởc đ ộ tổng hợp

a-secretase, điều n à y làm giảm khả n ă n g tồng hợp c á c peptid bản chất không

phải amyloid Nhóm c á c enzym thoái h ó a giống insulin cũng đ ó n g vai trò quan

trọng trong q u á trinh thoái h ó a và tiêu hủy Áp (Farris và cs 2003)

Cho đ ế n nay v ẫ n c h ư a rõ rằng liệu việc tăng c ư ờ n g tổng hợp hay suy

giảm mởc đ ộ thoái hóạ và tiêu hủy A042 đ ó n g g ó p v à o việc phát triển A D t h ể

muộn Bateman và cs (2006) đ ã miêu tả p h ư ơ n g p h á p x á c định tốc đ ộ tổng

hợp và tiêu hủy của A(3 ở mởc đ ộ in vivo trong n ã o n g ư ờ i H ọ đ ã phát hiện tỉ l ệ

tổng hợp là 7,6% mỗi giờ và tỉ l ệ tiêu hủy là 8,3% mỗi giờ, một tỉ l ệ đ ổ i m ớ i cao

đối với một loại protein ở n g ư ờ i Điều này gợi ý rằng, những k h á c biệt p h á t

hiện ở bệnh n h â n Alzheimer s ẽ là những d ữ liệu khoa học hết sởc quan trọng

cho việc ởng dụng c á c liệu p h á p điều trị dùng thuốc với mục tiêu thiết lập lại

s ự c â n bằng giữa tổng hợp vả p h â n giải AỊĨ

Hình 2.1 Quá trinh cải biến phân tử amyloid tiền thân (APP)

APP được phân tách thành sản phẩm C83 hoặc C99 dưới tác động của a- hoặc 0-,

secretase, Y- secretase sẽ phân tách C83 và C99 thành P3 và Áp Áp được trùng hợp

để hình thành các dạng oligomer (AP)n trong mảng bám amyloid AỊ3=amyloid beta

Nguồn Từ Rosenberg RN: "Translational Research ôn the Way to Ettective Therapy for

Alzheimer Disease." Archives otGeneral Psychiatry 62:1186-1192, 2005

2 NHỮNG ĐỘT BIÊN GEN MÃ HOA CHO PHÂN TỬ AMYLOID

T I Ê N T H Â N

Những đột biến làm sai lệch khung dịch mã của gen APP trên nhiễm sắc

thể 21 gây n ê n trường hợp AD t h ể sớm, di truyền trội (Goate và cs 1991;

Mullan và cs 1992; st George-Hyslop và cs 1987) Đ ộ t biến ở vị trí 693 ở gen

này gây nên căn bệnh xuất huyết n ã o có tính di truyền và bệnh lý thoái h ó a

amyloid kiểu Hà Lan (Haan và cs 1991; Levy và cs 1990) Đ ộ t biến APP ờ vị

trí 717 g â y AD t h ể sớm, di truyền trội Đ ộ t biến codon 692 của exon 17 đ ư ợ c

tìm thấy ờ một gia đình mắc chởng xuất huyết n ã o và phát hiện có cả c á c

mảng bám Áp (Hendriks và cs 1992) Cho đ ế n nay có ít nhất 7 vị trí đ ộ t biến

gen APP đ ã đ ư ợ c tìm thấy ở h ơ n 20 gia đình mắ c A D t h ể s ớ m , c ó tính ch ấ t di

truyền; tất cả c á c đ ộ t biến sai nghĩa ờ gen APP g â y n ê n A D đ ề u n ằ m g ầ n ho ặ c

tại đ ú n g vị trí m ã h ó a cho a- hoặc y- secretase và làm thay đ ỗ i s ự p h â n giải

APP trong m à n g

3 C Á C G E N P R E S E N I L I N

Cho đ ế n nay, chởc n ă n g của c á c protein presenilin vẫn c h ư a đ ư ợ c hiểu rõ

mặc dù chúng có tính bảo toàn cao trong suốt q u á trình tiến hóa C ó một s ự

t ư ơ n g đồng cao giữa gen presenilin của n g ư ờ i với gen sel-12 của

Caenorhabditis elegans Gen này tham gia v à o con đ ư ờ n g Notch và c ó chởc

n ă n g phát tín hiệu nội b à o trong q u á trình hình thành phôi (Levitan và cs

1996) Gen PS1 nằm trên NST số 14, m ã hóa cho protein m à n g t ế b à o gồm

467 amino axit với 8 vùng xuyên m à n g Với c á c trường hợp A D thể sớm mang

tính gia đình, n g ư ờ i ta tim thấy có 5 đột biến làm sai khung dịch m ã k h á c nhau

trên gen PS1 (Sherrington và cs 1995) Ngoài ra, c á c trường hợp bệnh lý này

cũng liên quan t ớ i ít nhất vị trí 140 đ ộ t biến k h á c nhau, di truyền trội trên nhiễm

sắc t h ể t h ư ờ n g xuất hiện ờ những bệnh nhân có đ ộ tuổi từ 35 đ ế n 65 Phần

lớn những đột biến gen presenilin t h ư ờ n g là những đột biến sai nghĩa, tập

trung chủ y ế u ờ vùng gen ít biến đỗi giữa hai đ o ạ n PS1 và PS2 Trong một

thống kê, c á c đột biến PS1 chiếm tới 66% c á c trường hợp bệnh Alzheimer di

truyền theo kiểu gen trội ở nhiễm sắc th ể t h ư ờ n g (Raux và cs 2005)

Gen SP2 trên NST số 1 mã hóa cho một protein xuyên m à n g gồm 448

amino axit c ó trình tự t ư ơ n g đồng tới 67% với SP1 (Sherington và CS.1995)

Một đột biến sai lệch khung dịch mã trên đ o ạ n gen này đ ã đ ư ợ c tìm thấy lần

đ ầ u tiên trên c á c t h ế h ệ con c h á u của một gia đình n g ư ờ i Đ ở c đ ã từng dí c ư

tới Nga và sau đ ó đ ế n Hoa Kỳ (Bird và cs 1988) Hai trường hợp đột biến sai

nghĩa nữa cũng đ ư ợ c phá t hiện trong một gia đình n g ư ờ i Italia và Đ ở c bị mắ c

AD t h ể sớm trong gia đình (Rogaeva và cs 1995)

Những thí nghiệm trên đối t ư ợ n g chuột và c á c tế b à o nguyên b à o sợi

đ ư ợ c nuôi cấy cho thấy g â y đột biến sai khung dịch mã trên những gen

presenilin làm t ă n g c ư ờ n g s ự tỏng hợp Áp, và đồng thời cũng làm tăng tỷ l ệ

p h â n giải protein này lên tới 50% (Lee và CS.1997)

Những presenilin có t h ể có vai trò chỉ đ ư ờ n g cho APP tới c á c endosome

nội b à o chởa y - secretase, ư u tiên việc sản xuất A p4 2 (Beyreuther và Masters

1997) Đột biến những gen presenilin cũng làm tăng hoạt tính caspase

(cystein-dependent aspartate- speciíic proteases), kích thích quá trình chết theo c h ư ơ n g

trình của t ế b à o , làm giảm khả n ă n g truyền tín hiệu của c á c protein c h ư a đ ư ợ c

cuộn gập nằm trên lưới nội chất (Katayama và cs 1999) Do đó, n g u y ê n n h â n

làm nồng đ ộ ÁP t ă n g cao ở những t ế b à o bị đột biến PS1 có t h ể do h ệ thống

cuộn gập protein đ ã h ư hỏng g â y n ê n sự tích tụ c á c APP không đ ư ợ c cuộn

gập ở m à n g lưới nội chất

4 A P O L I P O P R O T E I N E

Gen m ã h ó a cho protein APOE cố chởc n ă n g v ậ n chuyển cholesterol n ằ m

trên NST số 19 và gồm 3 allen E2, E3, E4 S ự di truyền của allen £4 là m ộ t trong

những nguy c ơ dẫn đ ế n việc mắc AD t h ể muộn N g ư ợ c lại, allen e2 lại làm

chậm q u á trinh phát bệnh này (Corder và cs 1993) So v ớ i những n g ư ờ i dị

hợp t ử alen APOE E3, t h ể dị hợp t ử £4 APOE c ó nguy c ơ cũng n h ư k h ả n ă n g

đồng hợp t ử cao gấp 3 lần và cao gấp 8 lần nguy c ơ m á c AD ờ đ ộ tuổi 75 Tuy

nhiên, AD vẫn xuất hiện ngay cả khi APOE E 4 CÓ m ặ t hay k h ô n g N g ư ờ i ta

thấy c ó s ự liên quan giữa allen APOE £4 v ớ i đ ộ tuổi p h á t bệnh, t h ư ờ n g là ờ đ ộ

tuổi s ớ m đ ố i với AD t h ể - không phải do gen presenilin (Houlden và cs 1998)

Mối liên h ệ giữa APOE e4 v ớ i nguy c ơ phát triển A D c ó t h ề đ ư ợ c giải thích

bởi ảnh h ư ờ n g của nó tới q u á trình chuyển h ó a cholesterol Những p h â n tích

dựa trên cộng đ o n g của Notkola và cộng s ự (1998) cho thấy, trong số những

n g ư ờ i cao tuổi đ ã đ ư ợ c kiểm tra đ ộ tuổi và s ự có mặt của APOE £4 thi nồng

độ cholesteron cao trong huyết t ư ơ n g là y ế u tố nguy c ơ đ ộ c lập (tỉ l ệ odds =

3,1; đ ộ tin cậy 95% [Cl], 1,2-8,5) Simon và cộng s ự (1998) đ ã chỉ ra rằng n ế u

làm giả m 70% nồng đ ộ cholesterol trong c á c t ế b à o t h ú y hả i m ã b ằ n g

lovastatin và methyl-p-cyclodextrin thì ở c c h ế h o à n t o à n s ự tổng h ợ p ÁP trong

khi không g â y ảnh h ư ở n g gì đ ế n s ự tạo ra APP S ự ở c c h ế hình t h à n h Á p

cũng đ ã đ ư ợ c quan s á t th ấ y khi b ỗ sung lại cholesterol v à o c á c t ế b à o đ ã bị lấy

đi hết cholesterol đi t r ư ớ c đ ó Vai trò của cholesterol trong việc hình t h à n h Á p

cho thấy có mối liên quan n à o đ ó giữa cholesterol, Áp và bệnh Alzheimer Việc

loại bỏ cholesterol ờ những t ế b à o thần kinh có khả n ă n g ở c c h ế s ự s ả n sinh

của ÁP bằng c á c h loại APP khỏi c á c vùng m à n g giàu cholesterol và

sphingolipid s ẽ có khả n ă n g làm giầm khả n ă n g t ự kết tụ của Áp Điều n à y c ó

thể là do hoạt tính của p và Y- secretase bị ảnh h ư ờ n g bời q u á trình loại bỏ

cholesterol Bảng 2-2 sau đ â y cho thấy t h á c bệnh học của A D

BẢNG 2-2 Giả thiết về những đặc điểm sinh lý bệnh học cùa AD

Đầu tiên là sự tích tụ quá mởc của Áp ờ não trong một thời gian dài

Sự lắng đọng các oligomer độc và các mảng chởa amyloid beta ờ giai đoạn

tiền lâm sàng của bệnh

Sự kết tụ các amyloid beta tạo thành các mảng viêm thần kinh, hình thành các

đám rối tơ thần kinh do các protein tàu phosphoryl hóa cao - sự suy giảm khả

năng nhận thởc bắt đầu tiến triển

Apolipoprotein Ee4 thúc đẩy quá trình polymer hóa của ÁP tạo thành c á c

mảng amyloid

Xuất hiện sự đa hình một nucleotitd nào đó trẽn các gen mã hòa protein cò vai

trò là thụ thẻ dẫn truyền tín hiệu trên bề mặt màng tế bào thần kinh, liên quan

đến AD làm sai lệch các quá trình; chuyển hóa APP và/hoặc quá trình thoái

hóa và tiêu hủy Áp cũng như quá trình phosphorỵl hóa tàu

AD thể muộn là kết quả cùa quá trình đa hình thái của gen kết hợp với các

yếu tố môi trường ngoài (như chấn thương

đầu )-AD di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do các đột biến trên APP, PS1,

PS2 cùng với sự tăng sinh của A04Ũ, Ap42

Sự tăng sinh cùa Áp ờ những trường hợp mắc hội chởng Down thường đi

kèm với sự hình thành các mảng viêm thần kinh và các đám rối tơ thần kinh đi

kèm với việc suy giảm dần khả năng nhận thởc

Sử dụng vaccin AỊ3 trên nhằm làm giảm sự hòa tan các đám amyloid liên quan

đến sự cải thiện hành vi ờ chuột đã chuyển gen; sử dụng vaccin Áp cho

những bệnh nhân bị Alzheimer cho thấy quá trình mất nhận thởc bị chậm lại

và làm giảm nguy cơ hình thành các mảng amyloid

5 C Á C M Ô H Ì N H C H U Y Ể N G E N

Một số gen APP của người đã được chuyển vào các chủng chuột khác

nhau Gen V717F APP đột biến của n g ư ờ i đ ư ợ c chuyển v à o chuột và làm cho

những con chuột n à y biểu hiện mạnh APP 770 n g ư ờ i , và đ ặ c biệt t ă n g c ư ờ n g

biểu hiện một c á c h chọn lọc A p4 2 (Games và cs, 1995) Những con chuột

chuyển gen n à y phát triển nhiều triệu chởng đ ặ c trưng của bệnh học A D n h ư

lắng đọng Áp ngoại b à o ; c á c mảng viêm thần kinh, mất synap, tăng bất t h ư ờ n g

c á c t ế b à o hình sao và s ự tích lũy của c á c t ế b à o thần kinh đ ệ m S ự phát triển

của c á c mảng Á p trong chuột chuyển gen V717F phụ thuộc v à o s ự biểu hiện

của APOE Những chuột bị loại bỏ (knockout) gen APOE chỉ phát triển một

lượng nhỏ c á c mảng amyloid vỏ n ã o và hồi hải m ã và c ó những mảng khuếch

t á n song khôn g biể u l ộ tín hiệu huỳnh quang thioflavine-S của c á c mản g viêm

thần kinh h o à n thiện (Bales và cs 1997) Holtzman và cs (1999, 2000) đ ã phát

hiện ra rằng APOE £3 và APOE £4 của n g ư ờ i kìm h ã m sự lắng đọng Áp ở

chuột chuyển gen APP V717F+ /" 9 tháng tuổi, so s á n h v ớ i những con chuột

thiếu APOE ở chuột 15 t h á n g tuổi, s ự biểu hiện của APO E e3 v à APO E £4

n g ư ờ i ở chuột APP V717+ /" này và chuột APOE ~*~ đ ã dẫn đ ế n s ự lắng đọng

đ á n g kể c á c sợi A0 S ự lắng c á c sợi Áp cao gấp 10 lần ờ chuột biểu hiện

APOE £4 của n g ư ờ i gợi ý rằng nồng đ ộ APOE và Áp là y ế u tố tối cần thiết đối

với việc hình t h à n h c á c sợi Áp trưởng thành lắng đọng ở c á c mảng thần kinh

C á c n h à khoa học cho rằng có mối quan h ệ giữa tăng nồng đ ộ cholesterol

trong m á u và s ự lắng Áp ờ chuột chuyển gen và nồng độ cholesterol cao liên

quan mật thiết v ớ i t ă n g s ự lắng đọng của c á c mảng viêm thần kinh (Reíolo và

cs, 2000) Mặc dù c á c kết quả nghiên cởu dịch tễ học ban đ ầ u đ ã cho rằng c á c

chất ởc chế reductase 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme-A (statin) c ó t h ể

giúp n g ă n ngừa AD băng cách làm giảm s ự tồng hợp cholesterol ờ nạo, n h ư n g

việc nghiên cởu tiếp theo đ ể khẳng định những nhận định n à y đ ã thất bại Hai

t h ử nghiệm lâm s à n g lớn đ ã không đ e m lại kết quả n h ư mong muốn và đ ã tạo

ra nghi ngờ lớn v ề tác dụng của statins trong n g ă n ngừa cũng n h ư điêu trị

(Rockvvood, 2006)

Việc gây miễn dịch h à n g tháng trong 11 tháng liên tiếp bằng c á c h tiêm

peptid A p4 2 đã cho thấy có t h ể ngăn chặn s ự phát triển c ù a q u á trình hình

thành mảng Áp, loạn d ư ỡ n g thần kinh và tăng lên t h ư ờ n g của c á c t ế b à o thần

kinh hình sao trong chuột đ ã chuyển gen APP V717F đột biến của n g ư ờ i

(Schenk và cs, 1999) S ự thoái hóa một phần và s ự tiêu hủy c á c m ả n g đ ã

đ ư ợ c quan s á t thấy ờ động vật vốn đ ã c ó những biểu hiện này S ự giảm đ á n g

kể và t ư ơ n g ởng số lượng c á c t ế b à o hình sao cũng đ ư ợ c quan s á t thấy C ă n

c ở v à o sự giảm một c á c h đ á n g kể của amyloid d ư thừa trong n ã o ờ chuột

chuyển gen đ ã đ ư ợ c g â y miễn dịch, một t h ử nghiệm an toàn và hiệu q u ả của

vaccin peptid A p4 2 đã đ ư ợ c triển khai ừên người C á c bệnh nhân AD đ ư ợ c g â y

miễn dịch bằng c á c tiêm lần đầu A(34 2 (trước khi kết tụ) và sau đ ó tiêm tiếp lần 2

nhằm tạo ra kháng thể nhận ra c á c mảng Áp, Áp lắng đọng khuếch tán và Áp

trong mạch má u não Do đó, tiêm vaccin A p4 2 trên c á c bệnh nhân A D g â y kháng

thể với mởc độ chọn lọc cao với c á c cấu trúc đích của quá trình bệnh học

Một số bệnh nhân sinh ra kháng t h ể n h ư vậy đ ã làm chậm tốc đ ộ suy giảm

chởc n ă n g nhận thởc và c á c hoạt động sinh hoạt h à n g ngày (Bayer và cs,

2005; Hock và cs, 2003) S ự g â y miễn dịch bởi Ap42 đ ã cho thấy triển vọng

của việc điều trị, n h ư n g nghiên cởu t h ừ nghiệm lâm s à n g đ ã bị c h ấ m d ở t do có

6% số bệnh nhân đ ư ợ c g â y miễn dịch bị viêm n ã o và m à n g n ã o t ự miễn

(Orgogozo và cs, 2003) N ã o của bốn n g ư ờ i bị AD t ừ nhẹ đ ế n v ừ a sau khi

đ ư ợ c tiêm vaccine đ ã chết bời những nguyên n h â n k h á c và sau đ ó đ ã đ ư ợ c

kiểm tra Mỗi bộ n ã o đ ề u phát hiện thấy gần n h ư mất h o à n t o à n Á p song c á c

đ á m rối tơ tơ thần kinh v ẫ n tồn tại (Beckman, 2004; Masliah và cs, 2005)

Ngoài Áp, vaccin còn t á c dụng lên bao myelin bình t h ư ờ n g , dẫn đ ế n những

t h ư ơ n g tồn mất bao myelin ở một số bệnh n h â n (Beckman, 2004; Bennett và

Holtzman, 2005; Orgogozo và cs, 2003) Tính đặc hiệu của vaccin peptid Áp

phải đ ư ợ c đ á n h giá lại Vai trò hoạt hóa không đ ặ c hiệu c á c t ế b à o thần kinh

đ ệ m bởi bất kỳ một vaccin n à o dẫn đ ế n làm giảm s ự tích lũy Áp là một v ấ n đ ề

cần phải đ ư ợ c xem xét lại Đ ề ngăn ngừa viêm n ã o t h ở cấp, một c h ư ơ n g trình

sử dụng t á c dụng g â y miễn dịch thụ động của những k h á n g t h ể k h á n g A p4 2

đ a n g ở trong giai đ o ạ n nghiên cởu

Sử dụng súng bắn gen để tiêm vaccin AỊỈ42 là một phương pháp có tiềm

n ă n g có t h ể s ử dụng đ ể n g ă n ngừa và điều trị A D Vaccin gen s ử dụng cDNA

của Áp ở chuột chuyển gen đ ã s à n sinh ra c á c kháng t h ể kháng Áp m à không

hoạt h ó a c á c t ế b à o T độc-là n g u y ê n n h â n g â y ra bệnh viêm n ã o và m à n g n ã o

tự miễn (Qu và cs, 2004) Chuột chuyển gen APPswe/PS1AE9 đ ư ợ c g â y miễn

dịch bởi gen A p4 2 bằng s ú n g bắn gen Những con chuột đ ư ợ c tiêm vaccin đ ã

sinh ra h à m lượng cao kháng t h ể Th2 chống lại A042 m à không c ó s ự đ á p ởng

đ á n g k ể của tế b à o T H à m lượng A p4 2 trong n ã o giảm 4 1 % và tăng 43% trong

huyết t ư ơ n g ở chuột tiêm vaccin so v ớ i nhó m chuột đ ố i chởng C á c đ á m k ế t tụ

A042 ờ vỏ n ã o và hồi hải m ã giảm lần lượt 5 1 % và 52% ở n h ó m chuột thí

nghiệm so v ớ i n h ó m đ ố i chởng S ự hoạt h ó a t ế b à o thần kinh đ ệ m và s ự t h â m

nhiễm c á c t ế b à o T ở n ã o cũng giảm rõ rệt ở chuột tiêm vaccin so với chuột

đối chởng (Qu và cs, 2006)

Do liệu p h á p g â y miễn dịch điều trị AD đ ã làm giảm nồng đ ộ ÁP d ư thừa ở

c á c bệnh n h â n AD, song những t á c dụng phụ cần phải đ ư ợ c xem xét kỹ lưỡng

và những p h ư ơ n g p h á p g â y miễn dịch đ ã đ ư ợ c thiết kế nên bao gồm cả

p h ư ơ n g p h á p g â y miễn dịch chủ động sử dụng gen Áp

6 PROTEIN LIÊN QUAN VỚI THỤ THẺ LIPOPROTEIN

Protein liên quan với thụ thể lipoprotein (LRP) là một thành viên của nhóm

c á c gen của thụ t h ể lipoprotein tỷ trọng thấp Những nghiên cởu di truyền học

cho rằng giảm s ự biểu hiện LRP liên quan tới s ự tăng tính mẫn c ả m A D và đ ộ

tuổi phát bệnh trẻ h ơ n (Beffert và cs, 1998) LRP là một thụ t h ể trung gian cho

q u á trình tiếp nhận và thoái h ó a của c á c chất tham gia v à o c á c con đ ư ờ n g

chuyển h ó a lipoprotein C ó 8 chất gắn (ligands) liên quan đ ế n AD c ó t h ể t ư ơ n g

t á c v ớ i LRP, bao g ồ m cholesterol, APP, a2-macroglobulin (Blacker và cs,

1998), APOE, protein nội b à o FE65, và c ó t h ể có Mena, Dab1, và Reelin

(Cooper và Howell, 1999; Hyman và cs, 2000) Phởc hợp APP-APOE liên kết

LRP c ó t h ể là thờ i đi ể m s ớ m của con đ ư ờ n g chuyển h ó a nội b à o của APP, v à

có t h ể làm ảnh h ư ở n g đ ế n tỷ l ệ giữa 2 q u á trình chuyển h ó a APP bởi

a-secretase (không amyloidogenic) và bởi (3- và Y-a-secretase (amyloidogenic)

P h â n t ử macroglobulin liên kết v ớ i cả ÁP và LRP (Kristensen và cs, 1990;

strickland và cs, 1990) FE65 liên kết với cả LRP và APP LRP c ó chởa cấu

trúc NpxY đ ư ợ c tìm thấy tại phần đuôi nằm trong b à o t ư ơ n g của nhiều thụ t h ẻ

b ề m ặ t t ế b à o NpxY cầ n thiết đ ố i v ớ i s ự tạo thàn h c h ù m c á c thụ t h ể tạ i c á c vị

trí lõm (coated pits) và tiếp đ ế n là thụ t h ể trong tế b à o Do đó, c á c thụ t h ể LRP

t ư ơ n g t á c v ớ i cholesterol, APP, Áp, macroglobulin a2, và APOE c ó t h ể liên

quan đ ế n s ự tiếp nhận của chủng và sau đ ó là s ự chuyển dịch của c á c p h â n t ử

đ ế n vị trí đ ặ c hiệu trong tế b à o (Trommsdorff và cs, 1998) FE65 là peptid làm

t ă n g c ư ờ n g APP và liên kết v ớ i LRP, cũng liên kết v ớ i protein Mena Một

protein k h á c , Dab1, liên kết v ớ i cả APP và LRP K ế t q u ả là, c ó một phởc h ợ p

c á c protein liên quan đ ế n s ự biến đỗi t ế b à o m à qua đ ó có t h ể x á c định bản

chất của q u á trình biến đỗi của APP và tồng hợp Áp

7 PROTEIN TÀU

Các đám rối tơ thần kinh (NFTs) trong não bệnh nhân AD bao gồm các vi

ống đ ư ợ c phosphoryl hóa cao kết hợp v ớ i P-tau , tập hợp lại t h à n h c á c sợi nhỏ

dạng xoắn kép Protein-teu bỉnh t h ư ờ n g liên kết và làm ổn định c á c protein vi

ống hình thành nên bộ khung x ư ơ n g t ế b à o Khi Tàu bị t á c h ra khỏi những

vùng liên kết với vi ống, protein này t ự polymer hóa, phosphoryl h ó a v à trở n ê n

không thể liên kết lại với vi ống Một liên kết đ ư ợ c thiết lập giữa s ự lắng Á p và

sự hình thành c á c đ á m rối tơ thần kinh Lewis và cs, (2001) đ ã lai c h é o c á c

chuột chuyển gen biểu hiện P-tau đột biến và đ ã dẫn đ ế n hình t h à n h c á c đ á m

rối tơ thần kinh với chuột biểu hiện APP đột biến và tìm thấy t ă n g s ự hình

thành c á c đ á m rối tơ thần kinh trong h ệ limbic và vỏ n ã o khởu giác Bằng c á c h

tiêm AỊ34 2 v à o n ã o của chuột chuyển gen tàu đột biến, Gotzl và cs, (2001) đ ã

làm tăng n ă m lần số đ á m rối tơ thần kinh ở t ế b à o t h â n của hạch hạnh n h â n ,

từ nơi c á c neuron d ự kiến sang c á c vị trí tiêm S ự kích hoạt c ó k h ả n ă n g hình

thành c á c sợi nhỏ dạng xoắn k é p là s ự chuyển đ ỗ i giữa protein kinase và

phosphatase của n ã o đ ể điều khiển tình trạng phosphoryl h ó a của tàu Protein

phosphatase 2A (PP2A), định vị trên c á c vi ống, đ ư ợ c cho là đ i ề u h ò a q u á

trình phosphoryl h ó a tàu in vivo (Sontag v à cs, 1996), v à s ự giả m hoạ t tính của

PP2A cũng đ ư ợ c quan s á t thấy trong n ã o của c á c bệnh n h â n A D T h ê m v à o

đó, những sự thay đổi trong vị trí liên kết với vi ống của tàu do đ ộ t biến hoặc

do biến đỗi sau dịch m ã c ó t h ể làm tồn t h ư ơ n g khả n ă n g liên kết của PP2A và

do đ ộ tạo điều kiện cho q u á trình dephosphoryl h ó a tàu (Sontag và cs, 1999)

VVilhemsen và cs, (1994) tìm ra rằng những đột biến trong gen trên nhiễm sắc

thể 17 g â y ra sa sút trí t u ệ t r á n - t h á i d ư ơ n g v ớ i triệu chởng Parkinson

(FTDP-17), n h ư n g không có đột biến trội liên kết nhiễm sắc t h ề t h ư ờ n g n à o trong họ

FTDP-17 đ ư ợ c tìm thấy trong những bệnh n h â n A D

Hiesberger và cs, (1999) đ ã nghiên c ở u chuột p h á hủy hai lần c á c gen m ã

h ó a protein thụ t h ể lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), thụ t h ể lipoprotein tỷ trọng

rất thấp (VLDLR), và APOE-R2 Trong chủng chuột này, c ó s ự t ă n g tàu bị

phosphoryl h ó a q u á mởc, kết hợp v ớ i VLDLR và s ự biểu hiện APOE-R2 đ ể

phosphoryl h ó a tàu Do đó, s ự phosphoryl h ó a q u á m ở c tàu c ó t h ể đ ư ợ c đ i ề u

h ò a trực t i ế p bằng con đ ư ờ n g t r u y ề n tín hiệ u APOE-R2-VLDLR, g ó p phầ n v à o

sự phá v ỡ c á c vi ống S ự thay đ ỗ i tinh t ế của c á c tín hiệu t ế b à o bắt đ ầ u bởi

c á c thành viên của họ gen thụ t h ể LDL c ó t h ể ảnh h ư ở n g đ ế n đ ộ ổn định của

bộ khung x ư ơ n g t ế b à o thần kinh và đ ẩ y mạnh s ự chết của c á c t ế b à o thần

kinh Hiesberger và cs, (1999) cũng chỉ ra cả VLDLP và APOE-R2 c ó t h ẻ k ế t

hợp v ớ i reelin tại c á c vùng ngoại b à o của chúng Trong môi t r ư ờ n g nội b à o , tín

hiệu reelin đ ư ợ c nhận bời protein tiếp nhận Dab1 nội b à o , gồm một protein

t ư ơ n g t á c v ớ i vùng kết hợp v ớ i phần đuôi nằm trong tế b à o chất của VLVLR

Reelin kích thích s ự phosphoryl hóa tyrosine của Dab1, và do đ ó làm giảm

Dab1 Hoạt động của reelin trên c á c thụ t h ể VLDLR và APOE-R2 điều chỉnh

mởc đ ộ phosphoryl h ó a tyrosine Dab1 trong tế b à o chất và s ự phosphoryl h ó a

tàu Tất cà những điều này đ ư ợ c quan s á t ờ chuột đột biến thiếu reelin có s ự

tăng q u á trình phosphoryl h ó a tàu (Hiesberger và cộng sự 1999) Do đó,

d ư ờ n g n h ư q u á trình phosphoryl hóa tàu q u á mởc đ ư ợ c điều h ò a bời con

đ ư ờ n g truyền tín hiệu reelin-VLVLR-APOE-R2-Dab1 Khi thay đ ổ i , con đ ư ờ n g

này c ó t h ể g â y ra q u á trình phosphoryl h ó a tàu q u á mởc và hình t h à n h c á c

đ á m rối t ơ thần kinh

Hoạt tính của kinase phụ thuộc cyclin 5 (Cdk5) cũng tăng trong n ã o của

bệnh n h â n AD (Patrick và cs, 1999) Enzym này chịu trách nhiệm một phần

trong s ự phosphoryl h ó a tàu q u á mởc, giảm khả n ă n g kết hợp v ớ i c á c vi ống

của tàu S ự hoạt h ó a Cdk5 cần s ự kết hợp v ớ i tiểu đ ơ n vị điều h ò a trên m à n g

sinh chất, p53 Phả n đ o ạ n cắt ngắn của p53 v à p25 cũng tích lũy trong c á c

neuron trong n ã o bệnh nhâ n A D trực tiếp làm tăng hoạt tính cù a kinase Cdk5

Phởc h ệ p25-Vdk5 này gây ra phosphoryl hóa tàu q u á mởc Vị trí trên m à n g sinh

chất của p53 cũng gợi ý rằng có sự liên kết của tàu phosphoryl hóa với reelin

8 CÁC MARKER SINH HỌC AMYLOID

Những marker sinh học có triển vọng đối với AD bao gồm tăng cao Ap42

trong huyết t ư ơ n g ở những n g ư ờ i trên 65 tuổi (Mayeux và cs, 1999); nồng đ ộ

A042 huyết t ư ơ n g giảm ở c á c bệnh n h â n phát triển AD; nồng đ ộ A(34 2 trong dịch

n ã o tuy (CSF) giảm song h à n h v ớ i s ự tiến triển của bệnh; giảm CSF Aị342 kết

hợp v ớ i s ự t ă n g CFS tàu c ó t h ể liên quan đ ế n s ự gia t ă n g chu kỳ thay t h ế và

p h â n hủy sợi t ơ thần kinh trong CFS; tỷ l ệ trung bình của đồng p h â n APP 120

với 130 kDa và đồng p h â n APP 110 kDa trong tiểu cầu m á u ở c á c bệnh n h â n

AD thấp h ơ n đ á n g k ể so v ớ i những bệnh n h â n đ ố i chởng (Rosenberg và cs,

1997) Tỷ l ệ n à y giảm dần trong q u á trình tiến triển của bệnh (Baskin và cs,

2000) Trong tiểu cầu, Tang và cs, (2006) đ ã chỉ ra s ự tăng nồng đ ộ AỊỈ42, t ă n g

s ự hoạt h ó a (3-secretase (BACE1), giảm s ự hoạt hóa a-secretase, và giảm tỷ

l ệ APP 120kDa/130kDa ở c á c bệnh n h â n AD so v ớ i những bệnh n h â n đ ố i

chởng bình t h ư ờ n g Những quan s á t này gợi ra rằng APP trong tiểu cầu đ ư ợ c

biến đ ỗ i bờ i c ù n g mộ t con đ ư ờ n g amyloidogenic và khôn g amyloidogenic n h ư

trong n ã o S ự thay đ ỗ i của q u á trình biến đ ỗ i APP ờ tiểu cầu trong c á c bệnh

n h â n AD c ó t h ể là marker sinh học hữu hiệu đ ể đ á n h giá s ự tiến triển bệnh và

theo dõi s ự đ á p ở n g trong c á c t h ử nghiệm lâm s à n g

9 C Á C G E N B Ả O V Ệ

Miên APOE E2 xuất hiện làm chậm sự phát bệnh AD, có thể có những yếu

tố di truyền x á c định n à o đ ó có khả n ă n g b à o v ệ chống lại A D Hendrie v à cs

(1993) cho rằng AD hiếm gặp trong bộ lạc da đ ỏ Cree c ù a Canada so v ớ i

những n g ư ờ i da trắng bản địa Henderson và cs, (2002) tìm thấy t ầ n suất của

alen APOE E4 ở n g ư ờ i da đ ỏ Choctavv thấp h ơ n ở n g ư ờ i da đ ỏ Cherokee,

mởc đ ộ di truyền của tổ tiên tăng thì s ự xuất hiện của AD giảm (Rosenberg và

cs, 1996) Tỷ l ệ xuất hiện thấp c ù a AD trong tộc n g ư ờ i da đ ỏ Cherokee c ó tính

di truyền cao không bị ảnh h ư ờ n g bời alen APOE £4 Những tài liệu n à y cho

rằng phởc h ệ bảo v ệ và c á c y ế u tố di truyền g â y bệnh c ó t h ể liên quan đ ế n

nhau trong c á c t h ể k h á c nhau của AD C á c bộ lạc th ổ d â n M ỹ xu ấ t t h â n t ừ

những n g ư ờ i Nam Á; do đó, đ á n g chú ý là tỷ l ệ bắt gặp AD đ ư ợ c tim thây ờ

n g ư ờ i Trung Quốc ờ Hongkong thấp h ơ n ờ c á c tộc n g ư ờ i da trắng (Mak v à cs,

1996) Tỷ l ệ mắc c á c bệnh tim mạch cao c ó t h ể t h ê m v à o g á n h nặng bệnh ờ

một số tộc n g ư ờ i (VVeiner và cs, 2003) Pericak-Vance và cs, (1996) cũng cho

thấy tỷ l ệ mắc AD thấp ờ những chủng n g ư ờ i giao phối xa n h ư chủng tộc

Amish ở tiểu bang Indiana, và kết luận rằng những phát hiện n à y chỉ đ ư ợ c giải

thích một phần bời s ự giảm tần suất alen APOE £4 trong quần t h ể n à y

10 CÁC GEN NGUY cơ

Có hàng trăm báo cáo ủng hộ hoặc bác bỏ sự liên quan giữa các gen mẫn

cảm đ ặ c hiệu v ớ i AD (Bertram và Tanzi 2004; Bertram và cs, 2007; Farrer và

CS.1997; Saunders và cs, 1993; Tanzi 1999) C ó một điều rõ ràng là những đột

biến ờ gen APP (nhiễm sắc t h ể 21), gen PS1 (nhiễm sắc t h ể 14), v à gen PS2

(nhiễm sắc t h ể 1) g â y ra A D Một số nghiên c ở u k h á c cũng đ ã c h ở n g minh

đ ư ợ c rằng alen £4 của APOE là y ế u tố mẫn c ả m chính cho A D (Farrer v à cs,

1997; Saunders và cs, 1993) Tuy nhiên, s ự phát hiện đ ư ợ c thực hiện bời

Bertram và cs, (2007) thông qua b á o c á o m à họ đ ã tập h ợ p v à p h â n tích một

c á c h c ó h ệ thống tất cà c á c y ế u tố di truyền của AD k ế t hợp v ớ i c á c nghiên

c ở u trong c ơ s ờ d ữ liệu AlzGene C á c n h à khoa học n à y đ ã x á c định đ ư ợ c ít

nhất 12 gen có khả n ă n g mẫn c ả m v ớ i AD ở những tỷ l ệ c ó ý nghĩa thống k ê

(xếp t ừ 1,11 - 1,38 là c á c alen nguy c ơ v à 0,92 - 0,67 là c á c alen bả o v ệ )

S ự tiến bộ chủ y ế u trong việc x á c định một gen liên quan đ ế n A D đ ư ợ c

công bố gần đ â y bởi Rogaeva và cs, (2007) đ ã cho thấy những s ự biến đ ỗ i

đ ư ợ c di truyền trong thụ t h ể thần kinh liên quan đ ế n sortilin (SORL1) liên h ệ

với s ự phát bệnh AD t h ể muộn Những biến đ ỗ i này, đ ư ợ c g â y ra bời ít nhất

hai nhóm trình t ự intron nằm trong gen SORL1 (còn gọi là LR11 hay SORLA)

có t h ể điều hòa s ự biểu hiện đ ặ c hiệu m ô của SORL1 Rogaeva và cs, (2007)

đã chỉ ra rằng s ự sinh A(3 xảy ra trong một vài b à o quan nội b à o , và vị trí chính

là q u á trình quay trở lại và s ự tuần hoàn lại của APP t ừ bề mặt tế b à o thông

qua c á c con đ ư ờ n g nội b à o Những thay đổi di truyền trong những con đ ư ờ n g

n à y có thể ảnh h ư ở n g đ ế n q u á trình biến đỗi của APP và g â y nên nguy c ơ A D

Những kết quả này chỉ ra rằng có những kiểu alen k h á c nhau tại những vùng

riêng biệt của gen SORL1 liên quan đ ế n AD trong những quần t h ể n g ư ờ i k h á c

nhau Những kiểu gen này nằm trong những đ o ạ n trình tự điều h ò a intron có

ảnh h ư ở n g đ ế n nguy c ơ mắc AD thông qua việc thay đỗi vai trò sinh lý của

SORL1 trong q u á trình biến đỗi cùa APP SORL1 đ ó n g vai trò quan trọng trong

s ự sắp xếp k h á c nhau cùa APP Khi SORL1 biểu hiện bình t h ư ờ n g , APP h o à n

chỉnh đ ư ợ c duy trì và khôi phục thông qua con đ ư ờ n g retromer Tuy nhiên,

n ế u SORL1 đ ư ợ c biểu hiện không đ ầ y đủ, APP s ẽ giải phón g v à o c á c con

đ ư ờ n g nội b à o và tham gia q u á trình phân cắt bời p-secretase, sau đ ó là p h â n

cắt bời Y-secretase đ ể sinh ra Áp

li KÉT LUẬN

Việc ởng dụng liệu pháp mới điều trị AD là một yêu cầu cấp bách trong bối

cảnh hiện nay khá nhiều liệu p h á p đ ư ợ c c á c n h à lâm s à n g ủng hộ Tuy nhiên

c á c liệu p h á p này mới chỉ dừng lại ở mởc độ làm chậm q u á trình suy giảm

nhận thởc ở mởc đ ộ gianh giới bệnh lý và bình t h ư ờ n g chở c h ư a can thiệp

trực tiếp v à o c ơ s ở sinh bệnh học của bệnh C á c b á o c á o đã chỉ ra rằng liệu

p h á p miễn dịch, s ử dụng kháng t h ể kháng Áp bằng c á c h tiêm vaccin chởa

peptide A(3 có khả n ă n g giảm nồng độ Áp trong n ã o và làm chậm mởc đ ộ suy

giảm nhận thởc chậm ở bệnh nhân Alzeimer Tuy nhiên, những liệu p h á p này

c h ư a đ ư ợ c chấp nhận hoàn toàn Nồng độ Áp giảm trong n ã o sau khi chết của

một vài bệnh n h â n đ ư ợ c tiêm vaccin chởa peptid Áp n h ư n g không có nghĩa là

trên lâm s à n g c ó s ự làm chậ m q u á trình làm mất nhận thởc ở c á c bệnh nhâ n

có lượng kháng t h ể kháng Áp lớn (Gilman và cs, 2005; Masliah và cs, 2005)

S ự tiêm vaccin chởa gen Aị34 2 bằng s ú n g bắn gen tỏ ra có tiềm n ă n g hơn, bởi

vì nó làm tăng h à m lượng kháng thể kháng A042 của loại Th2 m à không cần

đ á p ởng miễn dịch của tế b à o T, và làm giảm đ á n g kể nồng độ A042 trong

chuột chuyển gen

Thời gian là vấn đ ề then chốt ở hầu hết những vấn đ ề , bao gồm cả trong

việc điều trị của c á c bệnh nhân AD (Rosenberg, 2006) D ư ờ n g n h ư điều quan

trọng là việc x á c định c á c tiền triệu của AD khi Áp hòa tan và nồng đ ộ tàu bắt

đ ầ u tăng cao và hình thành c á c mảng kết tụ và búi sợi tơ thần kinh mới xuất

hiện ờ mởc đ ộ ít (Lesne và cs, 2006; McLean và cs, 1999; Santa Cruz, 2005)

Đ â y có t h ể là thời điểm duy nhất đ ể thay đỗi p h ư ơ n g p h á p điều trị và n g ă n

chặn sự suy giảm nhận thởc Những n g ư ờ i đ ư ợ c chần đ o á n suy giảm nhận

thởc ờ mởc đ ộ n h ẹ là nhóm bệnh nhân lý t ư ờ n g đ ể có t h ể điều trị can thiệp và

nhóm này thường xuất hiện ở AO thể sớm (Morris và cs, 2001) Nồng đ ộ cao

của tàu và nồng độ thấp của Ap42 trong dịch n ã o tuy có t h ể là n h ữ n g marker

sinh học hữu hiệu (Andreasen và cs, 2001; Galasko và cs, 1998) Peskind và

cs, (2006) đã công bố những d ữ liệu quan trọng chỉ ra rằng nồng đ ộ A042 c h ở

không phải AP40 trong dịch n ã o tủy đ ã giảm đ á n g kể theo đ ộ tuổi của những

n g ư ờ i nhận thởc binh t h ư ờ n g n h ư n g d ư ơ n g tính v ớ i alen APOE e4 Những

phát hiện này đ ư ợ c nhiều n g ư ờ i ủng hộ bời c á c bằng chởng khoa học đ ã

chởng minh alen APOE £4 đ ẩ y nhanh s ự lắng đọng AỊ342 trong n ã o Tuy nhiên,

không phải tất cả tất cả mọi n g ư ờ i trong nhóm này s ẽ p h á t triển t h à n h A D do

vậy cần thiết phải triển khai những p h ư ơ n g p h á p đ o chính x á c nồng đ ộ c á c

phân đ o ạ n Áp trong dịch n ã o tuy của những n g ư ờ i này Nhiệm vụ trong t ư ơ n g

lai gần là phải giải trình t ự gen c ù a c á c gia đình c ó hoặc không c ó A D nhằm

phát hiện những kiểu gen đ a hình thái trong những p h â n lớp nhỏ của gen làm

tăng nguy c ơ hay là nguyên nhân g â y bệnh (Tanzi, 2000)

T À I L I Ệ U T H A M K H Ả O

1 Andreasen N , Minthon L, Davidsson p , et ai: Evaluation of CSFtau and

CSF-A|342 as diagnostic markers for Alzheimer disease in clinical practice

Arch Neurol 58:373-379, 2001

2 Bales KR, Verina T, Dodel RC, et ai: Lack of apolipoprotein E dramatically

reduces amyloid p-peptide deposition Nát Genet 17:263-264,1997

3 Baskin F, Rosenberg R, Davis R: Morphological differentiation and

proteoglycan synthesis regulate Alzheimer amyloid precursor protein

processing in PC12 and human astrocyte cultures J Neurosci Res

32:274-279,1992

4 Baskin F, Rosenberg RN, lyer L, et ai: Platelet APP isoíorm ratios correlate

with declining cognition in AD Neurology 54:1907-1909, 2000

5 Bateman RJ, Munsell LY, Morris JC, et ai: Human amyloid-p synthesis and

clearance rates as measured in cerebrospinal fluid in vivo Nát Med

12:856-861, 2006

6 Bayer AJ, Bullock R, Jones RW, et ai: Evaluation of the saíety and

immunogenicity of synthetic AP42 (AN 1792) in patients with AD Neurology

64:94-101, 2005

7 Beckman M: Untangling Ateheimer^s by paring plaques bolsters amyloid

theory Science 305:762, 2004

8 Beffert u , Danik M, Krzywkowski p, et ai: The neurobiology of

apolipoproteins and their receptors in the CNS and Ateheimei^s disease

Brain Res Brain Res Rev 27:119-142, 1998

9 Bennett DA, Holtzman D M : lmmunization therapy for Alzheimer disease?

Neurology 64:10-12, 2005

10 Bertram L, Tanzi RE: Alzheimer's disease: one disorder, teo many genes?

Hum Moi Genet 13:R135-R141, 2004

11 Bertram L, McQueen MB, Mullin K, et ai: Systematic meta-analyses of

Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database Nát

Genet 39:17-23, 2007

12 Beyreuther K, Masters CL: Serpins ôn the road to dementia and death Nát

Med 3:723-725, 1997

13 Bird TD, Lampe TH, Nemens EJ, et ai: Familial Ateheimer^s disease in

American descendants of the Volga Germans: probable genetic tounder

effect Ann Neurol 23:25-31 1988

14 Blacker D, VVilcox MA, Laird NM, et ai: (3-2 macroglobulin is genetically

associated with Ateheimer^s disease Nát Genet 19:357-360, 1998

15 Cao X, S u d h o í TC: A transcriptively active complex of APP with Fe65 and

histone acetyltransíerase Tip60 Science 293:115-120, 2001

16 Cooper JA, Hovvell BW: Lipoprotein receptors: signaling tunctions in the

brain? Cell 97:671-674, 1999

17 Corder E, Saunders A, strittmatter w , et ai: Genetic dose of polipoprotein

E type 4 allele and the risk of Ateheimei^s disease in late onset íamilies

Science 261:921-923 1993

18 Cruts M, van Broeckhoven C: Presenilin mutations in Ateheimer^s disease

Hum Mutat 11:183-190, 1998

19 Dickson DW, Lee s e , Mattiace LA, et ai: Microglia and cytokines in

neurological disease, with special r e í e r e n c e to AIDS and Ateheimer^s

diseaseTGIia 7:75-83, 1993

20 Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, et ai: Effects of age, sex, and ethnicity

ôn the association betvveen apolipoprotein E genotype and Alzheimer

disease A meta-analysis APOE and Alzheimer disease meta-analysis

consortium JAMA 278:1349-1356, 1997

2 1 Farris w , Mansourian s, Chang Y, et ai: Insulin-degrading enzyme

regulates the levels of insulin, amyloid beta-protein, and the beta-amyloid

precursor protein intracellular domain in vitro Proc Natl Acad Sci USA

100:4162-4167,2003

22 Galasko D Chang L, Motter R, et ai: High cerebrospinal fluid t à u and low

amyloid Ap42 levels in the clinical diagnosis of Alzheimer disease and

relation to apolipoprotein E genotype Arch Neurol 55:937-945, 1998

23 Games D, Adams D, Alessandrini R, et ai: Alzheimer-type neuropathology

in transgenic mice overexpressing V717F (3-amyloid precursor protein

Nature 373:523-527, 1995

24 Gatz M, Fratiglioni L, Johansson B, et ai: Complete ascertainment of

dementia in the Svvedish Twin Registry: the HARMONY study Neurobiol

Aging 26:439-447, 2005

25 Geula c, Wu C-K, Daroff D, et ai: Aging renders the brain vulnerable to

amỹioid p-protein neurotoxicity Nát Med 4:827-831, 1998

26 Goate A, Chartier-Harlin M-C, Mullan M, et ai: Segregation of a missense

mutation in the amyloid precursor protein gene with tamilial Ateheime^s

disease Nature 349:704-706,1991

27 Gông C-X, Shaikh s, Wang JZ, et ai: Phosphatase activity tovvard

abnormally phosphorylated tàu: decrease in Alzheimer disease brain J

Neurochem 65:732-738, 1995

28 Gồtz J, Chen F, van Dorpe J, et ai: Formation of neuroíibrillary tangles in

P301L tàu transgenic mice induced by Abeta 42 íibrils Science

293:1491-1495, 2001

29 Griffin w s , Sheng JG, Royston MC, et ai: Glial-neuronal interactions in

Ateheimer^s disease: the potential role of a "cytokine cycle" in disease

progression Brain Pathol 8:65-72, 1998

30 Haan J, Hardy JA, Roos RA: Hereditary cerebral hemorrhage with

amyloidosis—Dutch type: its importance for Alzheimer research Trends

Neurõsci 14:231-234, 1991

3 1 Henderson JN, Crook R, Crook J, et ai: Apolipoprotein E4 and tàu allele

í r e q u e n c i e s among Choctavv Indians Neurosci Lett 324:77-79, 2002

32 Hendrie H, Hai! K, Dillay N : Ateheime^s disease is rare in Cree Int

Psychogeriatr 5:5-14, 1993

33 Hendriks L, vanDuijn CM, Cras p, et ai: Presenile dementia and cerebral

hẽmorrhage linked to a mutation á t codon 692 of the p-amyloid precursor

protein gene N á t Genet 1:218-221, 1992

34 Hiesberger T, Trommsdorff M, Hovvell B, et ai: Direct binding of Reelin to

VLDL receptor and ApoE receptor 2 induces tyrosine phosphorylation of

disabled-1 and modulates t à u phosphorylation Neuron 24:481-489, 1999

35 Hock c , Konietzko u , Papassotiropoulos A, et ai: Generation of antibodies

speciíic for beta-amyloid by vaccination of patients with Alzheimer disease

Nát Med 8:1270-1275, 2002

36 Hock c , Konietzko u , streffer JR, et ai: Antibodies against betaamyloid

slow cognitive decline in AlEheimei^s disease Neuron 38:547-554, 2003

37 Holtzman D M , Bales KR, W u s, et ai: Expression of human apolipoprotein

E reduces amyloid-P deposition in a mouse model of AlEheimei^s disease

38 Holtzman DM, Bales KR, Tenkova T, et ai: Neuritic degeneration in a

mouse model of Alzheimer's disease: requirement for ApoE and

isotorm-dependent effects Proc Natl Acad Sci USA 97:2892-2897, 2000

39 Houlden H, Crook R, Backhovens H, et ai: ApoE genotype is a risk íactor in

nonpresenilin early onset Ateheimei^s disease íamilies A m J Med Genet

81:117-121, 1998

40 Hyman BT, strickland D, Robeck GW: Role of the low-density lipoprotein

receptor-related protein (LPR) in (3-amyloid metabolism and Alzheimer

disease Arch Neúrol 57:646-650, 2000

4 1 Ivvata N , Tsubuki s, Takaki Y, et ai: Metabolic regulation oi brain Abeta bỵ

neprilysin Science 292:1550-1552, 2001

42 Katayama T, lmaizumi K, Sato N , et ai: Presenilin-1 mutations

dovvnregulate the signaling pathvvay o i the uníolded-protein response Nát

061161011:479^85,1999

í*

43 Kristensen T, Moestrup SK, Gliemann J, et ai: Evidence thát the newly

cloned low-density-lipoprotein receptor protein (LRP) is the alpha

2-macroglobulin receptór FEBS Lett 276: 151-155, 1990

44 Lee MK, Borchelt DR, Kim G, et ai: Hyperaccumulation of FADIinked

presenilin 1 variants in vivo Nát Med 3:756-759, 1997

45 Lesne s, Koh Mĩ, Kotilinek L, et ai: A speciíic amyloid-0 protein assembly

in the brain impairs memory Nature 440:352-357, 2006

46 Levitan D, Doyle TG, Grousseau D, et ai: Assessment of normal and

mutant human presenilin tunction in Caenorhabditis elegans Proc N á t

Acad Sci USA 93:14940-14944, 1996

47 Levy E, Carman MD, Fernandez-Madrid u, et ai: Mutation of the

Ateheimei^s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage

Dutch type Science 248: í1124-11126, 1990

48 Levvis J, Dickson DW, Un WL, et ai: Enhanced neuroíibrillary degeneration

in transgenic mice expressing mutant t à u and A P P Science 293" 1 4 8 7

-1491,2001

49 Mak Y, Chiu H, Woo J: Apolipoprotein E genotype and Ateheimei^s disease

in H ô n g Kong elderly Chinese Neurology 46:146-149 1996

50 Markesbery WR: The role of oxidative stress in Alzheimer disease Arch

Neurol 56:1449-1452, 1999

5 1 Masliah E, Hansen L, Adame A, et ai: Áp vaccination effects ô n plaque

pathology in the absence of encephalitis in Alzheimer disease Neurology

64:12^-131,2005

52 Masters CL, Simms G, VVeinman NA, et ai: Amyloid plaque core protein in

Alzheimer disease and Down syndrome Proc Natl Acad Sci USA

82:4245-4249,1985

53 Mayeux R, Tang M-X, Jacobs D M , et ai: Plasma amyloid P-peptide 1-42

and incipient Abheimei^s disease Ann Neurol 46:412-416,1999

54 McLean CA, Cherny RA, Fraser FW, et ai: Soluble pool of Abeta amyloid

as a determinant of severity of neurodegeneration in Ateheimei^s disease

Ann Neurol 46:860-866,1999

55 Meda L, Cassatella MA, Szendrei GI, et ai: Activation ai microglial cells bỵ

beta-amyloid protein and interteron-gamma Nature 374:647-650, 1995

56 Morris JC, Storandt M , Miller JP, et ai: Mild cognitive impairment

represents early stage Alzheimer disease Arch Neurol 58:397-404, 2001

57 Mullan M , Crawford F, Axelman K, et ai: A pathogenic mutation for

probable Ateheimer^s disease in the APP gene á t the Nterminus o i beta

amyloid Nát Genet 1:345-347, 1992

58 Năslund A, Haroutunian V, Mohs RC, et ai: Correlation betvveen elevated

levels of amyloid beta-peptide in the brain and cognitive decline JAMA

2 8 8 : 1 5 7 1 - 1 5 7 7 , 2 0 0 0

59 Notkola IL, Sulkava R, Pekkanin J, et ai: Total serum cholesterol,

apoliprotein E epsilon 4 allele, and Ateheimei^s disease

Neuroepidemiology 7:14-20, 1998

60 Orgogozo JM, Gilman s, Dartigues JF, et ai: Subacute

meningoencephalitis in a subset of patients with A D after Á p 42

immunization Neurology 61:46-54, 2003

6 1 Patrick GN, Zukerberg L, Nikolic M, et ai: Conversion of p35 to p25

deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration Nature

402:615-622, 1999

62 Pericak-Vance MS, Johnson c , Rimmler JB, et ai: Ateheimer^s disease and

apolipoprotein epsilon4 allele in an Amish population Ann Neurol

39:700-704, 1996

63 Peskind ER, Ge L, S h o í e r J, et ai: Age and apolipoprotein E*4allele effects

ôn cerebrospinal íluid (3-amyloid42 in adults with normal cognition Arch

Neurol 63:936-939, 2006

64 Qu B, Rosenberg RIM, Li L et ai: Gene vaccination to bias the immune

response to amyloid-beta peptide as therapy for Alzheimer disease Arch

Neùrol 61:1859-1864, 2004

65 Qu B, Boyer PJ, Johnston SA: Ap42 gene vaccination reduces brain

amyloid plaque burden in transgenic mice J Neurol Soi 244:151-158,

2006

66 Raux G, Guyant-Marechal L, Martin c , et ai: Molecular diagnosis of

autosomal dominant eariy onset Ateheimer^s disease: an update J Med

Genet 42:793-795 2005

67 Reíolo LM, Pappolla MA, Malester B, et ai: Hypercholesterolemia

accelerates the Ateheime^s amyloid pathology in a transgenic mouse

model NeurobiolDis 7:321-331, 2000

68 Rockvvood K: Epidemiological and clinical trials evidence about a

preventive role for statins in Ateheimer^s disease Acta Neurol Scand

185:78-86, 2006

69 Rogaeva El, Sherrington R, Rogaeva EA, et ai: Familial AlEheimei^s

disease in kindreds with missense mutations in a gene ô n chromosome 1

related to the Ateheimer^s disease type 3 gene Nature 376:775-778, 1995

70 Rogaeva E, Mèng Y, Lee JH et ai: The neuronal sortilin-related receptor

SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease N á t Genet

39:168-177, 2007

71 Rosenberg RIM: The molecular and genetic basis of AD: the end of the

beginning: the 2000 VVartenberg lecture Neurology 54:2045-2054, 2000

72 Rosenberg RN: Translational research ôn the way to effective therapy for

Alzheimer disease Arch Gen Psych 62:1186-1192, 2005

73 Rosenberg RN: Time will be oi the essence in treating Alzheimer disease

JAMA 296:936-939, 2006a

74 Rosenberg RN: Treating Alzheimer disease: time matters Arch Neurol

63:926-928, 2006b

75 Rosenberg RN, Richter RW, Risser RC, et ai: Genetic íactors for the

development of Ateheimer^s disease in the Cherokee Indian Arch Neurol

53:997-1000, 1996

76 Rosenberg RN, Baskin F, Fosmire JA, et ai: Altered amyloid protein

processing in platelets of patients with Ateheimer^s disease Arch Neurol

54:139-144, 1997

77 Santa Cruz K, Lewis J, Spires T, et ai: T à u suppression in

aneurodegenerative mouse model improves memory íunction Science

309:476-481,2005

78 Saunders A, strittmatter w , Schmechel D, et ai: Association of

apolipoprotein E allele epsilon4 with late-onset íamilial and sporadic

Ateheimei^s disease Neurology 43:1467-1472,1993

79 Schenk D, Barbour R, Junn w , et ai: lmmunization with amyloidbeta

attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse Nature

400:173-177, 1999

80 Selkoe DJ: Molecular pathology of Ateheime^s disease: the role of amyloid,

in The Dementias Edited by Grovvdon JH, Rossor M N Boston, MA,

Buttervvorth-Heinemann, 1998

8 1 Sherrington R, Rogaev El, Liang Y, et ai: Cloning of a gene bearing

missense mutations in earlỵ onset íamilial Ateheimer^s disease Nature

375:754-760, 1995

82 Simons M, Keller p, DeStrooper B, et ai: Cholesterol depletion inhibits the

generation of beta-amyloid in hippocampal neurons Proc Natl Acad Sci

USA 95:6460-6464, 1998

83 Simons M, Keller p , Dichgans J, et ai: Cholesterol and Ateheimei^s

disease: is there a link? Neurology 57:1089-1093, 2001

84 Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, et ai: Regulation of the

phosphorylation state and microtubule-binding activity of t à u by protein

p h o s p h a t á s e 2A Neuron 17:1201-1207, 1996

85 Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, et ai: Molecular interactions among

protein phosphatase 2A, tàu, and microtubules J Biol Chem

274:25490-25498, 1999

86 Soto c , Sigurdsson EM, Morrelli L, et ai: Beta-sheet breaker peptides

inhibit íibrillogenesis in a rát brain model of amyloidosis: implications for

Ateheimei^s therapy Nát Med 4:822-826, 1998

87 st George-Hyslop PH, Tanzi RE, Polinski PJ, et ai: The genetic d e í e c t

causing íamilial Ateheimer^s disease maps ôn chromosome 2 1 Science

235:885-890, 1987

88 strickland DK, Ashcom JD, VVilliams s, et ai: Sequence identity betvveen

the alpha 2-macroglobulin receptor and low density lipoprotein

receptor-related protein suggests thát this molecule is a multitunctional receptor J

Biol Chem 265:17401-17404, 1990

89 Tang K, Hynan LS, Baskin F, et ai: Platelet amyloid precursor protein

processing: a bio-marker for Ateheimei^s disease J Neurol Sci 240:53-58,

2006

90 Tanzi RE: A genetic dichotomy model for the inheritance of AlEheimer^s

disease and common age-related disorders J Clin Invest 104:1175-1179,

1999

9 1 Tanzi RE: Ateheimei^s disease risk and the interleukin-1 genes Ann Neurol

47:283-285, 2000

92 Tanzi RE, Dovacs D M , Kim TW, et ai: The gene d e í e c t s responsible for

tamilial Ateheimei^s disease Neurobiol Dis 3:159-168,1996

93 Trommsdorff M, Borg J-P, Margolis B, et ai: Interaction of cytosolic adapter

proteins with neuronal apolipoprotein E receptors and the amyloid

precursor protein J Biol C h è m 273:33556-33560, 1998

94 VVeiner MF, Rosenberg RN, Svetlik D, et ai: Comparison of Ateheimer^s

disease in Native Americans and VVhites Int Psychogeriatr 15:367-375,

2003

95 VVilhelmsen KC, Lynch T, Pavlou E, et ai: Localization of

disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex to 17q21-22 A m J Hum

Genet 55:1159-1165, 1994

96 Yamazaki T, Koo EH, Selkoe DJ: Multiple fates of cell surtace amyloid

beta-protein precursor Secretion, endocytosis, recycling and lysosomal

targeting J Cell Sà 1 2 9 : 4 3 1 ^ 4 2 , 1995

97 Yamazaki T, Koo EH, Selkoe DJ: Trafficking of cell-surface amyloid

beta-protein precursor, l i : endocytosis, recycling and lysosomal targeting

detected by immunolocalization J Cell Soi 109:999-1008, 1996

98 Yu G, Nishimura M, Aravvaka s, et ai: Nicastrin modulates

presenilin-modulated notch/glp-1 signal transduction and beta APP processing

Nature 407:34-35, 2000

C h ư ơ n g 3

KHÁM VÀ CHẨN ĐOÁN BỆNH NHÂN SSTT

PGS.TS Phạm Thắng

ỉ T I Ê U C H U Ẩ N C H Ẩ N Đ O Á N S A S Ú T T R Í T U Ệ

SSTT là một hội chởng suy giảm nhiều khả năng nhận thởc, bao gồm trí

nhớ, đủ đ ể g â y cản trờ hoạt động h à n g ngày, c ô n g việc, và quan h ệ xã hội

Chẩn đ o á n dựa v à o hỏi bệnh (thường đ ư ợ c cung cấp bởi n g ư ờ i c h ă m s ó c h ơ n

là bệnh nhân), k h á m thực t h ể và đ á n h giá tình trạng tâm thần Đôi khi, hỏi

bệnh và k h á m thực t h ể có t h ể gợi ý căn nguyên của SSTT, ví dụ ở bệnh n h â n

đ ã nhiều lần bị đ ộ t quỵ Còn lại, cần đ á n h giá liên n g à n h một c á c h toàn diện và

s ử dụng c á c t h ă m d ò ( n h ư chụp hình não, xét nghiệm sinh hoá, di truyền,

v à / h o ặ c c á c trắc nghiệm thần kinh tâm lý) đ ể có t h ể x á c định đ ư ợ c c ă n nguyên

của SSTT

Chẩn đ o á n SSTT khá phởc tạp vì dao động rất nhiều từ n g ư ờ i n à y sang

n g ư ờ i khác Nhiều bệnh n h â n có suy giảm nhận thởc, n h ư n g vẫn cố t h ể hoạt

động chởc n ă n g ở mởc đ ộ có t h ể so s á n h đ ư ợ c với mởc đ ộ trung bình của

n g ư ờ i khoe mạnh c ù n g đ ộ tuổi Do vậy, thầy thuốc phải so s á n h khả n ă n g hiện

tại của bệnh n h â n , v ớ i khả n ă n g t r ư ớ c kia của họ C ó t h ề khai t h á c c á c thông

tin n h ư vậy qua hỏi bệnh n h â n và n g ư ờ i n h à Tuy nhiên, cần thận trọng khi

p h â n tích vì c á c thông tin đ ó có t h ể sai lạc (Davis và cs 2006) N g ư ờ i nhà

bệnh n h â n t h ư ờ n g có xu h ư ớ n g nói giảm đi bằng c á c h biện hộ rằng n g ư ờ i

thân của họ t ừ x ư a không giỏi tính toán, hoặc không quan tâm đ ế n đọc s á c h

hoặc c á c s ự kiện N ệ n tại Khai t h á c thông tin từ nhiều nguồn k h á c nhau s ẽ tốt

h ơ n Ngoài ra, có t h ể s ử dụng một sổ công cụ đ ơ n giản n h ư History Form hay

Level ofFunction Scale đ ể tăng t h ê m đ ộ chính xác

Tiêu chuẩn chần đ o á n SSTT của DSM-IV-TR đ ư ợ c trình bày trong Bảng

3-1, bao gồm c á c p h ư ơ n g tiện lâm s à n g đ ể bộc lộ c á c d ấ u hiệu và triệu chởng

chẩn đ o á n Tiêu chuẩn chẩn đ o á n SSTT của DSM-IV-TR không ngụ ý đ ế n tiến

triển liên tục hoặc không thể đ ả o n g ư ợ c đ ư ợ c

BÀNG 3 - 1 Tiêu chuẩn chẩn đoán SSTT của DSM-IV-TR

A Suy giảm nhiều lĩnh vực nhận thởc, biểu hiện bằng hai tiêu chí sau:

(1) Giảm trí nhớ (giảm khả năng học thông tin mới và nhớ lại các thông tin đã được

học từ trước)

(a) Có thể đánh giá trí nhớ làm việc bằng trắc nghiệm đọc xuôi và đọc ngược dẫy

số, khác nhau s ba chữ số gợi ý suy giảm Có thể kiểm tra trí nhớ ngắn hạn

bằng cách đọc cho bệnh nhàn nghe ba từ, sau khoảng 5 phút, yêu cầu bệnh

nhân nhắc Cũng có thể kiểm tra trí nhớ ngắn hạn bằng cách cho bệnh nhân

xem ba đồ vật (nhưng không đọc tên), sau đó giấu đi, 5 phút sau yêu cầu bệnh

nhân đọc tên ba đồ vật đó Một trắc nghiệm đánh giá trí nhớ ngắn hạn khác là đọc

cho bệnh nhân nghe một đoạn văn ngắn, sau đó yêu cầu bệnh nhân kể lại

(b) Kiểm tra trí nhớ dài hạn bằng cách hỏi bệnh nhân những thông tin cá nhân có

thể kiểm chởng được qua người nhà (ví dụ: ngày sinh, học phổ thông ở

trường nào, cưới năm nào ) và hỏi về những kiến thởc chung, phù hợp trình

độ học vấn và nền tảng văn hoa của bệnh nhân (ví dụ tên của chủ tịch nước,

tên tổng bí thư nhiệm kỳ trước, hoặc Tháp rùa ờ đâu )

(2) Có một (hoặc nhiều) rối loạn nhận thởc sau đây:

(a) Mắt ngôn (rối loạn ngôn ngữ) bao'gồm, ngoài thất ngôn cổ điển, khó tim từ và

gọi nhầm tên Khó tìm từ thấy rõ trong SSTT giai đoạn muộn, thể hiện bằng

các câu nói trống rỗng khống có danh từ và động từ; bệnh nhân vẫn nói được

các câu giao tiếp thông thường như "anh khoe không?", ở giai đoạn đầu, có

thể đánh giá bằng cách yêu cầu bệnh nhân nói càng nhiều tên con vật càng tốt

trong vòng một phút Bệnh nhân Alzheimer điển hình sẽ không nói được quá 10

tên con vật và thường nói trùng lặp Họ cũng khó gọi tên các bộ phận cùa đồng hồ

(dây đeo, núm lên giây, mặt sau, mặt kính ), thường nói không chính xác (ví dụ

gọi dây đeo đồng hồ là cái quai, hay mặt kính đồng hồ là cái thúy tinh), hoặc

không nói được tên mà chỉ mô tả chởc năng của các bộ phận (ví dụ "đây là cái

để lên giây")

(b) Mất dùng động tác (không thực hiện được các động tác mặc dù chởc năng

vận động, như cơ lực và phối hợp động tác, vẫn bình thường Có thẻ kiểm tra

bằng cách yêu cầu bệnh nhân đặt kim đồng hồ ờ vị trí nào đó

(c) Mất nhận biết (không có khả năng nhận ra và xác định được đồ vật mặc dù

chởc năng giác quan bình thường)

(d) Rối loạn chởc năng điều hành (ví dụ, lên kế hoạch, tổ chởc, sắp xếp các hành

động theo thở tự, trừu tượng hoa )

• Suy giảm khả năng lên kế hoạch, tổ chởc, và sắp xếp thở tự các hành

động được thể hiện qua việc bệnh nhân không có khả năng giải quyết các

vấn đề giữa người với người, gia đình, nghề nghiệp và mô tả một cách

lôgíc làm thế nào họ có thể giải quyết vấn đề Rối loạn chởc năng diều

hành có thể thể hiện qua những thay đổi thói quen từ lâu hay hoạt động

vệ sinh cá nhân Khai thác kỹ bệnh sử là nguồn thông tin quan trọng nhất

đẻ đánh giá chởc năng điều hành, nhưng cũng có thẻ đánh giá bằng cách