Ước tính chi phí hiệu quả của dienogest so với một số thuốc gnrh a trong điều trị lạc nội mạc tử cung

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG TIẾN ĐẠT ƯỚC TÍNH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA DIENOGEST SO VỚI MỘT SỐ THUỐC GNRH-A TRONG ĐIỀU TRỊ LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG TIẾN ĐẠT

ƯỚC TÍNH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA

DIENOGEST SO VỚI MỘT SỐ THUỐC GNRH-A TRONG ĐIỀU TRỊ

LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

BỘ Y TẾ

HÀ NỘI - 2020

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và tri ân sâu sắc nhất tới ThS

Lê Thu Thủy hiện là Giảng viên Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược, trường Đại học Dược

Hà Nội Cô đã truyền đạt những kiến thức quý báu, tận tâm chỉ bảo, giúp đỡ và động viên trong suốt thời gian thực hiện đề tài này

Tôi xin chân thành cảm ơn GS TS Nguyễn Thanh Bình, Hiệu trưởng trường đại

học Dược Hà Nội, PGS TS Nguyễn Thị Song Hà, PGS TS Nguyễn Thị Thanh Hương,

TS Đỗ Xuân Thắng cùng các Các thầy cô giáo trong bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược,

Trường Đại học Dược Hà Nội, đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi trong suốt quá trình thực hiện công trình nghiên cứu đầu tiên này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sâu sắc ThS Nguyễn Phương Chi và NCS Kiều

Thị Tuyết Mai đã truyền đạt kiến thức, quan tâm tư vấn và nhiệt tình giúp đỡ tôi từ những

ngày đầu thực hiện đề tài đến nay

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban Giám Hiệu và toàn thể các thầy cô giáo

trong trường đã truyền đạt kiến thức và dìu dắt tôi trong suốt 5 năm học tại trường

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những người luôn

cổ vũ, động viên, quan tâm, chia sẻ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện

đề tài

Hà Nội, ngày 20 tháng 6 năm 2020

Sinh viên

Dương Tiến Đạt

MỤC LỤC DANH SÁCH KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT II DANH MỤC CÁC BẢNG III DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ III

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Lạc nội mạc tử cung 2

1.1.1 Định nghĩa 2

1.1.2 Phân loại 2

1.1.3 Chẩn đoán 2

1.2 Điều trị lạc nội mạc tử cung 3

1.2.1 Nguyên tắc và mục tiêu điều trị 3

1.2.2 Điều trị lạc nội mạc tử cung và đau 4

1.3 Đặc điểm dịch tễ và gánh nặng bệnh tật của lạc nội mạc tử cung 7

1.3.1 Đặc điểm dịch tễ 8

1.3.2 Gánh nặng bệnh tật của lạc nội mạc tử cung 8

1.3.3 Ảnh hưởng của lạc nội mạc tử cung đến chất lượng cuộc sống 10

1.4 Đánh giá các phương pháp điều trị lạc nội mạc tử cung từ các nghiên cứu kinh tế y tế 10

1.4.1 Nghiên cứu kinh tế y tế và phương pháp mô hình hóa 10

1.4.2 Các nghiên cứu kinh tế y tế về lạc nội mạc tử cung 12

1.5 Tính cấp thiết của đề tài 14

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1 Đối tượng nghiên cứu 15

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu: 15

2.3 Thiết kế nghiên cứu 15

2.3.1 Đặc điểm nghiên cứu 15

2.3.2 Mô hình nghiên cứu 15

2.3.3 Nguồn dữ liệu 17

2.3.4 Tham số đầu vào 18

2.3.5 Ước tính và phiên giải kết quả 22

2.3.6 Phân tích độ nhạy một chiều 22

2.3.7 Phân tích độ nhạy xác suất 23

2.3.8 Phân tích tình huống (Scenario analysis) 23

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25

3.1 Kết quả 25

3.1.1 Chi phí – hiệu quả của các thuốc trong điều trị đau bụng kinh 25

3.1.2 Chi phí – hiệu quả của các thuốc trong điều trị đau vùng chậu 29

3.2 Bàn luận 35

3.2.1 Hiệu quả và an toàn của dienogest và một số thuốc GnRH-a 35

3.2.2 Bàn luận về kết quả chi phí - hiệu quả 35

3.2.3 Ưu điểm và nhược điểm của mô hình 37

3.2.4 Ưu điểm và nhược điểm của nghiên cứu 38

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH SÁCH KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

LNMTC Adenomyosis/Endometriosis Lạc nội mạc tử cung

GnRH-a Gonadotrophin releasing hormone

Tỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả

NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory

drugs

Các thuốc chống viêm không streroid

PSA Probability sensitivity analysis Độ nhạy xác suất

QALY Quality Adjusted Life Year Số năm sống điều chỉnh theo chất

lượng cuộc sống RCT Randomized controlled trial Thử nghiệm lâm sàng đối chứng

ngẫu nhiên WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Các nghiên cứu kinh tế y tế về lạc nội mạc tử cung 13

Bảng 2.1 Tham số về dịch tễ sử dụng trong mô hình 18

Bảng 2.2 Tham số lâm sàng sử dụng trong mô hình 19

Bảng 2.3 Tham số về chi phí sử dụng trong nghiên cứu 21

Bảng 2.4 Tham số và khoảng giá trị trong phân tích độ nhạy một chiều 22

Bảng 3.1 Chi phí - hiệu quả của dienogest và leuprorelin trong điều trị 25

Bảng 3.2 Chi phí - hiệu quả của dienogest và triptorelin trong điều trị 25

Bảng 3.3 Phân tích tình huống giữa dienogest và leuprorelin trong điều trị 26

Bảng 3.4 Phân tích tình huống giữa dienogest và triptorelin trong điều trị 27

Bảng 3.5 Chi phí - hiệu quả của dienogest và leuprorelin trong điều trị 30

Bảng 3.6 Chi phí - hiệu quả của dienogest và GnRH-a khác trong điều trị 30

Bảng 3.7 Phân tích tình huống giữa dienogest và leuprorelin trong điều trị 31

Bảng 3.8 Phân tích tình huống giữa dienogest và các GnRH-a khác trong điều trị đau vùng chậu 32

Hình 1.1 Quy trình lâm sàng điều trị lạc nội mạc tử cung và đau 4

Hình 1.2 Nguồn dữ liệu trong phân tích mô hình 12

Hình 2.1 Lựa chọn loại mô hình theo Barton 16

Hình 2.2 Mô hình Markov được sử dụng trong nghiên cứu 16

Hình 3.1 Các tham số ảnh hưởng đến ICER của dienogest so với GnRH-a trong điều trị đau bụng kinh 28

Hình 3.2 Xác suất đạt chi phí - hiệu quả của các thuốc trong điều trị đau bụng kinh ở các ngưỡng chi trả 29

Hình 3.3 Các tham số ảnh hưởng đến ICER của dienogest so với GnRH-a trong điều trị đau bụng kinh 33

Hình 3.4 Xác suất đạt chi phí - hiệu quả của các thuốc trong điều trị đau bụng kinh ở các ngưỡng chi trả 34

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là một bệnh phụ khoa mạn tính, có sự hiện diện của mô giống mô tuyến ở nội mạc tử cung và mô đệm tùy hành nằm ngoài buồng tử cung Tỷ lệ mắc bệnh là 10% phụ nữ ở độ tuổi sinh sản [2] và 2% dân số ở mọi lứa tuổi [1] Các triệu chứng phổ biến LNMTC là đau bụng kinh, đau vùng chậu và vô sinh

Gánh nặng kinh tế của LNMTC, chủ yếu do đau làm giảm năng suất lao động, tương đương hoặc cao hơn gánh nặng bệnh mạn tính khác như bệnh tim mạch và đái tháo đường [33] Tổng chi phí trung bình mỗi năm cho một người phụ nữ bị LNMTC

là khoảng 10,000 EUR [24], [33] Với xu hướng bệnh ngày càng phổ biến, nhu cầu chi trả ngày càng tăng nhưng quỹ bảo hiểm có hạn, rất cần thiết phải có chính sách lựa chọn danh mục chi trả hợp lí, khách quan và khoa học, hướng nguồn tiền vào thuốc/dịch vụ y tế có ưu thế về chi phí – hiệu quả

Hiện nay, tại Việt Nam bảo hiểm y tế (BHYT) chi trả cho bốn thuốc điều trị LNMTC là leuprorelin, triptorelin, goserelin (thuốc nhóm GnRH-a) và danazol Tuy nhiên, do nhiều tác dụng không mong muốn, danazol hiện không được ưu tiên sử dụng trong thực hành lâm sàng [2] Dienogest là một thuốc thuộc nhóm progestin, mới được cấp phép lưu hành ở Việt Nam vào năm 2017 dưới tên biệt dược là Visanne và được ghi nhận có hiệu quả điều trị không thua kém so với các thuốc nhóm GnRH-a [4], [5] Chi phí điều trị trung bình mỗi tháng của các thuốc GnRH-a gấp đôi so với dienogest (từ 2,5 – 2,7 triệu VNĐ so với 1,26 triệu VNĐ) Ngoài ra, dienogest sử dụng theo đường uống nên bệnh nhân có thể dừng thuốc khi gặp phải tác dụng không mong muốn nghiêm trọng so với tiêm 1 tháng hoặc 3 tháng/lần của các thuốc trong nhóm GnRH-a Vì vậy, để đánh giá lợi ích của việc sử dụng thuốc mới dienogest so với một

số thuốc GnRH-a, nghiên cứu này được thực hiện với hai mục tiêu:

1 Ước tính chi phí - hiệu quả của dienogest so với leuprorelin, triptorelin, goserelin trong điều trị đau bụng kinh do LNMTC ở phụ nữ Việt Nam từ quan điểm của cơ quan bảo hiểm (healthcare payer perspective)

2 Ước tính chi phí - hiệu quả của dienogest so với leuprorelin, triptorelin, goserelin trong điều trị đau vùng chậu do LNMTC ở phụ nữ Việt Nam từ quan điểm của cơ quan bảo hiểm (healthcare payer perspective)

2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Lạc nội mạc tử cung

1.1.1 Định nghĩa

Lạc nội mạc tử cung là bệnh lý phụ khoa mạn tính, phức tạp, dễ tái phát, trong

đó có sự hiện diện của mô giống mô tuyến ở nội mạc tử cung và mô đệm tùy hành nằm ngoài buồng tử cung Sự hiện diện mô lạc chỗ này thúc đẩy sự hình thành các phản ứng viêm mạn tính và là bệnh lí phụ thuộc estrogen [2]

+ Lạc nội mạc trong cơ tử cung khu trú (ít phổ biến)

+ Lạc nội mạc trong cơ tử cung nang (hiếm gặp)

 Lạc nội mạc ngoài cơ tử cung (endometriosis) bao gồm:

+ LNMTC ở buồng trứng

+ LNMTC ở phúc mạc

+ LNMTC sâu (ở vách âm đạo trực tràng, ở tạng đường tiêu hóa)

Ngoài ra, LNMTC có thể được phân loại dựa trên một hệ thống điểm, thành một trong bốn giai đoạn tiến triển tùy thuộc vào vị trí, mức độ và độ sâu của LNMTC khu trú; sự hiện diện và mức độ nghiêm trọng của chất kết dính; và sự hiện diện và kích thước của nội mạc tử cung buồng trứng [7] Bốn giai đoạn bao gồm:

 Giai đoạn I - rất nhỏ

 Giai đoạn II - nhẹ

 Giai đoạn III - trung bình

 Giai đoạn IV - nghiêm trọng

1.1.3 Chẩn đoán

1.1.3.1 Lâm sàng

Đau là dấu hiệu hay gặp nhất, bao gồm tất cả đau tiểu khung (phúc mạc, buồng trứng, vòi trứng) có tính chất chu kì và nặng lên khi có kinh Đau bụng kinh nguyên phát xảy ra trong những năm đầu kinh nguyệt, có xu hướng cải thiện theo tuổi tác và

3

thường không liên quan đến LNMTC Đau bụng kinh thứ phát xảy ra sau những năm đầu kinh nguyệt và có thể tiếp tục xấu đi theo tuổi tác Đây có thể là một dấu hiệu cảnh báo của LNMTC, mặc dù nhiều phụ nữ bị đau bụng kinh không bị LNMTC Ngoài ra, LNMTC có thể gây đau trong hoặc sau khi giao hợp [7]

Có nhiều bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa LNMTC và vô sinh, 50% bệnh nhân vô sinh bị LNMTC Bệnh nhân vô sinh bị LNMTC nhẹ không được điều trị

tự thụ thai với tỷ lệ 2% đến 4,5% mỗi tháng, so với tỷ lệ sinh hàng tháng từ 15% đến 20% ở các cặp vợ chồng bình thường Phụ nữ vô sinh bị LNMTC vừa và nặng có tỷ lệ mang thai hàng tháng dưới 2% [7] Vì những lý do này, điều trị nội khoa kết hợp thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) thường được khuyên dùng cho những phụ nữ bị LNMTC không thành công trong nỗ lực mang thai Mặc dù LNMTC có liên quan đến vô sinh, nhưng không phải tất cả phụ nữ bị LNMTC đều vô sinh [7]

Ngoài ra, còn có các triệu chứng không liên quan đến phụ khoa (như đại tiện đau, tiểu tiện đau, tiểu ra máu…) hoặc các khối LNMTC chèn ép trực tràng hoặc bàng quang gây tiểu khó, tiểu lắt nhắt, táo bón [2]

1.1.3.2 Cận lâm sàng

 Siêu âm

Siêu âm ngả âm đạo là lựa chọn đầu tiên để chẩn đoán với LNMTC vùng chậu; phụ nữ chưa giao hợp: sử dụng siêu âm ngả trực tràng để chẩn đoán Siêu âm dễ làm,

có thể theo dõi kết quả điều trị LNMTC tại buồng trứng hoặc tử cung Tuy nhiên, siêu

âm không đặc trưng, không thể chẩn đoán chắc chắn

 Nội soi ổ bụng

Nội soi ổ bụng là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán LNMTC Ngày nay, nội soi được chỉ định rộng rãi để chẩn đoán và điều trị LNMTC Hình thái tổn thương LNMTC qua nội soi có thể xác định theo vị trí, mức độ tổn thương [1], [30]

Ngoài ra, có thể thực hiện cộng hưởng từ và/ hoặc dấu ấn sinh học CA125 trong một số trường hợp cần thiết

1.2 Điều trị lạc nội mạc tử cung

1.2.1 Nguyên tắc và mục tiêu điều trị

Đối với LNMTC, cần cá thể hóa điều trị nhằm hướng đến lợi ích bệnh nhân, không hướng đến mục tiêu loại bỏ tổn thương Tối ưu hóa điều trị nội khoa và tránh các phẫu thuật lặp đi lặp lại

4

Mục tiêu điều trị chính là giảm đau, giảm tiến triển và giảm tái phát bệnh Xác định bệnh nhân cần phẫu thuật, lựa chọn thời điểm phù hợp nhất và có kế hoạch điều trị, theo dõi sau phẫu thuật Ngoài ra, điều trị còn nhằm tăng khả năng có thai và cải thiện chất lượng cuộc sống [2]

1.2.2 Điều trị lạc nội mạc tử cung và đau

Hình 1.1 Quy trình lâm sàng điều trị lạc nội mạc tử cung và đau

Đối với bệnh nhân có triệu chứng nhẹ, thay đổi lối sống có thể giúp cải thiện tình trạng đau Nhóm thuốc điều trị đầu tay cho đau do LNMTC bao gồm NSAIDs, thuốc tránh thai kết hợp hoặc kết hợp cả hai loại thuốc [23] NSAIDs có chỉ có tác dụng làm giảm triệu chứng đau mà không làm giảm tổn thương do LNMTC gây ra Thuốc tránh thai tuy được khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị LNMTC nhưng lại không được phê duyệt điều trị LNMTC do thiếu bằng chứng từ các nghiên cứu RCT

1.2.2.1 Progestin, kháng progestin, danazol

Đây là một trong các lựa chọn giảm đau do LNMTC, tuỳ đặc điểm từng bệnh nhân có thể lựa chọn các thuốc thuộc nhóm progestin khác nhau (dienogest, norethisteron acetat) hoặc kháng progestin (gestrinon) Progestin thường rẻ hơn so với các loại thuốc khác và có thể được kê toa dưới dạng thuốc viên, thuốc tiêm hoặc dụng

5

cụ tránh thai trong tử cung có chứa levonorgestrel

Danazol là một loại thuốc tương tự như nội tiết tố nam, cũng có hiệu quả cao trong việc giảm đau do LNMTC Các tác dụng phụ thường gặp có thể bao gồm giữ nước, mụn trứng cá, chảy máu âm đạo bất thường, chuột rút cơ bắp và giảm kích thước vú Tác dụng phụ không phổ biến nhưng không thể hồi phục bao gồm làm thay đổi giọng nói và có thể gây quái thai Danazol hiện không thường được sử dụng để điều trị LNMTC vì các thuốc như thuốc GnRH-a có hiệu quả tương đương và có ít tác dụng phụ hơn danazol [7]

Dienogest là thuốc điều trị LNMTC thuộc nhóm progestin được sử dụng theo

đường uống Dienogest tác động trên nội mạc tử cung bằng cách giảm sản xuất estradiol nội sinh và do đó ức chế tác dụng sinh dưỡng của estradiol trên nội mạc tử cung cả ở vị trí bình thường và lạc chỗ Khi được dùng liên tục, dienogest tạo ra một môi trường nội tiết giảm estrogen, tăng progesterone gây phản ứng mảng rụng ban đầu của mô nội mạc tử cung, tiếp theo là teo những tổn thương nội mạc Các đặc tính bổ sung, như các tác dụng trên miễn dịch và chống tạo mạch, dường như góp phần vào tác dụng ức chế của dienogest trên sự nhân lên của tế bào [47] Hiện nay, chi phí điều trị 1 tháng sử dụng dienogest (Visanne) là khoảng 1,26 triệu VNĐ

Hiệu quả vượt trội của dienogest so với giả dược về tác dụng giảm đau vùng chậu có liên quan đến LNMTC (EAPP) và giảm đau có ý nghĩa lâm sàng so với trước điều trị đã được chứng minh trong một nghiên cứu kéo dài 3 tháng bao gồm 102 bệnh nhân dựa trên giảm điểm đau trên thang VAS (0 - 100mm) Ba nghiên cứu khác bao gồm tổng cộng 252 bệnh nhân dùng một liều hàng ngày 2 mg dienogest đã chứng minh giảm đáng kể các tổn thương LNMTC sau 6 tháng điều trị [47]

Các tác dụng không mong muốn phổ biến hơn trong những tháng đầu tiên sau khi bắt đầu uống và giảm dần theo thời gian điều trị Tác dụng không mong muốn được báo cáo thường xuyên nhất là nhức đầu, khó chịu ở vú, tâm trạng chán nản và mụn trứng cá, chảy máu sinh dục [47]

1.2.2.2 Thuốc đồng vận GnRH (GnRH-a)

Thuốc đồng vận GnRH (như triptorelin, leuprorelin, goserelin…), có và không

có liệu pháp bổ sung (add - back), có hiệu quả trong việc giảm đau do LNMTC, bằng cách giảm nồng độ estradiol trong huyết thanh tới mức tương tự như ở người sau mạn kinh trong vòng 3 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc, do thoái triển các mô LNMTC

6

Tác dụng phụ hay gặp là giảm mật độ xương và các triệu chứng vận mạch như bốc hỏa, khô âm đạo và mất ngủ Giảm mật độ xương được ước tính khoảng 4% đến 6% sau 6 tháng điều trị bằng GnRH-a, nhưng sự mất mát này có thể phục hồi khi ngừng thuốc [23] Giảm mật độ xương sẽ tiến triển khi việc sử dụng thuốc được kéo dài hơn 6 tháng, và không biết liệu có thể đảo ngược được sau khi điều trị lâu hơn không Điều trị bổ sung bằng estrogen, proestin hoặc bisphosphonates đã được nghiên cứu như một cách để điều trị các triệu chứng vận mạch và ngăn ngừa giảm mật độ xương trong khi vẫn duy trì hiệu quả của thuốc Cơ chế của việc sử dụng các chất bổ trợ dựa trên ý tưởng rằng mức độ estrogen cần thiết để ngăn ngừa thuốc GnRH-a gây tác dụng phụ thấp hơn mức estrogen cho phép phát triển cấy ghép nội mạc tử cung [23] Chưa có dữ liệu về hiệu quả và tính an toàn khi sử dụng GnRH-a để giảm đau khi

sử dụng trên 6 tháng, cần cân nhắc lợi ích và nguy cơ khi sử dụng kéo dài trên 6 tháng Liệu pháp bổ trợ (add - back) nên được phối hợp ngay khi bắt đầu điều trị GnRH-a Bổ sung canxi và tập thể dục cũng được khuyến nghị để giảm mật độ xương [17] Cần thận trọng khi chỉ định điều trị cho phụ nữ trẻ và tuổi vị thành niên vì ở những đối tượng này chưa được đạt đến mật độ xương tối đa

Triptorelin được sử dụng theo đường tiêm bắp còn goserelin và leuprorelin

được sử dụng theo đường tiêm dưới da Triptorelin làm thoái triển các mô nội mạc tử cung lạc chỗ Khi bắt đầu điều trị, các triệu chứng của LNMTC bao gồm đau vùng chậu, thống kinh có thể trầm trọng hơn với tần suất rất thường gặp (> 10%) do tăng thoáng qua nồng độ estradiol trong huyết tương Những triệu chứng này là thoáng qua

và thường biến mất trong 1-2 tuần Do tác dụng không mong muốn trên mật độ xương, leuprorelin không nên điều trị kéo dài quá 6 tháng và không khuyến cáo điều trị đợt 2 bằng các GnRH-a khác [46] Chi phí điều trị mỗi tháng bằng triptorelin (Diphereline)

là khoảng 2,56 triệu VNĐ

Goserelin làm giảm triệu chứng của LNMTC bao gồm cảm giác đau, giảm kích

thước và số lượng các sang thương nội mạc tử cung lạc chỗ [48] Các nghiên cứu cho thấy, sử dụng kết hợp liệu pháp hormon (estrogen và / hoặc proestin) vào goserelin có thể làm giảm sự xuất hiện các triệu chứng vận mạch, khô âm đạo và giảm sự mất mật

độ xương mà không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của goserelin Nếu bệnh nhân mang thai trong khi sử dụng goserelin, nên ngừng thuốc lại do goserelin có thể gây sảy thai Thời gian dùng thuốc được khuyến cáo là 6 tháng Nếu các triệu chứng tái phát

7

và muốn điều trị thêm bằng goserelin, nên xem xét theo dõi mật độ khoáng xương trước khi quyết định [49] Chi phí điều trị mỗi tháng bằng goserelin (Zoladex) là khoảng 2,57 triệu VNĐ

Leuprorelin được chỉ định để điều trị giảm các tổn thương nội mạc tử cung và

giảm đau các triệu chứng của LNMTC: đau bụng kinh, đau vùng chậu Leuprelin được khuyến cáo nên kết hợp với norethindron acetat (5 mg mỗi ngày) để kiểm soát LNMTC ngay từ đầu và khi các triệu chứng tái phát Nhiều nghiên cứu lâm sàng chứng minh rằng kết hợp liệu pháp hormon (norethindron acetat 5 mg mỗi ngày) và bổ sung canxi có hiệu quả trong việc giảm đáng kể sự mất mật độ xương xảy ra khi điều trị leuprorelin mà không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị Leuprorelin không được khuyến cáo sử dụng quá 6 tháng do có thể làm trầm trọng hơn tình trạng giảm mật độ xương [50] Chi phí điều trị mỗi tháng bằng leuprorelin (Lucrin) là khoảng 2,7 triệu VNĐ

1.2.2.3 Phẫu thuật giảm đau

Bệnh nhân chỉ được chỉ định phẫu thuật khi thất bại với tất cả các điều trị nội khoa hoặc LNMTC có kèm theo bệnh lý hoặc tình trạng đi kèm khác cần can thiệp phẫu thuật Hiệu quả điều trị giảm đau là như nhau khi mổ mở hay nội soi ổ bụng, tuy nhiên nội soi ưu tiên lựa chọn vì là phẫu thuật ít xâm lấn, ít đau sau mổ, hồi phục nhanh, nằm viện ngắn ngày, có tính thẩm mỹ Nội soi còn giúp kiểm tra được kết quả điều trị thời gian sau Phẫu thuật ổ bụng chỉ áp dụng cho trường hợp dính nhiều, u to, biến chứng nhiều không xử lí được qua nội soi [2]

Phụ nữ không còn mong muốn sinh sản trong tương lai, không đáp ứng với các điều trị bảo tồn, có thể cân nhắc cắt tử cung; cắt các tổn thương LNMTC đại thể [2], [7]

Sau phẫu thuật, điều trị nội khoa để dự phòng tái phát bệnh hoặc tái phát đau do LNMTC là cần thiết vì 40% đến 80% phụ nữ trải qua các triệu chứng đau tái phát trong vòng 2 năm phẫu thuật Nếu ngừng thuốc, các triệu chứng tái phát xảy ra trong vòng 5 đến 10 năm ở hơn 50% phụ nữ [7] Các biện pháp để dự phòng gồm có đặt dụng cụ tử cung có nội tiết levonorgestrel, hoặc dienogest, hoặc thuốc tránh thai kết hợp ít nhất 18-24 tháng sau phẫu thuật điều trị đau Chọn lựa điều trị tuỳ thuộc nguyện vọng bệnh nhân, chi phí điều trị, khả năng sẵn có và tác dụng phụ

1.3 Đặc điểm dịch tễ và gánh nặng bệnh tật của lạc nội mạc tử cung

8

1.3.1 Đặc điểm dịch tễ

LNMTC được biết đến là một trong những bệnh phụ khoa lành tính phổ biến nhất ở phụ nữ tiền mãn kinh với tần suất mắc bệnh ước tính khoảng 10% phụ nữ độ tuổi sinh sản và 2% dân số ở mọi lứa tuổi bị LNMTC Tại Việt Nam và Nhật, một số nghiên cứu mới đây cho thấy tỉ lệ mắc bệnh khá cao [10] Trong số bệnh nhân LNMTC có khoảng 40 - 82% phụ nữ bị đau vùng chậu mạn tính, 50% phụ nữ LNMTC

bị ảnh hưởng gây hiếm muộn, vô sinh [2] Các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy phụ

nữ bị LNMTC có thể tăng nguy cơ ung thư buồng trứng biểu mô [26]

Tỷ lệ mắc bệnh LNMTC được chẩn đoán bằng triệu chứng ở thanh thiếu niên bị đau vùng chậu dao động từ 25% đến 100%, với trung bình 49% trong số thanh thiếu niên bị đau vùng chậu mạn tính và 75% ở thanh thiếu niên không đáp ứng với điều trị

y tế [22] Một nghiên cứu khác lại cho thấy LNMTC lại được ghi nhận ở thanh thiếu niên sau nhiều năm đau bụng kinh Trong số thanh thiếu niên bị đau bụng kinh nghiêm trọng, tỷ lệ mắc LNMTC xấp xỉ 50% và có thể lên tới 70% ở những người thăm khám

y tế thường xuyên [11], [25] Mặt khác, hai nghiên cứu của Leibson 2004 [27] và Missmer 2004 [29] cho thấy tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở độ tuổi từ 25 – 34, trong đó nghiên cứu của Missmer ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh giảm sau 44 tuổi Nghiên cứu của Matalliotakis năm 2017 [28] trên 845 bệnh nhân LNMTC trên 21 tuổi cho thấy tuổi của bệnh nhân được chẩn đoán LNMTC trung bình là 33 tuổi

1.3.2 Gánh nặng bệnh tật của lạc nội mạc tử cung

LNMTC tương tự như khối u ác tính ở một số khía cạnh: tăng trưởng tiến triển

và xâm lấn, tăng trưởng phụ thuộc estrogen, tái phát và có xu hướng di căn [18], [38] Các triệu chứng của LNMTC (khó thở, đau bụng kinh, đau vùng chậu) và vô sinh có thể không chỉ ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống mà còn tạo gánh nặng kinh tế trong

hệ thống y tế và tăng chi phí gián tiếp Các chuyên gia y tế điều trị bệnh LNMTC phải đối mặt với rất nhiều vấn đề trong chẩn đoán, điều trị và theo dõi bệnh nhân

LNMTC thường được chẩn đoán muộn Nghiên cứu ở Bỉ [24] cho thấy bệnh nhân được chẩn đoán trung bình 2 năm sau khi xuất hiện triệu chứng Trong nghiên cứu của Fuldeore 2016, 86,2% phụ nữ trải qua các triệu chứng trước khi chẩn đoán Khoảng 51,5% phụ nữ báo cáo chẩn đoán LNMTC được thực hiện bằng phương pháp phẫu thuật (nội soi ổ bụng, 82,1%; mổ nội soi, 22,1%; thủ tục phẫu thuật khác, 13,6%), trong khi 42,7% được chẩn đoán bằng phương pháp không phẫu thuật (theo

9

kinh nghiệm (25,8%) hoặc nghi ngờ bác sĩ (16,9%) Việc chậm trễ trong chẩn đoán có thể dẫn đến những hệ quả bất lợi cho điều trị [20]

Đối với chi phí y tế, nghiên cứu tại Canada năm 2019 cho thấy, trong 5 năm,

47021 phụ nữ đã nhập viện vì LNMTC, dẫn đến tổng chi phí bệnh viện là 147,79 triệu USD và chi phí cho mỗi ca bệnh là 3143 USD Lạc nội mạc trong tử cung chiếm 28,29% các trường hợp, LNMTC ở buồng trứng chiếm 27,44% và LNMTC khác chiếm 44,27% Chi phí cho lạc nội mạc trong tử cung là cao nhất (4017 USD), tiếp theo là LNMTC buồng trứng (3404 USD) và LNMTC khác (2422 USD) Cắt tử cung chiếm 29,57% trong các thủ tục phẫu thuật Chi phí phẫu thuật cắt tử cung là tốn kém nhất ở mức 4915 USD) cho mỗi trường hợp, tiếp theo là các ca phẫu thuật khác với

2405 USD) cho mỗi trường hợp và nhập viện không có thủ tục phẫu thuật ở mức 2101 USD cho mỗi trường hợp Chi phí bệnh viện liên quan đến LNMTC là khoảng 29,56 triệu USD mỗi năm Mặc dù nghiên cứu này tập trung cụ thể vào nhập viện và không tính chi phí ngoại trú hoặc chi phí gián tiếp, nhưng đã cho thấy gánh nặng kinh tế của căn bệnh này đối với xã hội Canada trong thời gian nghiên cứu [14]

Đau do LNMTC là yếu tố ảnh hưởng nhiều nhất đến giảm năng suất lao động

và cần được cải thiện để kiểm soát cơn đau ở phụ nữ bị đau vùng chậu [10] Gánh nặng kinh tế của LNMTC tương đương hoặc cao hơn các gánh nặng bệnh mạn tính khác như bệnh tim mạch và đái tháo đường Chi phí gián tiếp làm giảm năng suất lao động gấp đôi chi phí chăm sóc sức khỏe trực tiếp, cũng tương tự các bệnh mạn tính khác như viêm cột sống dính khớp và viêm khớp dạng thấp [33]

Chi phí gián tiếp gia tăng trung bình ước tính là 2132 USD cho mỗi bệnh nhân

trong 12 tháng sau khi được chẩn đoán Một nghiên cứu ở 10 quốc gia trên nhiều châu lục ước tính rằng LNMTC dẫn đến mất công việc tương đương 6,4 giờ/tuần do giảm năng suất lao động và 4,4 giờ/tuần do nghỉ làm Chi phí gián tiếp ước tính tại Hoa Kỳ khoảng 3200 USD/năm vì nghỉ làm do các triệu chứng LNMTC và khoảng 14800 USD theo giá trị chuyển đổi năm 2014 [34]

Một nghiên cứu đa trung tâm lớn trên khắp Châu Âu, Vương quốc Anh và Hoa

Kỳ cho thấy tổng chi phí cho mỗi người phụ nữ bị LNMTC mỗi năm là 9579 EUR với phần lớn chi phí (6298 EUR) là do vắng mặt tại nơi làm việc [33] Theo một nghiên cứu khác thì tổng chi phí hàng năm cho mỗi bệnh nhân tại Bỉ bị LNMTC là 9872 EUR, với chi phí giảm năng suất chiếm 75% tổng chi phí Trong đó, bệnh kèm theo

10

không có ảnh hưởng đáng kể đến chi phí liên quan đến LNMTC [24] Theo nghiên cứu của Armor năm 2019 trên phụ nữ ở Úc thì chi phí cho mỗi bệnh nhân bị LNMTC là 20,898 USD theo giá trị năm 2017 và tổng gánh nặng kinh tế mỗi năm với 10% dân số trong độ tuổi sinh sản là 6,5 tỷ USD Trong đó, năng suất bị mất chiếm 83,6% tổng chi phí ở phụ nữ bị LNMTC [10]

1.3.3 Ảnh hưởng của lạc nội mạc tử cung đến chất lượng cuộc sống

Theo nghiên cứu của Simoens năm 2012, phụ nữ có các triệu chứng liên quan đến LNMTC tạo ra trung bình 0,809 năm cuộc sống được điều chỉnh chất lượng Điều này thể hiện sự giảm chất lượng cuộc sống 19% khi so sánh với một người có trạng thái sức khỏe tốt nhất có thể Chỉ có 24% phụ nữ tạo ra tuổi thọ được điều chỉnh theo chất lượng là 1,0, cho thấy 24% phụ nữ bị LNMTC trong nghiên cứu có chất lượng cuộc sống tương đương với một người có trạng thái sức khỏe tốt nhất có thể Bệnh nhân cho thấy gặp các vấn đề về đau/khó chịu, lo lắng/trầm cảm và hoạt động thông thường [33]

Nghiên cứu khác của Klein năm 2014 cho kết quả phụ nữ có các triệu chứng liên quan đến LNMTC tạo ra trung bình là 0,82 QALY trong khoảng thời gian 1 năm Chỉ 33% phụ nữ tạo ra 1 QALY, tương ứng với trạng thái sức khỏe tốt nhất có thể, trong khi 67% phụ nữ cho thấy giảm chất lượng cuộc sống do các triệu chứng liên quan đến LNMTC Trong đó, 51% phụ nữ đã báo cáo các vấn đề (tức là điểm số 2 hoặc 3) bị đau/khó chịu, 28% cảm thấy lo lắng/ rầm cảm, 27% gặp vấn đề về các hoạt động thông thường, 9% gặp vấn đề về khả năng di chuyển và 1% báo cáo vấn đề về tự chăm sóc [24] Trong các nghiên cứu khác cũng cho thấy LNMTC làm suy giảm chất lượng cuộc sống, đặc biệt trong đau đớn, hoạt động tâm lý và xã hội [19], [31]

1.4 Đánh giá các phương pháp điều trị lạc nội mạc tử cung từ các nghiên cứu kinh tế y tế

1.4.1 Nghiên cứu kinh tế y tế và phương pháp mô hình hóa

Kinh tế dược cung cấp các công cụ để trợ giúp các nhà hoạch định chính sách

có thể ra quyết định quản lý về chi trả cho thuốc Các thuốc được so sánh với nhau trên hai khía cạnh chi phí và đầu ra Trong đó, đầu ra có thể được đo lường bằng các hiệu quả về lâm sàng, kinh tế, hoặc nhân văn

Về mặt kinh tế học, chi phí là giá trị của các nguồn lực bị mất đi hoặc được sử dụng để tạo ra một loại hàng hóa, dịch vụ nào đó; hay chi phí được tính toán để ước

ICER =

=

(Trong đó: C1, C2 là chi phí sử dụng thuốc 1 và 2; E1, E2: hiệu quả điều trị của thuốc

1 và 2)

Tỷ số chi phí – hiệu quả gia tăng (chỉ số ICER) có ý nghĩa là số tiền cần chi thêm cho một đơn vị hiệu quả gia tăng Chỉ số này cho biết chi phí phí tăng thêm (hoặc được tiết kiệm) để làm tăng lên (hoặc chấp nhận giảm đi) một đơn vị hiệu quả

Mô hình là việc mô tả thực tế bằng khung cấu trúc một cách đơn giản hóa Kỹ thuật đánh giá kinh tế dựa trên mô hình thường được sử dụng như là một sự thay thế nhằm khắc phục những nhược điểm cho các phân tích kinh tế dược dựa trên thử nghiệm lâm sàng như: không thu được đầy đủ các dữ liệu mong muốn trong khi nghiên cứu kinh tế dược cần bao quát tất cả các chi phí và hiệu quả; các thử nghiệm lâm sàng thường chỉ so sánh hai lựa chọn trong khi thực tế yêu cầu so sánh tất cả các phương pháp điều trị có liên quan; thời gian nghiên cứu có thể không đủ dài và có thể không đầy đủ để xác định chi phí - hiệu quả dài hạn, đặc biệt là bệnh mạn tính

12

Hình 1.2 Nguồn dữ liệu trong phân tích mô hình

Vì vậy, trong nhiều trường hợp, nhà nghiên cứu cần tổng hợp dữ liệu từ nhiều

nguồn dữ liệu khác nhau (Hình 1.2 [3]), từ nhiều nghiên cứu khác nhau, có thể bao

gồm nhiều thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu thuần tập, các khảo sát… thậm chí là giả định để có dữ liệu hoàn chỉnh trong tính toán chi phí – hiệu quả

1.4.2 Các nghiên cứu kinh tế y tế về lạc nội mạc tử cung

Mặc dù LNMTC là một bệnh mạn tính khá phổ biến ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản với gánh nặng kinh tế lớn nhưng số lượng các nghiên cứu đánh giá chi phí - hiệu

quả của các chiến lược điều trị còn hạn chế Bảng 1.1 khái quát một số nghiên cứu chi

phí – hiệu quả của các thuốc điều trị LNMTC

Số liệu dịch tễ

Tỷ lệ các biến

cố (bệnh, tử

vong tương ứng

Hiệu quả của can thiệp

Nguy cơ tương đối (relative risk)/tỷ số nguy cơ (risk rato đối với từng can thiệp

Chi phí

Chi phí sử dụng thuốc Chi phí chẩn đoán, nằm viện, điều trị khác Chi phí phi y tế Chi phí gián tiếp khác (ăn,

ở, đi lại )

Hiệu quả/thỏa dụng

Các chỉ số lâm sàng

Số năm sống có chất lượng điều chỉnh (QALYs) cho mỗi tình trạng bệnh

Mô hình

Chi phí và hiệu quả với từng can thiệp

Chiến lƣợc điều trị

2 Không điều trị nội tiết tố (chỉ sử dụng thuốc giảm đau)

Sử dụng mô hình Markov với 5 trạng thái dịch chuyển là:

không đau, đau nhẹ, đau vừa, đau nặng và

tử vong do mọi nguyên nhân

Thuốc tránh thai đường uống chiếm ưu thế so với không điều trị

1, phẫu thuật lần 2, cắt

bỏ tử cung)

Elagolix có hiệu quả về chi phí so với leuprolid acetat trong điều trị đau LNMTC từ trung bình đến nặng trong thời gian

2 Tự theo dõi điều trị

Mô hình Markov với năm trạng thái dịch chuyển gồm: đau bụng kinh, LNMTC giai đoạn I/II, LNMTC giai đoạn III/IV, chữa khỏi

và tử vong do nguyên nhân khác

Tư vấn bác sĩ sớm và can thiệp dựa trên hướng dẫn sẽ hiệu quả hơn so với tự chăm sóc trong việc ngăn ngừa LNMTC và/hoặc tiến triển bệnh cho bệnh nhân đau bụng kinh ở Nhật Bản

trải qua phẫu

thuật nội soi

3 Liệu pháp tránh thai đường uống

Mô hình Markov với 5 trạng thái: sức khỏe bình thường, sử dụng liệu pháp y tế sau khi bệnh tái phát, phẫu thuật sau khi bệnh tái phát, ung thư buồng trứng, tử vong

Điều trị bằng GnRH-a trong vòng 6 tháng có hiệu quả về chi phí để ngăn ngừa tái phát LNMTC

Sử dụng mô hình Markov với trạng thái:

liệu pháp điều trị đầu tiên, điều trị nội tiết tố, phẫu thuật

Không có liệu pháp điều trị nào đạt được chi phí - hiệu quả so với không điều trị để ngăn ngừa tái phát LNMTC

14

Theo hiểu biết của chúng tôi, các nghiên cứu kinh tế y tế về chiến lược điều trị LNMTC còn hạn chế và chưa có nghiên cứu nào so sánh chi phí - hiệu quả của dienogest với các chiến lược điều trị khác Các nghiên cứu trên đều sử dụng mô hình Markov để phân tích chi phí - hiệu quả Đặc điểm chung của các nghiên cứu trên là sử dụng nhiều giả định, ý kiến chuyên gia Điều đó phần nào cho thấy những nghiên cứu kinh tế y tế về các chiến lược điều trị LNMTC còn rất hạn chế

1.5 Tính cấp thiết của đề tài

LNMTC là một bệnh mạn tính khá phổ biến ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản với gánh nặng kinh tế tương đương hoặc cao hơn gánh nặng các bệnh mạn tính khác như bệnh tim mạch và đái tháo đường [33], nhưng lại chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá chi phí - hiệu quả của các liệu pháp điều trị

Thuốc tránh thai đường uống và NSAIDs được xem là lựa chọn đầu tay nhưng lại không có chỉ định điều trị LNMTC nên chỉ được sử dụng dưới dạng off-label Hiện nay, tại Việt Nam, BHYT chi trả cho 4 thuốc điều trị LNMTC gồm có: danazol, triptorelin, leuprorelin và goserelin Do các tác dụng phụ không hồi phục nên hiện nay, danazol thường không được ưu tiên sử dụng [2]

Dienogest là một thuốc mới được lưu hành ở Việt Nam (từ năm 2017) nhưng đã cho thấy hiệu quả điều trị tích cực, mà bằng chứng rõ ràng nhất là trong hướng dẫn điều trị LNMTC của Bộ Y tế nhấn mạnh vai trò của dienogest trong điều trị nội khoa bước 1 (ngang các chỉ định đầu tay là thuốc tránh thai đường uống và NSAIDs) và bước 2 (ngang với các GnRH-a) Ngoài ra, dienogest cũng có nhiều ưu điểm so với nhóm GnRH-a như chi phí hàng tháng thấp hơn, sử dụng theo đường uống nên thuận tiện hơn và có thể dừng thuốc nếu gặp tác dụng phụ nghiêm trọng Câu hỏi đặt ra là từ quan điểm chi trả y tế, diengoest có đạt chi phí - hiệu quả trong điều trị LNMTC so với GnRH-a hay không? Đây là minh chứng quan trọng cho việc lựa chọn thuốc vào danh mục BHYT vì dienogest hiện tại không thuộc danh mục được BHYT chi trả cho điều trị LNMTC

15

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là phụ nữ trong độ tuổi sinh sản mắc LNMTC có sử dụng một trong các thuốc nghiên cứu Các thuốc trong nghiên cứu được dùng 6 tháng với liều bao gồm: dienogest đường uống liều 2 mg/ngày; triptorelin 3,75 mg đường tiêm bắp, mỗi liều cách nhau 28 ngày; goserelin 3,6 mg đường tiêm dưới da, mỗi liều cách nhau 28 ngày; leuprorelin 3,75 mg đường tiêm dưới da, mỗi liều cách nhau 28 ngày

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu:

Thời gian nghiên cứu: từ tháng 10 năm 2019 đến tháng 6 năm 2020

Địa điểm nghiên cứu: bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược, Đại học Dược Hà Nội

2.3 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu ước tính chi phí - hiệu quả của dienogest so với triptorelin, leuprorelin, goserelin được thực hiện bằng phương pháp mô hình hóa

2.3.1 Đặc điểm nghiên cứu

Với đối tượng nghiên cứu đã trình bày ở trên, câu hỏi nghiên cứu được xác định là: “So sánh chi phí - hiệu quả của dienogest so với triptorelin, leuprorelin, goserelin trong điều trị đau do LNMTC”

Quan điểm nghiên cứu là quan điểm chi trả y tế Do đó, các chi phí được ước tính trong mô hình chỉ bao gồm chi phí y tế trực tiếp

Đầu ra của nghiên cứu là tổng chi phí, tổng số năm sống điều chỉnh chất lượng thu được (QALY Quality-adjusted life year) và ICER giữa các chiến lược điều trị

2.3.2 Mô hình nghiên cứu

2.3.2.1 Cơ sở lựa chọn mô hình

Mô hình được xây dựng dựa trên nguyên tắc:

1 Tham khảo lý thuyết về mô hình trong sách kinh tế Dược [3], trong đó có cấu trúc

mô hình của Barton (Hình 2.1)

2 Dựa trên đặc điểm sinh lý đau của bệnh LNMTC

3 Tham khảo các mô hình được sử dụng trên thế giới để đánh giá chi phí – hiệu quả liên quan đến bệnh LNMTC

Barton đề xuất cách lựa chọn mô hình như sau:

16

Hình 2.1 Lựa chọn loại mô hình theo Barton

Theo quy trình xác định cấu trúc mô hình Barton, LNMTC là một bệnh mạn tính, không lây nhiễm, đau có thể tái phát, không có nhiều trạng thái dịch chuyển nên cấu trúc là mô hình Markov Đồng thời, như đã đề cập ở trên, các mô hình chi phí – hiệu quả liên quan đến LNMTC được sử dụng trên thế giới đều sử dụng mô hình Markov [9], [21], [32], [41], [43] Do đó, nghiên cứu của chúng tôi cũng lựa chọn mô hình Markov để thực hiện

Hình 2.2 Mô hình Markov đƣợc sử dụng trong nghiên cứu

2.3.2.2 Cấu trúc mô hình

Đối với bệnh nhân LNMTC, hai trạng thái đau phổ biến nhất là đau bụng kinh

17

và đau vùng chậu Do đó, nghiên cứu này xây dựng 2 mô hình tương ứng với 2 trạng thái đau bụng kinh và đau vùng chậu Bệnh nhân điều trị bằng thuốc dienogest hoặc 1 trong 3 thuốc GnRH-a trong 6 tháng có thể khỏi đau hoặc không Theo hướng dẫn điều trị LNMTC, khi điều trị nội khoa không hiệu quả, có thể điều trị ngoại khoa Vì vậy, từ trạng thái đau sau khi dùng thuốc, trong chu kì tiếp theo, bệnh nhân có thể vẫn duy trì trạng thái đau hoặc sẽ chuyển sang trạng thái khỏi đau (tiến hành phẫu thuật) hoặc tử vong do mọi nguyên nhân Trạng thái khỏi đau (không đau) gồm tất cả bệnh nhân bị LNMTC mà không bị đau, trong chu kì tiếp theo, bệnh nhân có thể vẫn duy trì trạng thái không đau hoặc sẽ bị tái phát đau hoặc tử vong Trạng thái phẫu thuật gồm các bệnh nhân LNMTC bị đau lựa chọn phẫu thuật Chúng tôi giả định rằng sau phẫu thuật bệnh nhân có thể tử vong do phẫu thuật, tử vong do mọi nguyên nhân, hoặc khỏi đau trong chu kì đó Với chu kỳ tiếp theo, bệnh nhân đã phẫu thuật có thể bị tái phát đau hoặc ở trạng thái không đau, hoặc tử vong do mọi nguyên nhân

Tham khảo nghiên cứu chi phí - hiệu quả của leuprorelin [41] chúng tôi chọn mỗi chu kỳ trong mô hình Markov là 3 tháng Mô hình dự kiến được chạy trong vòng

2 năm

2.3.2.3 Các giả định của mô hình:

 Mô hình không đánh giá tác dụng của thuốc trên tình trạng vô sinh do LNMTC,

do các không có chỉ định để cải thiện khả năng sinh sản

 Người ta cho rằng LNMTC không đóng góp vào tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân

 Tác động của tác dụng phụ của thuốc lên chi phí không được xem xét trong mô hình này

 Sau khi điều trị bằng một trong bốn thuốc không hiệu quả, bệnh nhân có thể xem xét chuyển sang điều trị ngoại khoa

 Phẫu thuật làm giảm 100% tình trạng đau do LNMTC

2.3.3 Nguồn dữ liệu

Các tham số đầu vào của mô hình được dựa trên các số liệu từ tổng quan hệ thống (được thực hiện bởi nhóm tác giả), các nghiên cứu được công bố trong và ngoài nước, thông tin quy định trong các văn bản quy phạm pháp luật và/hoặc thông tin công khai trên website Các tham số đầu vào được tìm kiếm dựa trên cơ sở các dữ liệu sẵn

có tại Việt Nam và các số liệu tham khảo từ nguồn y văn dựa trên nguyên tắc:

18

1 Ưu tiên nhất các dữ liệu có sẵn tại Việt Nam

2 Trong trường hợp không có dữ liệu sẵn có tại Việt Nam, ưu tiên dữ liệu từ các nước tương đồng về mặt dịch tễ - kinh tế trong khu vực Đông Nam Á

3 Tham khảo dữ liệu có mức độ tin cậy cao trong tháp bằng chứng Ưu tiên các tham số thu thập từ phân tích meta, các tổng quan hệ thống, RCTs

Nghiên cứu của Strowitzki và cộng sự [35] so sánh trực tiếp trong điều trị đau bụng kinh và đau vùng chậu do LNMTC của dienogest và leuprorelin nên chúng tôi xây dựng mô hình dựa trên số liệu của chính nghiên cứu này Đối với so sánh dienogest với các thuốc GnRH-a khác, mô hình sẽ được xây dựng từ số liệu lấy từ các nghiên cứu lấy từ “Tổng quan hệ thống về hiệu quả và an toàn của dienogest và một số

thuốc GnRH-a trong điều trị LNMTC” do nhóm tác giả đồng thực hiện (Phụ lục 1)

Tuy nhiên, do không có số liệu tỷ lệ khỏi đau bụng kinh sau 6 tháng sử dụng goserelin nên chúng tôi không thể xây dựng mô hình so sánh chi phí – hiệu quả giữa dienogest

và goserelin trong điều trị đau bụng kinh do LNMTC

2.3.4 Tham số đầu vào

 Tham số về dịch tễ

Trong các nghiên cứu điều trị giảm đau LNMTC, độ tuổi trung bình của quần thể nghiên cứu chủ yếu là từ 30 – 35 tuổi [16], [35], [39], [40] Do đó, nghiên cứu của chúng tôi lấy tỷ lệ tử vong theo độ tuổi của phụ nữ trong khoảng từ 30 – 35 tuổi Cách

tính xác suất dịch chuyển được trình bày trong Phụ lục 2, trong đó số liệu đã được

hiệu chỉnh theo thời gian chạy một vòng của mô hình Markov là 3 tháng

Mô hình sử dụng tỷ lệ tử vong do phẫu thuật nội soi được lấy từ nghiên cứu của Chapron và cộng sự [13]

Bảng 2.1 Tham số về dịch tễ sử dụng trong mô hình STT Tham số Giá trị Phân phối TLTK

1 Tỷ lệ tử vong thô 0,00118 Triangular Phụ lục 2

2 Tỷ lệ tử vong do phẫu thuật

nội soi

0,00003 Uniform [13]

 Tham số về lâm sàng

Cách tính xác suất dịch chuyển được trình bày trong Phụ lục 2, trong đó số liệu

đã được hiệu chỉnh theo thời gian chạy một vòng của mô hình Markov là 3 tháng

19

Giá trị utility được ngoại suy từ giá trị SF-36 theo công bố của Ara và cộng sự

[8] Chi tiết cách tính được trình bày trong Phụ lục 3 Giá trị utility của bệnh nhân đau

bụng kinh và đau vùng chậu dựa trên công bố của Unsal năm 2010 [37] và Cagnacci năm 2019 [12] Do không có số liệu trực tiếp nên giá trị utility của bệnh nhân không đau bụng kinh sau khi sử dụng dienogest được tính bằng cách:

UĐBK-DNG = UĐBK + (UDNG – Ubase) Trong đó: UĐBK-DNG là giá trị utility của bệnh nhân không đau bụng kinh sau khi

sử dụng dienogest, UĐBK là giá trị utility của bệnh nhân bị đau bụng kinh, UDNG là giá trị utility của bệnh nhân bị LNMTC sử dụng dienogest sau 6 tháng, Ubase là giá trị utility ban đầu của nhóm bệnh nhân cho kết quả UDNG

Cách tính được áp dụng tương tự cho utility của bệnh nhân không đau bụng kinh sau khi sử dụng GnRH-a, sau phẫu thuật; utility của bệnh nhân không đau vùng chậu sau khi sử dụng dienogest, GnRH-a, sau phẫu thuật

Do không đủ dữ liệu và cùng thuộc nhóm GnRH-a nên giá trị utility của 2 thuốc còn lại sẽ được giả sử là giống nhau và được tính tương tự như trên dựa trên bài báo về chất lượng cuộc sống của bệnh nhân sử dụng leuprorelin [44]

Bảng 2.2 Tham số lâm sàng sử dụng trong mô hình STT Tham số Giá trị Phân phối TLTK

1 Phẫu thuật

Tỷ lệ phẫu thuật 0,04523 Triangular Phụ lục 2

Tỷ lệ tái phát đau bụng kinh sau phẫu

20

triptorelin

2.3 Tỷ lệ tái phát sau dùng thuốc

Tỷ lệ tái phát đau sau khi dùng

3.3 Tỷ lệ tái phát sau dùng thuốc

Tỷ lệ tái phát đau sau khi dùng

Utility của BN khỏi đau bụng kinh sau

6 tháng sử dụng dienogest

0,84 Uniform Phụ lục 3 Utility của BN khỏi đau bụng kinh sau 0,79 Uniform Phụ lục 3

Utility của BN khỏi đau vùng chậu sau

từ nguồn quỹ BHYT, được trình bày cụ thể trong Phụ lục 5

Tỷ lệ chiết khấu về chi phí và hiệu quả là 3% được áp dụng trong phân tích cơ bản và từ 0-6% trong phân tích độ nhạy theo hướng dẫn của WHO được áp dụng cho các đánh giá chi phí - hiệu quả Công thức:

Cn = ∑

QALYn = ∑

(Trong đó: ckC là tỷ lệ chiết khấu chi phí, ckU: tỷ lệ chiết khấu kết quả, QALY: năm sống điều chỉnh theo chất lượng cuộc sống)

Giá trị tỷ lệ chiết khấu cũng được hiệu chỉnh theo thời gian chạy một vòng của

mô hình Markov là 3 tháng và cách tính được trình bày trong Phụ lục 2

Bảng 2.3 Tham số về chi phí sử dụng trong nghiên cứu STT Tham số Giá trị Phân phối TLTK

1 Chi phí thuốc điều trị trong 6 tháng (triệu VNĐ)

2.3.5 Ước tính và phiên giải kết quả

Kết quả thu được là các tỷ số chi phí – hiệu quả gia tăng ICER Các ICER được

so sánh với ngưỡng chi trả theo khuyến cáo WHO [42] với GDP bình quân đầu người năm 2018 là 58,5 triệu VNĐ [51]

 Nếu ICER ≤ 3 × GDP/đầu người (175,5 triệu VNĐ), kết luận việc áp dụng phác

đồ trong quần thể đạt chi phí – hiệu quả

 Nếu ICER ≤ GDP/đầu người (58,5 triệu VNĐ), kết luận việc áp dụng phác đồ trong quần thể rất đạt chi phí – hiệu quả

 Nếu ICER ≥ 3 × GDP/đầu người (175,5 triệu VNĐ), kết luận việc áp dụng phác

đồ trong quần thể không đạt chi phí – hiệu quả

2.3.6 Phân tích độ nhạy một chiều

Do tham số đầu vào chủ yếu từ tổng quan các y văn, công bố trước đây nên nghiên cứu tiến hành phân tích độ nhạy một chiều để đánh giá tính không chắc chắn của tham số và xem xét ảnh hưởng đến kết quả ICER Các tham số được đưa vào phân

tích độ nhạy một chiều được trình bày trong Bảng 2.4 và 5 tham số có ảnh hưởng

nhiều nhất đến ICER được biểu diễn bằng biểu đồ Tornando

Bảng 2.4 Tham số và khoảng giá trị trong phân tích độ nhạy một chiều

Tham số Giá trị

thấp nhất

Giá trị cao nhất TLTK

Tỷ lệ BN đau sau 6 tháng dùng triptorelin 0 0,04596 [15]

Utility của BN đau bụng kinh sau 6 tháng sử

dụng dienogest

Utility của BN đau bụng kinh sau 6 tháng sử 0,79 0,905 [21]

23

2.3.7 Phân tích độ nhạy xác suất

Nghiên cứu tiến hành phân tích độ nhạy xác suất (Probability sensitivity analysis (PSA)) khi các tham số đầu vào thay đổi theo phân phối xác định Để thực hiện PSA, dữ liệu phân phối được tổng hợp theo nguyên tắc: lựa chọn loại phân phối theo các sách về Thống kê y sinh, Kinh tế Dược [3]

Với nguyên tắc trên, kết quả dữ liệu về phân phối được trình bày tại Phụ lục 4

Thực hiện mô phỏng Monte Carlo 10000 lần để xác định khả năng đạt chi phí - hiệu quả của các thuốc ở các ngưỡng chi trả khác nhau

2.3.8 Phân tích tình huống (Scenario analysis)

Trong trường hợp cơ bản (base case), nhóm nghiên cứu xem xét chi phí - hiệu quả của các thuốc trong 2 năm sau điều trị thuốc quan tâm (dienogest hoặc GnRH-a) với chu kỳ Markov 3 tháng

Trong phân tích tình huống, chúng tôi phân tích kết quả với:

 Tình huống 1: thời gian 2 năm sau điều trị, chu kỳ Markov 6 tháng

 Tình huống 2: thời gian 2 năm sau điều trị, chu kỳ Markov 1 tháng, do nghiên cứu chi phí - hiệu quả của can thiệp nội khoa sau phẫu thuật của Sanghera năm

dụng GnRH-a

Utility của BN đau bụng kinh sau phẫu thuật 0,85 0,905 [21]

Đau vùng chậu

Tỷ lệ BN đau sau 6 tháng dùng dienogest (khi

so sánh với triptorelin và goserelin)

 Dienogest với leuprorelin

Kết quả mô hình hóa khi so sánh chi phí - hiệu quả của dienogest và leuprorelin

trong điều trị đau bụng kinh do LNMTC được trình bày trong Bảng 3.1

Bảng 3.1 Chi phí - hiệu quả của dienogest và leuprorelin trong điều trị

đau bụng kinh (trường hợp cơ bản)

Thuốc Tổng chi phí

(triệu VNĐ)

Chi phí tăng thêm (triệu VNĐ)

 Dienogest với triptorelin

Kết quả mô hình hóa khi so sánh chi phí - hiệu quả của dienogest và triptorelin

trong điều trị đau bụng kinh do LNMTC được trình bày trong Bảng 3.2

Bảng 3.2 Chi phí - hiệu quả của dienogest và triptorelin trong điều trị

đau bụng kinh (trường hợp cơ bản)

Thuốc Tổng chi phí

(triệu VNĐ)

Chi phí tăng thêm (triệu VNĐ)

26

3.1.1.2 Phân tích tình huống

 Dienogest với leuprorelin

Kết quả phân tích các tình huống giữa dienogest và leuprorelin trong điều trị

đau bụng kinh do LNMTC được trình bày trong Bảng 3.3

Bảng 3.3 Phân tích tình huống giữa dienogest và leuprorelin trong điều trị

đau bụng kinh

Tình huống Thuốc Tổng chi phí

(triệu VNĐ)

Chi phí tăng thêm (triệu VNĐ)

Tổng QALY

QALY tăng thêm

*LEU: leuprorelin, DNG: dienogest

Với ngưỡng chi trả là 3 lần GDP bình quân đầu người (175,5 triệu VNĐ), trong

cả 3 tình huống, điều trị bằng dienogest luôn trội chi phí – hiệu quả so với leuprorelin (chi phí thấp hơn từ 9,03 đến 10,49 triệu VNĐ và hiệu quả tăng thêm từ 0,24 đến 1,21 QALY)

 Dienogest với triptorelin

Kết quả phân tích các tình huống giữa dienogest và triptorelin trong điều trị đau

bụng kinh do LNMTC được trình bày trong Bảng 3.4

Tổng QALY

QALY tăng thêm

*TRIP: triptorelin, DNG: dienogest

Với ngưỡng chi trả là 3 lần GDP bình quân đầu người (175,5 triệu VNĐ), trong

cả 3 tình huống, điều trị bằng dienogest luôn trội chi phí – hiệu quả so với triptorelin (chi phí thấp hơn từ 8,58 đến 10,72 triệu VNĐ và hiệu quả tăng thêm từ 0,29 đến 1,44 QALY)

3.1.1.3 Phân tích độ nhạy

 Phân tích độ nhạy 1 chiều

Hình 3.1 biểu diễn 5 yếu tố ảnh hưởng nhiều nhất đến ICER của dienogest so

với GnRH-a (leuprorelin ở hình A, triptorelin ở hình B) trong điều trị đau bụng kinh

do LNMTC