Nghiên cứu tổng hợp xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất Pt(II),Pd(II) với phối tử bazo schiff

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ --- LÂM QUANG HẢI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-

LÂM QUANG HẢI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT Pt(II), Pd(II) VỚI PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

HÀ NỘI 2017

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

…… ….***…………

LÂM QUANG HẢI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT Pt(II), Pd(II) VỚI PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

Mã số: 62.44.01.14

Người Hưóng dẫn Khoa học:

1 GS.TS NGUYỄN VĂN TUYẾN

2 TS NGUYỄN QUANG TRUNG

HÀ NỘI 2017

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

LỜI CAM ĐOAN

Các kết quả trình bày trong luận án là công trình nghiên cứu của riêng tôi

Các số liệu kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất

kì công trình nào khác Toàn bộ các thông tin trích dẫn trong luận án đã được chỉ rõ nguồn gốc xuất xứ

Tôi xin chịu trách nhiệm với những lời cam đoan của mình

Hà Nội, ngày 12 tháng 12 năm 2017

Tác giả luận án

NCS Lâm Quang Hải

LỜI CẢM ƠN

Luận án này được hoàn thành tại Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc, sự cảm phục, kính trọng

đến thầy hướng dẫn khoa học là GS.TS Nguyễn Văn Tuyến, TS Nguyễn Quang

Trung, người thầy đã tận tâm hướng dẫn khoa học, động viên, khích lệ, chỉ đạo, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt thời gian thực hiện, hoàn thành luận

án cũng như các thủ tục để tôi bảo vệ luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn đến:

- GS.TS Nguyễn Văn Tuyến–Viện trưởng, GS.TSKH Trần Văn Sung - Tổng biên tập tạp chí Hóa học, ThS Đặng Vũ Lương, Hội đồng Khoa học, Phòng Quản lý Tổng hợp, Phòng Hóa dược, Phòng Tổng hợp Hữu cơ, Trung tâm phân tích phổ cùng các thầy cô giáo, các nhà khoa học của Viện Hóa học đã giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành luận án;

- Ban lãnh đạo, Phòng Đào tạo và Nghiên cứu Khoa học của Học viện Khoa học và Công nghệ, đã đào tạo, tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi hoàn thành các thủ tục trong suốt thời gian bảo vệ luận án các cấp;

- Tôi xin cám ơn đến 50 thầy/cô giáo, nhà khoa học của các trường Đại học,

Viện nghiên cứu trong cả nước đã đọc và viết bản nhận xét tóm tắt luận án gửi về

Trong quá trình nghiên cứu tại Hà Nội, tôi đã nhận được nhiều sự động viên, giúp đỡ quý báu của thầy cô, các nhà khoa học cũng như các anh chị Nghiên cứu sinh, bạn bè gần xa và gia đình

Luận án này là món quà tinh thần, tôi xin kính dâng đến cha mẹ già, gia đình

bé nhỏ của mình với tất cả lòng biết ơn, yêu thương và trân trọng

Hà Nội, ngày 12 tháng 12 năm 2017

Tác giả luận án

NCS LÂM QUANG HẢI

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN - b DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT - f DANH MỤC BẢNG - k DANH MỤC SƠ ĐỒ - m DANH MỤC HÌNH - n

MỞ ĐẦU - 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN - 3

1.1 Phối tử hữu cơ bazơ Schiff, phức chất kim loại M(II) và ứng dụng - 3

1.2 Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất kim loại M(II) với phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N2O2 - 4

1.3 Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất M(II) với phối tử bazơ Schiff dạng 2 càng NO - 11

1.4 Tổng quan phức chất Pt(II) ứng dụng điều trị bệnh ung thư - 21

1.5 Tổng quan nghiên cứu phức chất ở Việt Nam - 23

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM - 26

2.1 Các phương pháp nghiên cứu - 26

2.1.1 Phương pháp tổng hợp và tinh chế sản phẩm - 26

2.1.2 Phương pháp xác định cấu trúc - 26

2.1.3 Phương pháp thử hoạt tính sinh học - 26

2.2 Kỹ thuật thực nghiệm - 29

2.3 Tổng hợp salicylaldehyde có các nhóm thế tại R3, R5 (phản ứng Reimer– Tiemann) - 30

2.4 Tổng hợp phối tử bazơ Schiff 4 càng và phối tử 2 càng - 33

2.4.1 Tổng hợp dãy phối tử 4 càng H 2 L 1 , H 2 L 2 , H 2 L 3 - 33

2.4.2 Tổng hợp dãy phối tử 2 càng HL 4 - 39

2.5 Tổng hợp các phức chất Pt(II) và Pd(II) với phối tử bazơ Schiff - 45

2.5.1 Tổng hợp phức chất với dãy phối tử 4 càng H 2 L 1 , H 2 L 2 , H 2 L 3 - 46

2.5.2 Tổng hợp phức chất với dãy phối tử 2 càng HL 4 - 56

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN - 65

3.1 Nghiên cứu tổng hợp các salicylaldehyde, phối tử và phức chất - 65

3.1.1 Nghiên cứu tổng hợp các salicylaldehyde có các nhóm thế tại R 3 , R 5 - 65

3.1.2 Nghiên cứu tổng hợp phối tử 4 càng và phối tử 2 càng - 65

3.1.3 Nghiên cứu tổng hợp phức chất với phối tử 4 càng và phối tử 2 càng - 66

3.2 Nghiên cứu cấu trúc phối tử và phức chất bằng phương pháp phổ hồng ngoại 68 3.2.1 Phổ hồng ngoại của dãy phối tử 4 càng và phức chất - 68

3.2.2 Phổ hồng ngoại của dãy phối tử 2 càng và phức chất - 70

3.3 Nghiên cứu phức chất bằng phương pháp phổ khối lượng - 72

3.4 Nghiên cứu cấu trúc phức chất bằng phương pháp phổ NMR - 75

3.4.1 Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II) với dãy phối tử 4 càng H 2 L 1 75

3.4.2 Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II với dãy phối tử 4 càng H 2 L 2 - 82

3.4.3 Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II) với dãy phối tử 4 càng H 2 L 3 92

3.4.4 Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II) với dãy phối tử 2 càng HL 4 101

3.5 Nghiên cứu hoạt tính sinh học của phối tử và phức chất - 127

3.5.1 Hoạt tính kháng vi sinh vật của phối tử và phức chất - 127

3.5.2 Khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư của phức chất - 127

3.6 Nghiên cứu mối tương quan cấu trúc - hoạt tính sinh học của phức chất - 130

KẾT LUẬN - 139

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN - 140

TÀI LIỆU THAM KHẢO - 142 Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT A549 Dòng ung thư biểu mô tế bào phổi (human lung adenocarcinoma

epithelial cells line)

CC Sắc kí cột (Columm Chromatography)

CDCl 3 Chloroform đã deuteri hóa

DNA Deoxyribo Nucleic Acid

DCM Dichlorometan

DMSO Dung môi dimethyl sulfoxide

ESI-MS Phổ khối lượng phun mù điện tử (Electrospray Ionization Mass

Spectrometry)

EtOH Ethanol

EtOAc Ethyl acetate

H(%) Hiệu suất phản ứng (%)

HCT-116 Dòng ung thư đại tràng (human colon carcinoma cell line)

H 2 L Dãy phối tử 4 càng dạng diimine N2O2, trong đó 2 H của 2 nhóm OH

HL Dãy phối tử 2 càng dạng monoimine NO, trong đó 1 H của 1 nhóm

OH

HL-60 Dòng ung thư tuyến tiền liệt (human leukemia cell line)

HeLa Dòng tế bào ung thư biểu mô (human epithelial carcinoma cell line)

Hep-G2 Dòng tế bào ung thư gan (Human hepatocellular carcinoma cell line)

HMBC Tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết (Heteronuclear Multiple

Bond Coherence)

HSQC Tương tác dị hạt nhân qua một liên kết (Heteronuclear Single

Quantum Coherance)

IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)

IC 50 Nồng độ chất thử ức chế 50% sự phát triển của tế bào (Compound

concentrations that produce 50% of cell growth inhibition)

K562 Dòng tế bào ung thư máu cấp (Chronic myelogenous leukemic cell

L Phối tử (Ligand)

M Kim loại chuyển tiếp hóa trị 2 M(II) (Transition Metal)

MCF-7 Dòng tế bào ung thư vú (Human breast adenocarcinoma cell line)

MeOH Metanol

MIC Giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration

values)

MTT 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium

N 2 O 2 Phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng (diimine)

NO Phối tử bazơ Schiff dạng 2 càng (monoimine)

TLC Sắc kí lớp mỏng (Thin Layer Chromatography)

TLTK Tài liệu tham khảo

t-bu Nhóm tert-butyl

dd Mũi đôi của mũi đôi (Doublet of doublets)

dm Nhiều mũi đôi (Doublet of multiplets)

dt Doublet triplet

m Nhiều mũi (Multiplet)

ppm Phần triệu (Parts per million)

t Mũi ba (Triplet)

1

H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton proton 1H (Proton Nuclear

Magnetic Resonance spectroscopy)

13

C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon-13 Nuclear

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

Magnetic Resonance spectroscopy)

H 2 L 3 Dãy phối tử 4 càng N2O2: H25Clsed, H25Brsed, H25Ised; H25Fsed

HL 4 Dãy phối tử 2 càng NO: (R)- và Hspa, H5mspa, (R)- và

H5tbspa, (R)- và H5Clspa, (R)- và H5Brspa, (R)- và H5Ispa, (R)- và (S)-H5Fspa

(S)-DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với

1,3-propanediamine 5

Bảng 1.2 Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất 1,2-ethylenediamine 5

Bảng 1.3 Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với dẫn xuất 1,2-phenylenediamine 8

Bảng 1.4 Phức chất Cu(II) với phối tử 3,5-di-tert-butyl salicylaldehyde 19

Bảng 1.5 Phức chất Cu(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde [105] 19

Bảng 2.1 Hóa chất và dung môi 29

Bảng 2.2 Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của dẫn xuất salicylaldehyde 31

Bảng 2.3 Hiệu suất và màu sắc của các phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng 34

Bảng 2.4 Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các phối tử bazơ Schiff 2 càng NO 40 Bảng 2.5 Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các phức chất với phối tử 4 càng 48

Bảng 2.6 Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các phức chất với phối tử 2 càng 57

Bảng 3.1 Các dải dao động đặc trung trong phổ IR của phối tử và phức chất dạng 4 càng N2O2 dãy H2L1; H2L2; H2L3 (ν, cm-1) 68

Bảng 3.2 Các dải dao động đặc trung trong phổ IR của phối tử và phức chất dạng 2 càng dãy HL4 (ν, cm-1) 70

Bảng 3.3 Mảnh ion phân tử trong phổ khối lượng của các phối tử và phức chất 72

Bảng 3.4 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 110 và phức chất 121a, 121b 77

Bảng 3.5 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 111a và phức chất 122a, 122b 79

Bảng 3.6 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 111b và phức chất 122c, 122d 80

Bảng 3.7 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112a và phức chất 123a, 123b 83

Bảng 3.8 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112b và phức chất 124a, 124b 85

Bảng 3.9 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112d phức chất 126a, 126b 85

Bảng 3.10 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112c và phức chất 125a, 125b 88

Bảng 3.11 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112e và phức chất 127 89

Bảng 3.12 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112i và phức chất 131 96

Bảng 3.13 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112f và phức chất 128a, 128b 97

Bảng 3.14 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112g và phức chất 129a, 129b 98

Bảng 3.15 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112f và phức chất 130a, 130b 99

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

Bảng 3.16 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 114a và phức chất 132a, 132b 105

Bảng 3.17 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 115 và phức chất 132c và 133 107

Bảng 3.18 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 116a và phức chất 134a, 134b 112

Bảng 3.20 Dữ liệu phổ NMR của phức chất 138b, 138c 119

Bảng 3.21 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 118a và phức chất 136b 120

Bảng 3.22 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 118b và phức chất 136a, 136c 121

Bảng 3.23 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 117aphức chất 135a, 135b 125

Bảng 3.24 Dữ liệu phổ NMR của phối tử 119a phức chất 137a, 137b 125

Bảng 3.25 Kết quả hoạt tính kháng vi sinh vật của phối tử và phức chất 127

Bảng 3.26 Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của phức chất 128

Bảng 3.27 Bảng tổng kết các phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff 4 càng và 2 càng 133

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ phản ứng tạo thành phối tử bazơ Schiff [12] 3

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ chung tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicyl- aldehyde và 1,3-propanediamine [61], [62], [63], [64], [65] 4

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất 1,2-phenylenediamine [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], [81] 8

Sơ đồ 1.4 Phối tử bazơ Schiff đi từ salicylaldehyde với các dẫn xuất amine [86] 11 Sơ đồ 1.5 Tổng hợp phối tử từ 5-chloro-salicylaldehyde với các amine [87] 12

Sơ đồ 1.6 Sơ đồ tổng hợp phức chất với phối tử di từ salicylaldehyde/ 5-methoxy-salicylaldehyde và dẫn xuất amine [85], [90] 13

Sơ đồ 1.7 Phức Pt(II) với phối tử đi từ salicylaldehyde và dẫn xuất amine [92] 14

Sơ đồ 1.8 Phức chất với phối tử đi từ dẫn xuất amine [93], [94], [95] 15

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp phức chất với phối tử từ dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất monoamine [100], [101], [102] 17

Sơ đồ 1.10 Phức chất Cu(II) với 3,5-di-tert-butyl-salicylaldehyde [103] 18

Sơ đồ 1.11 Phức chất Cu(II) với phối tử đi từ 3,5-dibromo-salicylaldehyde hoặc 3,5-dichloro-salicylaldehyde và các amine [105] 20

Sơ đồ 1.12 Tổng hợp phức chất với phối tử đi từ 5-bromo-salicylaldehyde và dẫn xuất monoamine [108] 20

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ tổng hợp các salicylaldehyde có các nhóm thế R3, R5 khác nhau 30 Sơ đồ 2.2 Tổng hợp dãy phối tử bazơ Schiff H2L2, H2L2, H2L3 33

Sơ đồ 2.3 Sơ đồ chung tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng 2 càng NO 40

Sơ đồ 2.4 Sơ đồ tổng hợp các phức chất với phối tử dạng 4 càng diimine N2O2 47

Sơ đồ 2.5 Sơ đồ chung tổng hợp các phức chất với phối tử dạng 2 càng NO 57

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tổng hợp các phức chất 121a, 121b 75

Sơ đồ 3.2 Sơ đồ tổng hợp các phức chất 122a, 122b, 122c, 122d 78

Sơ đồ 3.3 Sơ đồ tổng hợp 9 phức chất 123a,b; 124a,b; 125a,b; 126a,b; 127 82

Sơ đồ 3.4 Sơ đồ tổng hợp 7 phức chất dạng 4 càng 128a,b, 129a,b, 130a,b, 131 92

Sơ đồ 3.5 Sơ đồ tổng hợp 6 phức chất 132a, 132b, 132c, 133, 134a, 134b 102

Sơ đồ 3.6 Sơ đồ tổng hợp 10 phức chất 135a,b, 136a,b,c, 137a,b, 138a,b, 138c 113

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu tạo của phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và

dẫn xuất 1,2-ethylenediamine 5

Hình 1.2 Cấu trúc X-ray của phức chất 4a 6

Hình 1.3 Cấu trúc X-ray của phức chất 14 7

Hình 1.4 Cấu trúc X-ray của phức 29a 9

Hình 1.5 Cấu tạo các phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất diamine 10

Hình 1.7 Cấu tạo phức chất 81, 82 15

Hình 1.8 Cấu trúc X-ray phức chất 81 16

Hình 1.9 Cấu trúc phức chất 82 16

Hình 1.10 Cấu trúc X-ray phức chất 83a 16

Hình 1.11 Cấu trúc X-ray phức chất 83b 16

Hình 1.12 Cấu trúc của phức chất 80 17

Hình 1.13 Cấu trúc của phức chất 86 17

Hình 1.14 Cấu trúc X-ray phức [Cu(L5)2] 88e 19

Hình 1.16 Các phức chất platin(II) đã được chấp nhận sử dụng trên thế giới 22

Hình 1.17 Các phức platin(II) đã chấp nhận ở một số nước 23

Hình 2.1 Chất 5ms 108b 31

Hình 2.2 Chất 3tbsa 108c 31

Hình 2.3 Chất 5tbs 108d 32

Hình 2.4 Chất 3,5tbsa 108e 32

Hình 2.5 Chất 5Clsa 108f 32

Hình 2.6 Chất 5Brsa 108g 32

Hình 2.7 Chất 5Isa 108h 32

Hình 2.8 Chất 5Fsa 108i 32

Hình 2.9 Phối tử H2spd 110 35

Hình 2.10 Phối tử cis-H2scd 111a 36

Hình 2.11 Phối tử trans-H2scd 111b 36

Hình 2.12 Phối tử H2sed 112a 36

Hình 3.1 Phổ hấpthụ IR của phối tử H23tbsed 112c 68

Hình 3.2 Phổ hấp thụ IR của phức [Pd(3tbsed)] 125b 70

Hình 3.3 Phổ IR của phối tử 2 càng (S)-H5tbspa 116b 72

Hình 3.4 Phổ IR của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b 72

Hình 3.5 Phổ ESI-MS của phức [Pt(3tbsed)] 125a 73

Hình 3.6 Phổ ESI-MS của phức [Pd(5Clsed)] 128b 74

Hình 3.7 Phổ ESI-MS của phức chất [Pd((R)5tbspa)2] 134a 74

Hình 3.8 Phổ ESI-MS của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a 74

Hình 3.9 Phổ 1H-NMR của phối tử 4 càng H2spd 110g 76

Hình 3.10 Phổ 1H-NMR giãn rộng vùng carbon thơm của phức [Pd(spd)] 121b 77

Hình 3.11 Phổ 13C-NMR giãn rộng của phức chất [Pd(spd)] 121b 77

Hình 3.12 Phổ 1H-NMR của phối tử cis-H2scd 111a 79

Hình 3.13 Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(cis-scd)] 122a 79

Hình 3.14 Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(trans-scd)] 122c 79

Hình 3.15 Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pt(cis-scd)] 122a 81

Hình 3.16 Phổ 1H-NMR của phối tử H23,5tbsed 112e 83

Hình 3.17 Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pt(sed)] 123a 84

Hình 3.18 Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pd(5msed)] 124b 84

Hình 3.19 Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pd(5tbsed)] 126b 84

Hình 3.20 Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pd(5tbsed)] 126b 86

Hình 3.21 Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(3tbsed)] 125b 87

Hình 3.22 Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(3tbsed)] 125b 87

Hình 3.23 Phổ HMBC của phức chất [Pd(3tbsed)] 125b 87

Hình 3.24 Phổ HSQC của phức chất [Pd(3,5tbsed)] 127 89

Hình 3.25 Phổ HMBC của phức chất [Pd(3,5tbsed)] 127 90

Hình 3.26 Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pd(3,5tbsed)] 127 90

Hình 3.27 Phổ 1H-NMR của phối tử H2Clsed 112f 93

Hình 3.28 Phổ 1H-NMR giãn vùng thơm của phức chất [Pd(5Fsed)] 131 94

Hình 3.29 Phổ HSQC của phức chất [Pd(5Fsed)] 131 94

Hình 3.30 Phổ HMBC của phức chất [Pd(5Fsed)] 131 95

Hình 3.31 Phổ 13C-NMR giãn vùng thơm của phức chất [Pd(5Fsed)] 131 95

Hình 3.32 Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b 96

Hình 3.33 Phổ HMBC giãn của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b 97

Hình 3.34 Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b 98

Hình 3.35 Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b 98

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

Hình 3.36 Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(5Brsed)] 129a 99

Hình 3.37 Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(5Ised)] 130b 99

Hình 3.38 Phổ 13C-NMR của phức chất [Pt(5Brsed)] 129° 100

Hình 3.39 Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(5Ised)] 130b 100

Hình 3.40 Phổ 1H-NMR của phôi tử (R)-H5tbspa 116° 103

Hình 3.41 Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a 104

Hình 3.42 Phổ HMBC của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a 104

Hình 3.43 Phổ HMBC của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a 104

Hình 3.44 Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a 106

Hình 3.45 Phổ HMBC giãn của phức chất [Pd(S)5mspa)2] 133 107

Hình 3.46 Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S)5mspa)2] 133 108

Hình 3.47 Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S)5mspa)2] 133 109

Hình 3.48 Phổ 1H-NMR phức của chất [Pd(R-5tbspa)2] 134a 109

Hình 3.49 Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(R-5tbspa)2] 134a 109

Hình 3.50 Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b 110

Hình 3.51 Phổ HSQC của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b 110

Hình 3.52 Phổ HMBC của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b 111

Hình 3.53 Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b 111

Hình 3.54 Phổ 1H-NMR của phối tử (R)-H5Clspa 117a 114

Hình 3.55 Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a 115

Hình 3.56 Phổ HMBC giãn của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a 116

Hình 3.57 Phổ 13C-NMR của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a 116

Hình 3.58 Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b 118

Hình 3.59 Phổ HMBC giãn của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b 118

Hình 3.60 Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b 119

Hình 3.61 Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b 119

Hình 3.62 Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(R-5Brspa)2] 136b 120

Hình 3.63 Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(R-5Brspa)2] 136b 121

Hình 3.64 Phổ HMBC giãn của phức chất 136b 121

Hình 3.65 Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(R-5Brspa)2] 136b 122

Hình 3.66 Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S-5Clspa)2] 135b 124

Hình 3.67 Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S-5Ispa)2] 137b 124

Hình 3.68 Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S-5Ispa)2] 137b 125

Hình 3.69 Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S-5Clspa)2] 135b 126

Hình 3.70 Một số phức chất có hoạt tính kháng ung thư 130

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

MỞ ĐẦU

Hiện nay ung thư là một trong những căn bệnh gây tử vong hàng đầu trên thế giới và có xu hướng ngày càng gia tăng Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), hàng năm có khoảng 7,6 triệu người chết vì bệnh ung thư Ở Việt Nam, theo số liệu thống

kê mỗi năm có khoảng 200 nghìn bệnh nhân mắc bệnh ung thư và 75 nghìn người chết mỗi năm Chi phí chữa bệnh rất tốn kém nhưng cũng chỉ ức chế sự phát triển của bệnh và kéo dài thời gian sống Chính vì vậy, nhiều nước có rất nhiều chương trình nghiên cứu, đầu tư công nghệ, chiết tách các hợp chất thiên nhiên để nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới có hoạt tính sinh học làm co sở cho việc bào chế thuốc mới dang là vấn dề thu hút duợc rất nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm

Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các phối tử bazơ Schiff đã thể hiện hoạt tính sinh học cao, đa dạng như kháng nấm, kháng khuẩn, các hoạt chất diệt cỏ, chống co giật, chống oxy hóa, chống viêm, chống sốt rét và có nhiều triển vọng trong điều trị bệnh ung thư nên đã thu hút các nhà khoa học trong nước và thế giới

Thuốc thế hệ đầu tiên điều trị bệnh ung thư là cis-platin (cis-[Pt(NH3)2Cl2]) đang được sử dụng rộng rãi trên thế giới, nhưng nó có nhược điểm là độc tính cao,

độ tan kém Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp các phức chất mới nhằm khắc phục các nhược điểm trên là một trong những mục tiêu chính tìm kiếm các phức chất có hoạt tính kháng ung thư

Khác với platin, các công trình về phức chất của paladi(II) và ứng dụng của chúng trong y dược còn hạn chế, mặc dù các nguyên tố này có tính chất hóa học giống nhau Liệu các phức chất của paladium(II) với phối tử bazơ Schiff có hoạt tính sinh học như các phức chất của platin không? Yêu cầu này cần phải nghiên cứu giải quyết

Tuy nhiên, việc đưa các phức chất vào ứng dụng trong thực tế là con đường rất dài và khó khăn, phức chất thường tồn tại nhiều dạng đồng phân, mỗi dạng có các hoạt tính khác nhau, do đó việc tìm điều kiện thích hợp để tổng hợp các phức chất có hoạt tính sinh học như mong muốn là một thách thức cho các nhà khoa học

Qua nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy mối tương quan giữa hoạt tính sinh học và cấu trúc Vì vậy, việc thay thế các phối tử trong phức chất có thể sẽ tạo thành các sản phẩm có hoạt tính sinh học khác nhau Do đó việc nghiên cứu mối tương

quan giữa cấu trúc và hoạt tính là nhiệm vụ quan trọng của các nhà khoa học

Với những ý nghĩa cấp thiết và thực tiễn trên, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên

cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff”

Nội dung luận án gồm ba phần chính:

1 Tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N2O2, dạng hai càng NO và

phức chất Pt(II) và Pd(II) với phối tử trên

2 Xác định cấu trúc của các phối tử bazơ Schiff và phức chất tổng hợp được

bằng các phương pháp hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ khối lượng, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, anpha D

3 Thăm dò hoạt tính sinh học của một số phối tử và phức chất được, bao gồm

hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định và đánh giá hoạt tính ức chế sự phát triển tế bào ung thư nhằm phát hiện các chất mới có hoạt tính sinh học, làm

co sở cho các nghiên cứu tiếp theo

Chúng tôi hy vọng các kết quả nghiên cứu của luận án sẽ đóng góp một phần nhỏ về thực nghiệm vào kho tư liệu khoa học về các phức chất Pt(II), Pd(II) với các phối tử hữu cơ bazơ Schiff 4 càng và 2 càng nói riêng, cho việc nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu trúc - hoạt tính và hóa học hữu cơ nói chung trong y dược điều trị bệnh ung thư

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Phối tử hữu cơ bazơ Schiff, phức chất kim loại M(II) và ứng dụng

Phối tử bazơ Schiff (hay còn gọi imine) tạo thành từ phản ứng ngưng tụ giữa

amine bậc 1 với aldehyde hoặc ketone trong điều kiện cụ thể Bazơ Schiff là hợp chất chứa nhóm -C=N-R, với nguyên tử N trung tâm liên kết với nhóm aryl hoặc alkyl Phối tử bazơ Schiff tạo phức với hầu hết các kim loại chuyển tiếp nói chung

và kim loại chuyển tiếp M(II) nói riêng Sơ đồ 1.1

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ phản ứng tạo thành phối tử bazơ Schiff [12]

Năm 1864, tác giả Schiff đã tổng hợp hợp chất có gốc imine đầu tiên Vào năm 1990, các nhà hóa học đã nghiên cứu cải tiến phản ứng bằng phương pháp loại nước Hiệu quả của phương pháp này phụ thuộc vào việc sử dụng axit Bronsted-Lowry hoặc Lewis để kích hoạt các nhóm carbonyl của aldehyde

Nhiều nhà khoa học trên thế giới đã công bố về hoạt tính sinh học của phức

chất có chứa nhóm bazơ Schiff như kháng nấm, kháng khuẩn, diệt cỏ, chống co

giật, chống oxy hóa, chống viêm, chống sốt rét, kháng virut [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [45], [46], [47], [49], [63], [69] và đặc biệt phức chất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư đã thu hút các nhà khoa học trong nước và trên thế giới [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [92], [105]

Theo các nhà khoa học đã chứng minh hoạt tính sinh học của phức chất có mối tương quan cấu trúc của phối tử, do vậy khảo sát mối tương quan đó giúp người nghiên cứu định hướng tìm ra dạng cấu trúc có hoạt tính mong muốn Việc xác định cấu trúc của phối tử và phức chất dựa trên các phương pháp như phương pháp phổ hồng ngoại, phương pháp phổ khối lượng cho thông tin đáng tin cậy về các mảnh phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR Trong gần 5 năm trở lại đây, phương pháp nhiễu

xạ tia X đơn tinh thể được các nhà hóa học Việt Nam áp dụng rộng rãi, ưu điểm của phương pháp xác định được cấu trúc chính xác và đo được độ dài liên kết, góc các nguyên tử tham gia liên kết Tinh thể học tia X là chìa khóa của cấu trúc vật chất cấp độ phân tử [41], [47], [48], [49], [61], [99], [129]

Ngoài hoạt tính sinh học của phức chất, các nghiên cứu cho thấy phức chất

có nhiều tính chất quan trọng được ứng dụng rộng rãi trong các các lĩnh vực khác nhau như chất xúc tác trong một số phản ứng như phản ứng trùng hợp, phản ứng khử thionyl chloride, quá trình oxy hóa của các hợp chất hữu cơ, phản ứng khử của cetone, phản ứng aldol, phản ứng Henry, epoxi hóa của alkene và phản ứng Diels-Alder , ứng dụng trong một số lĩnh vực phân tích, chất mang oxy và là chất ức chế

ăn mòn trong môi trường đặc biệt có tính axit [12], [50], [51], [52], [74], và quang hóa, điện hóa [54], [55]

1.2 Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất kim loại M(II) với phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N 2 O 2

Đứng trước vấn nạn bệnh ung thư ngày càng nghiệm trọng, các nhà hóa học quan tâm nghiên cứu tổng hợp và bào chế các loại thuốc chứa hoạt chất là phức chất thế hệ thứ 4 (sau oxaliplatin) bằng cách thay đổi cấu trúc phối tử bazơ Schiff, việc tổng hợp phối tử theo ba hướng: Hướng thứ nhất đi từ các dẫn xuất salicylaldehyde, hướng thứ hai đi từ các dẫn xuất diamine và hướng thứ ba kết hợp hai phương pháp trên Từ đó nghiên cứu đánh giá hoạt tính liên quan với cấu trúc phức chất

1.2.1 Tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và propanediamine

1,3-Đã có nhiều công trình công bố tổng hợp phức chất với phối tử dạng 4 càng diimine N2O2 đi từ các dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất 1,3-propanediamine [61], [62] ví dụ Beata Cristóvão và cộng sự [63] đã tổng hợp thành công phối tử

N,N’-bis(5-bromo-3-methoxysalicylidene)propylene-1,3-diamine 1 thông qua phản

ứng ngưng tụ giữa 5-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde và 1,3-diami-

nopropane trong methanol và sau đó tạo phức chất [Cu(L)] 1a

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ chung tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicyl-

aldehyde và 1,3-propanediamine [61], [62], [63], [64], [65]

Seema Yadav và cộng sự [64] tổng hợp phối tử Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

1-phenyl-1-(2’-hydroxy-4’-methoxy)methylidene-1,3-propanediamine 2 (với R4= OCH3, R7= C6H5)đi từ propanediamine với 2-hydroxy-4-methoxybenzophenenone và tổng hợp phức

1,3-[M(L)] với M = Ni(II) 2a, Cu(II) 2b và Zn(II) 2c bằng phản ứng ngưng tụ trực tiếp

như trong Sơ đồ 1.2

Monami Maiti [65] đã tổng hợp phối tử 3 (với R3 = OCH3) và tạo phức

Mn(II) 3a (Sơ đồ 1.2, Bảng 1.1) Tuy nhiên các kết quả nghiên cứu lại chỉ ra rằng,

các phức chất với dãy phối tử của dẫn xuất salicylaldehyde với 1,3-propanediamine lại không thể hiện hoạt tính sinh học như mong muốn

Bảng 1.1 Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với

Hình 1.1 Cấu tạo của phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và

Leon Dyers và cộng sự [68] đã tổng hợp phối tử N,N’-bis(3,5-di-t-pentyl-

salicylidene)-1,2-ethylenediamine 4 nhờ phản ứng ngưng tụ 3,5-t-pentylsalicylal-

dehyde với 1,2-ethylenediamine và tổng hợp phức chất [CuL] 4a, [NiL] 4b, [PdL]

4c (Hình 1.1.a) Cấu trúc của phức chất [CuL] 4a được nghiên cứu cấu trúc bằng

phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể đã xác định được góc liên kết O(1A) = 90,90; O(1)-Cu(1)-N(1) = 93,00; O(1A)-Cu(1)-N(1) = 168,30; O(1)-Cu(1)-N(1A) = 168,30; O(1A)-Cu(1)-N(1A) = 93,00; N(1)-Cu(1)-N(1A) = 85,30 (Hình

O(1)-Cu(1)-1.2) Phối tử đóng vai trò là phối tử 4 càng với bộ nguyên tử cho là N, N’, O và O’

Maria Proetto

và cộng sự [72] đã thay đổi cấu trúc amine bằng dẫn xuất 1,2-diamino-1,2-

diarylethanes, cho

amine này phản ứng lần lượt với dẫn xuất

của salicylaldehyde

có các nhóm thế -F hoặc -OCH3 ở các vị

trí khác nhau, sau khi tổng hợp phối tử 5 và tạo 10 phức chất Pt(II), tác giả đã

nghiên cứu cấu trúc của các phức chất bằng phương pháp NMR, MS, X-ray đơn tinh thể cho thấy, các phức chất tạo thành với dạng 4 càng [Pt(Ln] với (n = 1÷10) 6-

15

Kết quả nghiên cứu hoạt tính sinh học của các phức chất 6-15, cho thấy khi

nguyên tử florine (F) ở các vị trí 3 như trên Hình 1.1.b, phức chất không có hoạt

Hình 1.2 Cấu trúc X-ray của phức chất 4a

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

tính, nhưng F ở vị trí vị trí 6 của vòng thơm [Pt(L10)] phức có hoạt tính ức chế dòng

tế bào ung thư vú MCF-7 có giá trị IC50 = 1,5 µM thấp hơn so với chất chuẩn là

(cis-platin IC50 = 1,6 µM) Khi F vị trí 4 [Pt(L8)] và F vị trí 5 [Pt(L9)] của vòng thơm phức có hoạt tính ức chế dòng tế bào ung thư vú MCF-7, IC50 = 7,8 và 12,7

µM tương ứng (Bảng 1.2) Đối với dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến vú

MDA-MB 231, phức chất [Pt(L1)] 6, 13, 15 có giá trị IC50 lần lượt là 10,0 µM, 5,3 µM và 1,3 µM, trong khi [Pt(L9)] 14 không có hoạt tính (IC50 > 20µM)

Bên cạnh đó, trên dòng tế bào ung thư đại tràng HT-29 có giá trị IC50 = 6,7; 2,6 µM lần lượt của hai phức [Pt(L8)] 13, [Pt(L10)] 15, trong đó phức 15 có hoạt tính kháng lại dòng

tế bào HT-29 mạnh hơn chất chuẩn

cis-platin (2,6 µM phức chất

[Pt(L10)] 15; 4,16 µM phức chất

cis-platin (Bảng 1.2) Nghiên cứu cấu tạo bằng phương pháp X-ray của phức chất

đại diện 14 cho thấy góc liên kết của nguyên tử Pt N(1)-Pt(1)-O(2) = 178,80, Pt(1)-O(1) = 179,10 như trong Hình 1.3

N(2)-Như vậy, các phức chất M(II) với phối tử từ dẫn xuất salicylaldehyde và ethylenediamine có thể là lựa chọn đúng cho hướng nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các phức chất của các kim loại chuyển tiếp với các phối tử dạng này

1,2-1.2.3 Tổng hợp phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với 1,2-phenylendiamine

Bên cạnh các nghiên cứu về phối tử và phức chất bắt nguồn từ dẫn xuất salicylaldehyde, các dẫn xuất diamine bậc 1 cũng được nghiên cứu công bố [73],

[74] và đưa ra sơ đồ tổng hợp phức chất như Sơ đồ 1.3

Ali Hossein Kianfar và cộng sự [75] đã tổng hợp phối tử bazơ Schiff H2L1-4

16a, 16b, 16c, 16d với các gốc R khác nhau Tác giả đã tổng hợp phức chất với

phối tử trên lần lượt [Ni(L1-4)] 17a, 18a, 19a, 20a, [Cu(L1-4)] 17b, 18b, 19b, 20b

Cấu trúc các sản phẩm được nghiên cứu bằng các phương pháp phổ IR, UV-Vis và

NMR Kết quả nghiên cứu cho thấy phức không có hoạt tính sinh học (Sơ đồ 1.3)

Năm 2014 Khosro Mohammadi [76] đã tổng hợp 4 phối tử bazơ Schiff thông

Hình 1.3 Cấu trúc X-ray của phức chất 14

qua phản ứng ngưng tụ axit 3,4-diaminobenzoic và dẫn xuất aldehyde với R khác

nhau như trên Bảng 1.3 Các phối tử bazơ Schiff H2L1-4 21a, 21b, 21c, 21d và các

phức chất [M(L1-4)] M: Cu(II) 22a, 22b, 22c, 22d, Co(II) 23a, 23b, 23c, 23d, Ni(II)

24a, 24b, 24c, 24d, Zn(II) 25a, 25b, 25c, 25d (Sơ đồ 1.3)

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và

H H H H H H CO2H H 21c 22c÷25c [76]

H H H H Br Br CO2H H 21d 22d÷25d [76]

OMe OMe H H H H H H 29 29a [80]

H H N(C2H5)2 H H H H 30a 31a [81]

Sau đó, vào năm 2015, Yan Chen [78] cũng đã tổng hợp 5 phối tử bazơ

Schiff (Sơ đồ 1.3) (H2Ln, n: 1-5 26a-e) đi từ 4,6-di-tert-butylphenol và

1,2-phenylendiamine và tạo phức chất [Cu(Ln)], n = 1-5, 27a-e (Bảng 1.3)

Christopher T Lyons và cộng sự [79] đã tổng hợp phối tử 28 bằng phản ứng

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

ngưng tụ giữa salicylaldehyde với diamine tạo thành phối tử salen đối xứng, sau đó

phản ứng tạo phức chất 28a (Sơ đồ 1.3) Liqin Ding, Zeng Chuet và cộng sự [80]

tổng hợp phối tử salen N,N'-bis(3-methoxy-salicyli dene) phenylene-1,2-diamin 29

và phức chất [PdL1] 29a như trong Sơ đồ 1.3 Cấu trúc sản phẩm được xác định

bằng các phương pháp phổ IR, 1H-NMR, nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Cấu trúc của phức chất [PdL1] 29 được đưa ra trên Hình 1.4

Cũng với phản ứng ngưng tụ, Jie Zhang và cộng sự [81] đã sử dụng để tổng hợp phối tử H2L1, H2L2 30a, 30b đi

từ dẫn xuất 2-hydroxybenzaldehydes và diamine Sau đó, ông đã tiến hành tổng hợp phức chất của các phối tử đó với Pt(II) thu được phức chất [Pt(L1)] 31a,

[Pt(L2)] 31b Cấu trúc sản phẩm xác

định bằng các phương pháp phổ 1

H-NMR, UV-Vis, IR, MS (Sơ đồ 1.3, Bảng 1.3)

1.2.4 Tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với dẫn xuất diamine

Mặc dù các bazơ Schiff được tổng hợp từ dẫn xuất diamine đã trình bày ở trên hầu như hoạt tính sinh học hạn chế ở điều kiện thí nghiệm nhưng theo một số nghiên cứu chỉ ra rằng, khi thay đổi cấu trúc hệ 4 càng dạng salen có hoạt tính sinh học tốt hơn, đặc biệt thay đổi cấu trúc của các dẫn xuất diamine bậc 1 Chính vì vậy, các dẫn xuất diamine bậc 1 vẫn được các nhà hóa học lựa chọn để làm đối tượng nghiên cứu

Joana Fonseca và cộng sự [82] đã tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của phối

tử salen bởi ngưng tụ 3-methyl-salicyladehyde với bốn diamine: Ethylenediamine, 1,3-diaminepropane, 1,4-diaminebutane và 1,2-diamin-2-metylpropan lần lượt các

phối tử N,N’-etane-1,2-diyl-bis(3-methyl-1-salicylideneiminate) 32a, N,N’-pro pane-1,3-diyl-bis(3-methyl-1-salicylideneiminate) 32b, N,N’-butane-1,4-diyl- bis(3- methyl-1-salicylideneiminate) 32c, N,N'-2-metylpropane-1,2-diyl-bis(3-methyl-1- salicylideneiminate) 32d và phức chất tương ứng với 4 phối tử trên [PdLn] (n: 1-4)

33a, 33b, 33c, 33d (Hình 1.5.a)

Hình 1.4 Cấu trúc X-ray của phức 29a

Với R5 = SO3Na, Mozaffar Asadi [83] đã tổng hợp phối tử bazơ Schiff 34

khi cho sodiumsalicylaldehyde-5-sulfonatemonohydrate phản ứng với 2-amino- benzylamine Phức chất tạo thành khi cho phối tử này phản ứng với muối kim loại

[M(L)] với M = Mg 35a, Mn 35b, Cu 35c, Zn 35d Thăm dò hoạt tính cho kết quả

phức chất Na2[Mn(5-SO3-1,2-salben)] 35b có hoạt tính ức chế dòng tế bào ung thư

bạch cầu mãn tính K562 với giá trị IC50 79,10 µg/ml (Hình 1.5.b) Jie Zhang và

cộng sự [81] đã tổng hợp phối tử 4 càng 36a với (R4 = N(C2H5)2, R8= CN) bằng phản ứng ngưng tụ của dẫn xuất 2-hydroxybenzaldehydes với diamine, tiếp theo phối tử H2L1 phản ứng với muối K2PtCl4 thu được phức chất [PtL1] 36 như Hình

1.5.c

N O

N O Pd

4 5 7

Hình 1.5 Cấu tạo các phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất diamine

Elham S Aazam [84] đã tổng hợp phối tử H2L (với R3= OC2H5, R8= CN khi cho 2,3-diaminobut-2-ene-dinitrile tác dụng với 3-ethoxy-2-hydroxybenzal- dehyde

và phức chất của chúng [Ni(L)] 37a, [Cu(L)] 37b (Hình 1.5d) Phức chất 37a, 37b

có hoạt tính làm ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn Ngoài ra, hoạt tính kháng

khuẩn E coli bị ức chế ở nồng độ 16 µg/ml, giá trị MIC của phức chất Cu(II) là 3,0

µM Hoạt tính gây độc tế bào thử trên hai dòng tế bào ung thư (HeLa và MCF-7) của phức chất Cu(II) có giá trị IC50 14,04 và 19,25 µM tương ứng Phức chất Ni(II) không có hoạt tính trên các dòng tế bào ung thư nói trên Như vậy, bằng việc thay đổi cấu trúc của các dẫn xuất diamine bậc 1 đã ảnh hưởng rất lớn đến hoạt tính sinh học của các phức chất tạo thành

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

1.3 Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất M(II) với phối tử bazơ Schiff dạng 2 càng NO

Mối quan hệ giữa hoạt tính sinh học và cấu trúc của các phối tử tự do và phức chất hệ 2 càng tiếp tục nghiên cứu và đi đến những khẳng định xác đáng bởi

các nhà khoa học như phối tử có cấu hình bất đối xứng đồng phân đối quang R và S cho hoạt tính sinh học khác nhau [85] ví dụ như thuốc có cấu hình (R)-thalidomide

có hoạt tính thuốc giảm đau và an thần, trong khi thuốc đồng phân (S)-thalidomide

có hoạt tính dị tật bẩm sinh trẻ em Các công trình phức chất dạng 2 càng công bố cho kết quả như sau:

Soleiman Hisaindee và cộng sự đã tổng hợp các phối tử 38-51 (Sơ đồ 1.4) và

nghiên cứu mối liên quan hoạt tính với cấu trúc cho kết quả các hợp chất có hoạt tính ức chế vi khuẩn thử nghiệm khác nhau Nhìn chung, hoạt tính tốt nhất là các

phối tử có nhóm hydroxyl -OH 46 hoặc nhóm sulfhydryl -SH 48 chúng có tiềm năng kháng lại hầu hết các tác nhân vi khuẩn gây bệnh Phối tử 42 kháng với dòng

vi khuẩn S aureus, và các phối tử 47, 51 và 46 kháng với dòng vi khuẩn B subtilis

Hoạt tính kháng lại vi khuẩn Gram âm trong các phối tử 31, 42, 47, 48 và phối tử 46 chỉ đạt mức trung bình hoặc yếu Trong khi đó, các phối tử 40, 41, 43, 50, 49, 44

không có hoạt tính kháng lại các vi khuẩn thử nghiệm Những kết quả này cho thấy phối tử salicylidinanilines cấu trúc khác nhau cho hoat tính khác nhau

Sơ đồ 1.4 Phối tử bazơ Schiff đi từ salicylaldehyde với các dẫn xuất amine [86]

Bazơ Schiff mang nhóm sulfhydryl ở vị trí ortho (phối tử 48) hoặc nhóm hydroxyl ở vị trí para trên vòng aniline (phối tử 46) có hoạt tính ức chế trung bình cho tất cả chủng nấm Các phối tử 41, 44 và 45 có hoạt tính yếu so với các thuốc

kháng nấm cycloheximide Nhìn chung, các dẫn xuất bazơ Schiff có hoạt tính kháng

nấm vừa hoặc mạnh, cho thấy tiềm năng sử dụng các thuốc tổng hợp kháng lại các

tác nhân gây bệnh nấm

Với nhóm thế R5 = Cl và nhóm thế R1 của dẫn xuất amine khác nhau như

trên Sơ đồ 1.5 Cleiton M da Silva [87] tổng hợp và thăm dò hoạt tính kháng khuẩn

của một loạt các phối tử bazơ Schiff hai càng NO Các phối tử 53-58 với các giá trị MIC dao động 2,5–5,2 µg/ml, phối tử 53, 54, 56-58 có giá trị MIC trong khoảng

1,6–5,7 µg/ml đối với dòng vi khuẩn Escherichiacoli (tham chiếu kanamycin là 3,9

µg/ml) Các giá trị MIC của phối tử 53 và 54 đối với dòng vi khuẩn Staphylococcus

aureus tương ứng là 3,1 và 1,6 µg/ml

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp phối tử từ 5-chloro-salicylaldehyde với các amine [87]

Tóm lại, tùy thuộc cấu trúc, các dẫn xuất bazơ Schiff có tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm Nói chung, phối tử có nhóm -F, -OH và -SH có hoạt tính mạnh hơn nhóm thế khác, tùy thuộc vào vị trí của nó trên phối tử bazơ Schiff Những phát hiện này rất hữu ích trong việc dự đoán có hệ thống hoạt tính sinh học

một cách hợp lý [86]

Với R5 = H, Công trình

Noor-ul Hasan Khan tổng hợp 2 phối tử bất đối (S)-2-((1-phenylethylimino)

methyl)phenol (S)-HL 60a và

(R)-2-(1-phenylethylimino)-methyl)phenol

(R)-HL 60b Phức chất với phối tử lần lượt 60a, 60b thu được [Ni(S-L)2]

61a, [Ni(R-L)2] 61b, [Cu(S-L)2] 62a,

[Cu(R-L)2] 62b và [Zn(S-L)2] 63a,

[Zn(R-L)2] 63b như trong Sơ đồ 1.6

Kết quả hoạt tính cho thấy phối tử bazơ Schiff và phức chất của chúng có hoạt tính

Hình 1.6 Cấu trúc X-ray của phức [89]

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

kháng oxy hóa và kháng khuẩn Các phức chất trên có hoạt tính superoxide 99%), hoạt tính khử gốc hydroxyl (45-89%), hoạt tính kháng khuẩn gram (+) và gram (-) nhưng không có hoạt tính kháng nấm [88], [85], Tương tự như trên nhóm nghiên cứu Zahra Kazemi [89] đã tổng hợp và xác định cấu trúc bằng X-ray như

(56-Hình 1.6

Sơ đồ 1.6 Sơ đồ tổng hợp phức chất với phối tử di từ salicylaldehyde/

5-methoxy-salicylaldehyde và dẫn xuất amine [85], [90]

Với R5 = OCH3 và R8như trong Sơ đồ 1.6, tác giả Zhen Li và cộng sự tổng hợp 4 phối tử lập thể bazơ Schiff (R)-HL1 với X1 = Ph 64a; (S)-HL1 với X1 = Ph

64b; (R)-HL2 với X2 = CH3 64c; (S)-H2L2 với X2 = CH3 64d và tạo phức [Cu(R-L1)]

65a, [Cu(S-L1)] 65b, [Ni(R-L2)] 65c, [Ni(S-L2)] 65d lần lượt với phối tử

(R)/(S)-HL1 và (R)/(S)-HL2 Kết quả nghiên cứu hoạt tính cho thấy, phức chất Cu(II) có hoạt tính ức chế sự tăng trưởng của các dòng tế bào ung thư mạnh hơn phức chất Ni(II) Giá trị IC50 của phức chất với các nhóm thế alkyl thấp hơn nhiều so với các phức chất không có nhóm thế trong vòng thơm [90], [91]

Alyssa E Patterson và nhóm nghiên cứu [92] đã tổng hợp, xác định cấu trúc

12 phức chất [Pt(Ln)2] với các gốc R khác nhau (Sơ đồ 1.7) Phức chất platin

[PtL(1÷6)] 66-71 có tính tan kém Chiều dài của nhóm R trong phức chất 66-68 có

khả năng gây độc ở tất cả ba dòng tế bào u thần kinh đệm LN18, LN405 và Hs683

Phức chất 69÷71 không gây độc trên các tế bào u thần kinh đệm Khảo sát với ba

dòng tế bào u thần kinh ở nồng độ 100, 10 và 1µM Kết quả cho thấy bốn phức chất

72, 73, 76, và 77 có hoạt tính gây độc ba dòng tế bào lớn hơn cis-platin Ngược lại,

những phức chất platin với các chuỗi ưa mỡ dài nhất R = hexadecyl 74 và R = octadecyl 75 có tác dụng gây độc tế bào ung thư kém nhất Phức chất 76 gây độc tế

bào LN18 tại 10 µM lớn hơn so với cis-platin ở 100µM Nghiên cứu cấu trúc phức

chất 68, 69 bằng X-ray đơn tinh thể có cấu trúc như Hình 1.6

O

N

O

N R

R Pt

O

N

Pt Cl R

[Pt(L10)Cl] [Pt(L11)Cl] [Pt(L12)Cl]

66 67 68

69 70 71

75 76 77

72 73 74

Sơ đồ 1.7 Phức Pt(II) với phối tử đi từ salicylaldehyde và dẫn xuất amine [92]

Tiếp nối nghiên cứu của tác giả Alyssa E Patterson, các tác giả tạo phức với các phối tử đi từ salicylaldehyde và các dẫn xuất amine Việc thay đổi cấu trúc bởi các dẫn xuất amine cho kết quả hoạt tính sinh học lý thú trình bày như sau:

Mohamed Ramadan và cộng sự đã tổng hợp phức chất với R8 trong đó với X1

= OMe, M = Cu2+ 78a; X1 = OMe, M = Zn2+ 78b; X2 = Me, M = Cu2+ 78c; X2 = Me,

M = Zn2+ 78d như Sơ đồ 1.8 Phức chất Cu(II) 78c có hoạt tính tốt với dòng tế bào

ung thư tuyến tiền liệt PC3 giá trị IC50 5,95 µM thấp hơn so với giá trị chất so sánh

và cộng sự đã tổng hợp phối tử khi cho dung dịch methylhydrazide tác dụng với dung dịch salicylaldehyde và tạo phức chất [Co(L)2]

benzenesulfonicacid-1-79a, [Ni(L)2] 79b, [Cu(L)2] 79c, [Pd(L)2] 79d, [Pt(L)2] 79e Nghiên cứu của Halime

Güzin Aslan cho thấy mật độ electron trong nhóm sulfonamide -SO2NH- góp phần tích cực vào sự gia tăng của các hoạt tính của phối tử kháng lại vi khuẩn thử nghiệm Nhưng sự giảm mật độ electron do sự phối trí làm giảm hoạt tính Có lẽ vì

lý do này nên phức chất niken có hoạt tính tốt kháng lại vi khuẩn gram âm, còn phức chất Co(II) có hoạt tính kém kháng lại vi khuẩn gram dương và phức chất Cu(II) không có hoạt tính Các phức chất Pd(II) và Pt(II) có hoạt tính hơn các phức chất Ni(II) và Co(II) [94]

Tiếp tục nghiên cứu việc thay thế gốc amine, Meiju Niu và cộng sự [95] đã tổng hợp phối tử 2-{[2-(2-hydroxy-ethoxy)ethylimino]-methyl}-phenol} và phức Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

chất [Cu(L)2] 80 với R8 như trong Sơ đồ 1.8 Phức 80 có hoạt tính trên 3 dòng tế bào

ung thư: Ung thư đại tràng HCT-116; Ung thư tuyến tiền liệt ở người HL-60; dòng ung thư phổi ở người A549 có IC50 lần lượt 15,55; 12,39; 22,68 µM Cấu trúc của

khuẩn A flavus là 1,60; với dòng C albicans là 1,37 (Hình 1.7) Tác giả Reyhan

Kag và cộng sự [97] đã xác định cấu trúc của phức chất Pd(II) với phối tử [(2hydroxybenzylidene)amino]phenyl 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate hai càng

4-(dạng NO) 82 bằng phương pháp X-ray góc liên kết O1-Pd1-O1 = 1800; N1 = 88,70; O1-Pd1-N1 = 91,30; N1-Pd1-N1 = 1800 (Hình 1.9)

O1-Pd1-Hadi Amiri Rudbari [98] và Mahsa Khorshidifard cùng với các cộng sự [99]

và tổng hợp phối tử bazơ Schiff khi cho allylamine phản ứng với dung dịch dung dịch salicylaldehyde Hỗn hợp sau đó được khuấy với muối thu được phức chất với

Pd(II) 83a; phức chất Zn(II) 83b Phức chất 83a có hoạt tính kháng khuẩn kháng lại

Staphylococcus aureus và Escherichia coli Nghiên cứu X-ray của phức 83a cho

thấy cấu trúc ion kim loại Pd(II) liên kết phối trí 2 nguyên tử N và O Cấu trúc tứ diện vuông phẳng Khoảng cách liên kết C=N (N1=C7) 1,284A0 Khoảng cách phối

tử - kim loai Pd N là 2,017 A0 dài hơn khoảng cách Pd O là 1,981 Góc liên kết O(1)-Pd(1)-N(1) = 91,90; O(1)-Pd(1)-N(1A) = 88,10; O(1)-Pd(1)-O(1A) = 1800; N(1)-Pd(1)-N(1A) = 1800 như Hình 1.10 Nghiên cứu X-ray của phức 83b như trình

S.M Pradeepa và cộng sự [100] đã tổng hợp phối tử 84 khi cho

2-hydroxy-5-[(4-bromophenyl)diazenyl]benzaldehyde phản ứng với para-amino axit benzoic và phức chất [Cu(L)2] 85a và [Co(L)2] 85b (Sơ đồ 1.9) Phức chất Cu(II) gây độc tế

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

bào cao hơn phức chất Co(II) đối với mỗi dòng tế bào, cụ thể phức chất 85a, 85b có

hoạt tính trên dòng tế bào ung thư MCF-7 với giá trị IC50 30,26 µM và 48,29 µM tương ứng Đối với dòng tế bào ung thư A549 với giá trị IC50 là 58,79 và 105,33

µM tương ứng Với R5= OCH3 và R8 như Sơ đồ 1.9, phối tử

N-(4-metoxyphenol)-2-methylidene-2-benzylthiophenylamine được tổng hợp và tạo phức chất 86 Mukul

Kalita [101] đã chứng minh phối tử và phức chất có hoạt tính mạnh đối với dòng vi

khuẩn M Abscessus, B subtilis, S aureus, P vulgaris, M smegmatis và E coli

Nghiên cứu cấu trúc X-ray đơn tinh thể của phức 86 Hình 1.13 cho thấy góc liên kết

O1-Cu1-O1 = 180; O1-Cu1-N1 = 87,8; N1-Cu1-N1 = 180

N N Br

S

N N

[Co(L1)2] 85b

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp phức chất với phối tử từ dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất

monoamine [100], [101], [102]

Với R8 như trên Sơ đồ 1.9, Emad Yousif, Ahmed Majeed [102] tổng hợp

phối tử với khi cho 5-(4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine tác dụng với

salicylaldehyde và tổng hợp phức chất với Pd(II) 87a, Co(II) 87b Sàng lọc các hoạt

tính kháng khuẩn sơ bộ đối với chủng vi khuẩn Staphylococcus aureus,

Salmonellatyphi và Escherishia coli Hoạt tính cho thấy phức chất 87a,b có hoạt

tính vừa phải Điều này có thể là do phân tử có cấu trúc phức tạp, hạn chế di động của nó đến mục tiêu các tế bào

Với 2 nhóm đẩy điện tử R3 = R5 = tert-butyl trong vòng thơm, tác giả V.T

Kasumov và cộng sự [103] cũng đã chứng minh hoạt tính liên quan đến cấu trúc Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp các phối tử HL1 88a, HL2 88b, HL3 88c, HL4 88d,

HL5 88e và HL6 88f từ phản ứng ngưng tụ 3,5-di-tert-butylphenol với các amine lần

lượt 2,4-difluoroaniline, 2,5-difluoroaniline, 2,6-difluoroaniline, 2,3,4-trifluouro aniline, 2,3,5,6-tetrafluoroaniline và 2,3,4,5,6-pentafluoroaniline và phức chất

89a,b,c,d,e.f,g,h và 89i, 89j như trong Sơ đồ 1.10

Sơ đồ 1.10 Phức chất Cu(II) với 3,5-di-tert-butyl-salicylaldehyde [103]

Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của dòng tế bào ung thư bạch cầu mãn tính K562 các phối tử HL1÷HL6 và phức chất Cu(II) tương ứng 89a÷h cho kết quả

như sau: Giá trị IC50 của các phối tử: HL1, HL2, HL3, HL4, HL5, HL6 lần lượt 8,78; 91; >100; 2,81; 3,73; 0,04 µM Các dữ liệu hoạt tính độc tế bào ung thư bị ảnh

hưởng đáng kể khi thay đổi vị trí của F trong vòng anilin giữa difluor của HL1, HL2

và HL3, cũng như giữa monofluor HL7 (p-F) 88g và HL8 (o-F) 88h Dựa trên các giá

trị IC50 cho thấy phối tử HL6 chứa 5 nguyên tử F trên vòng anilin có giá trị gây độc

tế bào mạnh nhất HL3 88c không có hoạt tính So sánh các giá trị IC50 của các phối

tử cho thấy, khi tăng số lượng nguyên tử F trong vòng anilin thì hiệu quả gây độc tế bào của các phối tử tăng Nhưng trong một số trường hợp ngoại lệ, đặc biệt là 2,4-

F2Ph-3-tert-butylsalicylaldimine và các hợp chất 2,4-F2Ph-5-tert-butylsalicylaldi-

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

imine, chỉ chứa một nhóm thế tert-butyl trên salicylaldiimine, giá trị IC50 khoảng 16

µM Mặt khác, các phối tử 3,5-di-tert-butylsalicylaldi imine không có F, có nhiều nhóm đẩy điện tử như di-CH3 (2,3-, 3,4-, 2,5- và 3,5-di-CH3)2 -CH3, 4-CH3 và nhóm thế 4-OCH3 trên vòng anilin có tác dụng gây độc tế bào không đáng kể (IC50 = 568-

2078 µM) trong cùng điều kiện

Những kết quả này chứng minh rằng tác dụng gây độc tế bào của bazơ Schiff

HLx có liên quan với số lượng và vị trí của nguyên tử F trên vòng anilin Hoạt tính

gây độc tế bào của phức chất 89a-f có giá trị IC50 là 1,27; >100; 90; 2,8; 1,12 và 3,21 µM tương ứng Những dữ liệu này cho thấy phức chất Cu(II) của phối tử HL1,

HL4, HL5 hoạt tính mạnh gây độc dòng tế bào ung thư bạch cầu mãn tính K562

Bảng 1.4 Phức chất Cu(II) với phối tử 3,5-di-tert-butyl salicylaldehyde

Hình 1.14 Cấu trúc X-ray phức [Cu(L5)2] 88e

Bảng 1.5 Phức chất Cu(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde [105]

R 2 CH2CH2CH3 CH(CH3)2 CH2CH3 CH2CH2Br CH3 CH3

R1

R2M O N

muối kim loại tương ứng (Sơ đồ

1.11) Nghiên cứu hoạt tính sinh học

cho kết quả là kháng lại enzym jack urease type III Kết quả cho thấy phức chất

Cu(II) 90, 92, 94, 97, 99 (Bảng 1.5) có hoạt tính ức chế enzym urease mạnh (IC50 =

1,51–3,52 µM) so với chất chuẩn acetohydroxamic (IC50 = 62,52 µM) [105]

Hình 1.15 Cấu trúc X-ray phức 97

O

N M N O X

X

Br

Br OH

tử (E)-4-bromo-2-((2-chloroethylimino)-methyl)phenol (HL1: R5= Br, X = Cl) 100a

và (E)-4-bromo-2-((2-bromoethylimino)-methyl)phenol (HL2: X = Br) 100b Các

phức chất kim loại [M(L1)2], [M(L2)2] 101a-b (Sơ đồ 1.12) tổng hợp với muối kim

loại M lần lượt: Cu(II), Zn(II), Ni(II) Trong số các phối tử bazơ Schiff tổng hợp được (HL1 và HL2) với nhóm thế Cl, Br và OH có hoạt tính ức chế, kháng lại một

số vi khuẩn Gram dương và Gram âm Các phức chất Zn(II) và Ni(II) với phối tử

101a-b có hoạt tính kháng khuẩn mạnh

Một số nhận xét về nghiên cứu tổng quan

Như phần tổng quan đã nghiên cứu trên đây, phức chất với phối tử bazơ Schiff đi từ salicylaldehyde và 1,2-phenylendiamine hoặc dẫn xuất 1,2-phenylendiamine không thể hiện hoạt tính như mong muốn phù hợp với các công

trình đã công bô [73], [74], [75], [76], [78], [79], [80], [81]

Kết quả nghiên cứu lại chỉ ra rằng, các phức chất với dãy phối tử của dẫn xuất salicylaldehyde với 1,3-propanediamine không thể hiện hoạt tính sinh học như mong muốn [61], [62], [63], [64], [65]

Các công trình đã công bô [66], [67], [68], [69], [72], [78] của phức chất với phối tử đi từ dẫn xuất của salicylaldehyde có các nhóm thế -F, -OCH3, OC2H5 ở các

vị trí khác nhau, phản ứng với ethylenediamine hoặc dẫn xuất ethylenediamine (ví dụ nhóm -C=N-) có hoạt tính sinh học tốt

1,2-Mối quan hệ giữa hoạt tính sinh học và cấu trúc của phức chất dạng 2 càng monoamine NO, được tiếp tục nghiên cứu và đi đến những khẳng định xác đáng bởi

các nhà khoa học như phối tử có cấu hình bất đối xứng đồng phân đối quang R và S

cho hoạt tính sinh học khác nhau [85], [139]

Phức chất có nhóm thế hút điện tử trong vòng thơm hay trên dẫn xuất amine

có hoạt tính tốt hơn nhóm đẩy điện tử [93], [105] Tiếp tục nghiên cứu phức chất dạng 2 càng NO khi thay thế phối tử có nhóm hút điện tử Cl, Br, I trong vòng thơm bằng nguyên tử F hút điện tử mạnh nhất trong nhóm halogene hoặc nhóm thế F trên dẫn xuất amine cho kết quả hoạt tính kháng ung thư tốt nhất [91], [103], [106], [107], [108], [143] hoạt tính tốt nhất là các phối tử có nhóm hydroxyl –OH, –F hoặc nhóm sulfhydryl –SH trong dẫn xuất amine

1.4 Tổng quan phức chất Pt(II) ứng dụng điều trị bệnh ung thư

Cho đến nay, các nhà hóa học đã tổng hợp phức chất platin với số lượng lớn,

đã thử nghiệm lâm sàng trên người Trong số đó cis-platin, carboplatin, oxaliplatin

đã được chấp nhận và sử dụng điều trị bệnh ung thư trên toàn thế giới Nedaplatin,

heptaplatin và lobaplatin được chấp nhận ở một số nước như Nhật Bản, Trung

Quốc và Hàn Quốc Các loại thuốc khác có tác dụng phụ và có hoạt tính kém trong giai đoạn thử nghiệm I hoặc II nên đã dừng phát triển thành thuốc, gần đây như thuốc satraplatin và picoplatin [109]

cis-platin 102 được tổng hợp đầu tiên vào năm 1845 (Hình 1.16) Năm 1969,

Rosenberg và nhóm nghiên cứu đã chứng minh cis-platin có hoạt tính gây độc tế

bào ung thư, mở ra con đường mới cho các ứng dụng của phức chất kim loại chuyển

tiếp trong điều trị bệnh ung thư Tuy nhiên, cis-platin gây ảnh hưởng xấu đến các

mô bình thường, giảm hiệu quả điều trị bệnh, tác dụng phụ nghiêm trọng và hoạt tính tương đối nghèo để kháng một số loại ung thư phổ biến (ví dụ ung thư đại trực tràng và ung thư tế bào phổi)

Hình 1.16 Các phức chất platin(II) đã được chấp nhận sử dụng trên thế giới

Những hạn chế này đã đặt ra một thử thách cho các nhà hóa dược là thay đổi

cấu trúc của cis-platin Trong nhiều năm qua, hàng ngàn các dẫn xuất phức chất

platin đã được nghiên cứu và tổng hợp Trong số này, các hợp chất chứa phối tử

DACH được ghi nhận Phối tử DACH đầy hứa hẹn vì không gây độc thận như

cis-platin và suy tủy như carbocis-platin, có hoạt tính kháng u [110]

Carboplatin 103 là dẫn xuất cis-platin (Hình 1.16) là thuốc điều trị ung thư

thế hệ thứ hai, được đưa vào điều trị năm 1989 ở Mỹ và Pháp Carboplatin được thử nghiệm lâm sàng trên ung thư buồng trứng Carboplatin còn điều trị ung thư tế bào phổi nhỏ và ung thư biểu bì của đầu và cổ Tác dụng phụ giảm, đặc biệt là không có độc tính thận, thần kinh và trên tai Tuy nhiên, nhược điểm chính là hiệu quả ức chế tủy của nó, đặc biệt là làm giảm bạch cầu nên tăng nguy cơ nhiễm trùng do viêm nhiễm [111]

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi