SO SÁNH HIỆU QUẢ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG BẰNG PHÁC đồ NGẮN và PHÁC đồ dài TRONG điều TRỊ vô SINH BẰNG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM ở PHỤ nữ độ TUỔI dưới 35 tại BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG TRONG năm 2015 2016

 Kích thích tạo receptor LH trên tế bào hạt của nang vượt trội và tế bào hạttổng hợp inhibinVai trò của LH vai trò chính là gây phóng noãn: Gây vỡ thành nang và phóng noãn vào khoảng 34

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THỊ MINH DƯƠNG

SO S¸NH HIÖU QU¶ KÝCH THÝCH BUåNG TRøNG B»NG PH¸C §å NG¾N Vµ PH¸C §å DµI TRONG §IÒU TRÞ V¤ SINH B»NG THô TINH TRONG èNG NGHIÖM ë PHô N÷ §é TUæI D¦íI 35 T¹I BÖNH VIÖN

PHô S¶N TRUNG ¦¥NG TRONG N¡M 2015 - 2016

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2016

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

SO S¸NH HIÖU QU¶ KÝCH THÝCH BUåNG TRøNG B»NG PH¸C §å NG¾N Vµ PH¸C §å DµI TRONG §IÒU TRÞ V¤ SINH B»NG THô TINH TRONG èNG NGHIÖM ë PHô N÷ §é TUæI D¦íI 35 T¹I BÖNH VIÖN

PHô S¶N TRUNG ¦¥NG TRONG N¡M 2015 - 2016

Chuyên ngành: Sản phụ khoa

Mã số:

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN:

TS LÊ HOÀNG

HÀ NỘI - 2016

AFC : Antral Follicle Count

BMI : Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

FSH : Follicle stimulating hormone

GnRH : Gonadotropin releasing hormone

GnRH,a : Gonadotropin releasing hormone agonist

GnRH,ant : Gonadotropin releasing hormone antagonist

hCG : Human chorionic gonadotropin

ICSI : Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn

(Intra cytoplasmic sperm injection)IUI : Bơm tinh trùng vào buồng tử cung

(Intra uterine insemination)IVF-ET : Thụ tinh trong ống nghiệm - chuyển phôi

(In vitro fertilization and embryo transfer)

OR : Tỷ suất chênh (Odds ratio)

WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN 2

1.1 SINH LÝ NỘI TIẾT SINH SẢN NỮ VÀ VAI TRÒ CỦA TRỤC DƯỚI ĐỒI- TUYẾN YÊN- BUỒNG TRỨNG 2

1.1.1 Nội tiết vùng dưới đồi 2

1.1.2 Nội tiết tuyến yên 2

1.1.3 Nội tiết buồng trứng 3

1.1.4 Sự phát triển của nang noãn 3

1.1.5 Sự phóng noãn 4

1.1.6 Sinh lý thụ tinh 5

1.2 TUỔI VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN 6

1.3 KHÁI NIỆM VÔ SINH VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY 6

1.3.1 Định nghĩa vô sinh 6

1.3.2 Các nguyên nhân gây vô sinh 7

1.3.3 Các phương pháp điều trị vô sinh 8

1.3.4 Các chỉ định hỗ trợ sinh sản 8

1.4 CƠ SỞ KHOA HỌC CỦA KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG 9

1.4.1 Nguyên lý của kích thích buồng trứng 9

1.4.2 Vai trò của Gonadotropins trong kích thích buồng trứng 10

1.4.3 Một số khái niệm về giá trị ngưỡng và trần của LH và FSH 10

1.5 CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM 11

1.5.1 Phác đồ kết hợp Clomiphen citrate kết hợp Gonadotropin 11

1.5.2 Phác đồ Gonadotropin đơn thuần 12

1.5.3 Phác đồ dùng chất đồng vận GnRH và Gonadotropin 12

1.5.4 Phác đồ antagonist 14

1.6.1 Đáp ứng kém buồng trứng 14

1.6.2 Hiện tượng quá kích buồng trứng 15

1.6.3 Hoàng thể hóa sớm 15

CHƯƠNG 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 16

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 16

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 16

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 17

2.2.2 Cỡ mẫu trong nghiên cứu 17

2.2.3 Các biến số nghiên cứu 17

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 18

CHƯƠNG 3:DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 19

3.1 TÍNH ĐỒNG NHẤT GIỮA HAI NHÓM NGHIÊN CỨU 19

3.2 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA HAI PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG 22

3.2.1 Kết quả đáp ứng kích thích buồng trứng trong 2 nhóm nghiên cứu .22

3.2.2 Kết quả noãn thụ tinh trong 2 nhóm nghiên cứu 24

3.2.3 Kết quả phôi thu được và phôi chuyển vào buồng tử cung 24

3.4 MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HAI PHÁC ĐỒ KÍCH TRỨNG 25

3.4.1 Ảnh hưởng bởi tuổi 25

3.4.2 Ảnh hưởng bởi chỉ số khối của cơ thể 25

3.4.3 Ảnh hưởng bởi nồng độ nội tiết ngày 3 26

Chương 4:DỰ KIẾN BÀN LUẬN 27

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 28

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 28

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Tính đồng nhất về tuổi vợ 19

Bảng 3.2 Tính đồng nhất về số khối cơ thể 19

Bảng 3.3 Tính đồng nhất về thời gian vô sinh 19

Bảng 3.4 Tính đồng nhất về loại vô sinh của 2 nhóm 20

Bảng 3.5 Tính đồng nhất về Phẫu thuật nội soi trước điều trị 20

Bảng 3.6 TÍnh đồng nhất về nguyên nhân gây vô sinh của 2 nhóm 20

Bảng 3.7 Tính đồng nhất về số lượng nang noãn thứ cấp vào ngày 3 21

Bảng 3.8 Tính đồng nhất về nội tiết ngày 3 vòng kinh và liều FSH đầu 21

Bảng 3.9 Tính đồng nhất về phương pháp thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm 21

Bảng 3.10 Tính đồng nhất về tổng điểm phôi ở 2 nhóm 22

Bảng 3.12 Đáp ứng với kích thích buồng trứng trong 2 nhóm sau 7 ngày 22

Bảng 3.13 Nồng độ E2 sau kích thích buồng trứng 7 ngày 22

Bảng 3.14 Nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG 23

Bảng 3.15 Số nang noãn thu được sau kích thích buồng trứng 23

Bảng 3.16 Số nang noãn ≥ 14 nang trong 2 nhóm nghiên cứu 23

Bảng 3.17 Số noãn chọc hút được 23

Bảng 3.18 Tỉ lệ noãn thụ tinh 24

Bảng 3.19 Số phôi trung bình thu được 24

Bảng 3.20 Số phôi chuyển vào buồng tử cung 24

Bảng 3.21 Số phôi ngày 2 chuyển vào buồng tử cung 24

Bảng 3.23 tỉ lệ có thai trong 2 nhóm 25Bảng 3.24 Ảnh hưởng bởi tuổi đến từng nhóm nghiên cứu 25Bảng 3.25 Ảnh hưởng bởi chỉ số khối của cơ thể lên từng nhóm nghiên cứu

25Bảng 3.27 Ảnh hưởng bởi nồng độ FSH, LH ngày 3 vòng kinh đến kết quả

có thai trong từng nhóm nghiên cứu 26Bảng 3.28 Liên quan giữa tỉ lệ có thai và độ dày niêm mạc tử cung ở từng nhóm

26

còn nhiều tranh cãi Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “So sánh hiệu quả kích thích buồng trứng bằng phác đồ ngắn và phác đồ dài trong điều trị

vô sinh bằng thụ tinh trong ống nghiệm ở phụ nữ có độ tuổi dưới 35 tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương trong năm 2015-2016” với mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ ngắn và phác đồ dài trong kích thích buồng trứng thụ tinh trong ống nghiệm ở phụ nữ dưới 35 tuổi

2 Qua đó rút ra được một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả kích thích buồng trứng ở phụ nữ dưới 35 tuổi và lựa chọn phác đồ tối ưu trong điều trị liên quan đến yếu tố ảnh hưởng đó

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 SINH LÝ NỘI TIẾT SINH SẢN NỮ VÀ VAI TRÒ CỦA TRỤC DƯỚI

ĐỒI- TUYẾN YÊN- BUỒNG TRỨNG

1.1.1 Nội tiết vùng dưới đồi

Trục dưới đồi- tuyến yên- buồng trứng là trục nội tiết sinh sản giúp điều hòakinh nguyệt và hoạt động sinh sản ở phụ nữ Trục bắt đầu hoạt động từ lúc đầu dậythì cho đến tuổi mãn kinh Sự điều hòa hoạt động của trục chủ yếu là các hiệntượng chế tiết nội tiết, sự tương tác giữa nội tiết với các receptor ở tế bào của cơquan đích với cơ chế điều hòa ngược [2]

Vùng dưới đồi là một cấu trúc thuộc não trung gian, nằm quanh não thất ba

và nằm chính giữa hệ thống viền (Limbic) [3] Vùng dưới đồi tiết ra GnRH(Gonadotropin Releasing Hormon) là một decapeptid gồm 10 acid amin GnRHđược bài tiết từ các tận cùng thần kinh nằm ở vùng lồi giữa, sau đó đi vào hệ tĩnhmạch cửa và nhanh chóng đi đến thùy trước tuyến yên GnRH được phóng thíchtheo nhịp với lượng rất nhỏ đủ để kích thích tuyến yên Chu kì bài tiết 1- 3 giờ mộtlần và trong vài phút Cơ chế phóng thích này có vai trò quan trọng trong đảm bảohoạt động bình thường và đều đặn của chu kì phóng noãn [4], [5]

Vai trò của GnRH: kích thích tế bào thùy trước tuyến yên bài tiết FSH và LH

1.1.2 Nội tiết tuyến yên

Tuyến yên là một tuyến nhỏ đường kính khoảng 1cm, nặng từ 0,5- 1g tuyếnyên nằm trong hố tuyến yên của xương bướm thuộc nền sọ Tuyến yên gồm thùytrước và thùy sau [2]

Thùy trước tuyến yên tiết ra FSH và LH, bản chất hóa học là cácglycoprotein

 Kích thích tạo receptor LH trên tế bào hạt của nang vượt trội và tế bào hạttổng hợp inhibin

Vai trò của LH vai trò chính là gây phóng noãn:

Gây vỡ thành nang và phóng noãn vào khoảng 34-38 giờ sau khi xuất hiện đỉnh

 Phá vỡ cấu trúc liên kết giữa noãn và tế bào quanh nang noãn

 Tái khởi động quá trình giảm phân của noãn giúp noãn vượt qua block thứnhất của giảm phân I

 Hoàng thể hóa các tế bào hạt sau khi phóng noãn

Như vậy LH và FSH phối hợp làm nang noãn phát triển tới chín, gây phóngnoãn, kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thảnh hoàng thể, kích thích

tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết estrogen, progesterone [3], [4]

1.1.3 Nội tiết buồng trứng

Phụ nữ bình thường có 2 buồng trứng, mỗi buồng trứng nặng 4-8g Buồngtrứng có 2 chức năng vừa nội tiết vừa ngoại tiết [2] Chức năng ngoại tiết là pháttriển các nang noãn và phóng noãn để người phụ nữ đảm bảo khả năng sinh sản vàduy trì nòi giống của mình Chức năng nội tiết là tổng hợp và bài tiết hormon sinhdục là estrogen và progesterone nhằm tạo nên, phát triển các đặc tính sinh dục phụthứ phát và chức năng sinh dục

Buồng trứng có rất nhiều nang noãn Số lượng giảm dần theo thời gian Ởtuổi thai 20 tuần thì 2 bên buồng trứng có khoảng 6-7 triệu nang noãn nguyên thủyđến khi các bé gái ra đời thì số lượng các nang còn lại khoảng 1- 2 triệu nang Tất

cả các nang noãn đều là noãn sơ cấp đang bị block ở kì trước của giảm phân I vàchứa bộ nhiễm sắc thể 2n kép Vào tuổi dậy thì, số lượng các nang chỉ còn 300.000nang nhưng trong số đó chỉ có khoảng 400- 500 nang có khả năng phóng noãn [4]

1.1.4 Sự phát triển của nang noãn

Noãn được bao bọc bên ngoài bởi một lớp tế bào vỏ và tế bào hạt Cấu trúcnang thô sơ ban đầu là nang noãn nguyên thủy Trong quá trình phát triển của nangnoãn, tế bào hạt gia tăng số lượng về nhiều lớp và bắt đầu tích tụ dịch trong nang.Bản chất dịch là estrogen Nang nguyên thủy phát triển thành nang sơ cấp rồi đến

nang thứ cấp và nang de Graff Chu kì của một đoàn hệ nang noãn kể từ lúc đượcchiêu mộ, trải qua quá trình chọn lọc phát triển đến khi có nang phóng noãnkhoảng 84 ngày (12 tuần) [2], [5] Thường thì chỉ có 1 nang de Graff trưởng thành

và phóng noãn trong 1 chu kì kinh Sự chọn lọc và phát triển các nang noãn củabuồng trứng phụ thuộc vào nội tiết, đặc biệt là FSH

Cấu trúc của nang noãn trưởng thành từ ngoài vào trong bao gồm vỏ ngoài,

tế bào vỏ trong, hệ thống lưới mao mạch, màng đáy, lớp tế bào hạt, khoang chứadịch nang, noãn, các lớp tế bào hạt bao quanh noãn [6]

Thường đỉnh LH xuất hiện sau đỉnh estradiol khoảng 24 giờ và kéo dài

48-50 giờ Noãn sẽ được phóng thích sau đỉnh LH khoảng 34-38 giờ [2], [7] Noãnđược phóng thích là noãn thứ cấp đã vượt qua block của giảm phân I và đang tạmdừng ở block của giảm phân II Để noãn có thể trưởng thành và vượt qua block Iđỉnh LH phải kéo dài ít nhất 14- 27 giờ [8]

Đỉnh LH khởi phát chuỗi các hiện tượng dẫn đến sự phóng noãn: kích thích

tế bào hạt và tế bào áo trong tăng bài tiết progesterone và mức tiết estrogen bắt đầugiảm trước phóng noãn một ngày Dưới tác dụng của progesterone các tế bào áongoài giải phóng enzyme tiêu protein từ các bọc lysosome làm thành nang mỏng

và yếu hơn Đồng thời tăng sinh mạch máu ở thành nang và tăng tiết prostaglandincác mao mạch giãn ra, tăng tính thấm làm huyết tương thấm vào thành nang Kếtquả là nang căng phồng vỡ ra và giải phóng noãn ra khỏi nang trứng

1.1.6 Sinh lý thụ tinh

1.1.6.1 Sự di chuyển của tinh trùng

Sau phóng tinh nhờ sự di động của tinh trùng cùng với sự co bóp cơ tử cung

và vòi tử cung dưới tác dụng của prostaglandin, tinh trùng di chuyển qua tử cungđến vòi tử cung Trong mỗi lần giao hợp có khoảng nửa tỉ tinh trùng nhưng chỉ cókhoảng vài nghỉn tinh trùng di chuyển được đến vòi tử cung và vài trăm tinh trùngtiếp cận được với noãn [9], [10]

1.1.6.2 Sự di chuyển của noãn

Sau khi phóng noãn, noãn chín sẽ được giải phóng cùng với hàng trăm tếbào hạt tạo thành lớp như hình nan hoa sẽ được đẩy vào vòi tử cung Sự di chuyểncủa noãn phụ thuộc vào sự co bóp cơ trơn và dịch tiết của tế bào lông rung vòi tửcung Noãn di chuyển trong vòi tử cung trong khoảng 80 giờ trong đó 90% thờigian này là ở đoạn bóng vòi tử cung Và thời gian tồn tại của trứng là 24- 48 giờ[4], [10]

1.1.5.3 Sự thụ tinh

Thời gian sống có khả năng thụ tinh của noãn người chưa được biết rõnhưng ước tính khoảng 12-24 giở Tuy nhiên noãn chưa trưởng thành được nuôicấy trong ống nghiệm có thể thụ tinh sau 36 giờ nuôi trong tủ cấy Đối với tinhtrùng cũng vậy, ước tính thời gian sống có khả năng thụ tinh là 48- 72 giờ, mặc dùsau đó tinh trùng còn khả năng di động nhưng không còn khả năng thụ tinh Phầnlớn khả năng có thai xảy ra trong vòng 3 ngày trước khi phóng noãn [10]

Sự thụ tinh tinh thường xảy ra ở 1/3 ngoài vòi tử cung Để xâm nhập vàotrong noãn tinh trùng phải xuyên qua lớp tế bào hạt bao quanh noãn tiến tới vỏngoài của noãn Sau đó tinh trùng phải gắn và xuyên qua lớp màng trong suốt củanoãn Điều này phụ thuộc vào sự di động của tinh trùng, enzyme proteinase củacực đầu (acrosomal protenase) và sự gắn kết của các thụ thể ở đầu tinh trùng vàomàng trong suốt Trong quá trình thụ tinh chỉ có một tinh trùng xâm nhập được vàotrong noãn Có thể lí giải điều này qua 3 lí do: một là tốc độ di chuyển của các tinhtrùng là khác nhau và thời điểm đến gặp noãn có sự chênh lệch về thời gian Hai làkhi đã có tinh trùng xuyên qua lớp màng trong các hạt vỏ noãn giải phóng ra chấtngăn cản tinh trùng gắn với màng trong suốt thậm chí đẩy ra xa Ba là tinh trùng

xâm nhập vào trong noãn sẽ khử cực màng và đẩy tinh trùng ra xa.

Sau tinh trùng vào bào tương noãn, hình thành nên tiền nhân đực và tiềnnhân cái, chúng sắp xếp lại bộ nhiễm sắc thể và bắt đầu phân chia Trứng dichuyển vào buồng tử cung mất 3-4 ngày [4] Phôi dâu 8 tế bào bắt đầu đi vàobuồng tử cung và trở thành phôi nang có 30-200 tế bào Niêm mạc tử cung lúc nàycũng đã được chuẩn bị cho phôi làm tổ Phôi nang cấy vào niêm mạc tử cung sau

đó mất màng trong suốt làm phôi nở ra và xâm nhập vào niêm mạc, tuần hoàn đểhình thành rau thai Như vậy sự làm tổ xảy ra ngày thứ 5- 7 sau phóng noãn

1.2 TUỔI VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN

Tuổi là yếu tố quan trọng, liên quan mật thiết đến chức năng hoạt động và

dự trữ của buồng trứng Số lượng nang noãn giảm theo tuổi và tăng tỉ lệ bất thườngcấu trúc chức năng Khả năng sinh sản của người phụ nữ bắt đầu suy giảm từ nhiềunăm trước khi mãn kinh mặc dù các chu kì kinh vẫn rụng trứng thường xuyên(thường khoảng 5 năm trước mãn kinh) Do đó khả năng sinh sản của phụ nữ giảm

rõ rệt theo tuổi và tỉ lệ phôi thai bất thường cũng về di truyền cũng tăng cao dẫnđến tăng tỉ lệ sảy thai, thai chết lưu, thai dị tật Theo Hồ Mạnh Tường, tuổi có thaitốt nhất là trước 30 tuổi, muộn hơn là trước 35 tuổi Tuổi thụ thai lí tưởng là 20-30tuổi Sau 35 tuổi, khả năng có thai giảm rất nhanh Nếu hơn 6 tháng mà chưa cóthai nên được khám và điều trị tích cực mặc dù kinh đều

Đối với các kĩ thuật hỗ trợ sinh sản mục đích là tận dụng lượng trứng cònlại, chứ không phải làm buồng trứng có nhiều trứng hơn hay chất lượng trứng tốthơn Và các nghiên cứu, ứng dụng kĩ thuật cho- nhận noãn đã chứng minh tuổi làyếu tố tiên lượng quan trọng nhất về khả năng sinh sản của người phụ nữ Tỉ lệthành công trong hỗ trợ sinh sản ở những người được nhận noãn của người trẻ tuổicải thiện rõ rệt (đạt trên 50%)

1.3 KHÁI NIỆM VÔ SINH VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY 1.3.1 Định nghĩa vô sinh

Vô sinh là tình trạng cặp vợ chồng sau 1 năm chung sống quan hệ tình dụctrung bình 2-3 lần/ tuần, không sử dụng biện pháp tránh thai nào mà người vợ chưa

có thai [11], [12].

Tại Việt Nam, theo Nguyễn Viết Tiến (2009) tỉ lệ vô sinh chung chiếm 7,7%dân số, trong đó có khoảng gần 50% có độ tuổi dưới 30 [1] Theo tổ chức y tế thếgiới tỉ lệ vô sinh trung bình là 6-12%

Vô sinh nguyên phát: là chưa có thai lần nào

Vô sinh thứ phát: đã từng có thai

Vô sinh nam: nguyên nhân hoàn toàn do chồng

Vô sinh nữ: nguyên nhân hoàn toàn do vợ

Vô sinh không rõ nguyên nhân: làm các thăm dò xét nghiệm hiện có màkhông tìm được nguyên nhân Ngày nay tỉ lệ này càng giảm do sự phát triển củamáy móc và công nghệ, người ta tìm biết được thêm nhiều nguyên nhân hơn

1.3.2 Các nguyên nhân gây vô sinh

Trên thế giới, vô sinh do nam là 40%, do nữ là 40%, vô sinh không rõnguyên nhân chiếm 20% [13] Tại Việt Nam, nghiên cứu tại viện Bảo vệ Bà mẹ vàTrẻ sơ sinh từ 1993-1997 trên 1000 trường hợp vô sinh, tỉ lệ vô sinh nữ chiếm54%, vô sinh nam chiếm 36%, vô sinh do cả nam và nữ chiếm 10%, vô sinh không

rõ nguyên nhân là 10%

Các nguyên nhân gây vô sinh nữ bao gồm: do vòi tử cung (35%), do rối loạnphóng noãn (35%), do lạc nội mạc tử cung (20%), không rõ nguyên nhân (10%)[12], [13] Các nguyên nhân gây vô sinh nam: bất thường về tinh dịch đồ (26,4%),giãn tĩnh mạch thừng tinh (12,3%), do suy tinh hoàn (9,4%), do tắc ống dẫn tinh(6,1%), các nguyên nhân khác như yếu tố bẩm sinh, mắc phải, miễn dịch, rối loạncương, không xuất tinh [12]

Như vậy tất cả nguyên nhân ở trên đều dẫn đến tình trạng ngăn cản quá trìnhthụ tinh bình thường giữa trứng và tinh trùng, quá trình làm tổ của phôi và gây nên

vô sinh Các phương pháp hỗ trợ sinh sản chính là biện pháp khoa học có hiệu quả

để giúp các cặp vợ chồng có khả năng sinh con

1.3.3 Các phương pháp điều trị vô sinh

1.3.3.1 Các phương pháp điều trị nội khoa

Kích thích buồng trứng, hướng dẫn giao hợp tự nhiên:

- Kích thích buồng trứng bằng Clomiphen citrate

Thụ tinh trong ống nghiệm (Invitro Fertilization)- IVF

Tiêm tinh trùng vào bào tương trứng (Intra cytoplasmis Sperm Injection)- ICSI

Hỗ trợ phôi thoát màng (Assited Hatching)

Cho nhận noãn (Oocyte donation)

Chẩn đoán di truyền tiền làm tổ PGD/ PGS

Trữ lạnh phôi- noãn- tinh trùng

Chuyển phôi đông lạnh

1.3.4 Các chỉ định hỗ trợ sinh sản

- Nguyên nhân do vòi tử cung: chiếm 13.6% các chỉ định hỗ trợ sinh sản ở

Mỹ và chiếm 81.9% tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương (2003) [14] Vòi tử cung

có thể bị tắc hoặc ứ nước, được chẩn đoán nhờ chụp tử cung vòi tử cung hoặc trênnội soi ổ bụng

- Vô sinh do chồng: chiếm 18.8% các chỉ định hỗ trợ sinh sản tại Mỹ và8.5% tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương [14]

- Lạc nội mạc tử cung: chiếm 6.75% các chỉ định hỗ trợ sinh sản ở Mỹ và2.6% tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương (2003) [14] Tỉ lệ có thai giảm đi ở cácbệnh nhân lạc nội mạc tử cung Lạc nội mạc tử cung mức độ trung bình và nặngtiên lượng xấu hơn mức độ nhẹ

- Do rối loạn phóng noãn: thường chiếm 6% các chỉ định hỗ trợ sinh sản tại

Mỹ và 4.6% tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương (2003)- do buồng trứng đa nang

- Do giảm dự trữ buồng trứng: nghĩa là giảm khả năng sinh noãn của buồng

trứng Nguyên nhân có thể do phẫu thuật, các bất thường bẩm sinh hoặc do phụ nữlớn tuổi.

- Vô sinh không rõ nguyên nhân: thay đổi từ 10- 30% Năm 2002 tại Mỹnguyên nhân này chiếm 11.1% [15], tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương (2003) là5.8% [14]

- Các chỉ định khác của hỗ trợ sinh sản: các trường hợp tiền sử bệnh di truyềnhoặc sảy thai liên tiếp, bệnh nhân lớn tuổi cũng được chỉ định làm hỗ trợ sinh sản

để chẩn đoán di truyền tiền làm tổ, cho phép chọn lựa những phôi không có bấtthường về nhiễm sắc thể, di truyền để chuyển phôi vào buồng tử cung Ngoài racòn chỉ định cho bệnh nhân suy sớm buồng trứng [16]

1.3.4.1 Các phương pháp điều trị ngoại khoa

Phẫu thuật nội soi vô sinh bao gồm cả nội soi chẩn đoán và nội soi can thiệp.Phẫu thuật này cho phép thăm dò xem có bất thường vùng bụng hay chậu hông, bấtthường tại tử cung, vòi tử cung, buồng trứng Khi thấy những bất thường trên phẫuthuật nội soi có thể giúp ích trong can thiệp như phục hồi chức năng của vòi tử cung,phẫu thuật lạc nội mạc tử cung, điều trị một số bệnh lí khác tử cung- vòi tử cung

Thời gian để đánh giá thành công của phẫu thuật nội soi thường 6 tháng đến

1 năm Sau thời gian đó nếu chưa có thai nên tìm biện pháp hỗ trợ sinh sản khác

1.4 CƠ SỞ KHOA HỌC CỦA KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG

1.4.1 Nguyên lý của kích thích buồng trứng

Mỗi chu kì, một số nang noãn nguyễn thủy được chiêu mộ vào nhóm nangphát triển để cuối cùng có một nang noãn vượt trội, trưởng thành và phóng noãn

Sự chiêu mô nang noãn không phụ thuộc vào sự kiểm soát của tuyến yên mà có thểphụ thuộc vào một số yếu tố nội tại của buồng trứng Quá trình tiếp của các noãntương ứng với đầu chu kì là một quá trình phụ thuộc nội tiết tuyến yên mà chủ yếu

là FSH FSH bắt đầu giảm sự chọn lọc và vượt trội của nang noãn diễn ra Như vậymuốn nhiều hơn một nang noãn trưởng thành và phóng noãn có thể dùng thuốc làmtăng FSH nội sinh hay sử dụng FSH ngoại sinh để can thiệp vào quá trình chọn lọcnang noãn Việc này giúp gia tăng số lượng các nang noãn giúp phát triển đến giai

đoạn trưởng thành, vượt qua sự chọn lọc, vượt trội của nang noãn, giảm số lượngnang thoái hóa Niêm mạc tử cung trong quá trình kích thích buồng trứng tùy từngphác đồ có thể được chuẩn bị tốt hơn bằng estradiol tiết ra từ tế bào hạt của nangphát triển [17].

1.4.2 Vai trò của Gonadotropins trong kích thích buồng trứng

FSH và LH có nguồn gốc từ tuyến yên và đều chịu sự ảnh hưởng của GnRH.Chúng có vai trò quan trọng trong sự phát triển của nang noãn Giai đoạn đầu chiêu

mộ nang noãn không phụ thuộc vào kích thích của Gonadotropins Khi hốc đạtđường kính khoảng 0.25 cm, các nang noãn bắt đầu chịu tác động trực tiếp và phụthuộc FSH FSH tác động trực tiếp lên tế bào hạt và biệt hóa tế bào hạt và kíchthích sinh tổng hợp Estrogen trong nang noãn phát triển FSH kích thích thành thụthể LH trên tế bào hạt làm nang trưởng thành và nhạy cảm hơn với FSH và LH.Nang noãn nhạy cảm nhất là có đáp ứng với ngưỡng FSH thấp nhất và tiết estrogensớm nhất từ đó phản hồi âm lên tuyến yên ức chế FSH

LH tác động lên tế bào hạt thông qua thụ thể LH, đảm bảo tạo androgentrong suốt pha nang noãn Androgen có vai trò trong hoạt động thơm hóa tạoestradiol cho tế bào hạt LH điều khiển trực tiếp chức năng của tế bào hạt thôngqua các thụ thể, những thụ thể xuất hiện dần làm các nang noãn trưởng thành đápứng tốt với FSH và LH Nhờ có vai trò LH, nang vượt trội tiếp tục phát triển và sựthoái hóa của các nang nhỏ Đỉnh LH làm phóng noãn và hoàng thể hóa [17]

1.4.3 Một số khái niệm về giá trị ngưỡng và trần của LH và FSH

Giá trị ngưỡng của FSH: là lượng FSH cần cho sự phát triển của nang noãn Mọinang noãn trong cùng một đoàn hệ có giá trị ngưỡng FSH không giống nhau Nếumuốn nhiều nang noãn phát triển cần cung cấp FSH vượt qua giá trị ngưỡng của nhữngnang noãn kém nhạy cảm nhất Từ đó tăng cung cấp FSH trong giai đoạn sớm của chu

kì là yếu tố tiên quyết cho quá trình chiêu mộ nang noãn [17], [18]

Cửa sổ FSH: sự phát triển của nang noãn tiếp tục được duy trì khi nồng độcủa FSH còn cao hơn giá trị ngưỡng Trong chu kì tự nhiên, giảm tiết FSH dẫn đến

sự vượt trội của nang noãn đã được chọn lọc từ trước Ngược lại, duy trì FSH trênngưỡng của nang vượt trội sẽ mở một cửa sổ cho đến giai đoạn cuối của sự pháttriển nang noãn, là yếu tố quan trọng trong kích thích buồng trứng [17].

Giá trị ngưỡng của LH: là lượng LH cần thiết cho sự sinh noãn Thực tếkhông biết được lượng LH thực sự cần thiết cho sự sinh noãn Tuy nhiên đa số cáctác giả thống nhất là chỉ cần lượng nhỏ vì có ít hơn 1% thụ thể LH trên nang noãncần để sinh tổng hợp steroid tối đa [17]

Giá trị trần của LH: sự phát triển của nang noãn cần kích thích của LH Khi

LH vượt giá trị trần sẽ giảm sự tăng trưởng của nang noãn và khởi phát sự thoáihóa của các nang chưa trưởng thành và hoàng thể hóa sớm các nang trước phóngnoãn Nang noãn càng trưởng thành càng dễ kháng nhiều hơn với LH so với nangnhỏ Trong quá trình kích thích buồng trứng, liều LH không nên vượt quá giá trịtrần của đa số các nang noãn trưởng thành [17]

1.5 CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

1.5.1 Phác đồ kết hợp Clomiphen citrate kết hợp Gonadotropin

FSH/ hMG thường được dùng liên tiếp hoặc đồng thời với Clomiphen citratesau đó theo dõi sự phát triển của nang noãn trên siêu âm và xét nghiệm nội tiết

1.5.2 Phác đồ Gonadotropin đơn thuần

Sử dụng hMG hoặc FSH đơn thuần để kích thích buồng trứng trong IVF bắtđầu từ khoảng thập kỉ 80 [16] Phác đồ này hiện không sử dụng do không kiểmsoát được sự xuất hiện đỉnh LH sớm, có thể ảnh hưởng xấu đến hiệu quả kích thíchbuồng trứng và tỉ lệ thành công [19], [20] Chính vì vậy hiện nay các phác đồ kíchthích buồng trứng trong IVF đều phối hợp FSH với GnRH đồng vận hoặc đối vận

1.5.3 Phác đồ dùng chất đồng vận GnRH và Gonadotropin

Sử dụng FSH để kích thích sự phát triển của nang noãn và GnRH angonist

để ngăn ngừa sự xuất hiện đỉnh LH sớm, hạn chế sự hoàn toàn sự phóng noãn vàhoàng thể hóa sớm Do vậy thu được lượng noãn trưởng thành trong một chu kìcao hơn

Phác đồ cực ngắn dùng GnRH đồng vận trong thởi gian ngắn nên vẫn tạođỉnh LH sớm, hiện nay ít dùng

Phác đồ cực dài dùng GnRH đồng vận liều cao 3- 6 tháng trước khi bắt đầu

sử dụng FSH

Có 2 phác đồ được dùng phổ biến và được coi là phác đồ chuẩn: phác đồngắn và phác đồ dài

1.5.3.1 Phác đồ ngắn (short protocol, flare-up protocol)

GnRH đồng vận được tiêm dưới da ngày 2 vòng kinh và duy trì đến thờiđiểm tiêm hCG FSH tái tổ hợp được sử dụng từ ngày 3 vòng kinh và liều GnRHgiảm đi một nửa so với ban đầu [1]

Theo dõi siêu âm nang noãn, định lượng nội tiết LH và E2 được bắt đầu vàongày 7-8 Các lần siêu âm sau và liều thuốc tiếp tục được sử dụng chỉnh tùy theokích thước và số lượng nang noãn phát triển Tiêm hCG khi có 2 nang noãn cóđường kính ≥ 18mm hoặc 1 nang có đường kính ≥ 18mm và 2 nang có đường kính17mm, niêm mạc tử cung ≥ 8mm bề dày [21], E2 khoảng 150-200pg/ml cho 1nang trưởng thành

Ưu điểm: