NGHIÊN cứu đặc điểm THIẾU máu ở BỆNH NHÂN UNG THƯ dạ dày điều TRỊ hóa CHẤT tại BỆNH VIỆN k cơ sở tân TRIỀU

Các phác đồ điều trị bổ trợ và tân bổ trợ đã được nghiên cứu từ khoảng ba thập kỷ nay và cho thấy hóa trị bổ trợ có vai trò làm giảm tỷ lệ tái phát, dicăn và tăng thời gian sống thêm cho

LÊ PHƯƠNG ANH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN

UNG THƯ DẠ DÀY ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT

TẠI BỆNH VIỆN K CƠ SỞ TÂN TRIỀU

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Hà Nội - 2019

LÊ PHƯƠNG ANH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN

UNG THƯ DẠ DÀY ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT

TẠI BỆNH VIỆN K CƠ SỞ TÂN TRIỀU

Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu

Mã số: 60720151

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

TS TRẦN KIỀU MY

Hà Nội - 2019

CA 19.9 (Cancer Antigen 19-9) Kháng nguyên ung thư 19.9

CA 72-4 (Cancer Antigen 72-4) Kháng nguyên ung thư 72-4

CEA (CarcinoEmbryonic Antigen) Kháng nguyên ung thư bào thai

ESMO ( Europe's leading medical oncology

society)

Hội ung thư Châu Âu

HE (Hematoxylin - Eosin) Hệ thống nhuộm HE

H.Pylory (Helicobacter pylori) Vi khuẩn HP

MCV (mean cell volume) Thể tích trung bình hồng cầu

MCH (mean cell hemoglobin) Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầuMCHC (mean cell hemoglobin

concentration)

Nồng độ huyết sắc tố trung bình hồngcầu

RDW (red cell distribution width) Dải phân bố kích thước hồng cầu

RPI (Reticulocyte Production Index) Chỉ số trưởng thành hồng cầu lưới

TNF (Tumor necrosis factor) Yếu tố hoại tử u

Capecitabine

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Giải phẫu dạ dày 3

1.1.1 Hình thể ngoài dạ dày 3

1.1.2 Cấu tạo mô học 4

1.1.3 Bạch huyết 4

1.2 Đặc điểm dịch tễ và các yếu tố nguy cơ 6

1.2.1 Đặc điểm dịch tễ 6

1.2.2 Các yếu tố nguy cơ gây bệnh 6

1.3 Chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày 7

1.3.1 Đặc điểm lâm sàng 7

1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng 8

1.3.3 Giai đoạn bệnh 10

1.3.4 Điều trị 13

1.4 Thiếu máu trong ung thư dạ dày 19

1.4.1 Cơ chế thiếu máu trong bệnh lý ung thư 19

1.4.2 Đặc điểm thiếu máu trong ung thư dạ dày 23

1.4.3 Tỷ lệ thiếu máu của bệnh nhân UTDD và ảnh hưởng của thiếu máu lên bệnh nhân UTDD 23

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.2 Phương pháp nghiên cứu 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.4 Các bước tiến hành 26

2.3 Xử lý số liệu 28

2.4 Địa điểm nghiên cứu 28

2.5 Thời gian nghiên cứu 28

2.6 Khía cạnh đạo đức của đề tài 28

Chương 3:DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 30

3.2 Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 30

3.3 Đặc điểm cận lâm sàng 32

3.4 Tương quan giữa các một số chỉ số và tình trạng thiếu máu: 37

Chương 4:DỰ KIẾN BÀN LUẬN 38

4.1 Bàn luận về đặc điểm thiếu máu 38

4.2 Bàn luận về các yếu tố ảnh hưởng đến đặc điểm thiếu máu 38

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 39

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Các yếu tố tăng nguy cơ phát triển ung thư dạ dày 7

Bảng 1.2: Phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày theo WHO- 2000 10

Bảng 1.3 Xếp giai đoạn ung thư dạ dày theo AJCC 2018 12

Bảng 1.4 Liệu trình, liều lượng và cách sử dụng phác đồ XELOX và EOX 15 Bảng 3.1 Đặc điểm chungcủa các bệnh nhân nghiên cứu 30

Bảng 3.2 Đặc điểm giai đoạn bệnh của các bệnh nhân nghiên cứu 30

Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân nghiên cứu\ 31

Bảng 3.4 Đặc điểm điều trị 31

Bảng 3.5 Các chỉ số hồng cầu máu ngoại vi của các nhóm 32

Bảng 3.6 Mức độ thiếu máu của các nhóm 32

Bảng 3.7 Sự thay đổi chỉ số hồng cầu 33

Bảng 3.8 Sự thay đổi chỉ số bạch cầu, tiểu cầu 34

Bảng 3.9 Các chỉ số sinh hóa trên bệnh nhân thiếu máu các nhóm 35

Bảng 3.10 Phân bố mức độ thiếu vi chất tạo hồng cầu theo thể tích hồng cầu 36

Hình 1.1 Phân vùng dạ dày 3Hình 1.2 Cơ chế điều hòa tổng hợp Hepcidin trong thiếu máu liên quan

đến ung thư 20Hình 1.3 Mối liên quan giữa dinh dưỡng, leptin và thiếu máu 22Hình 1.4 Tác động vi khuẩn H.pylori lên bệnh lý huyết học và mạch máu 23

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong số các bệnh ung thư (UT) phổ biến

ở nhiều nước trên thế giới cũng như ở Việt Nam Theo Cơ quan Nghiên cứu UTQuốc tế (IARC) công bố năm 2018: bệnh UTDD đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ

8 ở nữ trên thế giới Tại Việt Nam UTDD đứng thứ 3 ở nam, sau UT gan và ungthư phổi; đứng vị trí thứ 3 ở nữ sau UT vú, phế quản Bệnh gồm hai loại theo sựphát sinh của tế bào: UT biểu mô và không phải UT biểu mô Trong đó ung thưbiểu mô tuyến chiếm 95% trong số các loại UTDD [1], [2]

Điều trị ung thư dạ dày cũng giống như hầu hết các ung thư tiêu hóakhác chủ yếu là phẫu thuật Khi khối u còn khu trú tại dạ dày và ít xâm lấn thìphẫu thuật có thể điều trị khỏi khoảng 90% các trường hợp Những trườnghợp bệnh ở giai đoạn muộn, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị cơ bản.Các biện pháp hoá trị và xạ trị đóng vai trò bổ trợ hoặc điều trị triệu chứng[3],[4] [5]

Các phác đồ điều trị bổ trợ và tân bổ trợ đã được nghiên cứu từ khoảng

ba thập kỷ nay và cho thấy hóa trị bổ trợ có vai trò làm giảm tỷ lệ tái phát, dicăn và tăng thời gian sống thêm cho bệnh nhân, tăng khả năng phẫu thuật triệtcăn [6], [7], [8], [9].Tuy nhiên tình trạng thiếu máu trước, trong và sau quátrình điều trị hóa chất đã ảnh hưởng đến thực hiện và tuân thủ phác đồ điều trịcũng như chất lượng sống của bệnh nhân và là yếu tố tiên lượng xấu củabệnh Tỷ lệ thiếu máu trong nhóm bệnh nhân UTDD dao động từ 36% đến76% tùy theo giai đoạn bệnh, đặc điểm điểm trị và chế độ dinh dưỡng [10-18] Nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng đã phân tích đặc điểm cũng nhưnguyên nhân của thiếu máu trên bệnh nhân UTDD trước, trong và sau điều trịnhằm nâng cao hiệu quả điều trị cũng như chất lượng cuộc sống của bệnhnhân[12], [16], [19- 24]

Tại Bệnh viện K các bệnh nhân ung thư dạ dày thường đến vào giaiđoạn muộn vì vậy các bệnh nhân sẽ phải điều trị bổ trợ hóa chất sau phẫuthuật triệt căn hoặc phải điều trị hóa chất trước phẫu thuật Tỷ lệ thiếu máucủa các bệnh nhân này dao động từ 40-60% tùy theo giai đoạn của bệnh vàđặc điểm điều trị [19- 28].

Tại viện K chưa có nghiên cứu nào về đặc điểm thiếu máu trên nhómbệnh nhân này cũng như các yếu tố liên quan đến đặc điểm thiếu máu củabệnh nhân ung thư dạ dày vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm haimục tiêu:

1 Nhận xét đặc điểm thiếu máu ở bệnh nhân thư biểu mô tuyến dạ dày được điều trị hóa chất bổ trợ tại bệnh viện K cơ sở Tân Triều

2 Phân tích một số yếu tố liên quan đến đặc điểm thiếu máu của nhóm bệnh nhân trên

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giải phẫu dạ dày

1.1.1 Hình thể ngoài dạ dày

Dạ dày hình chữ J, là chỗ phình to nhất của ống tiêu hóa, nối giữa thựcquản và tá tràng

Có hai thành: Trước và sau

Hai bờ: bờ cong lớn (BCL) và bờ cong nhỏ (BCN)

Hai đầu: Tâm vị (ở trên), môn vị (ở dưới)

Từ trên xuống dưới dạ dày được chia thành: Tâm vị, đáy tâm vị, thân

vị, hang vị, môn vị

Hội nghiên cứu UTDD Nhật Bản chia dạ dày làm 3 vùng bằng cáchchia đều bờ cong lớn và bờ cong nhỏ dạ dày ra làm 3 rồi nối các điểm này lạivới nhau tạo ra 3 vùng của dạ dày: 1/3 trên (U); 1/3 giữa (M); 1/3 dưới (L)

Hình 1.1 Phân vùng dạ dày [29]

Liên quan

- Thành trước: Dạ dày nằm sau thành ngực ở trên và thành bụng ởdưới Thùy trái gan có một phần nằm ở mặt trước dạ dày

- Thành sau: Phần đáy tâm vị nằm trên trụ trái cơ hoành Phần thân vị

là thành trước của hậu cung mạc nối và qua đó liên quan với đuôi tụy, lách,tuyến thượng thận và thận trái Phần môn vị tựa lên mạc treo đại tràng ngang

và qua mạc treo này liên quan với ruột non

- Bờ cong nhỏ: Nằm gần động mạch (ĐM) thân tạng và được nối vớigan bằng mạc nối nhỏ

- Bờ cong lớn: Áp sát vòm hoành trái và liên quan với lách

1.1.2 Cấu tạo mô học

Cấu tạo mô học thành dạ dày gồm có các lớp từ ngoài vào trong [30],[31]

- Lớp thanh mạc: thuộc lá tạng của phúc mạc, bao phủ hai mặt trước vàsau của dạ dày, liên tiếp với các mạc nối xungquanh

- Lớp dưới thanh mạc: gồm nhiều tổ chức mao mạch bạchhuyết

- Lớp cơ gồm có ba thớ cơ từ ngoài vào trong: cơ dọc liên tục với các thớ

cơ dọc của thực quản và tá tràng Thớ cơ vòng ở giữa bao kín toàn bộ dạ dày,

ở môn vị dày lên tạo thành cơ môn vị Thớ cơ chéo là lớp không hoàn toànchạy vòng quanh đáy vị và đi xuống dưới về phía bờ conglớn

- Lớp dưới niêm: là tổ chức lỏng lẻo không dính vào cơ và niêmmạc

- Lớp niêm mạc: lót ở mặt trong của dạdày

1.1.3 Bạch huyết

Hệ thống bạch mạch của dạ dày bắt nguồn từ các mao mạch bạch huyết

ở dưới thanh mạc, trong lớp cơ dưới niêm mạc Các mao mạch bạch huyếtnày đổ vào 3 chuỗi hạch chạy dọc theo các động mạch lớn là động mạch vành

vị, động mạch gan và động mạch lách, cả 3 chuỗi này đều đổ về động mạchthân tạng

- Chuỗi vành vị

- Chuỗi gan

- Chuỗi lách

Hiệp hội nghiên cứu UTDD Nhật Bản đã đánh số các nhóm hạch đểthuận tiên hơn cho phẫu thuật viên chuẩn hóa việc nạo vét hạch bao gồm 16nhóm hạch chính sau [32]:

- Nhóm 1: Các hạch bên phải tâm vị

- Nhóm 2: Các hạch bên trái tâm vị

- Nhóm 12: Các hạch trong dây chằng gan tá tràng, cuống gan

- Nhóm 13: Các hạch mặt sau đầu tụy

- Nhóm 14: Các hạch dọc bó mạch mạc treo tràng trên

- Nhóm 15: Các hạch dọc theo các mạch máu đại tràng giữa

- Nhóm 16: Các hạch xung quanh động mạch chủ bụng

Các nhóm hạch trên được chia làm ba chặng:

- Chặng 1: Các hạch nhóm 1, 2, 3, 4, 5, 6 đại diện là các hạch bờ congnhỏ, bờ cong lớn

- Chặng 2: Các nhóm 7, 8, 9, 10, 11, 12 Các bạch mạch chạy về phía độngmạch thân tạng, các hạch bờ trên tụy dọc động mạch lách, động mạch gan chung

- Chặng 3: Các nhóm hạch 13, 14, 15, 16, bạch huyết tập trung lại ởvùng cạnh động mạch chủ và đổ vào ống ngực

1.2 Đặc điểm dịch tễ và các yếu tố nguy cơ

1.2.1 Đặc điểm dịch tễ

Theo Cơ quan Nghiên cứu UT Quốc tế (IARC) công bố năm 2018:bệnh UTDD đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 8 ở nữ trên thế giới Số ca mớimắc chiểm tỷ lệ 5,7% trong số các ca ung thư mới mắc, đứng vị trí thứ 5 sauung thư phổi, vú, đại trực tràng và tiền liệt tuyến Tỷ lệ tử vong do UTDDđứng thứ 3 sau ung thư phổi và đại trực tràng với gần 800.000 ca /năm [1]

Tỷ lệ mắc UTDD ở nam nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam: nữ thay đổi trong cácnghiên cứu từ 2:1 đến 4:1[33]

UTDD có tính chất vùng, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Nhật Bản, HànQuốc, Trung Quốc, tiếp đến là Đông Âu, Nam Mỹ, Đông Nam Châu Á Việt Nam có tỉ lệ mắc cao hơn tỷ lệ trung bình trên thế giới [1]

1.2.2 Các yếu tố nguy cơ gây bệnh

Nguyên nhân của UTDD có thể là tổ hợp nhiều yếu tố bao gồm: chế

độ ăn, nhiễm vi khuẩn Helcobacter Pylory, yếu tố di truyền cũng được phát hiện trên các bệnh nhân ung thư dạ dày cùng huyết thống Các yếu

tố liên quan tăng nguy cơ UTBM dạ dày được trình bày trong Bảng 35]

1.1[33-Bảng 1.1: Các yếu tố tăng nguy cơ phát triển ung thư dạ dày

Thói quen ăn uống, sinh hoạt

(yếu tố môi trường)

Yếu tố di truyền

Tiêu thụ nitrate cao Tiền sử gia đình

Chế độ ăn uống ít vitamin A và C Bệnh ung thư đại tràng di truyền

không đa polypBảo quản thức ăn kém (hun khói,

ướp muối, không được bảo quản lạnh)

Hội chứng Li-Fraumeni

Vệ sinh nước kém (nước giếng) Các yếu tố bệnh lý

(Tổn thương tiền ung thư)

Nhiễm Helicobacter pylori Bệnh Menetrier

Nhiễm Epstein-Barr virus

Tiếp xúc với bức xạ

Tiền sử phẫu thuật dạ dày

1.3 Chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày [2]

1.3.1 Đặc điểm lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của UTDD thường không đặc hiệu, dễ nhầm với

các triệu chứng của bệnh lành tính Khi triệu chứng lâm sàng điển hìnhthường bệnh đã ở giai đoạn muộn.

 Giai đoạn sớm có thể gặp các triệu chứng không đặc hiệu:

- Không có cảm giác ăn ngon miệng, chán ăn

- Đầy hơi, ậm ạch, khó tiêu

- Đau thượng vị ở nhiều mức độ khác nhau (thoảng qua hoặc liên lục, cóhoặc không có liên quan đến bữa ăn)

- Nôn và buồn nôn

- Mệt mỏi

 Giai đoạn muộn hơn có thể khám phát hiện các triệu chứng:

- Xuất huyết tiêu hóa: nôn máu, ỉa phân đen

- Đau thượng vị kiểu loét điển hình

- Đầy hơi: buồn nôn, chướng bụng

- Nuốt nghẹn, đau sau xương ức đối với ung thư tâm vị

 Chụp X-quang dạ dày có thuốc cản quang

Đây là phương pháp kinh điển chẩn đoán ung thư dạ dày Tổn thương

dạ dày sẽ tồn tại thường xuyên trên các phim chụp dạ dày hàng loạt

Hình ảnh X-quang điển hình của ung thư dạ dày là: hình khuyết, hìnhcắt cụt tương ứng với thể sùi; hình thấu kính tương ứng với thể loét; hình đámcứng, mất nhu động tương ứng với thể thâm nhiễm.

 Nội soi dạ dày

Chẩn đoán ung thư dạ dày được khẳng định qua nội soi Nội soi chophép biết được vị trí tổn thương, các hình ảnh đại thể qua nội soi như thể sùi,thể loét, thể thâm nhiễm, thể loét - thâm nhiễm hoặc thể xơ đét

Qua nội soi sinh thiết tổn thương để có kết quả mô bệnh học

 Siêu âm nội soi

Là phương pháp chẩn đoán kết hợp nội soi tiêu hóa và siêu âm đầu dò

có tần số cao (7.5-12MHz) cho phép quan sát hình ảnh các lớp của thành ốngtiêu hóa, các hạch lân cận và tổ chức xung quanh Do đó xác định được mức

độ xâm lấn của khối u vào thành dạ dày; tình trạng di căn hạch vùng Phươngpháp này giúp chẩn đoán sơ bộ giai đoạn bệnh trước mổ

 Chụp CT Scanner

Phương pháp này có thể phát hiện khối u tại dạ dày, đánh giá mức độxâm lấn trước mổ và phát hiện di căn CT scanner có ý nghĩa quan trọng pháthiện các khối u đã có xâm lấn cơ quan xung quanh di căn hạch và di căn xa

 Siêu âm ổ bụng: phát hiện các tổn thương di căn hạch và tạng khác

 Nội soi ổ bụng: Phương pháp này giúp xác định thương tổn tại dạ dày, sự

xâm lấn vào các cơ quan khác, di căn hạch và tạng khác Trong một sốtrường hợp giúp tránh mở bụng thăm dò

 Các chất chỉ điểm khối u: Các chất chỉ điểm u có nhiều hạn chế trong chẩn

đoán ung thư dạ dày Tuy nhiên, nó rất có giá trị trong theo dõi bệnh sau điềutrị và tiên lượng bệnh Một số chất chỉ điểm khối u hay được sử dụng là CEA,

CA 72.4, CA50, CA19.9 Khi kết hợp các chỉ điểm u này thì tăng độ nhạy sovới CEA đơn thuần

 Tế bào học: xét nghiệm dịch rửa dạ dày, độ chính xác đạt 75-80%

Bảng 1.2: Phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày theo WHO- 2000

 UTBM tuyến vảy

 UTBM tế bào vảy

 UTBM tế bào nhỏ

 UTBM không biệt hoá

 Carcinoid (u nội tiết biệt hóa cao)

 Sarcom cơ trơn

 UT mô đệm đường tiêu hóa(GIST)

Phân loại giai đoạn TNM theo AJCC 2018

* T (Primary - Tumor): Khối u nguyên phát

- Tx: không đánh giá được u nguyên phát

- T0: không có u nguyên phát

- Tis: ung thư tại chỗ

- T1: u khu trú ở lớp niêm mạc, cơ niêm và dưới niêm mạc

T1a: u khu trú ở lớp niêm mạc, cơ niêmT1b: u xâm lấn lớp hạ niêm mạc

- T2: u lan tới lớp cơ

- T3: u xâm lấn mô liên kết dưới thanh mạc, chưa xâm lấn phúc mạctạng hoặc cấu trúc lân cận

- T4: u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc cấu trúc lân cận

T4a: u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng)T4b: u xâm lấn cấu trúc lân cận

* N (Regional Lymph Nodes): hạch lympho vùng

- Nx: không đánh giá được hạch vùng

* M (Distant Metastasis): di căn xa

- Mx: không đánh giá được di căn xa

- M0: không di căn xa

- M1: di căn xa

Bảng 1.3 Xếp giai đoạn ung thư dạ dày theo AJCC 2018

1.3.4 Điều trị [2]

Điều trị ung thư dạ dày cũng giống như các ung thư hệ tiêu hóa khác:phẫu thuật đóng vai trò chính, hóa chất có tác dụng điều trị bổ trợ và điều trịtriệu chứng; xạ trị chưa có nhiều tác dụng trong điều trị ung thư dạ dày

 Phẫu thuật

Phẫu thuật điều trị ung thư dạ dày chia làm 3 mức độ:

- R0: không còn tế bào ung sót lại mức vi thể

- R1: còn tế bào ung thư trên vi thể

- R2: còn tế bào ung thư sót lại mức đại thể

Chỉ định:

- Cắt dạ dày bán phần kèm theo vét hạch: được chỉ định cho những khối

u ở môn vị, hang vị hoặc bờ cong nhỏ

- Cắt toàn bộ dạ dày kèm theo vét hạch: được chỉ định cho những khổi u

ở ½ trên dạ dày

- Giai đoạn Ia: cắt bỏ niêm mạc (EMR: Endoscopic Mucosal Resection)hoặc cắt dạ dày bảo tồn thần kinh, cơ thắt môn vị

- Giai đoạn Ib-II: cắt dạ dày chuẩn + vét hạch D2

- Giai đoạn III: cắt dạ dày chuẩn, vét hạch D2 hoặc cắt dạ dày mở rộng nếu T4

- Giai đoạn IV: Phẫu thuật tạm thời (cắt dạ dày triệu chứng, phẫu thuậtnối vị tràng ) khi có di căn

Các phẫu thuật triệt căn trong ung thư dạ dày [38, 39]:

- Cắt dạ dày chuẩn: Cắt ít nhất 2/3 dạ dày + vét hạch D2

- Cắt dạ dày không chuẩn: phạm vi cắt dạ dày và/ hoặc vét hạch thay đổitùy theo đặc điểm khối u

- Cắt dạ dày biến đổi: phạm vi cắt dạ dày và/ hoặc vét hạch giảm nhẹ hơn

so với phương pháp cắt dạ dày chuẩn

- Cắt dạ dày mở rộng: (1) Cắt dạ dày kèm theo cắt các cơ quan lân cận(2) cắt dạ dày + vét hạch quá D2

 Điều trị bổ trợ

- Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật: áp dụng cho ung thư dạ dày tiến triểntại chỗ tại vùng, có tác dụng giảm giai đoạn chuyển từ ung thư không mổđược sang mổ được, mặt khác làm tăng cơ hội điều trị triệt căn cho những

bệnh nhân có khả năng phẫu thuật bằng cách tiêu diệt các ổ vi di căn.

- Hóa trị bổ trợ: chỉ định cho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn II,III

đã phẫu thuật triệt căn

- Hóa trị triệu chứng:áp dụng cho các UTDD không còn khản năng phãuthuật triệt căn hoặc UTDD tái phát di căn xa

- Xạ trị: Xạ trị trong ung thư dạ dày còn nhiều hạn chế, một số trườnghợp áp dụng hóa xạ đồng thời cho các tổn thương tiến triển tại chỗ khôngcòn khả năng phẫu thuật triệt căn

Kết quả điều trị ung thư dạ dày phụ thuộc vào giai đoạn bệnh Giaiđoạn sớm khả năng điều trị phẫu thuật triệt căn cao Tuy nhiên khoảng 40-60% các trường hợp có tái phát ngay cả khi được điều trị phẫu thuật triệt căn[39] Hóa trị bổ trợ được chỉ định với mục đích giảm tái phát bằng cách tiêu diệtcác tế bào u còn sót lại sau phẫu thuật triệt căn Một loạt các nghiên cứu đa phântích đã thực hiện trong hơn 30 thập kỉ qua đã chứng minh hiệu quả của hóa trị bổtrợ cho ung thư dạ dày giai đoạn II, III (trừ T1) Các phác đồ hoá trị ung thư dạdày căn bản dựa trên thuốc 5FU như ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5FU),ECX (Epirubicin, Cisplatin, Xeloda), EOX (Epirubicin, Oxaliplatin, Xeloda),DCF (Doxetaxel, Cisplatin, 5FU), XELOX (Xeloda, Oxaliplatin),FOLFOX (5FU, Calcium folinat, Oxaliplatin), [2],[6-9],[40-45]

 Phác đồ điều trị tại Viện K

Tại viện K phác đồ chủ yếu đang điều trị bổ trợ cho ung thư dạ dày làXELOX và EOX, phác đồ điều trị tân bổ trợ là phác đồ EOX bao gồm các hóachất sau:[46- 47]

Bảng 1.4 Liệu trình, liều lượng và cách sử dụng phác đồ XELOX và EOX

sử dụng

Phác đồ XELOX

(Chu kỳ 21 ngày)

Oxaliplatin 130mg/m2, TM

Pha với 250mlGlucose5% và truyền

Pha với 250mlGlucose5% và truyền

TM trong 2 giờ

N1

Capecitabine 1000-1.250mg/m2 Uống 2 lần mỗi ngày

N1-21 (nghỉ 7ngày)

- Ung thư đại trực tràng

- Ung thư dạ dày

- Ung thư phổi không tế bào nhỏ

Liều lượng và cách dùng:

- Liều 85mg/m2, pha với Glucose5% truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, nhắclại mỗi 2 tuần

- Liều 100-130mg/m2, pha với Glucose5% truyền tĩnh mạch trong 2 giờ,nhắc lại mỗi 3 tuần.

Tên thương mại: Oxaliplatin, Eloxantin

Tác dụng không mong muốn:

- Trên huyết học và tuỷ xương: thường gặp giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu

và thiếu máu mức độ nhẹ Độc tính huyết học độ 3,4 hiếm gặp

- Trên hệ thần kinh: Oxaliplatin chủ yếu gây ra độc tính trên thần kinhcảm giác ngoại biên với biểu hiện loạn cảm, dị cảm đầu chi, loạn cảm hầuhọng ít xảy ra hơn Đây cũng là độc tính phổ biến và giới hạn liều của thuốc.Tuy nhiên, độc tính thần kinh ngoại biên sẽ giảm và mất hoàn toàn sau 3-4tháng ngừng sử dụng thuốc (ngược lại Cisplatin thường gây độc tính thầnkinh vĩnh viễn)

- Buồn nôn, nôn và độc tính tiêu hoá: Nôn, buồn nôn và tiêu chảy lànhững tác dụng phụ thường gặp Tiêu chảy thường tăng lên khi kết hợp vớiIrrinotecan Ngoài ra độc tính trên gan cũng thường gặp Tuy nhiên các độctính độ 3,4 thường hiếm gặp

- Trên da, niêm mạc: rụng tóc hiếm gặp Viêm dạ dày có thể tăng lên khidùng cùng 5FU

Phản ứng dị ứng: đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với nhómplatinum phải được theo dõi sát các triệu chứng dị ứng [48] [49]

- Capecitabine (Xeloda)

Capecitabine là chất chống ung thư thuộc nhóm kháng chuyển hóa, dẫnxuất fluoropyrimidine carbamate ở dạng tiền chất dùng đường uống

Cơ chế tác dụng: Khi vào được cơ thể Xeloda hấp thu tại thành ruột, chuyển

hoá qua gan dưới sự xúc tác của enzyme Carboxylesterase và Cytidinedeaminase tạo thành 5’- DFCR và 5’- DFUR, khi vào u hoặc mô bình thườngdưới sự xúc tác của enzyme Thymidine phosphorylase được chuyển hóa tiếp

thành dạng 5FU hoạt động có tác dụng lên các tế bào phân chia nhanh nhưnhóm ung thư biểu mô, đặc biệt ung thư biểu mô đường tiêu hóa.

Chỉ định:

- Ung thư biểu mô đại trực tràng, dạ dày, tuỵ, đường mật

- Ung thư vú di căn đã kháng với các phác đồ có chứa Anthracyclin và Taxan

- Ung thư đầu mặt cổ (dùng trong các phác đồ đa hoá trị hoặc phối hợphoá xạ trị)

- Liều 625-1000mg/m2x 2 lần/ngày, 14 (phác đồ XELOX), hoặc

D1-21 (phác đồ EOX), chu kỳ 3 tuần khi dùng kết hợp với hoá chất khác(Oxaliplatin, Gemcitabine, )

- Liều 800mg/m2 x 2 lần/ngày x 5 ngày/tuần, dùng trong quá trình xạ trịlàm tăng nhạy cảm của u với tia xạ

Tác dụng không mong muốn:

- Ức chế tuỷ xương và các độc tính trên huyết học khác: khi dùng Xelodađơn thuần thì các tác dụng phụ này ít gặp hoặc mức độ trung bình Hạ bạchcầu thường gặp khi dùng Xeloda trong các phác đồ đa hoá trị liệu

- Buồn nôn, nôn và các tác dụng phụ trên tiêu hoá: thường gặp buồn nôn,nôn mức độ nhẹ Tiêu chảy thường gặp (55%), khoảng 15% bệnh nhân có tiêuchảy nặng, ảnh hưởng đến tính mạng Một vài độc tính khác như đau bụng,viêm ruột, tăng bilirubin máu có thể gặp mức độ từ nhẹ đến nặng

- Tác dụng phụ trên da và niêm mạc: hội chứng chân-tay rất thường gặp(54%), mức độ có thể nhẹ đến nghiêm trọng Viêm da, viêm dạ dày cũngthường gặp nhưng ít nghiêm trọng Kích ứng mắt và chảy nước mắt cũng có

- Epirubicin

- Hoạt chất: Epirubicin hydrochloride

- Dạng thuốc: bột pha tiêm, lọ 10mg và50mg

- Cơ chế tác dụng: Epirubicin hydrochloride là một kháng sinhAnthracycline thế hệ mới Thuốc định vị trong nhân tế bào, ức chế tổng thợpacid nucleic và ức chế sự phân chia của tếbào

- Dược động học:

 Thời gian bán hủy trung bình khoảng 40giờ

 Thuốc đào thải chủ yếu qua gan, không đi qua hàng rào máu não

- Chỉ định: điều trị ung thư vú, dạ dày, gan, tụy, đại tràng, đầu cổ, buồng trứng, phổi, u lympho ác tính, bệnh bạch cầu, sarcom mômềm

- Chống chỉ định: Bệnh nhân có tiền sử hoặc đang bị suy tim hoặc tiền sửmẫn cảm với Epirubicin

- Tác dụng không mong muốn:

 Độc cho tim: thuốc có thể gây suytim

 Rụng tóc: có thể phục hồi ở 60-90% các trườnghợp

 Viêm niêm mạc miệng: có thể xảy ra sau 5-10 ngày sau

khi bắt đầu điềutrị

 Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn và tiêuchảy

 Tăng acid uric máu do sự phá hủy tế bào UT nhanhchóng

 Gây đỏ nước tiểu 1-2 ngày sau khi sửdụng.

- Liều dùng: liều sử dụng đơn thuần60-90mg/m2

- Bảo quản: dung dịch sau khi pha ổn định trong 24 giờ ở

nhiệt độ phòng và 48 giờ trong tủ lạnh Thuốc bảo quản nên tránh

ánh sáng[53],[54]

1.4 Thiếu máu trong ung thư dạ dày

1.4.1 Cơ chế thiếu máu trong bệnh lý ung thư

Nhiều nghiên cứu trên thế giới công bố một số cơ chế gây thiếu máu trongung thư cũng tương tự cơ chế thiếu máu trong viêm mạn tính và có thêm các cơchế đặc thù của tình trạng xâm lấn, dinh dưỡng, điều trị cụ thể gồm:

- Tình trạng viêm mạn tính và các cytokin tiền viêm gây:

 Đời sống hồng cầu bị rút ngắn do tăng phá hủy

 Giảm đáp ứng của các tế bào đầu dòng hồng cầu đối vớiErythropoietin

 Giảm sản xuất Erythropoietin

 Rối loạn chuyển hóa sắt

- Thiếu hụt dinh dưỡng

- Thiếu máu do điều trị bệnh

- Chảy máu, tan máu, thâm nhiễm tủy xương [55-57]

 Tình trạng viêm mạn tính và tác động của cytokin tiền viêm:

Các cytokin của quá trình viêm như: IL-1, TNF-α , IL-6 đã tác động tiêucực đến dòng hồng cầu Cụ thể IL-1 đã đã ức chế chọn lọc sự nhân lên vàtrưởng thành của dòng dồng cầu (BFU-e và CFU) giảm biểu hiện các thụ thểcủa tế bào với EPO, giảm tổng hợp EPO IL-1 cùng với các cytokin gây viêmkhác đã hoạt hóa đại thực bào để thực bào hồng cầu dẫn đến đời sống hồngcầu bị rút ngắn [55], [56], [58]

Cytokin TNF-α gây tăng quá trình chết theo chương trình (apoptosis) của

tế bào non dòng hồng cầu dẫn đến giảm các tế bào đầu dòng và giảm hồngcầu trưởng thành TNF-α còn gây giảm đáp ứng của tế bào đầu dòng hồng cầuvới với EPO [59]

IL-6 tác động đến quá trình sinh hồng cầu theo nhiều cách khác nhau:giảm biệt hóa của các tế bào đầu dòng hồng cầu, giảm đáp ứng của tế bàodòng hồng cầu với EPO, gây rối loạn chuyển hóa sắt dẫn đến thiếu sắt chứcnăng - một đặc trưng của thiếu máu trong ung thư [55], [57] Cơ chế này đượcminh họa ở hình 1.2

Hình 1.2 Cơ chế điều hòa tổng hợp Hepcidin trong thiếu máu liên quan

đến ung thư [57]

 Thiếu hụt dinh dưỡng: Trong quá trình mắc bệnh ung thư tìnhtrạng dinh dưỡng của bệnh nhân của bệnh nhân thay đổi rất nhiều với các đặcđiểm:sụt cân, giảm khối lượng cơ, tăng chuyển hóa ngay cả khi nghỉ ngơi,chán ăn, buồn nôn và nôn Các nghiên cứu đã cho thấy có nhiều cơ chế gây ratình trạng trên

-Tác động của IL-1: tác động đến vùng dưới đồi dẫn đến chán ăn vàgiảm lượng thức ăn đưa vào cơ thể[60], ức chế hormon tăng trưởng (GH),giảm sản xuất yếu tố tăng trưởng giống Insulin 1(IGF-1) dẫn đến giảm khối

lượng cơ, ức chế sản xuất insulin ở tế bào beta của tuyến tụy gây tăng insulinmáu và kháng insulin và gây giảm nồng độ đường [61] [62]

- TNF-α làm thay đổi chuyển hóa lipid: làm suy yếu quá trình hình thành

và lưu trữ lipid thông qua điều chỉnh hoạt động của enzym lipoprotein lipase,giảm biểu hiện mỡ của các chất vận chuyển acid béo tự do dẫn đến tình trạngteo mỡ [61], [63]

- IL- 6 cùng với IL-1 tác động đến vùng dưới đồi và tiết insulin củatuyến tụy dẫn đến chán ăn, giảm glucose cho các chuyển hóa bên cạnh đó IL-

6 gây thiếu sắt chức năng dẫn đến giảm nồng độ sắt dẫn đến giảm tổng hợpnhân hem và myoglobin trong cơ [61], [62], [64]

- Hormon leptin: Các nghiên cứu gần đây cho thấy mối tương quan chặtchẽ giữa albumin, cholesterol, BMI và hormon leptin với lượng huyết sắc tố.Nồng độ leptin thấp gặp ở các bệnh nhân ung thư có lượng huyết sắc tố thấp[56] Mối liên quan giữa tình trạng dinh dưỡng, leptin và thiếu máu thể hiện ởhình 1.3

Hình 1.3Mối liên quan giữa dinh dưỡng, leptin và thiếu máu [56]

 Thiếu máu liên quan đến điều trị bệnh ung thư:

- Phẫu thuật cắt bỏ khối u là một trong các biện pháp cơ bản để điều trị