NHẬN xét đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG hội CHỨNG CUSHING DO THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN hội CHỨNG THẬN hư TIÊN PHÁT KHÁNG CORTICOSTEROID tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Vấn đề điều trị và theo dõi HCTH kháng thuốc vẫn luôn là mộtthử thách lớn đối với bác sỹ lâm sàng bên cạnh việc theo dõi những biến chứngcủa bệnh thì do bệnh nhân phải sử dụng corticoid

NGUYỄN THỊ LINH

NHËN XÐT §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG HéI CHøNG CUSHING DO THUèC TR£N BÖNH NH¢N HéI CHøNG THËN H¦ TI£N PH¸T KH¸NG CORTICOSTEROID

T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI –2018

NGUYỄN THỊ LINH

NHËN XÐT §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG HéI CHøNG CUSHING DO THUèC TR£N BÖNH NH¢N HéI CHøNG THËN H¦ TI£N PH¸T KH¸NG CORTICOSTEROID

T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành: Nhi Khoa

Mã số: 60720135

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Nguyễn Phú Đạt

2 TS Nguyễn Thu Hương

HÀ NỘI –2018CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BMI Chỉ số khối cơ thể

HCTH Hội chứng thận hư

HCTHTP Hội chứng thận hư tiên phát

ISKDC International Study of Kidney Disease in ChildrenKDIGO Kidney Disease Improving Global OutcomesRLĐG Rối loạn điện giải

STT Suy thượng thận

UI Đơn vị quốc tế

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Hội chứng thận hư kháng thuốc 3

1.1.1 Tiêu chuẩn HCTH và HCTH kháng thuốc 3

1.1.2 Lịch sử và tần suất mắc bệnh 3

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 5

1.1.4 Điều trị HCTHTP kháng corticoid 6

1.2 Hội chứng Cushing và suy tuyến thượng thận do thuốc: 9

1.2.1 Các tác dụng phụ khi dùng corticoid kéo dài 9

1.2.2 Khái niệm HC Cushing 10

1.2.3 Lịch sử phát hiện bệnh: 11

1.2.4 Vài nét về chuyển hóa, tác dụng của cortisol trong cơ thể: 14

1.2.5 Các loại Glucocorticoid thường dùng : 19

1.2.6.Chẩn đoán hội chứng Cushing do thuốc 20

1.2.7 Nghiên cứu về HC Cushing do thuốc: 22

1.2.8 Suy thượng thận do corticoid: 23

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 25

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 26

2.3 Thiết kế nghiên cứu 26

2.4 Các chỉ số và biến số nghiên cứu 28

2.4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu: 28

2.4.2 Đặc điểm lâm sàng: 28

2.5 Thu thập số liệu 30

2.6 Xử lý kết quả 30

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1.Đặc điểm của nhóm nghiên cứu 31

3.1.1 Đặc điểm về tuổi của nhóm nghiên cứu: 31

3.1.2 Đặc điểm về giới của nhóm nghiên cứu 31

3.2 Tần suất HC Cushing trên bệnh nhân HCTH kháng corticoid 31

3.2.1 Tần suất HC Cushing trên bệnh nhân HCTH kháng thuốc 31

3.2.2 Tần suất HC Cushing theo tuổi: 32

3.2.3 Tần suất HC Cushing theo giới: 32

3.3 Đặc điểm lâm sàng HC Cushing trên bệnh nhân HCTH kháng corticoid: 32 3.3.1 Đặc điểm về cân nặng 32

3.3.2 Đặc điểm về chiều cao 33

3.3.3 Đặc điểm chỉ số khối cơ thể 33

3.3.4.Biểu hiện hình thể 33

3.3.5 Biểu hiện ở cơ xương 34

3.3.6.Biểu hiện tâm thần kinh 34

3.3.7 Đặc điểm về huyết áp của bệnh nhân HCTH kháng thuốc có Cushing 35

3.3.8 Tổng hợp các triệu chứng lâm sàng của hội chứng Cushing do GC 35 3.4 Đặc điểm cận lâm sàng HC Cushing trên bệnh nhân HCTH kháng corticoid .35 3.4.1 Định lượng cortisol máu 8h 35

3.4.2 Đánh giá Glucose máu 36

3.4.3 Đặc điểm thành phần Lipid máu 36

3.4.4 Xét nghiệm Natri máu 37

3.5 Các yếu tố liên quan 38

3.5.1.Thời gian từ khi chẩn đoán HCTH kháng thuốc đến khi biểu hiên HC Cushing 38

3.5.2.Thời gian sử dụng corticoid 39

3.5.3 Liều corticoid sử dụng: 39

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 40

2.1 Đặc điểm về cân nặng 40

2.2 Đặc điểm về chiều cao 40

2.3 Bàn luận về chỉ số BMI 40

2.3 Bàn luận về biểu hiện hình thể 40

2.4 Bàn luận về biểu hiện trên hệ cơ xương 40

2.5 Bàn luận về biểu hiện tâm thần kinh 40

2.6 Bàn luận về đặc điểm huyết áp 40

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 41

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phác đồ điều trị liều cao Methylprednisolon đường tĩnh mạch : 7

Bảng 1.2: Các tác dụng phụ của GC 10

Bảng1.3 : Các loại GC tổng hợp hay dùng 20

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi của nhóm nghiên cứu 31

Bảng 3.2 Tần suất HC Cushing trên bệnh nhân HCTH kháng thuốc 31

Bảng 3.3: Tần suất HC Cushing theo tuổi 32

Bảng 3.4: Tần suất HC Cushing theo giới 32

Bảng 3.5 : Đặc điểm về cân nặng 32

Bảng 3.6 : Đặc điểm về chiều cao 33

Bảng 3.7: Chỉ số khối cơ thể 33

Bảng 3.8 : Các biểu hiện hình thể 33

Bảng 3.9: Các biểu hiện ở cơ xương 34

Bảng 3.10: Các biểu hiện tâm thần kinh 34

Bảng 3.11 Đặc điểm về huyết áp 35

Bảng 3.12 : Các triệu chứng lâm sàng của hội chứng Cushing do GC 35

Bảng 3.13: Đánh giá nồng độ cortisol máu 8h 35

Bảng 3.14: Kết quả glucose máu 36

Bảng 3.15: Đặc điểm thành phần Lipid máu 36

Bảng 3.16: Nồng độ Natri máu 37

Bảng 3.17: Nồng độ Kali máu 37

Bảng 3.18: Các xét nghiệm công thức máu 38

Bảng 3.19: Các xét nghiệm đánh giá kích thước hồng cầu 38

Bảng 3.20: Thời gian điều trị GC trên bệnh nhân có Hc Cushing 39

Bảng 3.21: Liều corticoid ở bệnh nhân có Hc Cushing 39

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về giới của nhóm nghiên cứu 34Biểu đồ 3.2 Các biến đổi về hình thể 37Biểu đồ 3.3 : Nồng độ cortisol máu 8h 39Biểu đồ 3.4: Thời gian từ khi chẩn đoán HCTH kháng thuốc đến khi mắc

bệnh HC Cushing 41

DANH MỤC HÌNH

Hình 2.1 : Cấu trúc phân tử của Corticotesoid tự nhiên và tổng hợp 19

số bệnh nhân điều trị nội trú và chiếm 46,6% số bệnh nhân của khoa Thận-tiếtniệu[5].

Cho đến nay steroid vẫn là thuốc điều trị chính của hội chứng này Mặc

dù đa số các trường hợp HCTHTP có đáp ứng tốt với điều trị steroid nhưngvẫn có tỉ lệ khoảng 10% kháng thuốc[6] HCTH kháng steroid là HCTH saukhi điều trị hết 4 tuần liều tấn công bằng prednisone với liều 60mg/m2/ngày(hay 2mg/kg/24giờ) và tiếp tục 4 tuần với liều prednisone 40mg/m2/ngày màprotein niệu vẫn ≥ 50mg/kg/24h hoặc protein/creatinin niệu >200mg/mmol[7] Theo Dương Thị Thúy Nga, từ tháng 1-2008 đến 12-2010tại bệnh viện Nhi trung ương, bệnh nhân được chẩn đoán hội chứng thận hưkháng steroid chiếm 10.4% tổng số bệnh nhân nhập viện [8], theo NguyễnNgọc Sáng tỷ lệ này là 12,4%[9]

Tiên lượng của bệnh nhân HCTH kháng steroid thường xấu, bệnh nhân

có nguy cơ cao gặp phải các biến chứng như cao huyết áp, trụy mạch do giảmnặng áp lực keo, rối loạn nước điện giải hoặc tiến triển đến bệnh thận giaiđoạn cuối[10] Vấn đề điều trị và theo dõi HCTH kháng thuốc vẫn luôn là mộtthử thách lớn đối với bác sỹ lâm sàng bên cạnh việc theo dõi những biến chứngcủa bệnh thì do bệnh nhân phải sử dụng corticoid liều cao, kéo dài dó thể dẫnđến nguy cơ gây hội chứng Cushing và suy tuyến thượng thận do thuốc, nếukhông được cấp cứu kịp thời bệnh nhân có thể nguy kich đến tính mạng

Ở bệnh nhân được điều trị bằng glucocorticoid(GC) kéo dài nhất lànhững bệnh nhân đã có biểu hiện HC Cushing việc đánh giá lâm sàng, cậnlâm sàng rất quan trọng cho phép nhận định các tác dụng phụ của GC khidùng kéo dài trên các bộ phận, cơ quan và toàn cơ thể với các mức độ khácnhau Điều này giúp cho các thầy thuốc lâm sàng lưu ý và có chỉ định điềuchỉnh thuốc một cách phù hợp để đạt hiệu quả điều trị tối đa vừa làm giảm tácdụng phụ một cách thấp nhất và khắc phục kịp thời các tác dụng phụ ấy.

Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về tác dụng phụ của việcđiều trị GC trong một số bệnh như bệnh viêm khớp, bạch cầu cấp, hen phếquản [11,12,13] Ở trong nước, hiện tại có rất ít tài liệu nghiên cứu đầy đủtrên lâm sàng về tác dụng phụ của corticoid đặc biệt là các biểu hiện của HCCushing và việc đánh giá tình trạng suy thượng thận nhất là trên nhóm bệnhnhân HCTH kháng thuốc Xuất phát từ thực tiễn trên chúng tôi tiến hành

nghiên cứu:“Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng hội chứng

Cushing do thuốc trên bệnh nhân hội chứng thận hư tiên phát kháng corticoid tại bệnh viện Nhi trung ương” nhằm 2 mục tiêu:

1 Xác định tỉ lệ HC Cushing do thuốc trên bệnh nhân HCTHTP kháng corticoid tại bệnh viện Nhi Trung ương

2 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàngcủa HC Cushing do thuốc trên bệnh nhân HCTHTP kháng corticoid

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Hội chứng thận hư kháng thuốc

1.1.1 Tiêu chuẩn HCTH và HCTH kháng thuốc

Chẩn đoán HCTHTP theo tiêu chuẩn của KDIGO (Kidney DiseaseImproving Global Outcomes) năm 2012 [7]:

- Protein niệu ≥ 50mg/kg/24 giờ hoặc Protein niệu/Creatinin niệu

≥ 200mg/mmol

- Albumin máu ≤ 25g/lít, Protid máu ≤ 56g/lít

Chẩn HCTH kháng thuốc : theo tiêu chuẩn sau[7]:

- HCTH sau khi điều trị hết 4 tuần liều tấn công bằng prednisone vớiliều 60mg/m2/ngày (hay 2mg/kg/24giờ) và tiếp tục 4 tuần với liều prednisone40mg/m2/ngày mà không đạt lui bệnh(protein niệu vẫn ≥ 50mg/kg/24h hoặcprotein/creatinin niệu > 200mg/mmol)

Ngoài ra tiêu chuẩn chẩn đoán HCTH kháng thuốc được khối các nướcnói tiếng Pháp áp dụng là sau khi điều trị hết 4 tuần liều tấn công bằng bằngprednisone với liều 60mg/m2 /24 giờ (tương đương 2mg/kg/24giờ) và 3 liềuMethylprednisolon bolus 1000 mg/ 1,73m2 cơ thể/48h mà không đạt luibệnh[10],Hoặc sau 4 tuần liều tấn công prednisone 2 mg /kg/ngày và 4 tuầnliều 2 mg /kg cách nhật mà protein niệu vẫn trên 50 mg /kg/24 giờ( ISKDC-1996) [14]

1.1.2 Lịch sử và tần suất mắc bệnh

1.1.2.1 Trên thế giới:

Những triệu chứng đầu tiên của HCTH được một nhà y học người Bỉtên là Cornelius Roelan trong sách “Liber de aegritudinibus infantium” khiông phát hiện thấy 51 trẻ em bị phù toàn thân[15]

Năm 1811, John Blackall đã mô tả thấy máu của bệnh nhân giống nhưsữa nhưng phải tới tận 25 năm sau người ta mới biết nó là chất béo bởi RobertChristison và bây giờ chúng ta biết nó là cholesterol, triglycerid[16]

Sau đó cùng với sự phát triển của Y học rất nhiều nhà khoa học đãnghiên cứu về HCTH dần dần làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh, giải phẫu bệnh

và các triệu chứng của bệnh

Mãi tới tận năm 1950, tế bào học của thận hư mới được công bố sau mộtcái chết của bệnh nhân suy thận trong hội chứng thận hư [10,17,18] Những nămngay sau đó ở một số nước đã cho ra đời kim sinh thiết như Đan Mạch, Mỹ và từ

đó đã làm sáng tỏ các dạng mô bệnh học của hội chứng thận hư

Đồng thời trong những năm 1950 người ta bắt đầu chú ý tới HCTH tiên phátkháng Corticosteroid với biểu hiện lâm sàng ban đầu của HCTHTP nhưng sau điềutrị 4 – 8 tuần corticoid liều tấn công và dùng liều cao Methylprednisolon bolus 1000mg/ 1,73m2 cơ thể/48h mà bệnh không thuyên giảm

Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh cảnh lâm sàng gợi ý HCTH tiên phátkháng thuốc khi: Tuổi xuất hiện bệnh < 2 tuổi hoặc sau dậy thì, tăng huyết áp

và đái máu[19] Hoặc sau điều trị thấy thuyên giảm một phần: albumin máutăng > 35 g/l nhưng liên tục có protein niệu > 50 mg/kg/ngày và /hoặc tiền sửthường xuyên tái phát và có vài đợt đã dùng thuốc ức chế miễn dịch khácngoài corticoid[10]

Với bệnh nhân HCTHTP kháng thuốc thì khi điều trị corticoid kéo dàihơn thường gặp dấu hiệu ngộ độc corticoid như: hội chứng Cushing, tănghuyết áp, đục thuỷ tinh thể, glaucoma, loãng xương, chậm phát triển thểchất, [10,20,21]

1.1.2.1 Tại Việt Nam:

- Theo thống kê của Lê Nam Trà và cộng sự tại bệnh viện Nhi trungương, trong thời gian 10 năm từ 1981 đến 1990 thấy có 1414 bệnh nhânHCTH, chiếm 1,7% số bệnh nhân nội trú và chiếm 46,6% tổng số bệnh nhâncủa khoa Thận[22]

- Tại bệnh viện Nhi Đồng I thành phố Hồ Chí Minh, theo thống kê của

Lê Văn Khoa và Vũ Huy Trụ từ năm 1990 đến năm 1993, trung bình mỗi năm

có khoảng 300 bệnh nhân bị HCTH nhập viện chiếm 0.7% tổng số trẻ nhậpviện và chiếm 38% bệnh nhân nhập viện vì bệnh thận[23]

- Lê Thị Ngọc Dung, thống kê tại bệnh viện Nhi Đồng II, mỗi năm cókhoảng 200 bệnh nhân HCTH, chiếm 4-5% số bệnh nhân toàn viện[24]

- Thống kê trong năm 2015 của Phạm Văn Đếm và cộng sự tại khoaThận-Lọc máu bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ trẻ mắc HCTH phảinằm viện chiếm 35,8% bệnh nhân trong khoa[25]

- Tại Việt Nam năm 1987, Nguyễn Ngọc Sáng đã mô tả đặc điểm lâmsàng và biến đổi xét nghiệm của HCTHTP thể kháng steroid trong “Nhận xét

về đặc điểm lâm sàng và sinh học qua 52 trường hợp HCTHTP thể khángsteroid ở trẻ em” cho thấy tỷ lệ bệnh nhân HCTHTP thể kháng steroid là12,4%[9]

- Năm 2001 theo nghiên cứu của Nguyễn Đức Quang số bệnh nhânHCTH kháng thưốc tại bệnh viện nhi đồng I là gần 30 trẻ trong một năm[26]

- Năm 2014 Trần Hữu Minh Quân và cộng sự có nghiên cứu về đặcđiểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng HCTH kháng steroid tại bệnh việnNhi đồng I[27]

- Năm 2015, Phạm Văn Đếm và cộng sự thống kê trong 1 năm cho thấytrong 458 trẻ mắc HCTH điều trị nội trú tại khoa Thận-Lọc máu bệnh việnNhi Trung ương có 258 (chiếm 56,3%) bệnh nhân kháng steroid, bệnh nhânkhởi phát là 64,3%, tỷ lệ kháng thuốc trên bệnh nhân khởi phát là 33,6%[25]

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng [28]

- Phù: xuất hiện tự nhiên hoặc sau một nhiễm khuẩn hô hấp, phù totoàn thân tiến triển nhanh, phù trắng, mềm, ấn lõm, không đau Phù hay táiphát và giảm khi điều trị với corticoid

- Số lượng nước tiểu giảm nhưng ít khi vô niệu và không có đái máuđại thể

- Huyết áp không tăng

- Toàn thân: trẻ mệt mỏi, da trắng xanh , ăn kém

- Xét nghiệm nước tiểu: Protein niệu phần nhiều > 100mg/kg/24 giờ,protein niệu có tính chọn lọc, hồng cầu hầu như không có hoặc chỉ ở dạng vithể nhẹ và nhất thời

- Xét nghiệm máu:

+ Protid toàn phần giảm nhiều, đa số < 40g/l

+ Điện di protid máu thấy: Albumin máu giảm nhiều (< 25g/l) alpha2Globulin và bêta Globulin tăng, gama Globulin giảm nhiều vào giai đoạn muộn

+ Điện di miễn dịch: IgM tăng cao và IgG giảm nhiều nhất là khi bệnh nặng + Lipid máu tăng

+ Công thức máu: Hồng cầu giảm, bạch cầu và tiểu cầu có thể tăng + Tốc độ máu lắng thường tăng trong giờ đầu > 50mm

+ Điện giải đồ: Natri, Kali, Calci thường giảm

+ Ure, Creatinin trong giới hạn bình thường

1.1.4 Điều trị HCTHTP kháng corticoid

1.1.4.1 Điều trị đặc hiệu: Việc điều trị các bệnh nhân này rất khó khăn hầu

hết trong các biện pháp điều trị thì bệnh nhân vẫn được sử dụng Corticoid đơnđộc liều cao hoặc phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác, cho tới nay

có nhiều biện pháp được áp dụng như:

Điều trị liều cao Methylprednisolon đường tĩnh mạch theo phác đồ củaB.M.Tune và S.A.Mendozza [29]

Bảng 1.1 Phác đồ điều trị liều cao Methylprednisolon đường tĩnh mạch :

Tuần Methylprednisolon Số lần Uống prednisolon

Liều methylprednisolon tối đa 1000mg/1,73m2/ngày

 Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch: Các thuốc này có thể được sử dụng đơnđộc hoặc phối hợp với corticoid trong điều trị HCTH kháng steroid[20,21,

30, 31]

- Nhóm có tác nhân alkyl hóa:

+ Cyclophosphamide (biệt dược Endoxan, Cytosan)

Cyclophosphamide được đưa vào trong điều trị HCTH từ năm 1967

Nó được coi là thuốc ức chế miễn dịch đầu tiên được đưa vào sử dụng nhằmlàm giảm liều steroid ở những bệnh nhân này Thuốc có tác dụng tốt đối vớithể kháng một phần đặc biệt là những thể tổn thương tối thiểu Liều dùng2,5mg/kg/ngày trong 2-3 tháng Tổng liều không quá 150mg/kg cho cả đợtđiều trị Thuốc dùng được cả đường uống và đường tiêm tĩnh mạch với hiệulực tương đương nhau

+ Chlorambucin: Liều 0,2 mg/kg/ngày trong 8 tuần

Thuốc này ít được lựa chọn do tác dụng phụ còn độc hơn cảcyclophosphamid: ức chế tuỷ, nhiễm trùng, co giật khu trú Tác dụng lâu dàigây ung thư (bạch cầu cấp, u lymphoma) và vô sinh đặc biệt ở trẻ trai Liềutích luỹ không để quá 10 mg /kg cả đợt điều trị

- Nhóm ức chế calcineurin

+ Cyclosporin đã được một số tác giả sử dụng trong những năm gần

đây Biệt dược là Néoral với liều 150 – 200mg/m2/lần x 4 lần

Trong HCTH kháng steroid Cyclosporin có thể được sử dụng đơn độchoặc phối hợp với corticoid

+ Tacrolimus: có tác dụng ức chế các cytokin mạnh hơn và ít gây độccho thận hơn so với cyclosporin Tuy nhiên do đây là một thuốc tương đốimới nên có rất ít các báo cáo về hiệu quả điều trị của tacrolimus Ở Việt namhiện nay tacrolimus ít được đưa vào trong điều trị HCTH

- Mycophenolate mofetil (Biệt dược Cellcept) Cellcept được chỉ định

cho bệnh nhân HCTH kháng steroid ít nhạy cảm với các thuốc ức chế miễndịch thông thường như cyclophosphamide hay cyclosporin Liều dùng củacellcept là 30 - 40mg/kg/ngày,uống ngày 2 lần, dùng trong 3 – 6 tháng sau đó

có thể duy trì trong 6 tháng Cellcept thường được điều trị phối hợp vớicorticoid

Ngoài ra còn các phương pháp điều trị khác như:

Dùng ACTH, Phối hợp corticoid với levamisole, Phương pháp táchhuyết tương cũng được sử dụng trong điều trị HCTH kháng thuốc

1.1.4.2.Điều trị triệu chứng[28]

- Phù: Hạn chế muối và nước trong giai đoạn phù, dùng lợi tiểu, truyềnalbumin khi có chỉ định

- Điều trị tắc mạch: Khuyến khích bệnh nhân vận động, tránh cô đặc máu

và điều trị sớm nhiễm khuẩn và giảm khối lượng tuần hoàn, dự phòng bằngLovenox nếu cần Khi có tắc mạch thì dùng Heparin với liều200-300UI/kg/ngày chia làm 2 lần

- Nhiễm khuẩn: Dự phòng nhiễm khuẩn do phế cầu với Penicillin uốngthường được chỉ định cho trẻ em trong điều trị corticoid giai đoạn đầu Điềutrị kháng sinh khi có nhiễm khuẩn Nên tiêm phòng cúm , thủy đậu, phếcầu…không dùng sống giảm động lực khi đang dùng thuốc giảm miễn dịch

- Tăng huyết áp: có thể dùng nhóm beta blocker, nhóm ức chế menchuyển, nhóm chẹn kênh canxi

- Điều trị khác: Điều trị tăng lipid máu, bổ sung các yếu tố vi lượng (sắt,kẽm…), vitamin D và Canxi

1.2 Hội chứng Cushing và suy tuyến thượng thận do thuốc:

1.2.1 Các tác dụng phụ khi dùng corticoid kéo dài

Sau khi ứng dụng GC vào điều trị không lâu, người ta đã nhận ra GC cónhiều tác dụng phụ và khi sử dụng cần xem xét và cân nhắc GC có ảnhhưởng xấu đến mọi cơ quan trong cơ thể và gây ức chế trục dưới đồi yênthượng thận là vấn đề đe doạ tính mạng người bệnh [32.33]

Danowski thấy sự thay đổi nhân cách, trứng cá, thâm tím da, béo phì,tăng huyết áp, phù, tăng đường huyết có thể biến mất sau khi ngừng GC.Nhưng những tác dụng phụ khác như loãng xương, rạn da, đái tháo đường thìthường khó hồi phục hoặc hồi phục chậm [34]

Hollister nêu ra hai loại tác dụng phụ của GC [35]

+ Loại thứ nhất là những tác dụng phụ thường gặp, đặc biệt khi sử dụngkéo dài, đó là những thay đổi hình thể, rạn da., loãng xương, bệnh cơ dosteroid, đục thuỷ tinh thể, chậm phát triển ở trẻ em

+ Loại thứ 2: là tác dụng phụ có thể có ở bệnh nhân này mà không có ởbệnh nhân khác như: loét dạ dày-tá tràng, tăng huyết áp, giảm dung nạpGlucose, bội nhiễm, rối loạn tâm thần, hoại tử vô khuẩn

Bảng 1.2: Các tác dụng phụ của GC [36].

Mắt Đục thuỷ tinh thể dưới bao sau, tăng áp lực nội nhãn và

glaucomaTim mạch Cao huyết áp, suy tim xung huyết.

Tiêu hoá Loét dạ dày, viêm tuỵ cấp

- Tăng đường huyết, đái tháo đường, tăng mỡ máu

- Giữ muối, hạ kali máu, kiềm chuyển hoá

Nhạy cảm với nhiễm khuẩn

1.2.2 Khái niệm HC Cushing

Hội chứng Cushing là một bệnh gây nên bởi sản xuất quá nhiềuCortisol hoặc dùng quá nhiều Cortisol hay các GC tương tự hormone

Khi Cortisol được tuyến thượng thận sản xuất ra quá nhiều hoặc dùngquá nhiều để điều trị các bệnh khác thì những thay đổi sẽ xảy ra ở hầu hết các

mô và cơ quan của cơ thể Tập hợp tất cả các thay đổi này gọi là hội chứngCushing Bác sỹ Harvey Cushing lần đầu tiên mô tả một phụ nữ có các biểuhiện và triệu chứng của hội chứng này do sản xuất quá nhiều ACTH củatuyến yên vào năm 1912 Nhưng đến năm 1932, ông mới tìm ra được mối liênquan giữa sự bất thường của tuyến yên với sự sản xuất quá nhiều Cortisol[37]

1.2.3 Lịch sử phát hiện bệnh:

Biểu hiện lâm sàng của rối loạn chức năng vỏ tuyến thượng thận đã đượcchú ý từ hơn 100 năm nay do thay đổi hình thể biểu hiện rất đặc biệt: mặt tròn

đỏ, rậm lông, béo chủ yếu ở mặt, cổ, ngực, bụng, chân tay gầy yếu Từ xa xưa

ở Châu Âu, những người mắc bệnh này được gọi là những người kì lạ(curiosistes)

Năm 1890 Addison là người đầu tiên đề cập đến một khối u tuyếnthượng thận phát hiện được khi mổ tử thi một bệnh nhân nữ Năm 1890 thôngbáo tiếp một bệnh nhân nữ có triệu chứng béo bụng, có nhiều vết rạn da đỏtím, rậm lông toàn thân, mổ tử thi thấy tuyến thượng thận 2 bên to bấtthường[37, 38]

Năm 1898 Battin thông báo một bệnh nhân tử vong, kết quả mổ tử thithấy một khối u tuyến thượng thận bên trái

Năm 1900 Blacker báo cáo một bệnh nhân cao huyết áp tử vong do xuấthuyết não Phát hiện khối u tuyến thượng thận khi mổ tử thi

Năm 1901 Liddle lần đầu tiên báo cáo một bệnh án một bệnh nhân nữ cóbiểu hiện lâm sàng là tăng cân nhanh, mất kinh, có vết rạn da, rậm lông Mổ

tử thi thấy khối u tuyến thượng thận trái to và xuất huyết trong khối u

Năm 1911-1912 Glyn khi nghiên cứu bệnh án và kết quả mổ tử thi mộtbệnh nhân nữ, ông nhận thấy có mối liên quan giữa khối u tuyến thượng thận

và tuyến sinh dục được gọi là hội chứng sinh dục thượng thận

Khi quan sát biểu hiện lâm sàng và kết quả mổ tử thi năm 1912 HaveyCushing lần đầu tiên mô tả các triệu chứng lâm sàng và phát hiện khối u của

tế bào thùy trước tuyến yên ở một bệnh nhân nữ bị quá sản tuyến thượng thận

và từ đó bệnh này mang tên ông: bệnh Cushing (Cushing’s disease)

Năm 1913 Sicard và Reilly là những người đầu tiên đề cập tới nguyênnhân gây ra các biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân bị Cushing là do trung não –

yên và đề nghị có thể điều trị tia xạ vào vùng tuyến yên.

Năm 1915 Anderson báo cáo một trường hợp quá sản tuyến thượng thận

2 bên gây một số biểu hiện lâm sàng của hội chứng sinh dục – thượng thận là

do u của thùy trước tuyến yên

Năm 1926 Weber và Parker là những người đầu tiên nhuộm tế bào khối

u tuyến yên thu được khi mổ tử thi và thấy tế bào khối u tuyến yên ưa kiềm.Ông kết luận: Khối u tế bào ưa kiềm của thùy trước tuyến yên gây ra bệnhCushing

Năm 1931 Teel báo cáo một bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng bệnhCushing có u của tế bào ưa kiềm thùy trước tuyến yên

Năm 1932 Harvey Cushing lần đầu tiên tập hợp 14 bệnh án gồm 12 nữ

và 2 nam, mô tả tỉ mỉ các biểu hiện lâm sàng của bệnh khi mổ tử thi Từ năm1913-1932 thấy 11 bệnh nhân có khối u tuyến yên và một bệnh nhân không

có khối u Ông kết luận: u của tế bào tuyến yên là nguyên nhân gây bệnh vàđược gọi là bệnh Cushing

Năm 1936 Grand thấy bệnh nhân bị bệnh Cushing có rối loạn canxi vàphotpho trong máu và cho rằng rối loạn này gây bệnh lý về xương trong bệnhCushing

Năm 1937 Bland nghiên cứu 42 trường hợp bị bệnh Cushing chỉ thấykhoảng 50% bệnh nhân có u tuyến yên và một số bệnh nhân có u tuyếnthượng thận một bên mà không có u tuyến yên

Năm 1937-1938 Lawrene công bố kết quả nghiên cứu 4 bệnh nhân cóbiểu hiện lâm sàng bệnh Cushing nhưng không có u tuyến yên, chỉ có khối utuyến thượng thận đơn thuần Để phân biệt với bệnh Cushing do u tuyến yên,ông gọi là hội chứng Cushing Từ đó tới nay, thuật ngữ này được sử dụng đểchỉ những bệnh nhân có khối u tuyến thượng thận không do u tuyến yên.Năm 1949 Huble công bố một trường hợp có biểu hiện lâm sàng hội

chứng Cushing bị ung thư tuyến ức tiếp sau đó một loạt các tác giả khác đãnêu các trường hợp tương tự.

Thorene 1952, Kowatch 1957 nêu lên những rối loạn hormon và hộichứng Cushing bị ung thư phổi và ung thư tụy Những trường hợp này đượcgọi là HC Cushing cận ung thư hay hội chứng ACTH ngoại sinh

Năm 1960 Lidle nghiên cứu về điều hòa hormon trục tuyến yên – TTT

và dùng nghiệm pháp ức chế Dexamethasone để phân biệt nguyên nhân tronghội chứng Cushing Ông cho rằng thuật ngữ bệnh Cushing chỉ nên áp dụngvới những trường hợp có u tuyến yên

Năm 1949 Kelldal, Scarett và Richstein lần đầu tiên tổng hợp được Cortisone,sau đó Hench và cộng sự đã công bố tác dụng điều trị của GC trong bệnhkhớp và các bệnh khác Kể từ đó GC đã được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng.Việc sử dụng GC kéo dài đặc biệt là khi lạm dụng thuốc đã mang lại một sốtác dụng không mong muốn Trong đó tác dụng không mong muốn điển hình

là các mức độ khác nhau của hội chứng Cushing[39]

Tóm lại, hội chứng Cushing đã được nghiên cứu trên 100 năm, nhưngkhoảng 50 năm gần đây sự hiểu biết của chúng ta về sinh lý, sinh hóa TTT,tuyến yên và vùng dưới đồi mới được mở rộng Đặc biệt là sự tiến bộ về cácphương pháp thăm dò hình thể tuyến Từ đó mở ra thời kì mới của xét nghiệmđặc hiệu trong chẩn đoán và phương pháp thăm dò hình thể tuyến hiện đại:siêu âm, chụp cắt lớp điện toán (CT), chụp cộng hưởng từ hạt nhân (MRI)giúp cho chẩn đoán chính xác cường chức năng tuyến và điều trị có hiệu quả

1.2.4 Vài nét về chuyển hóa, tác dụng của cortisol trong cơ thể:

1.2.4.1 Sinh tổng hợp cortisol

Vỏ tuyến thượng thận gồm 3 vùng Vùng cầu nằm phía ngoài tiết ra

Adosteron có tác dụng chuyển hóa muối nước Vùng bó nằm ở giữa và vùnglưới nằm phía trong cùng sát tủy thượng thận, cả hai vùng này bài tiếtCortisol, các hormone GC khác và androgen [40,41].

Các hormone vỏ TTT đều được tổng hợp từ nững mẩu Acetat theo conđường cholesterol, qua chặng trung gian là pregnenlon và progesteron rồiđược hydroxyl hóa ở một vài vị trí để tạo thành các hormone

Dựa vào các cấu tạo và tác dụng chính các hormone vỏ TTT được phânthành ba nhóm, trong đó có hai nhóm đóng vai trò quan trọng là nhómhormone chuyển hóa đường hay GC mà quan trọng nhất là Cortisol và nhómhormone vỏ chuyển hóa muối nước đại diện là Aldosteron[42,43]

Nhóm GC gồm có Cortisol, Cortisone và Corticosteron Cortisol hayhydrocortisol (hay hợp chất F của Kendall) tác dụng mạnh chiếm 95% tổnghoạt tính Cortisone là một dẫn chất được hình thành từ Cortisol (hay hợp chấtcủa Kendall) Corticosteron là loại tác dụng yếu chiếm 4% tổng hoạt tính

Sơ đồ sinh tổng hợp hormon vỏ thượng thận [44]

Acetat

Cholesterol

Pregnenolon

Progesteron 17-OH pregnenolon androsteron

11 deoxycorticosteron 17-OH Testosteron progesteron

21-βhydroxylase 21-βhydroxylase

Aldosteron Cortisol Estradiol

1.2.4.2 Chuyển hóa, tác dụng của cortisol

a, Chuyển hóa :

Cortisol được tiết ra hàng ngày khoảng 15 – 30 mg (40 – 80 µmol) theonhịp ngày đêm Trong máu 80% Cortisol gắn với α – Globulin transcortin,10% gắn với albumin, 10% còn lại ở trạng thái tự do có hoạt tính sinhhọc[45]

Ở mô đích, Cortisol tác dụng và bị phá hủy trong vòng một đến hai giờ.Cortisol bị thoái hóa chủ yếu ở gan tạo thành glucuronid hoặc một lượng nhỏdưới dạng sulfat, 25% các dạng này được bài tiết qua mật rồi theo phân rangoài 75% lượng còn lại đào thải qua nước tiểu Theo Trịnh Minh Châu vàPhạm Thị Minh Đức nồng độ Cortisol ở người Việt Nam trưởng thành

khoảng từ 150 – 160 nmol/l[40].

b, Tác dụng: [40,46,47]

- Tác dụng lên chuyển hóa glucid:

+ Tăng tạo đường mới ở gan: glucocorticoid kích thích enzymphospho-enol-pyruvat-carboxykinaza và gluco-6-phosphataza ở gan, enzymnày hoạt hóa quá trình tân sinh đường từ acid amin Glucocorticoid cũng kíchthích hoạt tính của enzym glycogen synthetaza nên làm tăng sự tổng hợpglycogen ở gan Mặt khác glucocorticoid làm tăng đáp ứng của gan với cáchormon như glucagon, catecholamin và cũng tăng sự phóng thích các cơ chất

từ mô ngoại vi

+ Giảm tiêu thụ glucose ở tế bào: Cortisol làm giảm nhẹ mức tiêu thụglucose của tế bào trên khắp mọi nơi trong cơ thể do ức chế sự thu nạpglucose Tác dụng này cùng với các hậu quả khác làm tăng tiết insulin khi cócường glucocorticoid

- Tác dụng lên chuyển hóa protein

+ Giảm protein của tế bào: Cortisol một mặt làm tăng thoái hóa protein

ở tế bào mặt khác lại làm giảm sinh tổng hợp protein ở các tế bào trong cơ thểtrừ tế bào gan

+ Tăng vận chuyển acid amin vào tế bào gan đồng thời làm tăng hàmlượng của các men tham gia vào quá trình sinh tổng hợp protein ở gan

+ Tăng nồng độ acid amin huyết tương đồng thời làm giảm vận chuyểnacid amin vào tế bào trừ gan

- Tác dụng lên chuyển hóa lipid

+ Tăng thoái hóa lipid ở các mô mỡ do đó làm tăng nồng độ acid béo tự

do trong huyết tương

+ Tăng oxy hóa acid béo tự do ở tế bào để tạo năng lượng

Mặc dù glucocorticoid có tác dụng ly giải mô mỡ nhưng cường

glucocorticoid lại đưa đến tình trạng lắng đọng mỡ Tăng lắng đọng mô mỡ

có thể do glucocorticoid làm ăn ngon miệng hơn và tăng insulin máu (insulin

có tác dụng kích thích sự tổng hợp mô mỡ)

- Tác dụng chống stress: trong tình trạng strees, ngay lập tức nồng độ ACTH

tăng trong máu, sau đó vài phút sự bài tiết cortisol cũng tăng lên nhờ đó mà

có thể chống lại được các strees Cơ chế chống strees của cortisol vẫn chưa

rõ Người ta cho rằng có lẽ cortisol huy động nhanh chóng nguồn acid amin

và mỡ dự trữ để cung cấp năng lượng và nguyên liệu cho việc tổng hợp cácchất khác bao gồm glucose là chất rất cần cho tế bào hoặc một số hợp chấtnhư purin, pyrimidin, creatin phosphat là những chất rất cần cho sự duy trì đờisống tế bào và sinh sản các tế bào mới Một giả thuyết khác lại cho rằngcortisol làm tăng vận chuyển nhanh dịch vào hệ thống mạch nên giúp cơ thểchống lại tình trạng sốc

- Tác dụng chống dị ứng: do có tác dụng ức chế giải phóng histamin nên làm

giảm hiện tượng dị ứng

- Tác dụng lên các tế bào máu và hệ thống miễn dịch

+ Làm giảm bạch cầu ưa toan và bạch cầu lympho chủ yếu do tăng dichuyển các tế bào này ra khỏi mạch máu Đối với bạch cầu đa nhân trung tínhglucocorticoid làm tăng bạch cầu đa nhân trong máu bằng cách tăng phóngthích bạch cầu đa nhân từ tủy xương, tăng thời gian bán hủy của bạch cầu đa

nhân lưu thông, giảm sự di chuyển của các tế bào này ra khỏi mạch máu.Trong suy thượng thận sẽ giảm đa nhân trung tính, tăng lympho bào, đơn bào,

tế bào ái toan

+ Làm giảm sự di chuyển các tế bào viêm (đa nhân trung tính, đơn bào,lympho bào) đến vùng bị thương Có lẽ đây là cơ chế chính của tác dụngkháng viêm và tăng nhạy cảm đối với tình trạng nhiễm trùng

+ Làm giảm kích thước các mô lympho trong cơ thể như giảm kíchthước hạch tuyến ức

+ Làm giảm sản xuất lympho T và các kháng thể

+ Làm tăng sản sinh hồng cầu Trong Addison thường có thiếu máu

- Tác dụng lên các tuyến nội tiết khác

+ Nồng độ cortisol tăng sẽ làm giảm sự chuyển T4 thành T3 và làmtăng sự chuyển ngược lại từ T3 thành T4

+ Cortisol có tác dụng ức chế sự đáp ứng của các tế bào sản xuấthormon hướng sinh dục của tuyến yên với GnRH của vùng dưới đồi do đólàm giảm nồng độ hormon sinh dục ở cả hai giới

- Chuyển hóa nước và điện giải :

+ Làm ứ muối đã tái hấp thu ở ống thận, làm giảm kali máu vì làm ốngthận tăng tiết kali

+ Vai trò của cortisol đối kháng với ADH

- Các tác dụng khác:

+ Tăng bài tiết HCl của dịch vị dạ dày

+ Nồng độ cortisol tăng có thể tăng áp lực nhãn cầu

+ Khi nồng độ cortisol tăng nó sẽ ức chế sự hình thành xương bằngcách giảm tăng sinh tế bào, giảm sinh tổng hợp RNA, protein, collagen củaxương Ngoài ra glucocorticoid cộng hưởng tác dụng của hormon cận giáp do

đó góp phần làm tiêu xương

+Cường glucocorticoid làm giảm hấp thu calci ở ruột, tăng thải calciqua đường nước tiểu, giảm thành lập xương, tăng hủy xương đưa đến giảm

thiểu mô xương

+Glucocorticoid vào não dễ dàng Tác dụng sinh lý của glucocorticoid lên

hệ thần kinh không rõ nhưng tăng hoặc giảm có thể gây ảnh hưởng lên hành vi

và chức năng nhận thức Bệnh nhân addison thường vô cảm, trầm cảm

c, Điều hòa bài tiết cortisol [40]:

Cortisol được bài tiết nhiều hay ít tùy thuộc vào nồng độ ACTH củatuyến yên Nếu nồng độ ACTH tăng thì cortisol sẽ được bài tiết nhiều ngượclại nồng độ ACTH giảm thì lượng bài tiết cortisol cũng giảm Nhịp bài tiếtcortisol tương ứng với nhịp bài tiết ACTH

Nồng độ cortisol máu cao sẽ ức chế tuyến yên bài tiết ACTH và ức chếvùng dưới đồi bài tiết CRH và ngược lại

1.2.5 Các loại Glucocorticoid thường dùng :

Hình 2.1 : Cấu trúc phân tử của Corticotesoid tự nhiên và tổng hợp [45]

Bảng1.3 : Các loại GC tổng hợp hay dùng [4, 49]

Thời gian tác dụng Glucocorticoid Liều tương

đương (mg)

Hoạt tính giữ muối

Ngắn

(t1/2: 8-12h)

CortisoneCortisol

2520

0,81

Trung bình

(t1/2: 12-36h)

PrednisonePrednisoloneMethylprednisoloneTriamcinolone

5544

0,80,80,50Dài

(t1/2: 36-72h)

ParamethasoneDexamethasoneBetamethasone

20,750,6

000

1.2.6.Chẩn đoán hội chứng Cushing do thuốc

* Lâm sàng [2,50]

Hội chứng Cushing do thuốc gây ra nói chung có các biểu hiện trên lâmsàng giống HC Cushing tự phát ( HC Cushing do nguyên nhân tuyến yên,thượng thận, sự tăng tiết ACTH ở ngoài tuyến yên)

Biểu hiện lâm sàng của HC Cushing phản ánh tác dụng sinh học của GCgây ảnh hưởng rất nhiều tới tổ chức và hệ thống cơ quan của cơ thể như: hìnhthể, tâm thần kinh hành vi, tổ chức dưới da và tổ chức mỡ, hệ thống cơxương…

Biểu hiện ở trẻ :

- Dấu hiệu ban đầu là tăng cân nhanh thường > 90 bách phân vị

- Có sự phân bố mỡ vào vùng trung tâm, thượng đòn, sau cổ tạo nên hìnhảnh bướu trâu, ở má làm mặt tròn như mặt trăng Bụng nhiều mỡ trong khichân tay gầy

- Chậm tăng trưởng Đường tăng trưởng đi xuống ở 80% bệnh nhân ởthời điểm chẩn đoán

Tăng trưởng bình thường hoặc tăng nếu có tăng androgen

- Tăng huyết áp gặp ở 50% các trường hợp ở thời điểm chẩn đoán

- Thay đổi về da:

 Da mặt đỏ hồng, mỏng, mịn