NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và xét NGHIỆM các GEN đột BIẾN MYH7, MYBPC3, TNNT2 và TNNI3 ở các BỆNH NHÂN và NGƯỜI THÂN có CÙNG HUYẾT THỐNG mắc BỆNH cơ TIM PHÌ đại tại VIỆT NAM

MAI TRUNG ANHNGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM CÁC GEN ĐỘT BIẾN MYH7, MYBPC3, TNNT2 VÀ TNNI3 Ở CÁC BỆNH NHÂN VÀ NGƯỜI THÂN CÓ CÙNG HUYẾT THỐNG MẮC BỆNH CƠ T

MAI TRUNG ANH

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ XÉT NGHIỆM CÁC GEN ĐỘT BIẾN MYH7, MYBPC3, TNNT2

VÀ TNNI3 Ở CÁC BỆNH NHÂN VÀ NGƯỜI THÂN CÓ CÙNG HUYẾT THỐNG MẮC BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI TẠI VIỆT NAM

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2019

MAI TRUNG ANH

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ XÉT NGHIỆM CÁC GEN ĐỘT BIẾN MYH7, MYBPC3, TNNT2

VÀ TNNI3 Ở CÁC BỆNH NHÂN VÀ NGƯỜI THÂN CÓ CÙNG HUYẾT THỐNG MẮC BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI TẠI VIỆT NAM

Chuyên ngành: Tim mạch

Mã số :

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS TS.Phạm Mạnh Hùng

Hà Nội - 2019

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương về bệnh cơ tim phì đại 3

1.1.1 Lược sử và dịch tễ học 3

1.1.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán xác định 3

1.1.3 Điều trị bệnh cơ tim phì đại 5

1.2 Đặc điểm đột biến gen và phương pháp xét nghiệm gen trên lâm sàng 8 1.2.1 Rối loạn di truyền trong bệnh cơ tim phì đại 8

1.2.2 Xét nghiệm di truyền trong bệnh cơ tim phì đại 11

1.3 Đại cương về phương pháp xây dựng sơ đồ phả hệ 13

1.3.1 Tổng quan về phương pháp xây dựng sơ đồ phả hệ 13

1.3.2 Vai trò phương pháp xây dựng phả hệ trong di truyền học lâm sàng 13

1.4 Một số nghiên cứu về BCTPĐ ở Việt Nam và trên thế giới 13

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.1 Đối tượng nghiên cứu 14

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 14

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ 15

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 15

2.2 Phương pháp nghiên cứu 16

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 16

2.2.2 Cỡ mẫu 16

2.2.3 Phương pháp lựa chọn bệnh nhân 16

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 16

2.2.5 Các biến số nghiên cứu 19

2.2.6 Xử lý số liệu 21

3.2 Một số đặc điểm điện tâm đồ và siêu âm tim 24

3.3 Đặc điểm các đột biến gen MYH7, MYBPC3, TNNT2 và TNNI3 trên các bệnh nhân và thành viên trong gia đình 25

3.3.1 Kết quả xét nghiệm xác định đột biến một số gen MYH7, MYBP3, TNNT2 và TNNI3 trên các đối tượng nghiên cứu 25

3.3.2 Kết quả xác đinh đột biến gen MYH7, MYBP3, TNNT2 và TNNI3 trên 10 bệnh nhân nghiên cứu: 25

3.3.3 Kết quả xác định đột biến gen MYH7, MYBP3, TNNT2 và TNNI3 trên các đối tượng là người thân của các bệnh nhân đã được xác định mang đột biến gen 26

3.4 Sơ đồ phả hệ của các gia đình bệnh nhân mang gen đột biến 27

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 28

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 29

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 29 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Các gen đột biến gây bệnh cơ tim phì đại 9Bảng 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm đối tượng

nghiên cứu 23Bảng 3.2 Thông tin chung của nhóm đối tượng nghiên cứu 24Bảng 3.3 Kết quả xét nghiệm gen của các ca bệnh chỉ điểm và người thân

trong gia đình 25Bảng 3.4 Kết quả xác định kiểu gen của 10 bệnh nhân 25Bảng 3.5 Kết quả xác định kiểu gen trên các thành viên gia đình bệnh nhân

BCTPĐ có đột biến gen 26

Hình 1.1: Dấu hiệu SAM trong bệnh cơ tim phì đại 4Hình 1.2: Lược đồ tiếp cận điều trị bệnh cơ tim phì đại theo khuyến cáo

2011 của Hội tim mạch học và trường môn Tim mạch Hoa Kỳ 7Hình 1.3: Minh họa vị trí của các protein đột biến trên đơn vị co cơ tim 10

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Kết qủa xét nghiệm các gen đột biến gây BCTPĐ 26

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh cơ tim phì đại là một bệnh lý tim mạch thường gặp do di truyền.Hậu quả là gây phì đại cơ tim mà không có giãn buồng tim, chức năng tâmthu thất trái trong giới hạn bình thường, nhưng có thể gây tắc nghẽn đường rathất trái ở các mức độ khác nhau Bệnh cơ tim phì đại là căn nguyên hàng đầugây đột tử do tim mạch ở các bệnh nhân trẻ dưới 35 tuổi Bệnh lần đầu được

mô tả bởi BS Donald Teare tại BV Saint George, London năm 1958 [1] [2]

Đây là bệnh lý có tính chất toàn cầu với nhiều báo cáo trên thế giới về

tỷ lệ mắc bệnh khoảng 0,2% dân số (1/500), ước tính tại Hoa Kỳ có khoảng600,000 người mắc bệnh [2] [3] Tại Việt Nam, chưa có báo cáo nào cụ thể

về tỷ lệ mắc bệnh cơ tim phì đại, tuy nhiên cũng nếu với ước tính 0,2% dân sốtheo nhiều báo cáo trên thế giới, số người mắc bệnh có thể lên đến 180,000người, một con số đáng kể so với một bệnh lý tim mạch di truyền có thể dẫnđến hậu quả nghiêm trọng như đột tử

Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) là một bệnh lý tim mạch di truyền khánguy hiểm, tiến triển thầm lặng Một số nghiên cứu trên thế giới cho thấy,BCTPĐ gây ra bởi một số gen bị đột biến và di truyền trội trên nhiễm sắc thểthường, tuân theo quy luật di truyền của Mendel Hiện nay có ít nhất 11 genđột biến gây bệnh được phát hiện với hơn 2000 vị trí đã được công bố, trong

đó đột biến 4 gen MYH7, MYBCP3, TNNT2 và TNNI3 là những đột biếnthường gặp nhất (chiếm > 90% các trường hợp đột biến gây BCTPĐ) Bệnh

cơ tim phì đại là căn nguyên hàng đầu gây đột tử do tim mạch ở người trẻdưới 35 tuổi Trong thực tế, đại đa số bệnh nhân (trên 90%) có bệnh mà không

có biểu hiện gì nên không phát hiện được sớm, những ca phát hiện đượcthường là đã muộn hoặc có biến chứng nặng Việc phát hiện sớm bệnh, đặcbiệt đối với những người thân bệnh nhân bị BCTPĐ (những người có nguy cơ

mang gen gây bệnh và khả năng bị bệnh rất cao theo) có ý nghĩa quan trọnggiúp cho việc điều trị kịp thời ngăn ngừa biến chứng của bệnh.

Tại Việt Nam, những nghiên cứu liên quan đến dặc điểm đột biến gencũng như là đặc tính di truyền của BCTPĐ vẫn chưa được thực hiện nhiều vànhững đối tượng người thân của bệnh nhân mắc BCTPĐ vẫn chưa được quantâm một cách đúng mực và được tiến hành sàng lọc phát hiện sớm những độtbiến gen tiềm ẩn đã hoặc chưa gây biểu hiện bệnh Vì vậy, chúng tôi thực hiện

nghiên cứu “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xét nghiệm các gen đột biến MYH7, MYBPC3, TNNT2 và TNNI3 ở các bệnh nhân và người thân có cùng huyết thống mắc bệnh cơ tim phì đại tại Việt Nam” với 3 mục tiêu chính:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân và các thành viên có cùng huyết thống trong gia đình mắc BCTPĐ.

2 Mô tả đặc điểm các đột biến gen MYH7, MYBPC3, TNNT2 và TNNI3 gây BCTPĐ ở các bệnh nhân và các thành viên có cùng huyết thống trong gia đình người bệnh.

3 Xây dựng sơ đồ phả hệ các gia đình mang gen đột biến MYH7, MYBPC3, TNNT2 và TNNI3 gây BCTPĐ.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về bệnh cơ tim phì đại

1.1.1 Lược sử và dịch tễ học

Bệnh cơ tim phì đại lần đầu được mô tả bởi Donald Teare năm 1958 tạibệnh viện Saint George, London Thường mang tính chất gia đình, hiện tạingười ta tìm thấy ít nhất 11 gen có liên quan đến bệnh cơ tim phì đại Trong

số đó gen bêta myosin (MYH7) trên nhiễm sắc thể 14q1 chiếm tần suất gặpcao nhất (35 đến 45%) Đây là bệnh lý có tính chất toàn cầu với nhiều báo cáotrên thế giới về tỷ lệ mắc bệnh khoảng 0,2% dân số (1/500), ước tính tại Hoa

Kỳ có khoảng 600,000 người mắc bệnh [2] [3] Tại Việt Nam, chưa có báocáo nào cụ thể về tỷ lệ mắc bệnh cơ tim phì đại, tuy nhiên cũng với ước tính0,2% dân số theo nhiều báo cáo trên thế giới, số người mắc bệnh có thể lênđến 180,000 người, một con số đáng kể so với một bệnh lý tim mạch di truyền

có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng như đột tử

1.1.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán xác định

Tam chứng thường gặp trong bệnh cơ tim phì đại là khó thở, đau ngực

và ngất [1] Khó thở do rối loạn chức năng tâm trương, do hở hai lá gây suytim, do tắc nghẽn đường ra thất trái gây thiếu máu hệ động mạch vành (triệuchứng tương đương với đau ngực) Đau ngực thường không phải là do thiếumáu thượng tâm mạc của mạch vành mà là do thiếu máu đến hệ vi mạch vàtăng nhu cầu oxy của tim Triệu chứng ngất thỉu hay thậm chí đột tử thườngkhi gắng sức có thể do hẹp ĐRTT, do rối loạn nhịp thất hoặc nhĩ, thiếu máu

cơ tim hoặc do hạ huyết áp tư thế [9] [10] [11]

Siêu âm tim qua thành ngực có thể coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoánbệnh cơ tim phì đại Tiêu chuẩn trên siêu âm gồm có: dày thành thất trái lớn

hơn 15mm, ngưỡng 13-14mm được coi là ngưỡng nghi ngờ, tỷ lệ vách liênthất/thành sau thất trái >1,3 [2] Ngoài thể bệnh điển hình như trên, có thể cócác thể bệnh khác như phì đại mỏm, phì đại thành bên thất trái, phì đại đồngtâm, tắc nghẽn giữa thất trái Dấu hiệu vận động của van hai lá về phía trướctrong thì tâm thu SAM (Systolic atrial motion) là rất quan trọng, có độ đặchiệu trong bệnh cơ tim phì đại lên đến >98% [2] [12].

Trường hợp gradient (chênh áp) qua ĐRTT>30mmHg trong thì tâm thuđược gọi là có tắc nghẽn đường ra thất trái, đây là yếu tố có ý nghĩa quantrọng trong tiên lượng tử vong và tiến triển thành suy tim trong bệnh cơ timphì đại [13] [14] Đối với bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng nhưng độ chênh

áp ĐRTT lúc nghỉ <30 mmHg thì nên làm thêm nghiệm pháp gắng sức để xácđịnh độ chênh áp như: siêu âm dobutamine, nghiệm pháp valaslva, siêu âmgắng sức [2], tỉ lệ tắc nghẽn ĐRTT trong bệnh cơ tim phì đại khi thực hiệnnghiệm pháp gắng sức lên đến 70% Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mớinhư siêu âm doppler mô (tissue doppler imaging), siêu âm 3 chiều, cộnghưởng từ, SPECT cũng góp phần quan trọng trong chẩn đoán BCTPĐ [2]

Hình 1.1: Dấu hiệu SAM trong bệnh cơ tim phì đại

Khuyến cáo 2011 của hội tim mạch và trường môn Tim mạch Hoa Kỳkhuyến cáo các biện pháp thăm dò sau đây trong chẩn đoán và theo dõi điềutrị bệnh cơ tim phì đại [2]

­ Siêu âm tim qua thành ngực (1B), siêu âm tim định kỳ mỗi 12-18 tháng(1C) hoặc khi BN có thay đổi về lâm sàng (1B), siêu âm tim đánh giá kết quảcủa phẩu thuật/ đốt cồn vách liên thất (1B)

­ Siêu âm tim qua thực quản ở bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật (1B),siêu âm tim qua thành ngực/qua thực quản có tiêm cản quang vào trong lòngmạch vành ở bệnh nhân có chỉ định đốt cồn vách liên thất (1B)

­ Chụp MRI tim khi siêu âm tim nghi ngờ/hoặc khi xem xét phẫuthuật/đốt cồn VLT (1B)

­ Chụp mạch vành qua da/MSCT động mạch vành khi nghi ngờ có bệnh

1.1.3 Điều trị bện h cơ tim phì đại

Bệnh cơ tim phì đại là một bệnh lý phức tạp và có thể biểu hiện trênlâm sàng theo nhiều cách khác nhau Nó là một nguyên nhân hàng đầu dẫn đếnđột tử ở các bệnh nhân trẻ tuổi [1] [2] Tuy nhiên nhiều trường hợp bệnh nhânvẫn có thể chung sống hòa bình với bệnh mà không cần đòi hỏi các phươngpháp điều trị đặc biệt Tùy vào từng cá thể bệnh mà bệnh nhân có thể tiếntriển theo nhiều hướng khác nhau: Đột tử: có thể gặp ở các bệnh nhân trẻ (từ

12 đến 35 tuổi) Các dấu hiệu suy tim có thể diễn biến tăng dần sau tuổi 35đến 40 tuổi Cũng có một nhóm bệnh nhân hoàn toàn không có triệu chứng cơnăng Các bệnh nhân lớn tuổi có thể có biểu hiện suy tim nặng sau một giai

đoạn hoàn toàn không có triệu chứng lâm sàng Đột tử có thể gặp ở cả cácbệnh nhân bệnh cơ tim phì đại có hay không có tắc nghẽn đường ra thất trái.Tuy nhiên, tắc nghẽn đường ra thất trái là yếu tố tiên lượng nặng và tăng tỷ lệđột tử do bệnh cơ tim phì đại [13] Một số ít các bệnh nhân trẻ tuổi phải nhậpviện nhiều lần vì các cơn nhịp nhanh thất tái phát và đây là nhóm đối tượngtiềm năng cho chỉ định cấy ICD Do đó điều trị bệnh nhân bệnh cơ tim phì đạicần phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân, có hay không có triệuchứng, có hay không có tắc nghẽn ĐRTT, có hay không các biến cố như ngấthay rối loạn nhịp.

Bệnh nhân không có triệu chứng: có thể không cần điều trị thuốc đặchiệu nhưng cũng có thể điều trị dự phòng bằng chẹn bêta giao cảm hoặcVerapamil nhằm mục đích giảm sự tiến triển của bệnh [1] [2]

Bệnh nhân có triệu chứng khó thở và đau ngực cần điều trị bằng chẹnbêta giao cảm Thuốc chẹn kênh canxi như Verapamil có thể làm giảm triệuchứng và tăng khả năng gắng sức của các bệnh nhân không đáp ứng với thuốcchẹn bêta giao cảm Một vài trung tâm đang thử sử dụng Disopyramid để cảithiện các triệu chứng lâm sàng Thuốc chống đông cần chỉ định trong cácbệnh nhân có rung nhĩ hoặc có rối loạn nhịp trên lâm sàng Kháng sinh dùngtrong các trường hợp cần dự phòng viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn Thuốcgiãn mạch không nên sử dụng mà chỉ nên sử dụng lợi tiểu nếu cần ở các bệnhnhân có hạn chế đường ra thất trái Digitalis có thể làm tăng chênh áp đường

ra thất trái, do đó chống chỉ định dùng các thuốc này ở các bệnh nhân bệnh cơtim phì đại có hẹp đườmg ra thất trái Các bệnh nhân có nguy cơ đột tử cao(tiền sử ngừng tuần hoàn, tiền sử gia đình có đột tử, có nhịp nhanh thất trênlâm sàng) cần dự phòng bằng Amiodarone và máy phá rung tự động nếu cóđiều kiện [1] [2]

Đặt máy tạo nhịp hai buồng loại DDD có thể chỉ định trong các trườnghợp nhịp chậm, bloc nhĩ thất và giúp cho cải thiện triệu chứng lâm sàng vàchênh áp qua đường ra thất trái.

Khi bệnh nhân không đáp ứng với điều trị nội khoa, hoặc dựa vào một

số tiêu chuẩn nhất định, cần xét đến chỉ định điều trị xâm lấn: đó là phẫu thuậtcắt vách liên thất hoặc đốt cồn vách liên thất bằng chụp động mạch vành quađường ống thông

Hình 1.2: Lược đồ tiếp cận điều trị bệnh cơ tim phì đại theo khuyến cáo

2011 của Hội tim mạch học và trường môn Tim mạch Hoa Kỳ [1] [2]

Tổng hợp lại, khuyến cáo 2011 của hội tim mạch và trường môn Timmạch Hoa Kỳ có các khuyến cáo dưới đây cho điều trị bệnh cơ tim phì đại.Bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng

­ Tầm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch (1B), vận động thể lực mức độnhẹ (IIaC)

Bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng

­ Thuốc chẹn beta giao cảm và tối ưu hóa liều chẹn beta giao cảm, mụctiêu nhịp tim 60-65 (IB), Verapamil nếu bệnh nhân có chống chỉ định/ khôngdung nạp được thuôc chẹn beta giao cảm (IB)

­ Thuốc lợi tiểu đường uống (IIaC), Diltiazem (IIaC), thuốc ức chế menchuyển, chẹn thụ thể Angiotensinogen (IIaC)

­ Chống chỉ định: Digoxin, các thuốc vận mạch (Dobutamine,Dopamine…) (IIIB)

­ Cấy ICD ở những bệnh nhân có TS ngừng tuần hoàn do rung thất, cácrối loạn nhịp thất khác hoặc bề dày VLT >30mm (IB) hoặc ở những bệnhnhân có bệnh cơ tim phì đại và/hoặc có các chỉ định khác của cấy ICD (IIaC)

­ Phẫu thuật cắt vách liên thất/ đốt vách liên thất bằng cồn trên nhữngbệnh nhân có chỉ định (IC)

1.2 Đặc điểm đột biến gen và phương pháp xét nghiệm gen trên lâm sàng

1.2.1 Rối loạn di truyền trong bệnh cơ tim phì đại

Bệnh cơ tim phì đại là một rối loạn di truyền theo gen trội trên NSTthường Các Nghiên cứu cho thấy có khoảng 1500 đột biến xảy ra ở ít nhất 11gen (bảng 1.2), phần lớn mã hóa cho các sarcomere cơ tim hay còn gọi là đơn

vị co bóp cơ tim

Bảng 1.1 Các gen đột biến gây bệnh cơ tim phì đại

Gen Vị trí Protein bị biến đổi Kiểu hình Hậu quả

đột biến MYH7 14q11.2 Myosin chuỗi nặng,

tế bào cơ tim beta

CMH1(192600)

Sợi dày trong đơn vị

co cơ tim (sarcomere)

Sợi mỏng trong đơn

vị co cơ tim

MYL2 12q24.1

1

Myosin chuỗi nhẹ 2,điều hòa

CMH 10(608758)

Sợi dày trong đơn vị

co cơ tim

MYL3 3p21.31 Myosin chuỗi nhẹ 3,

alkali, tầng thất

CMH 8(608751)

Sợi dày trong đơn vị

co cơ tim

ACTC1 15q14 Actin, tế bào cơ tim

alpha,

CMH 11(612098)

Sợi mỏng trong đơn

Về mặt mô học, đơn vị co cơ tim được giới hạn bởi các đĩa Z, nơi các sợineo bám Các đột biến tác động lên các gen mã hóa protein co cơ trong cácthành phần của đơn vị co cơ tim của tế bào cơ tim (sợi dày, sợi mỏng, sợitrung gian), chỉ một số ít gây biến đổi cấu trúc của đĩa Z hay protein gắncanxi Vì vậy, các đột biến được phân chia dựa vào vị trí tác động trong đơn

vị co cơ tim Ví dụ, các đột biến gây biến đổi sợi dày (MYH7, MYL2,

MYL3…), sợi trung gian (MYBPC3), sợi mỏng (TNNT2, TNNI3, TNNC1,TPM, ACTC1), đĩa Z (ACTN2, MYOZ2) hay protein gắn caxin(junctophillin, phospholamban) Ngoài ra, có một số đột biến ít phổ biến kháctác động vào các thành phần không trong đơn vị co cơ tim hay còn gọi là độtbiến non-sarcomere.

Hình 1.3: Minh họa vị trí của các protein đột biến trên đơn vị co cơ tim

Phần lớn các đột biến xảy ra do sự thay thế một axit amin này bằng mộtaxit amin khác (đột biến sai nghĩa) Sự thay thế này dẫn đến biến đổi chứcnăng sinh lý và điều hòa của protein đó trong mối tương tác giữa các thànhphần của đơn vị co cơ, dẫn đến tăng tín hiệu kích thích gây phì đại cơ tim.Trong một số trường hợp hiếm gặp khác, các đột biến thêm nucleotide hoặcmất nucleotide có thể dẫn đến những thay đổi nghiêm trọng về chức năng củamRNA phiên mã và protein tương ứng, tuy vậy, những đột biến này có xuhướng chỉ xuất hiện trong một dòng họ nhất định

Cơ chế phân tử của quá trình từ đột biến dẫn đến sự phì đại cơ tim vẫnchưa hoàn toàn sáng tỏ Một số giả thuyết đặt ra có thể do các tác động gâyrối loạn quá trình vận động sinh lý của tế bào cơ tim, tổn thương quá trình

trao đổi canxi trong và ngoài tế bào, tăng độ nhạy đáp ứng của tế bào cơ timvới canxi, biến đổi môi trường nội môi trong mô cơ tim hoặc tăng quá trình

xơ hóa giữa tế bào cơ tim

Trong các gen chịu trách nhiệm gây bệnh cơ tim phì đại, đột biến trêngen MYH7 (số 1) mã hóa cho sợi dày và gen MYBPC3 (số 2) mã hóa cho sợitrung gian của đơn vị co cơ tim xuất hiện phổ biến nhất Khi xét trong quần thểbệnh nhân được chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại thì tần suất lưu hành của đột biếncủa gen MYH7 chiếm 40% và MYBPC3 40% [23] Hầu hết các bệnh nhânmắc bệnh cơ tim phì đại có mang gen đột biến đều được di truyền từ cha hoặc

mẹ Tuy vậy, có một tỷ lệ nhất định là các đột biến gây bệnh mới xuất hiện

1.2.2 Xét nghiệm di truyền trong bệnh cơ tim phì đại

1.2.2.1 Chỉ định:

Xét nghiệm di truyền tìm các đột biến gen gây bệnh cơ tim phì đại đượcchỉ định trong các trường hợp cần xác định kiểu gen bệnh ở những người cóquan hệ huyết thống trực hệ với người mắc bệnh cơ tim phì đại có mang độtbiến gen

1.2.2.2.Ý nghĩa của kết quả xét nghiệm:

Kết quả xét nghiệm dương tính có ý nghĩa người được xét nghiệm có

mang đột biến trên gen hoặc các gen được phân tích

Kết quả xét nghiệm âm tính có ý nghĩa người được xét nghiệm không

mang đột biến trên gen hoặc các gen được phân tích Tuy nhiên, vẫn có thểxảy ra các trường hợp sau:

(1) Tồn tại một hoặc nhiều đột biến chưa được phân tích trên các gen đãđược xét nghiệm

(2) Tồn tại đột biến trên các gen khác có liên quan đến bệnh cơ tim phìđại nhưng chưa được xét nghiệm

(3) Ngoài ra, nếu người được xét nghiệm có quan hệ huyết thống ở hàng

trên với người mắc bệnh cơ tim phì đại đã xác định được đột biến gen thìngười mắc bệnh có thể là trường hợp đột biến mới, không phải được di truyền

từ cha mẹ

Do đó, một kết quả âm tính cũng chưa thể loại trừ được người đó khôngmang gen bệnh Việc đưa ra kết luận cần phối hợp thêm với các dữ liệu lâmsàng, các kết quả cận lâm sàng, đặc biệt là các phương pháp chẩn đoán hìnhảnh như siêu âm tim

1.2.2.3 Vai trò trong tiên lượng bệnh và điều trị dự phòng:

Xác định đột biến gen gây bệnh cơ tim phì đại không nhằm mục đích phântầng nguy cơ hoặc chẩn đoán bệnh, vốn phải dựa vào các tiêu chuẩn lâm sàng vàsiêu âm tim Xét nghiệm gen được tiến hành ở những người không triệu chứngcùng huyết thống Trong một gia đình có người mắc bệnh cơ tim phì đại đã đượcxác định gen, một người xét nghiệm không mang gen đột biến sẽ được coi làngười thực sự không mắc bệnh Tuy nhiên, những trường hợp người mang genbệnh nhưng không có biểu hiện bệnh trên lâm sàng, ví dụ như trẻ nhỏ, có thể domức độ biểu hiện của gen Những trường hợp đó được khuyến cáo khám định kỳbệnh cơ tim phì đại hàng năm bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh nhưsiêu âm tim cho đến năm 40 tuổi để phát hiện sớm thời điểm biểu hiện của bệnh.Anh chị em có quan hệ huyết thống cùng hàng hoặc con cái của người cóđột biến gen gây bệnh cơ tim phì đại có 50% cơ hội thừa hưởng gen bệnh này

từ cha hoặc mẹ Nếu thực sự được di truyền, khả năng xuất hiện các triệuchứng và được chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại ở tuổi sau 40 là gần như 100%,

do đây là bệnh di truyền theo gen trội Do đó, thế hệ sau của người mang genbệnh và người có quan hệ huyết thống cùng hàng cần được xét nghiệm ditruyền và có kế hoạch theo dõi đầy đủ

1.3 Đại cương về phương pháp xây dựng sơ đồ phả hệ

1.3.1 Tổng quan về phương pháp xây dựng sơ đồ phả hệ

1.3.2 Vai trò phương pháp xây dựng phả hệ trong di truyền học lâm sàng

Cùng với sự phát triển mạnh mẽ của di truyền học, các

ph-ơng pháp nghiên cứu cơ sở di truyền của mỗi bệnh đợc sửdụng trong lâm sàng ngày càng nhiều hơn, hiện đại hơncũng nh chính xác hơn Từ cấy tế bào, nhuộm băng NST đểnghiên cứu những biến đổi vật chất di truyền ở cấp độ tếbào; cho tới phơng pháp di truyền phân tử phát hiện genbệnh bằng phản ứng PCR, phơng pháp Southern blotting,Northern blotting, sao chép ngợc, đã đa đến những hiểubiết ngày càng sâu về cơ chế di truyền của bệnh

Phơng pháp lập phả hệ để nghiên cứu tính chất ditruyền của bệnh là một phơng pháp kinh điển đã đợc ápdụng từ lâu, song cho đến nay, phơng pháp này vẫn có vaitrò quan trọng không thể thay thế trong nghiên cứu di truyềnngời và đợc sử dụng nhiều bởi sự đơn giản cũng nh tínhthuận tiện chính xác cho việc áp dụng trên lâm sàng đểnghiên cứu quy luật di truyền của bệnh từ mức độ cơ thể tớimức độ bệnh học NST, bệnh học phân tử, nhất là với cácbệnh di truyền đơn gen

Nghiên cứu phả hệ của các trờng hợp bệnh thu thập đợccho phép bớc đầu phân tích tính chất biểu hiện và ditruyền qua các thế hệ, từ đó có thể giúp đa ra những lờikhuyên hợp lý cho các cá thể trong gia đình Với từng trờnghợp cụ thể, điều tra phả hệ là bớc đầu tiên cần tiến hànhtrong quá trình tìm hiểu tính chất di truyền của bệnh biểuhiện ở cá thể đó, và tuỳ trờng hợp mà có thể xác địnhchính xác hoặc xác định một phần những ngời dị hợp manggen bệnh trong phả hệ trong t vấn di truyền y học

1.4 Một số nghiên cứu về BCTPĐ ở Việt Nam và trên thế giới

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán BCTPĐ tại Viện Tim mạch Quốcgia Việt Nam trong khoảng thời gian nghiên cứu từ 06/2018 đến 12/2018 vànhững người thân có cùng huyết thống với bệnh thuộc thế hệ thứ nhất hoặcthứ hai của bệnh nhân

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu phải thỏa mãn tất cả các tiêu chí sau:

- BN được chẩn đoán Bệnh cơ tim phì đại theo tiêu chuẩn chẩn đoán củaHội tim mạch châu Âu (ESC) năm 2014

- BN đồng ý tham gia nghiên cứu

Những người thân trong gia đình bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu

phải thỏa mãn tất cả các tiêu chí sau:

- Là người thân có cùng huyết thống thuộc thế hệ thứ nhất hoặc thế hệthứ hai của bệnh nhân mắc BCTPĐ, bao gồm:

+ Thế hệ thứ nhất: Bố và mẹ đẻ, anh chị em ruột, con ruột của bệnh nhân+ Thế hệ thứ hai: Ông, bà nội và/hoặc ngoại, cháu nội và/hoặc cháungoại, cô/dì/chú/bác (là anh/chị/em ruột của bố mẹ đẻ), con đẻ của anh/chị/emruột của bệnh nhân

- Đối tượng đồng ý tham gia nghiên cứu

Tiêu chuẩn chẩn đoán BCTPĐ theo ESC guidelines 2014:

Đối với người lớn

Bệnh nhân được chẩn đoán mắc BCTPĐ khi đường kính một hoặc nhiềuphần cơ tim thất trái  15mm được đo đạc bằng bất kì phương pháp chẩn đoánhình ảnh nào (bao gồm: Siêu âm tim, cộng hường từ tim (CMR) hoặc cắt lớp

vi tính) mà không thể giải thích đơn độc bằng một nguyên nhân tăng gánh thểtích nào

Đối với trẻ em

Chẩn đoán BCTPĐ ở trẻ em cần có sự dày lên của thành cơ tim thất tráinhiều hơn 2 lần độ lệch chuẩn của giá trị dự đoán trung bình (z-score > 2, vớiz-score được định nghĩa là trung bình độ lệch chuẩn từ quần thể)

Đối với người thân có quan hệ huyết thống với bệnh nhân

Chẩn đoán lâm sàng của BCTPĐ ở những người thân có quan hệ huyếtthống với bệnh nhân mắc BCTPĐ (những bệnh nhân có đường kính thành cơtim thất trái  15mm) ở thế hệ thứ nhất và thứ hai dựa trên bề dầy thành thấttrái  13 mm ở một hoặc nhiều hơn các phần của cơ thất trái, được đo đạc bởibất kì kĩ thuật chẩn đoán hình ảnh nào (bao gồm: siêu âm tim, cộng hưởng từtim hoặc cắt lớp vi tính tim)

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ

Chúng tôi không đưa vào nghiên cứu những BN có một trong các đặc điểm sau:

- Bệnh nhân có các bệnh lý nội/ngoại khoa khác có thể lý giải cho tìnhtrạng phì đại thành cơ tim khiến cho việc chẩn đoán Bệnh cơ tim phì đại bịnhầm lẫn, bao gồm:

+ Những biểu hiện ở pha muộn của những bệnh lý giãn hoặc giảm vậnđộng thất trái và thành cơ thất trái mỏng đi

+ Tình trạng phì đại cơ tim sinh lý gây ra bởi việc tập luyện cường độcao của các vận động viên

+ Bệnh nhân có những bệnh lý khác đồng mắc ở giai đoạn và mức độ cóthể gây ra tình trạng phì đại thành cơ tim tương xứng (VD: Tăng huyết áp vàbệnh lý van tim)

+ Phì đại đơn độc vách liên thất vùng đáy tim ở những người cao tuổi

- BN và người thân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại Viện Tim mạch, Bệnh viện Bạch Mai