KHẢO sát tỷ lệ BẠCH cầu TRUNG TÍNH LYMPHO TRONG máu và một số yếu tố LIÊN QUAN ở BỆNH NHÂN VIÊM MAO MẠCH dị ỨNG

41Bảng 3.21: Mối liên quan giữa thể tích trung bình tiểu cầu và xuất huyêt tiêu hóa ở bệnh nhân HSP ...41 Bảng 3.22: Mối liên quan giữa thể tích trung bình tiểu cầu và tổn thương thận ở

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

KH¶O S¸T Tû LÖ B¹CH CÇU TRUNG TÝNH/ LYMPHO

TRONG M¸U Vµ MéT Sè YÕU Tè LI£N QUAN ë BÖNH NH¢N

VI£M MAO M¹CH DÞ øNG

Chuyên ngành: Dị ứng - miễn dịch lâm sàng

Mã số:

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

TS.BS Hoàng Thị Lâm

HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN

Sau một quá trình học tập và nghiên cứu, đến nay tôi đã hoàn thành luậnvăn tốt nghiệp và kết thúc chương trình đào tạo bác sĩ nội trú

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài.

Các thầy giáo, cô giáo trong bộ môn Dị ứng Miễn dịch lâm sàng

-Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ, hướng dẫn, chỉ bảo cho tôi trong quátrình học tập để tôi có thể hoàn thành tốt được luận văn này

- Các bác sỹ của khoa Dị ứng- Miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai

đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu để thực hiện đề tài nghiên cứu.Tôi xin trân trọng cảm ơn:

- Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Dị ứng- Miễn dịchlâm sàng Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôitrong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trường và Bộ môn

- Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, các cán bộ, nhân viên trong Bệnh viện đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành tốtluận văn này

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và tình cảm thân thương nhất tớigia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn cổ vũ, giúp đỡ, khích lệ, động viên và

là chỗ dựa vững chắc cho tôi vượt qua những khó khăn trong suốt thời gianhọc tập và nghiên cứu để đạt được kết quả như ngày hôm nay

Tôi là Nguyễn Lê Hà học viên lớp Bác sĩ nội trú khóa 39 Chuyên ngành

Dị ứng- Miễn dịch lâm sàng xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa: PGS.TS.Hoàng Thị Lâm

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 11 tháng 09 năm 2017

Tác giả

Nguyễn Lê Hà

LỜI CẢM ƠN

LỜI CAM ĐOAN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Bệnh viêm mạch HSP 3

1.1.1 Đại cương viêm mạch 3

1.1.2 Định nghĩa, lịch sử phát hiện của viêm mạch HSP 5

1.1.2.1 Định nghĩa 5

1.1.2.2 Lịch sử phát hiện HSP 5

HSP đầu tiên được mô tả và biết đến vào thế kỷ XIX .5

1.1.3 Dịch tễ học của HSP 6

1.1.4 Biểu hiện lâm sàng 6

1.1.5 Chẩn đoán xác định HSP 8

1.1.6 Điều trị HSP 9

1.2 Một số yếu tố liên quan đến HSP 11

1.2.1 Yếu tố khởi phát 11

1.2.2 Yếu tố di truyền 13

1.2.3 Cơ chế bệnh sinh 13

1.2.4 Các yếu tố liên quan khác với HSP 15

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 20

2.2 Đối tượng nghiên cứu 20

2.2.3 Cỡ mẫu 20

2.3 Phương pháp nghiên cứu 21

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 21

2.3.2 Nội dung nghiên cứu 22

2.4 Sai số của nghiên cứu 24

2.5 Xử lý kết quả nghiên cứu 24

2.6 Khía cạnh đạo đức của đề tài 24

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25

3.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 25

3.1.1 Đặc điểm về tuổi 25

3.1.2 Đặc điểm về giới tính 26

3.1.3 Đặc điểm về tuổi khởi phát bệnh và thời gian mắc bệnh 26

3.1.4 Đặc điểm về biểu hiện lâm sàng 28

3.1.5 Đặc điểm về biểu hiện cận lâm sàng 36

3.2 Tương quan giữa NLR và biểu hiện, tiên lượng của bệnh nhân HSP 45

3.2.1 NLR ở bệnh nhân HSP 45

3.2.2 Mối liên quan giữa NLR với nhóm tuổi 45

3.2.3 NLR và biến chứng đau khớp, viêm khớp 46

3.2.4 NLR và biến chứng thận 47

3.2.5 NLR và biểu hiện tiêu hóa 48

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 51

4.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 51

4.1.1 Đặc điểm về tuổi vào thời điểm nghiên cứu 51

4.1.2 Đặc điểm về tuổi khởi phát bệnh và thời gian mắc bệnh 52

4.1.3 Đặc điểm về giới tính 53

4.1.4 Đặc điểm về các biểu hiện bệnh của HSP 53

4.2 Vai trò của NLR trong HSP 57

PHỤ LỤC

ACR American College Rheumatology (Hội khớp học Mỹ)

ANCA Antri-neutrophil cytoplasmic antibody

AUC Diện tích dưới đường cong ROC

(Kháng thể chống bào tương bạch cầu trung tính)NSAID Thuốc chống viêm không steroid

EULAR European League Against Rheumatism

(Liên đoàn phòng chống thấp học châu Âu)IVIG Intravenous Immunoglobulin - Immunoglobulin truyền tĩnh mạchNLR Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio

(Tỷ lệ bạch cầu trung tính/lympho trong máu)

Bảng 1.1: Một số yếu tố liên quan đến nguyên nhân khởi phát [33] 12

Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi của nhóm của bệnh nhân được nghiên cứu 25

Bảng 3.2: Đặc điểm về giới của nhóm của bệnh nhân được nghiên cứu 26

Bảng 3.3: Đặc điểm tuổi khởi phát bệnh của bệnh nhân .26

Bảng 3.4: Đặc điểm thời gian mắc bệnh 27

Bảng 3.5: Thống kê biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân 28

Bảng 3.6: Các biểu hiện tiêu hóa của bệnh nhân 29

Bảng 3.7: Vị trí đau bụng của bệnh nhân 30

Bảng 3.8: Biểu hiện xuất huyết tiêu hóa của bệnh nhân 31

Bảng 3.9: Thống kê về mối liên quan giữa biểu hiện xuất huyết tiêu hóa và giới tính của bệnh nhân 32

Bảng 3.10: Thống kê về mối liên quan giữa biểu hiện xuất huyết tiêu hóa và độ tuổi của bệnh nhân 32

Bảng 3.11: Thống kê về mối liên quan giữa biểu hiện xuất huyết tiêu hóa và độ tuổi khởi phát bệnh 33

Bảng 3.12: Vị trí ban xuất huyết của bệnh nhân HSP 34

Bảng 3.13: Các biểu hiện thận tiết niệu ở bệnh nhân HSP 35

Bảng 3.14: Thống kê về mối liên quan giữa tổn thương thận và giới tính ở bệnh nhân HSP 37

Bảng 3.15: Thống kê về mối liên quan giữa tổn thương thận và độ tuổi ở bệnh nhân HSP 37

Bảng 3.16: Thống kê về mối liên quan giữa tổn thương thận và độ tuổi khởi phát ở bệnh nhân HSP 38

Bảng 3.17: Thống kê về nồng độ creatinin máu và chức năng thận của bệnh nhân HSP 39

tiêu hóa ở bệnh nhân HSP 41

Bảng 3.21: Mối liên quan giữa thể tích trung bình tiểu cầu và xuất huyêt tiêu hóa ở bệnh nhân HSP 41

Bảng 3.22: Mối liên quan giữa thể tích trung bình tiểu cầu và tổn thương thận ở bệnh nhân HSP 42

Bảng 3.23: Mối liên quan giữa các chỉ số số lượng bạch cầu máu, trị số tuyệt đối của bạch cầu lympho, trung tính, tiểu cầu và xuất huyết tiêu hóa ở bệnh nhân HSP 43

Bảng 3.23: Mối liên quan giữa các chỉ số số lượng bạch cầu máu, trị số tuyệt đối của bạch cầu lympho, trung tính, tiểu cầu và tổn thương thận ở bệnh nhân HSP 44

Bảng 3.24: Giá trị các chỉ số biểu hiện chức năng gan, thận, đường máu, điện giải đồ của bệnh nhân HSP 45

Bảng 3.25: Thống kê về NLR ở bệnh nhân HSP 45

Bảng 3.26: Mối liên quan giữa NLR với nhóm tuổi của bệnh nhân HSP 45 Bảng 3.27: NLR và biểu hiện khớp của bệnh nhân HSP 46

Bảng 3.28: NLR và tổn thương thận của bệnh nhân HSP 47

Bảng 3.29: NLR và biểu hiện tiêu hóa chung của bệnh nhân HSP 48

Bảng 3.30: NLR và xuất huyết tiêu hóa của bệnh nhân HSP 49

Bảng 3.31: NLR và vị trí xuất huyết tiêu hóa của bệnh nhân HSP 50

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm về nhóm tuổi của nhóm nghiên cứu 25Biểu đồ 3.2: Đặc điểm về giới của nhóm nghiên cứu 26Biểu đồ 3.3: Đặc điểm về nhóm tuổi khởi phát của nhóm nghiên cứu 27Biểu đồ 3.4: Đặc điểm về biểu hiện HSP của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 28Biểu đồ 3.5: Biểu hiện tiêu hóa của bệnh nhân HSP 29Biểu đồ 3.6: Tần suất của vị trí của bệnh nhân HSP có biểu hiện đau bụng 30Biểu đồ 3.7: Tần suất các vị trí xuất huyết dưới da ở bệnh nhân HSP 34Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ tổn thương thận của bệnh nhân HSP 36Biểu đồ 3.9: Biều đồ xét tương quan giữa NLR và protein niệu 24h của

bệnh nhân HSP 47Biểu đồ 3.10: Biểu đồ về tương quan NLR và biểu hiện tiêu hóa của bệnh

nhân HSP 48Biểu đồ 3.11: Đường cong ROC giữa NLR và biểu hiện xuất huyết tiêu hóa 49

Hình 1.1: Phân loại các loại viêm mạch 4Hình 1.2: Phân loại viêm mạch bởi đồng thuận quốc tế Chapel Hill 2012 4

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm mạch là tình trạng viêm và hoại tử xảy ra ở thành mạch máu dẫnđến hẹp, tắc hoặc chảy máu quanh mạch Hậu quả gây nên phình mạch, thiếumáu cơ quan tổ chức mạch máu đó chi phối [1] Viêm mạch có rất nhiều loại

và có biểu hiện đa dạng

hay còn gọi là viêm mạch Henoch–Schönlein purpura là một dạng viêmmạch tác động tới các mạch máu nhỏ (tiểu tĩnh mạch, tiểu động mạch, maomạch) với các biểu hiện thường gặp là ban xuất huyết sờ thấy được (khôngliên quan đến giảm tiểu cầu), đau khớp, đau bụng và tổn thương thận Bệnhthường gặp ở trẻ em đặc biệt là trong 10 năm đầu cuộc đời (có thể đến 93%bệnh nhân dưới 9 tuổi [1]) cũng có thể gặp ở người lớn với tần số gặp ít hơn.Tiên lượng của bệnh nhân tương đối tốt, có thể tự thuyên giảm nhưngcần phải chú ý đến biểu hiện thận và xuất huyết tiêu hóa ở bệnh nhân ngườilớn thường nghiêm trọng hơn ở trẻ em [1], [2], [3]

Tình trạng viêm hệ thống là một yếu tố quan trọng trong đánh giá tiênlượng các bệnh lý tự miễn nói chung và nói riêng [4], [5] Các yếu tố biểuhiện của tình trạng viêm hệ thống có thể kể đến như tỷ lệ bạch cầu trung tính /lympho (the neutrophil-to-lymphocyte ratio-NLR), D-dimer, số lượng tiểucầu, nồng độ CRP huyết thanh, tốc độ máu lắng, số lượng bạch cầu máu.Trong số đó cần quan tâm đến NLR Tỷ lệ bạch cầu trung tính và lymphotrong máu (NLR) là một yếu tố nguy cơ của nhiều bệnh lý mạn tính khácnhau như bệnh tim mạch, xơ gan, ung thư, viêm khớp dạng thấp, đái tháođường [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13] NLR có liên quan đến phản ứngmiễn dịch nghiêm trọng Nó có chi phí thấp, dễ dàng tính toán được và được

khảo sát ở tất cả các bệnh nhân NLR đã được báo cáo trong một số nghiêncứu với vai trò tiên lượng biến chứng trong tiến triển của bệnh lý [4], [14].Hiện tại chưa có nghiên cứu đánh giá về tỷ lệ NLR trên bệnh nhân ởngười Việt Nam.

Do đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu chỉ số bạch cầu đa nhân trung tính/lympho và một số yếu tố liên quan của bệnh viêm mạch dị ứng”

nhằm hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát chỉ số bạch cầu đa nhân trung tính/lympho ở bệnh nhân viêm mạch dị ứng

2 Mối liên quan giữa chỉ số bạch cầu đa nhân trung tính/lympho với đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm mạch dị ứng.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Bệnh

1.1.1 Đại cương viêm mạch

Viêm mạch là tình trạng viêm các lớp áo và hoại tử thành mạch gây rachảy máu quanh mạch, phình mạch và thiếu máu cơ quan mà mạch máu đócung cấp [1] Viêm mạch có rất nhiều thể và trong các thể cũng có các biểuhiện lâm sàng rất đa dạng Hậu quả của viêm mạch phụ thuộc vào loại mạchmáu, cơ quan mà mạch máu đó cung cấp Viêm mạch có thể chỉ biểu hiện trên

da, cũng có thể biểu hiện ở nhiều cơ quan, hệ thống

Viêm mạch có nhiều kiểu phân loại khác nhau như phân chia theo kíchthước mạch bị ảnh hưởng, phân chia dựa vào sự có hay không kháng thểANCA (Antri-neutrophil cytoplasmic antibody, kháng thể kháng bào tươngbạch cầu đa nhân trung tính), hoặc phân chia theo mô bệnh học (loại tế bàoviêm chủ yếu xuất hiện trên mô bệnh học), theo cơ quan bị tác động, theonguyên nhân Trong đó cách phân loại viêm mạch theo kích thước mạchmáu bị tác động thường được sử dụng nhất Hội nghị Chapel Hill đã thốngnhất cách phân chia này vào năm 2012 và phân chia viêm mạch thành 3 loại :viêm mạch lớn, viêm mạch trung bình, viêm mạch nhỏ [15]

- Viêm mạch lớn bao gồm viêm động mạch thái dương (Giant-cellarteritis) và viêm động mạch Takayashu (Takayasu ‘s arteritis)

- Viêm mạch trung bình gồm bệnh đa nút động mạch (Polyarteritisnodosa), bệnh Kawasaki (Kawasaki ‘s disease)

- Viêm mạch nhỏ lại có thể được phân loại dựa theo sự có mặt hay khôngkháng thể ANCA ANCA là kháng thể kháng lại bào tương bạch cầu đa nhântrung tính được phát hiện vào năm 1982 [16],[17] ANCA được phát hiện qua

phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp, dựa theo biểu hiện huỳnhquang, ANCA được chia thành 2 loại: c-ANCA (bắt màu nhuộm lan tỏa trongbào tương), p-ANCA (bắt màu lan tỏa quanh nhân) 2 loại viêm mạch đượcphân chia theo xét nghiệm ANCA (+) và ANCA(-) là :

+ Viêm mạch ANCA(+) gồm các loại: u hạt Wegner (Wergener ‘sgranulomatosis), viêm đa động mạch vi thể (Microscopic polyangiitis), hộichứng Churg- Strauss

+ Viêm mạch ANCA (-) đa dạng hơn có thể kể đến như viêm mạchLupus, viêm mạch quá mẫn, viêm mạch Behet, viêm mạch IgA (Henoch–Schönlein purpura-hay còn gọi là ), viêm mạch Cryoglobulin(Cryoglobulinemics vasculitis) trong đó thường gặp nhất

Hình 1.1: Phân loại các loại viêm mạch [17]

Hình 1.2: Phân loại viêm mạch bởi đồng thuận quốc tế

được đặc trưng bởi mô bệnh học là viêm mạch leukocytoclastic với sựlắng đọng phức hợp miễn dịch có thành phần IgA tại mạch máu tổn thương[1] , [2], [3] Do đó bản thân còn được gọi tên là viêm mạch IgA Cơ chếbệnh sinh của bệnh lý này cũng gắn liền với bất thường trong chuyển hóa

IgA có tiên lượng tốt trong đa số trường hợp , bệnh thường tự thuyên giảm

(94% trẻ em và 89% người lớn hồi phục hoàn toàn ở nghiên cứu của Ricardo

Blanco và cộng sự năm 1997 [18]) nhưng vẫn có những bệnh nhân tiến triểnbệnh thận giai đoạn cuối hoặc xuất huyết tiêu hóa nghiêm trọng đặc biệt ởngười lớn [19]

1.1.2.2 Lịch sử phát hiện

đầu tiên được mô tả và biết đến vào thế kỷ XIX

Năm 1801, Heberden là người đầu tiên báo cáo một trường hợp bệnhnhân nam 5 tuổi có biểu hiện: phù, đái máu, ban xuất huyết dạng chấm nốt,đau bụng, đi ngoài phân đen, tiểu máu và đau khớp Sau đó Willan mô tả mộttrường hợp tương tự với tiêu đề: Purpura Urticaria

Năm 1837, Johann Schönlein (1793-1864) mô tả bệnh nhân với tìnhtrạng đau khớp, xuất huyết dưới da vùng cẳng chân điển hình, và gọi là

‘‘Peliosis rheumatica”

Đến năm 1874, học trò của Schönlein là Eduard Henoch đã mô tả mộthội chứng mới gồm xuất huyết, đau bụng dữ dội, đi ngoài phân đen cùng cácbiểu hiện: thấp khớp ở khớp cổ tay, cổ chân, bàn ngón tay, từ đây Henochkhẳng định viêm thận là 1 trong những biểu hiện và biến chứng của bệnh.Vào năm 1895-1914, Osler đã công bố nhiều bài báo về các biểu hiện củaViêm mao mạch dị ứng liên quan đến các hiện tượng dị ứng như phản ứng quámẫn, bệnh huyết thanh, hồng ban đa dạng Sau đó thuật ngữ “Hội chứng

Schönlein Henoch” được phổ biến và trở thành kinh điển Osler đã nhận ranhững biểu hiện lâm sàng như đay bụng, xuất huyết, viêm thận là do hoại tử cácmạch máu nhỏ gây ra

Vào năm 1948, hội chứng Hội chứng Schönlein Henoch chính thức đượccông nhận

Từ đó đến nay đã được nghiên cứu và tìm hiểu như là một trong những bệnh lý viêm mạch thường gặp nhất đặc biệt ở trẻ em.

1.1.3 Dịch tễ học của

Về tỷ lệ chung:

được xếp vào nhóm bệnh hiếm gặp Tỷ lệ mắc được báo cáo khác nhau

ở nhiều nghiên cứu, thay đổi theo lứa tuổi, vị trí địa lý, chủng tộc,

Ở Anh vào năm 2002, một nghiên cứu trên 1,1 triệu trẻ em dưới 17 tuổi

ở miền Tây nước Anh từ 1/1996 đến 8/1999 đã báo cáo tỷ lệ là 20,4/100.000[20] Nghiên cứu ở Scotland năm 2010 báo cáo trong giai đoạn từ 1995-2007,

tỷ lệ phát hiện hàng năm ở trẻ em dao động từ 20,3-26,7/100.000 [21] Ở HàLan năm 2004, tỷ lệ phát hiện ở trẻ em là 6,1/100.000 [22] Trong khi đónghiên cứu ở Ả Rập theo dõi trong 6 năm từ 1981 đến 1987, tỷ lệ trẻ em dưới

12 tuổi phát hiện là 6,7/100.000 [23] Nghiên cứu ở Đài Loan năm 2005, tỷ lệtrẻ em phát hiện dưới 17 tuổi là 12,9/100.000 [24]

Các nghiên cứu về tỷ lệ của ở người lớn cũng được báo cáo Ở TâyBan Nha, tỷ lệ này ở người lớn (nghiên cứu theo dõi từ 1988 đến 1997) đượcbáo cáo là 1,43/100.000 [25] Tỷ lệ tương tự được báo cáo trên toàn Bắc Âu là1,3/100.000 [26]

Như vậy theo kết quả các nghiên cứu trên, hay gặp ở trẻ em hơn ngườilớn Theo Maryam Piram và cộng sự, tỷ lệ ở trẻ em là 3-26,7/100.000 còn ởngười lớn là 0,8-1,8/100.000 Trẻ em có nguy cơ cao hơn từ 2 đến 33 lần bị

so với người lớn [27]

Hiện tại ở Việt Nam chưa có một nghiên cứu cụ thể báo cáo về tỷ lệphát hiện trong dân số chung

Về sự phân bố bệnh theo tuổi:

là bệnh lý thường gặp ở trẻ em trong giai đoạn 10 năm đầu cuộc đời (93%bệnh nhân là trẻ em <9 tuổi [1]) Theo Gardner-Medwin ở Anh, tỷ lệ mắc cao

nhất ở lứa tuổi 4-6 tuổi [20] Kết quả tương đồng với nghiên cứu ở Đài Loanvới lứa tuổi hay phát hiện nhất được báo cáo từ 5-6 tuổi [24] Ở trẻ em, độtuổi hay gặp nhất khởi phát bệnh là từ 3-12 tuổi còn ở người lớn, độ tuổi nàythường gặp nhất là 45-50 tuổi và tuổi khởi phát cao nhất được báo cáo là 86tuổi [27].

Ở Việt Nam, một số nghiên cứu có báo cáo về tuổi của bệnh nhân NguyễnAnh Tuấn và Vũ Huy Trụ đã báo cáo tuổi trung bình của các bệnh nhân là 8.6 với61,3% bệnh nhân dưới 10 tuổi [28] Đinh Bích Thu và cộng sự cũng báo cáo tuổihay gặp nhất của là 8,6; 66% bệnh nhân dưới 10 tuổi [29] Theo nghiên cứu của

Lê Thị Minh Hương và cộng sự năm 2013 tại bệnh viện Nhi Trung ương thì độtuổi khởi phát ở trẻ em Việt Nam hay vào khoảng 4-8 tuổi [30] Nghiên cứu củaPhan Quang Đoàn tại Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng, bệnh viện Bạch Mai

ở trên cả 2 đối tượng trẻ em và người lớn báo cáo số bệnh nhân dưới 20 tuổichiếm 77,41% [31]

Về sự phân bố bệnh theo giới tính: có nhiều nghiên cứu báo cáo về tỷ lệ

nam/nữ ở bệnh nhân

Ở Hà Lan, nghiên cứu 232 trẻ em phát hiện báo cáo 60% bệnh nhân lànam [22] Ở Ý, báo cáo tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em có là 1,8/1 [32] Tỷ lệ này ở mộtnghiên cứu ở Đài Loan báo cáo năm 2005 là 1,11 [24] Tỷ lệ nam/ nữ trong nhữngbệnh nhân người trưởng thành có là tương đương nhau trong nghiên cứu ở ĐàiLoan năm 2009 [33] nhưng theo nghiên cứu 250 bệnh nhân ở Pháp, tỷ lệ này là1,7 [19] Theo một đánh giá tổng hợp năm 2013, tỷ lệ nam/nữ ở bệnh nhân là 1,7-2,4 [27]

Ở Việt Nam, nghiên cứu của Lê Thị Minh Hương đối tượng trẻ em báo cáo

tỷ lệ nam/nữ là 1,7/1 [30] Theo Đinh Bích Thu và cộng sự, tỷ lệ này là 1,34 [29].Nghiên cứu ở cả trẻ em và người lớn của Phan Quang Đoàn năm 2006 báo cáo tỷ

lệ nam/nữ là 1,21 [31]

Về thời điểm mắc : thời điểm khởi phát của có sự khác biệt ở người lớn và

trẻ em Ở trẻ em, thời điểm khởi phát hay vào mùa thu và mùa đông, giai đoạnchuyển mùa [24] Nghiên cứu theo dõi 12 năm ở Scotland cho thấy thời điểm khởiphát hay xảy ra nhất ở giai đoạn từ tháng 12 đến tháng 3 và ít xảy ra từ tháng 7đến tháng 9 [21] Tuy nhiên không có sự khác biệt về mùa khởi phát ở ngườitrưởng thành [24], [27] Có thể ở trẻ em, khởi phát liên quan đến sự thay đổi củakhí hậu, thời tiết (nguy cơ nhiễm trùng, virus cao hơn trong giai đoạn này) trongkhi ở người lớn, yếu tố khởi phát chủ yếu là rối loạn tự miễn mạn tính Ở ViệtNam, Phí Thị Quỳnh Anh báo cáo thời điểm phát bệnh hay gặp là từ tháng 9 đếntháng 3 [34] Đinh Bích Thu cũng có báo cáo tương tự (thời điểm phát bệnh haygặp từ tháng 9 đến tháng 4) [29] Lê Thị Minh Hương với nghiên cứu các trẻ mắc

ở bệnh viện Nhi Trung ương báo cáo 67,8% trẻ phát bệnh vào giai đoạn mùa đôngxuân [30]

Về chủng tộc: có rất ít nghiên cứu so sánh tỷ lệ ở các chủng tộc khác

nhau Nghiên cứu ở vùng Tây nước Anh, tỷ lệ ở người da đen thấp hơn 3-4lần so với người da trắng [20] Ở Mỹ, một nghiên cứu báo cáo tỷ lệ ở trẻ emgốc Tây Ban Nha cao hơn gấp 10 lần so với trẻ em gốc Phi hoặc trẻ em datrắng [35]

1.1.4 Biểu hiện lâm sàng

thường biểu hiện với 4 triệu chứng kinh điển là nổi ban xuất huyết dưới

da, đau khớp, đau bụng và tổn thương thận

- Ban xuất huyết dưới da có đặc điểm là hơi nổi gờ trên mặt da, ấn kínhkhông mất màu, thường không ngứa hoặc ngứa ít, không đau [1], [2] Vị trí:thường ở mặt duỗi tứ chi, có tính chất đối xứng [1], [2], [36] Ở người lớn vàtrẻ lớn tuổi, ban thường tập trung ở vùng thấp của tay và chân (dấu hiệu điủng), nhưng ở trẻ nhỏ, ban thường tập trung ở lưng, mông và đùi [37] Cácban xuất huyết thường đa hình thái, có thể dạng chấm nốt hoặc liên kết với

nhau thành từng mảng, đám, hoặc có thể có dạng mày đay, bầm máu, bọngnước hoặc ban hoại tử Tổn thương ban xuất huyết loét, hoại tử có thể gặp ở35% bệnh nhân [38] Thời gian tồn tại thường kéo dài từ 5-10 ngày rồi nhạtdần màu và có thể mất đi không để lại di chứng

- Đau khớp/ viêm khớp: gặp ở 50 - 80% người bệnh, là triệu chứng mởđầu trong 25% trường hợp [1], [2], [36] Vị trí thường ở các khớp ở gần vị tríxuất huyết, chủ yếu ở khớp gối và cổ chân, kéo dài từ 3-7 ngày với đặc điểm:

có thể đối xứng hoặc không, thường thoáng qua, di chuyển, có thể sưng phù

nề khớp, ít khi tràn dịch khớp [38] Tình trạng đau khớp sẽ giảm và biến mấttheo đợt cấp của bệnh và không để lại di chứng hủy hoại khớp

- Biểu hiện tiêu hóa: xảy ra ở 40-75% số nguời bệnh, thường xuất hiệnsau phát ban 1 tuần [1], [2], [38] Đặc điểm: đau quặn từng cơn, chủ yếu ởvùng quanh rốn và thượng vị, có thể đau lan tỏa, gây ra do xuất huyết ở niêmmạc, phúc mạc và mạc treo [38], [39] Biểu hiện đau bụng thường xuất hiệntrong vòng 1 tuần sau khi nổi ban xuất huyết, có thể kèm theo buồn nôn, nôn,

ỉa chảy và ỉa ra máu hoặc ỉa phân đen Các biểu hiện tiêu hóa nặng của làlồng ruột, nhồi máu ruột, xuất huyết tiêu hóa, thủng ruột,giãn đại tràng….[38], [39], [40], [41], [42] 8-15% trường hợp có biểu hiện đường tiêu hóa làbiểu hiện đầu tiên của bệnh 94% trường hợp trẻ em có biểu hiện đường tiêuhóa tự thuyên giảm [39], [40] Biến chứng xuất huyết tiêu hóa này có thể diễnbiến nặng hơn ở người lớn [42], [43] Biến chứng tiêu hóa của thường đápứng tốt với điều trị sớm corticoid (có thể tăng khả năng hồi phục biến chứngtiêu hóa trong 24 giờ [44]), làm giảm mức độ đau bụng [45] Một số yếu tốnguy cơ được báo cáo trong các nghiên cứu sau:

o Nghiên cứu từ năm 1998 với 72 trẻ có đánh giá sự liên quan sự liên

quan giữa các biểu hiện cấp tính của và các chỉ số (tổng số bạch cầumáu, CRP, tổng số tiểu cầu máu) đã báo cáo kết quả: các yếu tố tổng

bạch cầu trong máu 15.000/mm3, CRP>10 mg/L, tiểu cầu >400.000/

mm3 có liên quan đến xuất huyết tiêu hóa ở bệnh nhân và không liênquan với các bệnh nhân chỉ có biểu hiện đau bụng mà không có xuấthuyết tiêu hóa [46] Khi cả 3 chỉ số này bình thường, bệnh nhânkhông có biểu hiện xuất huyết tiêu hóa Khi có từ 1 đến 3 chỉ số cùngcao hơn bình thường, tỷ lệ xuất hiện xuất huyết tiêu hóa lần lượt là21,7%, 50% và 85,7%

o Makay và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu ở 43 bệnh nhân nhi có và

27 trẻ khỏe mạnh làm nhóm chứng [47] Các giá trị sau được báo cáo

có liên quan đến xuất huyết tiêu hóa: số lượng bạch cầu máu(p=0,04), số lượng tiểu cầu (p=0,03), CRP (p=0,03), thể tích trungbình tiểu cầu (p=0,027)

o Nghiên cứu của Jeana Hong năm 2015 đánh giá ở nhóm bệnh là 185bệnh nhân trẻ em có và 130 trẻ khỏe mạnh ở nhóm chứng [5] Đánhgiá biểu hiện tiêu hóa theo thang điểm

 0: không có biểu hiện tiêu hóa

 1: đau bụng nhẹ và/hoặc hồng cầu (+) trong phân

 2: đau bụng mức vừa và/hoặc hồng cầu (++) trong phân

 3: đau bụng dữ dội và/hoặc đi ngoài phân đen, đại tiện phânmáu

Các chỉ số: số lượng bạch cầu máu, trị số tuyệt đối của bạch cầu trungtính trong máu, CRP, D-dimer, FDP tăng cao hơn ở bệnh nhân có biểu hiệnxuất huyết tiêu hóa (điểm tiêu hóa : 2-3) với p<0.05 (có ý nghĩa thống kê)

- Tổn thương thận: xảy ra ở 40 - 50% số người bệnh [1], [2], [48] Đặcđiểm: tiểu máu đại thể hoặc vi thể kèm theo phù trắng mềm, ấn lõm, tănghuyết áp [2], [49] Biểu hiện thận của khá tương đồng với bệnh thận IgA.Hầu hết các trường hợp này đều hồi phục hoàn toàn Một số trường hợp có

thể biểu hiện viêm cầu thận tiến triển nhanh, hội chứng thận hư hoặc viêm cầuthận mạn dẫn đến giảm mức lọc cầu thận, bệnh thận mạn tính [50] Viêm cầuthận mạn và suy thận giai đoạn cuối trong viêm mạch Schönlein – Henochthường gặp ở người trưởng thành, ít gặp hơn ở trẻ em [18], [19], [37], [51].Các yếu tố tiên lượng cho biểu hiện thận tiến triển là biểu hiện đau bụng dữdội, ban xuất huyết dai dẳng, tái phát nhiều lần, tuổi khởi phát, protein niệulớn hơn 1 gam/24 giờ, hồng cầu niệu khi khởi phát và hoạt tính của yếu tốXIII [48], [52] Nồng độ của yếu tố XIII trong máu đã được chứng minh cóvai trò quan trọng trong tiên lượng mức độ nặng, khả năng tiến triển của viêmthận Henoch-Schönlein [53], [54] Ở người lớn, sau 4 tháng khởi phát , 32%bệnh nhân có biểu hiện suy giảm chức năng thận và 10-30% bệnh nhân ngườilớn viêm thận Henoch-Schönlein sẽ tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuốitrong vòng 15 năm [19] Các biểu hiện tiết niệu khác có thể gặp là viêm bàngquang, viêm niệu quản, ban xuất huyết dưới da ở dương vật cũng được báocáo xuất hiện trong [2], [48]

- Các biểu hiện thường gặp khác trong viêm mạch Henoch-Schönlein làsốt nhẹ, mệt mỏi, đau nhức bắp chân và sưng nề 2 cẳng chân [1], [2]

- Ngoài ra, chảy máu cam, xuất huyết phổi, viêm tinh hoàn, não, nhồi máunão, co giật, rối loạn nhịp tim, viêm cơ tim, nhồi máu cơ tim, viêm màng ngoàitim cũng là những biểu hiện hiếm có thể gặp trong [2] Đây là những biếnchứng nặng, tiên lượng tử vong và di chứng cao

1.1.5 Chẩn đoán xác định

Viêm mạch Henoch-Schönlein () thường biểu hiện với 4 triệu chứng kinhđiển là nổi ban xuất huyết dưới da, đau khớp, đau bụng và tổn thương thận

a Tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR 1990: gồm 4 tiêu chuẩn [55]

- Ban xuất huyết dưới da sờ được (không liên quan đên giảm tiểu cầu).

- Tuổi khởi phát nhỏ hơn 20 tuổi

- Đau bụng lan tỏa (đau tăng sau khi ăn hoặc được chẩn đoán thiếu máuruột, thường đi kèm tiêu chảy có máu ).

- Mô bệnh học: hình ảnh xâm nhập bạch cầu trung tính ở thành tiểu độngmạch hoặc tiểu tĩnh mạch

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 2/4 tiểu chuẩn trên Độ nhạy : 87,1%;

độ đặc hiệu: 87,7 %.

b Tiêu chuẩn chẩn đoán EULAR/PRINTO/PRES 2008: Ban xuất huyết sờ

được (không liên quan đến giảm tiểu cầu) ưu thế ở chi dưới và ít nhất 1 trongcác biểu hiện sau: [2], [56]

- Đau bụng lan tỏa.

- Viêm khớp, đau khớp (cấp tính)

- Biểu hiện thận: protein niệu hoặc hồng cầu niệu

- Mô bệnh học có lắng đọng IgA

1.1.6 Điều trị

Vấn đề điều trị còn nhiều điểm chưa thống nhất Bản thân bệnh lý này

có thể tự giới hạn và tự hồi phục Tuy nhiên bệnh có thể tái phát và tiến triểnnhiều đợt Cần thăm dò, theo dõi kỹ các biến chứng thận và tiêu hóa vì biếnchứng này thường nghiêm trọng, có thể để lại di chứng đặc biệt ở người lớn

Bệnh nhân cần nghỉ ngơi, hạn chế vận động nặng trong quá trình tiếntriển của bệnh [1], [2]

Đối với trường hợp bệnh nhân chỉ có ban xuất huyết đơn thuần chỉ cầnđiều trị bù dịch, bổ sung vitamin C, theo dõi phát hiện các biến chứng [2]

Trong trường hợp chỉ có đau khớp, ban xuất huyết không kèm tổnthương đường tiêu hóa, không kèm tổn thương thận có thể sử dụng các thuốcchống viêm không steroid (NSAID) trong thời gian ngắn (1-2 tuần) [1], [2].Các thuốc như cochicin, dapsone cũng đã được sử dụng trong điều trị tổnthương da nặng, phức tạp [2]

Trong trường hợp có biến chứng đường tiêu hóa, biến chứng thận hoặctổn thương da, khớp không đáp ứng thuốc chống viêm NSAID thông thường,

có thể sử dụng corticoid với khời đầu 1-2 mg/kg/ngày giảm dần liều

Điều trị corticoid đã được chứng minh có hiệu quả tốt khi hạn chế pháttriển biến chứng thận và nên được sử dụng sớm [45] Theo Pamela F Weiss

và cộng sự, corticod điều trị biến chứng tiêu hóa còn làm hạn chế tổn thươngđường tiêu hóa, giảm thời gian, mức độ đau bụng và làm giảm tỷ lệ bệnh nhâncần phẫu thuật, giảm tỷ lệ tái phát [44]

Pulse corticoid có tác dụng kiểm soát trong một số trường hợp với biếnchứng đường tiêu hóa đặc biệt là những biến chứng nghiêm trọng như xuấthuyết tiêu hóa và nhồi máu ruột, biến chứng viêm cầu thận tiến triển nhanh,hội chứng thận hư do [57], [58], [59]

Theo Ronkainen và cộng sự, một nghiên cứu theo dõi 171 bệnh nhânđược phân nhóm ngẫu nhiên: điều trị corticod, không điều trị corticoid, mùđôi nhận thấy có sự cải thiện về tình trạng ngoài thận như đau bụng ,đau khớp

ở Bệnh nhân Viêm mao mạch dị ứng, không làm ngăn cản phát triển tổnthương thận nhưng có tác dụng trong điều trị biến chứng này [45]

Đánh giá về tác dụng của corticoid trong tiến triển lâu dài, một nghiêncứu được thực hiện bởi Jauhola và cộng sự vào năm 2012 đánh giá tác dụngcủa corticoid sau 8 năm điều trị không cho thấy sự khác biệt về kết quả điềutrị [60]

Ức chế miễn dịch được sử dụng khi có chỉ định bệnh nhân Viêm mao mạch

dị ứng không đáp ứng với điều trị corticoid, tái phát nhiều lần sau điều trịcorticoid, phụ thuộc corticoid [3] Một số ức chế miễn dịch được dùng có hiệu quả

ở bệnh nhân như azathioprin, mycophenolat mofetil, cyclosporin,cyclophosphamide [61] Nghiên cứu vào năm 2010 đánh giá tác dụng của

mycophenolat mofetil trong điều trị Viêm mao mạch dị ứng cho kết quả khả quanvới đáp ứng tốt, duy trì sự thuyên giảm bệnh và ít tác dụng phụ [62].

Một số phương pháp điều trị khác như lọc huyết tương, IVIG(Intravenous Immunoglobulin), ghép thận cũng được sử dụng trong 1 số trườnghợp [2] IVIG có thể có tác dụng tốt ở một số bệnh nhân kháng điều trị hoặc

Ở trẻ em, hay xảy ra khi chuyển mùa gợi ý nguyên nhân có thể donhiễm khuẩn (đặc biệt vào mùa đông xuân) [1], [27]

Một số bệnh nhân được báo cáo xuất hiện bệnh sau khi dùng thuốc(Penicillin, acetylsalicylic acid, enalapril ), tiêm vacxin (sởi, tả, thươnghàn…), côn trùng đốt, dị ứng thức ăn (lạc, trứng ) [36]

Quan sát lâm sàng đã cho thấy sự tương quan giữa bệnh nhiễm trùngniêm mạc và Các kháng nguyên khác, bao gồm cả protein chế độ ăn uống(gliadine) và các thành phần ngoại bào (collagen và fibronectin), cũng đượcbáo cáo có liên quan [64], [65]

Nhiều nghiên cứu đã báo cáo về mối liên quan giữa viêm mạch nói chung

và bệnh lý ung thư Ngay từ năm 1988 trong nghiên cứu của Greer JM và các

cộng sự đã thấy mối liên quan giữa viêm mạch và ung thư: 10/13 bệnh nhânviêm mạch được báo cáo [66] Ở bệnh nhân người lớn mắc, người ta cũng quansát được mối liên quan này Vào năm 2006, Zurada và cộng sự đã tìm thấy mốiliên quan giữa và các bệnh lý ác tính Các ung thư thường gặp là ung thư phổikhông phải tế bào nhỏ, đa u tủy xương, ung thư tiền liệt tuyến, u lympho nonHodgkin [67] Vào năm 2005, Weiler cũng tìm thấy mối liên quan giữa với ungthư thực quản và ung thư phổi [68] Năm 2009, Mitsui cũng đã chứng minhđược điều này [69] 23/53 bệnh nhân Viêm mạch Henoch-Schönlein lớn hơn

41 tuổi được phát hiện kèm khối u Một số nghiên cứu cũng phát hiện và báocáo mối liên hệ này [70], [71], [72], [73], [74]

Bảng 1.1: Một số yếu tố liên quan đến khởi phát [36]

1 Nhiễm trùng

Nhiễm trùng đường hô hấp trên, bệnh sởi, Rubella, Human parvovirus B19, Mycoplasma, virus Coxsackie, Toxocara,

Amebiasis, Salmonella hirschfeldii, Clostridium difficile,

Morganella morganii, Liên cầu, bệnh quai bị, bệnh lao,

Legionella longbeachae, Helicobacter pylori, Adenovirus

- Các cá thể mang gen HLA B35, DRB1*01, DRB*11, HLA-A11, khiếmkhuyết gen C4 được báo cáo có tần suất cao hơn mắc bệnh [27], [36] Trongkhi HLA-DRB1*07 được báo cáo có tác dụng bảo vệ cá thể có nguồn gốc TâyBan Nha và Ý đối với [27]

1.2.3 Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của chưa rõ ràng Mô bênh học của Viêm mao mạch

dị ứng tương tự phản ứng Arthus gợi ý đây là rối loạn qua trung gian phứchợp miễn dịch Thành phần IgA được phát hiện trong phức hợp miễn dịchlắng đọng ở mạch máu của bệnh nhân [65]

Ở người khỏe mạnh, IgA được tìm thấy nhiều trong dịch nhầy niêm mạc,nhưng nồng độ của nó trong huyết thanh là tương đối thấp IgA huyết thanhchiếm 15-20% tổng số Ig trong cơ thể người IgA ở cơ thể người có haiisotypes, IgA1 và IgA2 [75], được phân biệt bởi sự hiện diện của vùng bản lề

có chứa chuỗi 5 O liên kết oligosaccharide bên gồm serine liên kết acetylgalactosamine (GalNAc) và galactose 60% IgA trong dịch tiết là IgA2,chủ yếu là cao phân tử, và có một thành phần tiết tổng hợp bởi các tế bào biểu

N-mô tuyến IgA huyết thanh chủ yếu là IgA1 và là 90% là đơn phân

Cả sự tăng tổng hợp IgA và sự suy giảm thanh thải IgA đã được báo cáo cóliên quan đến sinh bệnh học của IgA gây ra lắng đọng phức hợp miễn dịch Mộtgiả thuyết được đưa ra là sự tăng sản xuất IgA1 bởi hệ thống miễn dịch niêmmạc do sự trình diện kháng nguyên ở niêm mạc là một cơ chế bệnh sinh tiềmnăng cho [4], [36]

IgA đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của Bằng chứng là sựgia tăng IgA huyết thanh, phức hợp miễn dịch lưu hành có chứa IgA, sự pháthiện các lớp kháng thể IgA như: yếu tố dạng thấp loại IgA, kháng thể ANCA-IgA (kháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính loại IgA), kháng

thể kháng nội mạc lớp IgA tại thành mạch nơi tổn thương và các tiểu cầu thận.Tổng nồng độ IgA tăng ở 40-50% bệnh nhân [36], [65].

Tuy nhiên cơ chế bệnh sinh của Viêm mao mạch dị ứng chỉ liên quan đếndưới lớp IgA1 chứ không liên quan đến dưới lớp IgA2 [76], [77], [78] Chỉ cóPhức hợp miễn dịch chứa IgA1 được tìm thấy trong mảnh sinh thiết ở các bệnhnhân [78]

Qua nhiều năm nghiên cứu, cơ chế bệnh sinh của được báo cáo là do sựbất thường trong quá trình glycosyl hóa IgA1, một số phân tử IgA1 khôngđược gắn với N-acetylgalactosamine (GalNAc) Các phân tử này sẽ lưu hànhtrong máu và kích hoạt các kháng thể kháng IgA tạo thành phức hợp miễndịch, lắng đọng tại cầu thận, mạch máu nhỏ Tại cầu thận, Phức hợp miễndịch này kích thích tăng trưởng tế bào mesangial của cầu thận, tăng sản xuấtchất nền ngoại bào, chemokine, cytokine [65], [79] Các trung gian hóa họcnày sẽ khởi động quá trình viêm gây hủy hoại thành mạch, tổn thương cầuthận

Tuy nhiên Phức hợp miễn dịch trong không chỉ gồm IgA mà còn pháthiện 1 số thành phần khác như IgG, IgM, chuỗi lamda, kappa, bổ thể C3, [65] Sự lắng đọng phức hợp miễn dịch IgA và bổ thể tại nơi tổn thương đã đượcquan sát thấy ở sinh thiết trên nhiều vị trí trên các bệnh nhân (da, niêm mạc ruột,khớp, thận) Đó là những cơ quan chính tham gia trong biểu hiện của [38] Sựlắng đọng này xảy ra qua các chất trung gian viêm, trong đó progstaglandinđóng vai trò quan trọng

Một số tế bào lympho người có thể gắn vào Fc và/hoặc receptor C3 cũng

có thể gắn vào các phức hợp miễn dịch hoặc C3 gây kích hoạt bổ thể đóng vaitrò trong cơ chế bệnh sinh của Viêm mao mạch dị ứng Sự tăng phản ứng của

cả tế bào B và T để đáp ứng với các kích thích kháng nguyên đặc hiệu trong

ống nghiệm đã được báo cáo ở những bệnh nhân có bệnh thận IgA và Viêmmao mạch dị ứng.

Các cytokine viêm cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnhsinh của Sự thay đổi trong sản xuất các interleukins (ILs): IL-1,IL-6; cácyêu tố tăng trưởng, yếu tố hoại tử u (TNF-α) là trung gian viêm trong Viêmmao mạch dị ứng N.Besbas và cộng sự đã tìm thấy mối tương quan giữaTNF, IL-1,IL-6 và cơ chế gây viêm trong bệnh lý này [81] TGF-β đượccông nhận là gây tăng sản xuất IgA Yếu tố co mạch như endothelin-1 (ET-1) cao hơn đáng kể ở bệnh nhân Viêm mao mạch dị ứng giai đoạn cấp sovới bệnh nhân ở giai đoạn ổn định và được kiểm soát bệnh

Bất thường về bổ thể đã được mô tả có liên quan với Viêm mao mạch dịứng như: thiếu C2, kiểu hình đồng hợp tử không có C4, thiếu C4b và bấtthường khác như lắng đọng C3, properdin ở cầu thận, CH50 và C3 thấp; sựtăng của C3d trong giai đoạn cấp gợi ý kích hoạt bổ thể [81]

Trong một nghiên cứu của Davin và cộng sự, 22 trẻ em với viêm thậnHenoch-Schönlein được so sánh với 16 trẻ có bệnh thận IgA Trong nghiêncứu này, nồng độ IgE trong máu cao hơn thường thấy ở những bệnh nhân cóbệnh thận Viêm mao mạch dị ứng (77% so với 44%) [82] Họ giả thuyết rằngcác phức hợp miễn dịch chứa IgA có thể làm tăng sản xuất IgE tại chỗ thôngqua kích thích các tế bào niêm mạc và da Việc lắng đọng các phức hợp miễndịch IgA và sự gia tăng tiếp xúc với kháng nguyên được tăng cường với sựgia tăng khả năng thấm qua mao mạch cục bộ Mặc dù tỷ lệ IgE trong huyếttương tăng cao ở bệnh nhân có bệnh thận Henoch-Schönlein, vai trò sinh bệnhhọc của IgE vẫn còn chưa rõ ràng, vì tế bào mast thường không được tìm thấytrong mesangium

1.2.4 Các yếu tố liên quan khác

1.2.4.1 Vai trò của các yếu tố viêm hệ thống trong tiên lượng bệnh nhân

Ở những bệnh nhân , có mối liên quan giữa tình trạng viêm hệ thốngvới tiến triển bệnh và các biến chứng Đặc biệt là các biến chứng xuất huyếttiêu hóa, tổn thương thận mạn tính tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuốithường xảy ra do phản ứng miễn dịch nghiêm trọng Cơ chế viêm hệ thốngkích hoạt hệ đông máu, tổn thương tế bào nội mô là yếu tố khởi phát cho 2biến chứng này [82]

Nagamori và cộng sự đã xây dựng một hệ thống tính điểm gồm các yếu

tố liên quan đến biến chứng xuất huyết tiêu hóa ở bệnh nhân để từ đó đánhgiá, tiên lượng biến chứng này Các thông số trong hệ thống này bao gồm cácyếu tố biểu hiện tình trạng viêm hệ thống như số lượng bạch cầu, số lượngbạch cầu, số bạch cầu trung tính, số lượng tiểu cầu, nồng độ CRP máu,fibrinogen, D-Dimer Hệ thống này có độ nhạy 90%, độ đặc hiệu 80% và cótương quan với thời gian đau bụng khi nằm viện [83]

Ở trẻ em, Jeana và cộng sự đã đưa ra một số chỉ số có giá trị trong tiênlượng như số lượng bạch cầu trung tính, NLR, CRPhs, D-dimer, tốc độ máulắng [5] Các chỉ số này đều tăng ở bệnh nhân có Viêm mao mạch dị ứng, có ýnghĩa (p<0.05) trong bệnh nhân có biến chứng xuất huyết tiêu hóa [5]

Ở Trung Quốc , đã có nghiên cứu chỉ ra rằng: IgA, IgM, WBC (tổng sốbạch cầu), và IL-6 là chỉ dấu sinh học có giá trị cho chẩn đoán lâm sàng củaViêm mao mạch dị ứng [84] Nhóm bệnh nhân có nồng độ protein amyloidhuyết thanh A, IL-6, CRP, tổng bạch cầu, IgA và IgM cao hơn có ý nghĩathống kê so với nhóm chứng (P <0,05) Các diện tích dưới đường cong ROCcủa protein amyloid huyết thanh A, IL-6, tổng bạch cầu máu, IgA và IgM đểchẩn đoán cao hơn 0,7 (P <0,05). Kết quả và ý nghĩa chẩn đoán của các chỉ

số trên được thể hiện ở bảng 1.2

Bảng 1.2: Giá trị cut-off , độ nhạy và độ đặc hiệu của protein amuloid huyết thanh A, số lượng bạch cầu máu, IgA, IgM trong chẩn đoán [85].

Protein amyloid huyết thanh nhóm A

Tổng bạch cầu máu

Cut-off 3,035 mcg/mL 8,85 G/L 1579,5 mg/L 922,5 mg/L

Lin và cộng sự đã tìm thấy mối liên quan giữa tình trạng viêm hệ thống

và tiến triển biến chứng ở trẻ em: 72 trẻ được nghiên cứu cho thấy CRP, sốlượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu gắn liền với mức độ nghiêm trọng của bệnhđặc biệt là biến chứng xuất huyết tiêu hóa [85]

Một nghiên cứu năm 2014 cũng cho thấy vai trò của tình trạng viêmqua CRP với biến chứng xuất huyết tiêu hóa của [41]

1.2.4.2 Vai trò của NLR trong tiến triển của bệnh :

Trong các dấu hiệu của tình trạng viêm toàn thân, NLR là một chỉ sốđáng tin cậy NLR được tính toán rất đơn giản bằng số lượng bạch cầu trungtính/ lympho ở trong cùng một mẫu máu của bệnh nhân Nó phản ánh tìnhtrạng viêm, phản ứng miễn dịch của bệnh nhân [4] Tình trạng viêm làm rốiloạn chức năng tế bào nội mô giảm sản xuất oxi nitric, prostacyclin dẫn đếnsuy giảm khả năng giãn mạch, tăng khả năng xơ vữa mạch máu NLR tăngcũng thay đổi lưu chuyển bạch cầu trong máu từ đó tăng kháng trở mạch máu.NLR là một yếu tố tiên lượng cho quá trình tăng đông Do đó, NLR đượcđánh giá là một yếu tố nguy cơ của bệnh lý tim mạch, ung thư, xơ gan

Có rất nhiều nghiên cứu đánh giá vai trò của NLR trong tiên lượng bệnh lý mạn tính, ung thư:

Balta và cộng sự đã cho rằng NLR có thể có vai trò trong tiên lượng tửvong ở tất cả trường hợp bệnh lý tim mạch [12]

Imtiaz cũng chỉ ra rằng NLR có vai trò trong tiên lượng bệnh mạn tính

ở các bệnh nhân Châu Á [13]

Một số nghiên cứu đã tìm ra mối liên quan giữa NLR và tiên lượng biếnchứng, tử vong, thời gian sống của bệnh nhân ung thư đặc biệt là ung thưđường tiêu hóa, ung thư phổi, ung thư đường tiêu hóa, u lympho [6], [7], [8]

Đối với bệnh lý tim mạch, NLR chứng minh có vai trò trong tiênlượng bệnh nhân tim mạch qua nghiên cứu theo dõi 3 năm của bệnh nhân

có đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim ST không chênh lên.Với NLR > 3.04, tỷ lệ tử vong khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhómbệnh nhân (p<0.001) [11]

Tại Nhật, một nghiên cứu đã chứng minh NLR có vai trò tiên lượngchặt chẽ tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân có bệnh lý thần kinh do đái tháođường (cutoff : 3,5; p=0,02) [87]

Trong các bệnh lý tự miễn, một số mối liên quan với NLR cũng được báo cáo:

Vào năm 2015, 228 bệnh nhân Trung Quốc được đánh giá tỷ lệ này.Nghiên cứu cho thấy NLR là một yếu tố nguy cơ độc lập cho viêm thậnlupus với giá trị cut-off là 3,13 (độ nhạy là 0.574; độ đặc hiệu là 0.926; diện

tích dưới đường cong ROC là 82,8%; P<0.001) [88].

NLR là một yếu tố nguy cơ, tiên lượng tiến triển và mức độ nặng củaviêm tủy thị thần kinh [89]

Trong nghiên cứu năm 2016, NLR cũng cho thấy mối tương quan có ýnghĩa thống kê với mức độ nặng và nồng độ kháng nguyên trong bệnh lýtuyến giáp tự miễn [90]

Trong viêm khớp dạng thấp người ta tìm thấy vai trò đánh giá hoạtđộng bệnh, tiên lượng biến chứng và tiên lượng đáp ứng điều trị vớitoclizumab và các chế phẩm sinh học khác [9], [91], [92], [93] Ngoài ra vaitrò của NLR còn được báo cáo trong 1 số bệnh lý: tiên lượng biến chứng phổi,

đánh giá hoạt động bệnh trong viêm da cơ [94], tiên lượng đáp ứng với điềutrị của bệnh nhân vảy nến và vảy nến thể khớp ở Nhật, [95]

Vai trò của NLR trong cũng được đánh giá nhiều trong thời gian gần đây:

Năm 2014, Makay nghiên cứu 63 trẻ có so sánh với nhóm chứng gồm

38 trẻ khỏe mạnh về các chỉ số trên và biểu hiện xuất huyết tiêu hóa [14].Makay phân tích cả 2 phương pháp đường cong ROC và hồi quy logistic.Ông nhận thẩy qua 2 phương pháp đánh giá, chỉ có chỉ số NLR và thể tíchtrung bình tiểu cầu liên quan có ý nghĩa thống kê đến xuất huyết tiêu hóatrên bệnh nhân :

o Chỉ số NLR có diện tích dưới đường cong ROC (AUC) là84,2%, p<0,001 với giá trị cut-off là 2.82 (độ nhạy 81.0 % và độđặc hiệu 76 %)

o Chỉ số thể tích trung bình tiểu cầu có AUC= 68%, p=0,019

- Khác với nghiên cứu trên tiến hành ở trẻ em, vào năm 2016 Park ChanHuyk và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ở 61 người lớn để xác định yếu tốliên quan của xuất huyết tiêu hóa ở người lớn và khả năng thuyên giảm củaViêm mao mạch dị ứng [4] 61 bệnh nhân này được phân thành 3 nhóm nhưsau:

o Bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn

o Bệnh nhân tiến triển bệnh và không có biến chứng đường tiêuhóa

o Bệnh nhân tiến triển bệnh và có biến chứng đường tiêu hóa kèmtheo

Kết quả cho thấy các chỉ số số lượng bạch cầu máu, số lượng bạch cầutrung tính máu và NLR đều cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm có xuấthuyết tiêu hóa so với nhóm không có xuất huyết tiêu hóa (p <0,001) Trong

khi giá trị trung bình của bạch cầu lympho cũng thấp hơn đáng kể ở nhóm cóxuất huyết tiêu hóa Khi so sánh AUC của các biến NLR, CRP, thể tích trungbình tiểu cầu, máu lắng, ta thấy

Bảng 1.3: Diện tích dưới đường cong ROC của các giá trị NLR, thể tích trung bình tiểu cầu, CRP, tốc độ máu lắng với biểu hiện xuất huyết tiêu hóa và khả năng thuyên giảm của

Do đó chỉ có NLR trong các chỉ số trên có ý nghĩa trong tiên lượngbiểu hiện xuất huyết tiêu hóa và khả năng thuyên giảm hoàn toàn

Kết quả chi tiết được báo cáo:

- Giá trị NLR > 3.9 dự đoán một biến chứng đường tiêu hóa với độnhạy 87.5%, độ đặc hiệu 88.6%

- Giá trị NLR < 3.18 gợi ý khả năng thuyên giảm hoàn toàn với độnhạy 74.1% , độ đặc hiệu 75%

Như vậy, ở các bệnh nhân Viêm mao mạch dị ứng, giá trị NLR có vaitrò dự đoán quan trọng trong tiến triển của bệnh Nó có thể được dùng để tiênlượng sớm những bệnh nhân có xuất huyết tiêu hóa và khả năng thuyên giảmbệnh hoàn toàn

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại trung tâm Dị ứng – MDLS, bệnh viện Bạch Mai Thời gian từ 01/07/2016-> 30/08/2017

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân đáp ứng các tiêu chuẩn chọn và loại trừ dưới đây

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu

Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh Viêm mao mạch dị ứng theo tiêu chuẩn

EULAR/ PRINTO/ PRES 2008: Ban xuất huyết sờ thấy được và kèm theo ít

nhất một trong các biểu hiện sau

- Biểu hiện tiêu hóa: đau bụng lan tòa

- Biểu hiện khớp: viêm khớp hoặc đau khớp

- Biểu hiện thận: đái máu và/hoặc có protein niệu

- Sinh thiết thấy chủ yếu lắng đọng IgA

Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2.2 Tiêu chuẩn loại bệnh nhân khỏi nghiên cứu

Bệnh nhân có các yếu tố sau

- Bệnh nhân được chẩn đoán dạng viêm mạch khác như viêm mạch quá

mẫn, viêm mạch ANCA(+), viêm mạch Takayasu, viêm động mạch tháidương,

- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú

- Bệnh nhân có suy giảm miễn dịch.

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.2.3 Cỡ mẫu

Mẫu thuận tiện: lựa chọn và loại trừ các bệnh nhân theo 2 tiêu chuẩn trên

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu tiến cứu mô tả cắt ngang

Các bước của nghiên cứu được tiến hành theo sơ đồ sau:

Sơ đồ 1: Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

Bệnh nhân vào viện

Đưa bệnh nhân vào nghiên cứu, đánh giá

các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của

các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu,

xây dựng bệnh án nghiên cứu

Phân nhóm bệnh nhân dựa theo

biến chứng: thận, tiêu hóa, khớp

Đánh giá, phân tích chỉ số NLR ở tất

cả các bệnh nhân và theo từng biến

chứng đã được phân nhóm

2.3.2 Nội dung nghiên cứu

2.3.2.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu

a Đặc điểm lâm sàng

- Tuổi, giới, địa chỉ, nghề nghiệp, chiều cao, cân nặng

- Thời gian mắc bệnh: là khoảng thời gian từ khi có triệu chứng bệnh đếnthời điểm nghiên cứu

- Triệu chứng lâm sàng

+ Tại thời điểm thăm khám: tất cả các bệnh nhân được hỏi bệnh vàthăm khám tỷ mỉ, đúng quy trình Nếu bệnh nhân có biểu hiện của hệ tiêuhóa, thận, thần kinh, tâm thần… thì sẽ được khám, chẩn đoán bởi các bác sĩchuyên khoa

+ Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân từ khi được chẩn đoán đến thờiđiểm thăm khám: các biểu hiện của bệnh nhân được khai thác, thăm khám cẩnthận dựa trên mô tả của bệnh nhân và trên hồ sơ, bệnh án trước đó

+ Các triệu chứng lâm sàng được thống kê và đánh giá đầy đủ ở tất cảcác bệnh nhân

- Tất cả bệnh nhân có biểu hiện protein niệu > 0.3 g/24h hoặc hồng cầu niệu đều được xem xét sinh thiết thận xác định tổn thương thận

- Tất cả những bệnh nhân có biểu hiện tiêu hóa đều được đánh giá kỹ,làm siêu âm ổ bụng, Xquang bụng không chuẩn bị, cắt lớp vi tính được sử