MÔ tả sự PHÁT TRIỂN THỂ CHẤT ở TRẺ bị LUPUS tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Trên thế giới đã có những nghiên cứu đánh giá theo dõi sự phát triển thểchất ở bệnh nhi Lupus và một số yếu tố liên quan, tại Việt Nam chưa cónghiên cứu về vấn đề này, vì vậy chúng tôi

NGUYỄN THỊ NHUNG

MÔ TẢ SỰ PHÁT TRIỂN THỂ CHẤT Ở TRẺ BỊ LUPUS TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI, 2018

ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NHUNG

MÔ TẢ SỰ PHÁT TRIỂN THỂ CHẤT Ở TRẺ BỊ LUPUS TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: 60720135LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học:

PGS TS Nguyễn Thị Quỳnh Hương

HÀ NỘI, 2018

Hương, giảng viên bộ môn Nhi trường Đại Học Y Hà Nội, người đã dày côngtận tụy chỉ bảo, hướng dẫn, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trìnhnghiên cứu, và hoàn thành đề tài này.

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới những thầy cô trong hội đồng,những người đã đóng góp ý kiến quan trọng giúp cho tôi thực hiện đề tài theođúng mục tiêu và hướng đi đặt ra

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong bộ môn Nhi đã hướngdẫn, chỉ dạy những vấn đề chuyên môn và phương pháp nghiên cứu khoa họcgiúp tôi thực hiện đề tài này

Tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Thận lọc máu, Phòng khám chuyênkhoa Thận, và Bệnh viện Nhi Trung Ương đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôitrong quá trình hoàn thành số liệu nghiên cứu

Tôi xin cảm ơn bạn bè của tôi, gia đình tôi, những người đã luôn đồnghành cùng tôi, chia sẻ và giúp đỡ tôi vượt qua những khó khăn trong quá trìnhhọc tập, nghiên cứu

Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn những bệnh nhân đã đồng ý thamgia nghiên cứu, cùng người thân, đã nhiệt tình tạo điều kiện giúp đỡ tôi trongquá trình thu thập số liệu nghiên cứu, để hoàn thành luận văn này

Hà Nội, ngày 24 tháng 9 năm 2018

Nguyễn Thị Nhung

Tôi là Nguyễn Thị Nhung, học viên nội trú khóa 41, chuyên ngành nhikhoa - Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn củaPGS.TS Nguyễn Thị Quỳnh Hương

2 Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào đã đượccông bố ở Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin nghiên cứu là hoàn toàn trung thực, chínhxác và khách quan, được sự xác nhận của cơ sở nghiên cứu

Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội,24 tháng 09 năm 2018

Nguyễn Thị Nhung

ACR American College of Rheumatology

Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA antibody

eGFR Estimated glomerular filter rate

HSDS Height standard deviation score

IGF1 Insulin-like growth factor 1

IFGBP3 Insulin-like growth factor-binding protein 3

SLICC Systemic Lupus Collaborating Clinics

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2

1.1 Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống 2

1.1.1 Khái niệm 2

1.1.2 Lịch sử nghiên cứu bệnh lý Lupus ban đỏ hệ thống .2

1.1.3 Chẩn đoán xác định 4

1.1.4 Điều trị 4

1.2 Sự phát triển thể chất 7

1.2.1 Đánh giá sự phát triển thể chất 7

1.2.2 Sự phát triển thể chất bình thường 9

1.2.3 Chậm phát triển thể chất: 13

1.2.4 Một số nguyên nhân gây chậm phát triển thể chất 15

1.3 Sự phát triển thể chất ở bệnh nhân Lupus và yếu tố ảnh hưởng 17

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 20

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: 20

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 20

2.2 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang 20

2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 20

2.4 Mẫu nghiên cứu: 20

2.5 Các biến số, chỉ số nghiên cứu: 20

2.5.1 Các biến số: 20

2.5.2 Các chỉ số: 24

2.6 Kỹ thuật và công cụ thu thập thông tin: 25

2.7 Quy trình thu thập số liệu và khống chế sai số : 26

2.10 Sơ đồ nghiên cứu 28

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29

3.1 Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 29

3.2 Mô tả sự phát triển thể chất ở trẻ bị Lupus 32

3.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất ở trẻ bị Lupus 35

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 47

4.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu: 47

4.2 Mô tả sự phát triển thể chất của trẻ Lupus 49

4.3 Tìm hiều một số yếu tố liên quan đến sự phát triển thể chất ở trẻ Lupus 51

KẾT LUẬN 60

KHUYẾN NGHỊ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.2 Tuổi khởi phát bệnh 30

Bảng 3.3 Phân bố theo thời gian mắc bệnh của đối tượng nghiên cứu 31

Bảng 3.4 Một số đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 31

Bảng 3.5 Chiều cao theo tuổi theo giá trị sinh học người Việt Nam 32

Bảng 3.6 Phân độ chiều cao theo WHO 32

Bảng 3.7 Phân loại BMI theo WHO 33

Bảng 3.8 Sự phát triển dậy thì của trẻ bị Lupus 33

Bảng 3.9 Chiều cao theo WHO với sự phát triển dậy thì 34

Bảng 3 10 BMI theo WHO với sự phát triển dậy thì 34

Bảng 3.11 Liên quan giữa chiều cao và giới 35

Bảng 3.12 Liên quan giữa chiều cao và tuổi chẩn đoán bệnh 35

Bảng 3.13 Liên quan giữa chiều cao với tuổi chẩn đoán 36

Bảng 3.14 Liên quan giữa tăng trưởng chiều cao và thời gian bị bệnh 36

Bảng 3.15 Liên quan giữa chậm tăng trưởng với thời gian mắc bệnh 37

Bảng 3.16 Liên quan giữa tăng trưởng chiều cao với biểu hiện cushing 38

Bảng 3.17 Liều GC tích lũy 38

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa tăng trưởng chiều cao với tổng liều glucoGC tích lũy 39

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa tăng trưởng chiều cao với tổng liều glucoGC tích lũy ở nhóm bệnh nhân lùn 39

Bảng 3.20 Liên quan giữa chiều cao với thời gian liều GC tích lũy theo cân nặng.40 Bảng 3.21 Liên quan giữa chiều cao với liều GC tích lũy theo cân nặngở nhóm bệnh nhân lùn 41

Bảng 3.22 Liên quan giữa chiều cao với tỷ lệ thời gian dùng GC 41

Bảng 3.23 Mối liên quan giữa chiều cao với việc dùng thuốc cyclophosphamide 42

hiện tại 43

Bảng 3.27 Mối liên quan giữa tăng trưởng chiều cao với dậy thì 44

Bảng 3.28 Liên quan giữa chiều cao với tình trạng tăng huyết áp 45

Bảng 3.29 Tăng trưởng chiều cao với thói quen uống sữa 45

Bảng 3.30 Tăng trưởng chiều cao với hoạt động thể thao 46

Bảng 3.31 Liên quan giữa chiều cao với thời điểm ngủ theo nhóm tuổi .46

Biểu đồ 3.1: Phân bố giới trong nhóm nghiên cứu 30Biểu đồ 3.2 Thời gian mắc bệnh của trung bình của bệnh nhân Lupus 37Biểu đồ 3.3 Liều tích lũy trung bình theo phân nhóm chiều cao 40Biểu đồ 3.4 Nồng độ protein niệu trung bình giữa các nhóm tăng trưởng 43

Hình 1.1 Sự bài tiết hóc môn GH trong ngày 10Hình 1.2 Sự thay đổi nồng độ GH ở trẻ suy dinh dưỡng trước và sau điều trị 12Hình 1.3: Sơ đồ tiếp cận trẻ lùn có độ lệch chuẩn chiều cao dưới -2SD 14Hình 1.4 Cơ chế ức chế bài tiết GH từ tuyến yên của GC ngoại sinh 18

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) thường được gọi tắt là Lupus là bệnh

lý tự miễn, mạn tính Định nghĩa và cơ chế bệnh sinh của SLE cho thấy có sựrối loạn miễn dịch trong cơ thể, hàng rào bảo vệ tự tấn công những tế bào của

cơ thể, gây tổn thương đa cơ quan từ da, cơ, xương, khớp, tới các tạng nhưtim, gan, thận, thần kinh trung ương, mạch máu, phổi [1], [2]

Về dịch tễ học, bệnh Lupus rất đáng được quan tâm với tỷ lệ lưu hànhcao, tỷ lệ được thống kê tại Mỹ 5-130/100 000 người [3], tại Anh 60-90/100

000 người [4] Tại Châu Á-Thái Bình Dương tỷ lệ mới mắc 0.9-3.1/100 000người, với tỷ lệ lưu hành 30-50/100 000 người, tỷ lệ thấp hơn ở một số quốcgia như Nhật Bản, Ấn Độ [5], [6] Tỷ lệ lưu hành của bệnh Lupus tại ViệtNam còn chưa được thống kê Bệnh Lupus khởi phát lứa tuổi trẻ em chiếm tỷ

lệ 10-20% các bệnh nhân [7]

Điều trị bệnh Lupus cần điều trị lâu dài bằng các thuốc ức chế miễn dịch,trong đó có glucocorticoid (GC) Một trong những tác dụng không mongmuốn là gây ra chậm phát triển, để lại hậu quả không thể hồi phục với ngườibệnh, ảnh hưởng lớn tới chất lượng cuộc sống [8],[1]

Trên thế giới đã có những nghiên cứu đánh giá theo dõi sự phát triển thểchất ở bệnh nhi Lupus và một số yếu tố liên quan, tại Việt Nam chưa cónghiên cứu về vấn đề này, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu với tên đề

tài: “ Mô tả sự phát triển thể chất ở trẻ bị Lupus tại bệnh viện nhi trung ương” với hai mục tiêu:

1 Mô tả sự phát triển thể chất ở trẻ bị Lupus tại bệnh viện Nhi Trung ương

2 Nhận xét một số yếu tố liên quan đến tăng trưởng ở trẻ bị Lupus

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

1.1.1 Khái niệm

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là một bệnh lý viêm mạn tính đặc trưngbởi tình trạng viêm đa cơ quan và sự có mặt của tự kháng thể trong tuần hoàntrực tiếp chống lại kháng nguyên cơ thể Lupus xảy ra ở cả trẻ em và ngườilớn, có tỷ lệ cao hơn ở nữ giới trong độ tuổi sinh đẻ Mặc dù gây tổn thươnggần như mọi cơ quan, những cơ quan tổn thương thường gặp nhất là da, khớp,thận, hệ tạo máu, mạch máu và thần kinh trung ương Khi so sánh với nhómngười lớn, trẻ em và vị thành niên bị Lupus thì tình trạng bệnh nặng hơn vàtổn thương nhiều cơ quan hơn [8]

1.1.2 Lịch sử nghiên cứu bệnh lý Lupus ban đỏ hệ thống [9], [10]

Bệnh Lupus được mô tả từ thời kỳ trước công nguyên, Hippocrates đãviết về những tổn thương ban trên mặt mà hiện nay được biết đến là triệuchứng đặc trưng của Lupus.Tuy nhiên, thuật ngữ Lupus chỉ ra đời từ nhữngnăm 1200s, khi bác sỹ người Italia Rogerious Frugard dùng từ này để miêu tảnhững tổn thương bào mòn trên mặt, những tổn thương ban cánh bướm đặctrưng trong bệnh lý Lupus

Năm 1851, bác sĩ người Pháp Pierre Cazenave đưa ra thuật ngữ Lupusdạng đĩa và hồng ban Lupus để phân biệt với những bệnh lý tổn thương dakhác Cazenave cũng nhận thấy Lupus là bệnh lý ảnh hưởng từ tuổi vị thànhniên tới trưởng thành, với biểu hiện ban trên mặt là một đặc trưng phân biệtnhất của bệnh Cùng khoảng thời gian này hai bác sĩ người Áo là FerdinandVon Hebra và Moritz Kaposi đã viết những giả thiết đầu tiên về triệu chứng củaLupus, ngoài tổn thương da còn có những triệu chứng cơ quan khác Họ cũng

thấy rằng bệnh lý này có thể có thời gian ổn định sau nhiều năm bệnh hoạt động,sau đó lại xuất hiện lại, và khẳng định Lupus là một bệnh mạn tính

Năm 1894, bác sĩ Thomas Payne nhận thấy chloroquine có hiệu quảtrong điều trị Lupus, mở ra thời kỳ sử dụng thuốc kháng sốt rét trong điều trịnhiều loại tổn thương của bệnh Lupus

Đến năm 1903, bác sỹ người Canada William Osler viết luận án hoànchỉnh đầu tiên về hồng ban Lupus Lần đầu tiên ông chỉ ra rằng, bên cạnhnhững triệu chứng cổ điển như sốt, đau khớp, các triệu chứng hệ thần kinhtrung ương, cơ, xương, tim, phổi cũng là một phần quan trọng của bệnh Ôngcũng thấy rằng đây có thể là bệnh hệ thống, có thể ảnh hưởng tới toàn bộ cơthể chứ không chỉ riêng một phần nào cả

Năm 1903, Niels Ryberg Finsen được trao giải Nobel y học nhờ pháthiện vai trò của bức xạ ánh sáng tập trung trong điều trị Lupus

Trong những năm 1920s, 1930s, các nghiên cứu tập trung vào việc xácđịnh sinh bênh học trong bệnh Lupus Bước đột phá chính vào năm 1941, khinhà bệnh học Paul Klemperer và cộng sư đưa ra thuật ngữ “bệnh collagen”giúp phân loại bệnh lý Lupus như một bệnh lý tự miễn dịch

Năm 1946, nhà bệnh học Malcolm Hargraves phát hiện tế bào LE, đóngvai trò trong phát hiện chẩn đoán bệnh, tế bào LE được xác định là một phầncủa phản ứng kháng thể kháng nhân ANA, cơ thể sản xuất tự kháng thể chốnglại chính mô của mình

Từ những năm 1950s, thuốc kháng sốt rét, glucoGC và các thuốc ức chếmiễn dịch được ứng dụng vào điều trị bệnh lý Lupus

Năm 1969, cuốn sách đầu tiên viết về Lupus, định nghĩa, sinh bệnh học,triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị, quản lý bệnh nhân được xuấtbản, bởi tác giả Daniel Wallace và Bevra Hannahs Hahn

Hiện nay các nghiên cứu về bệnh lý Lupus tập trung vào cơ chế sinh

bệnh học, đặc biệt là sự rối loạn đáp ứng chức năng của tế bào lympho T, và

sự phát triển của các thuốc sinh học như Belimumab, có vai trò quan trọngtrong kiểm soát bệnh

1.1.3 Chẩn đoán xác định

Hiện nay việc chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống dựa vào tiêu chuẩnACR 1997 hoặc SLICC 2012

Tiêu chuẩn ACR 1997, bệnh nhân chẩn đoán SLE khi có ít nhất 4 trong

11 biểu hiện tổn thương, xuất hiện đồng thời hoặc lần lượt trong quá trìnhtheo dõi đánh giá bệnh Tiêu chuẩn này có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, lên tớitrên 95% [11]

Tiêu chuẩn SLICC được đưa ra áp dụng từ 2012, bệnh nhân cũng cần có

ít nhất 4 trong 17 tiêu chuẩn (phụ lục) để chẩn đoán bị Lupus, trong đó có ít

nhất 1 tiêu chuẩn thuộc nhóm tiêu chuẩn lâm sàng và ít nhất 1 tiêu chuẩnthuộc nhóm tiêu chuẩn miễn dịch, hoặc bệnh nhân có bằng chứng bệnh họctrên sinh thiết thận và kháng thể kháng nhân ANA hoặc kháng thể khángchuỗi kép DsDNA [11]

Khi so sánh hai tiêu chuẩn ACR 1997 và SLICC 2012 trên lâm sàng, cáctác giả thấy rằng tiêu chuẩn SLICC 2012 phù hợp áp dụng để áp dụng chonhững bệnh nhân Lupus người lớn, giúp chẩn đoán sớm, độ nhạy cao hơntiêu chuẩn ACR với độ đặc hiệu tương đương Còn ở nhóm SLE ở trẻ em thìtiêu chuẩn SLICC 2012 lại cho thấy độ đặc hiệu thấp hơn tiêu chuẩn ACR,nhưng vẫn có thể áp dụng để chẩn đoán sớm nhất là khi trẻ không có đủ cáctriệu chứng lâm sàng nhưng trên mô bệnh học lại đủ tiêu chuẩn viêm thậnLupus [11], [12]

1.1.4 Điều trị

SLE là một bệnh phức tạp với biểu hiện lâm sàng, tiến triển cũng nhưtiên lượng rất khác nhau theo trên từng bệnh nhân, có những đợt bùng phát

bệnh xen kẽ với những đợt ổn định Các chuyên gia về SLE có sự thống nhấtcho rằng các yếu tố có liên quan tới tiên lượng kết quả của bệnh, nguy cơ tổnthương cơ quan đích như thận, thần kinh trung ương bao gồm ban dạng đĩa,

co giật, loạn thần, viêm thanh mạc, viêm thận, giảm các dòng tế bào máu,tăng creatinine máu, giảm bổ thể, sự dương tính với kháng thể kháng dsDNA,kháng thể kháng C1q, kháng thể kháng phospholipid, kháng thể kháng RNP,kháng thể kháng Ro/SSA, kháng thể kháng La/SSB [13]

Các bệnh nhân Lupus có tổn thương thận được điều trị theo phác đồ điềutrị viêm thận Lupus bao gồm điều trị bổ trợ và điều trị nền [14]

Hydroxychloroquine là thuốc điều trị bổ trợ cho hầu hết các bệnh nhânLupus cả người lớn và trẻ em với vai trò làm giảm đợt cấp của bệnh, điều trịbiểu hiện tổn thương da, giảm sản xuất kháng thể, thuốc cũng có vai trò bảo

vệ hệ tim mạch, kháng tiểu cầu, chống đông, điều hòa lipid máu, chống tănghuyết áp [14] Tuy nhiên việc dùng thuốc lâu dài gây tác dụng phụ lên thị lực,

do đó bệnh nhân cần được sàng lọc bệnh lý về mắt trước cũng như trong quátrình điều trị thuốc [15]

Bên cạnh hydroxychloroquine, điều trị bổ trợ còn bao gồm việc dùngthuốc kiểm soát tình trạng tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, dự phòng biến cốtắc mạch nếu người bệnh có hội chứng kháng phospholipid Aspirin có thểxem xét chỉ định cho những bệnh nhân Lupus người lớn, dùng thuốc GC,những bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid hoặc ở những trường hợp

có tiền sử bệnh lý tắc mạch hoặc có nguy cơ tắc mạch cao [14]

Kem chống nắng cũng là một biện pháp hỗ trợ được áp dụng rộng rãi để

dự phòng tổn thương da khi tiếp xúc ánh sáng ở bệnh nhân SLE, hiệu quảbảo vệ tùy thuộc vào loại kem chống nắng, thành phần [16] Với cùng SPF,những sản phẩm kem chống nắng phổ rộng, cung cấp khả năng bảo vệ caohơn với tia UVA, cho thấy hiệu quả hơn trong kiểm soát triệu chứng về daliễu liên quan tới nhạy cảm ánh sáng [17]

Điều trị nền bao gồm việc phối hợp GC với các thuốc ức chế miễn dịch khácbao gồm mycophenolate mofecil (MPA), nhóm calcineurin inhibitor (CNI),cyclophosphamide, azathioprine hoặc kháng thể đơn dòng kháng CD20

Với những bệnh nhân tổn thương viêm thận Lupus độ III/IV có liềmhoặc không, bệnh nhân sẽ được lựa chọn điều trị tấn công bằngmethylprednisolone liều cao 6 đợt sau đó là phối hợp Prednisolone uống hàngngày và giảm dần liều điều chỉnh theo mức độ hoạt động bệnh

Đồng thời với GC, bệnh nhân được dùng MPA uống, khi tình trạngProtein niệu không cải thiện sau 3 tháng điều trị bệnh nhân sẽ được cân nhắcdùng thuốc nhóm CNI Cyclophosphamide thường được lựa chọn sau cùngcho những bệnh nhân đáp ứng kém, bệnh tiến triển nặng vì dùng thuốc nàylàm tăng nguy cơ tổn ở bệnh nhân Lupus và ảnh hưởng tới dậy thì cũng nhưkhả năng sinh sản của người bệnh, suy buồng trứng sau điều trịcyclophosphamide vẫn là một vấn đề nghiêm trọng và nó phụ thuộc vào liềudùng cũng như tuổi dùng thuốc [14]

MPA được thấy là hiệu quả hơn cyclophosphamide đường tĩnh mạchtrong việc kiểm soát viêm thận Lupus, và cũng an toàn hơn [18] Tuy nhiênđiều trị trên lâm sàng luôn cân nhắc nhiều yếu tố nên có lựa chọn MPA đầutiên hay không thì vẫn cần thêm nhiều nghiên cứu và sự cá thể hóa trên từngbệnh nhân

Kháng thể đơn dòng kháng CD20 Rituximab có hiệu quả trong điều trịgiảm các dòng tế bào máu trong Lupus [19] Có thể phối hợp vớicyclophosphamide ở những bệnh nhân có tổn thương tạng Tuy nhiên cầnđánh giá công thức máu, tình trạng globulin miễn dịch đầy đủ trước và trongquá trình điều trị do nguy cơ nhiễm trùng khi sử dụng thuốc

Hiện nay thuốc sinh học tương tự, đó là Belimumab đang trong quá trìnhthử nghiệm điều trị và đã được xác định tính hiệu quả cũng như ứng dụngtrong điều trị tại Hoa Kỳ [20]

Song song với điều trị nền thì điều trị hỗ trợ bổ sung calci và vitamin Dcũng rất cần thiết ở bệnh nhân Lupus, do việc dùng GC kéo dài cũng như dotổn thương thận của bệnh, cần bổ sung calci và vitamin D khi bệnh nhân cóthời gian dùng GC liên tục 6 tháng

1.2 Sự phát triển thể chất

1.2.1 Đánh giá sự phát triển thể chất

Sự phát triển thể chất là sự tăng lên về khối lượng, kích thước của tế bàodẫn tới sự thay đổi về trọng lượng, kích thước của cơ thể Sự phát triển có sựdiễn ra đồng thời quá trình tăng số lượng tế bào, tăng kích thước tế bào, và sựchết tế bào theo chương trình, được điều hòa nhịp nhàng giữ kích thước cơthể ở một giới hạn nhất định [21]

Đánh giá sự phát triển thông qua việc đo các chỉ số nhân trắc, là mộtthăm khám quan trọng cung cấp thông tin gợi ý tình trạng sức khỏe của trẻ.Tùy theo tình trạng bệnh lý mà cần quan tâm tới những chỉ số đặc biệt hơn đểđánh giá Ví dụ như chiều cao đứng thường được đo ở hầu hết trẻ, nhưng trẻ

có sự bất tương xứng hình thể thì lại cần đo chiều cao ngồi và chiều dài chân.Hay với trẻ nhỏ nhũ nhi thì cân nặng thường được đánh giá hơn chiều cao bởitốc độ tăng cân nhanh hơn do đó sẽ sớm phát hiện được bất thường rối loạnnếu có [22]

Sự phát triển của trẻ được theo dõi thông qua biểu đồ tăng trưởng Cânnặng, chiều cao, chỉ số BMI của trẻ sẽ được đánh dấu lên biểu đồ tại mỗi lầnđánh giá Chuẩn biểu đồ tăng trưởng hiện nay, rất nhiều quốc gia sử dụng đã

áp dụng và sử dụng biều đồ tăng trưởng của WHO, tuy nhiên cũng có nhữngquốc gia không áp dụng mà sử dụng bảng giá trị tham chiếu riêng [23] TạiHoa kỳ, CDC khuyến cáo áp dụng biểu đồ tăng trưởng của WHO với trẻ dưới

2 tuổi, sau đó sử dụng biểu đồ tăng trưởng riêng cho quần thể [24] Còn tạiViệt Nam hiện nay đang áp dụng theo chuẩn biểu đồ tăng trưởng của WHOcho trẻ ở mọi lứa tuổi

Các chỉ số thường được đánh giá:

 Chiều cao: với trẻ dưới 2 tuổi hoặc chưa đứng được sẽ được đánhgiá bằng chiều dài nằm Chiều cao đứng được đo khi trẻ đứng thẳng, đầu vaimông chạm tường, mắt nhìn thẳng về phía trước Để tăng độ chính xác có thểlặp lại phép đo 3 lần rồi lấy trung bình cộng của 3 lần đo, cần đảm bảo sựkhác biệt giữa các lần đo không quá 0.3cm Trên lâm sàng sai số phép đo cóthể lên tới 0.4cm hoặc hơn giữa các lần đo [22], [25]

 Cân nặng: trẻ mặc quần áo mỏng, sử dụng cân điện tử cho chínhxác Để theo dõi cân nặng của trẻ, cần cân trẻ vào cùng một thời điểm giữacác ngày, tốt nhất là vào buổi sáng, khi trẻ chưa ăn [26]

 Sự phát triển dậy thì: đánh giá theo các giai đoạn phát triển dậy thìcủa Tanner [26]

 Chiều cao đích so với bố mẹ: do yếu tố gen giữ vai trò quan trọngđối với sự phát triển và chiều cao, việc đánh giá chiều cao của bố mẹ trẻ hoặcanh em và người thân là rất có giá trị trong đánh giá cũng như tiên lượng sựphát triển của trẻ Chiều cao đích so với bố mẹ được tính bằng trung bìnhchiều cao của bố và mẹ cộng 6.5cm nếu là nam giới, trừ 6.5cm nếu là nữ giới,

độ lệch chuẩn tính theo công thức này là 2.5cm với 95% các giá trị rơi vào từ7.5-10cm Khi trẻ có chiều cao quá lệch so với chiều cao của bố mẹ hoặc anhchị thì cần tìm các nguyên nhân bệnh lý nếu có [25]

 Tuổi xương: sự trưởng thành của hệ xương cũng nằm trong sự pháttriển bình thường của trẻ Do đó đánh giá sự trưởng thành của hệ xương thông quachụp x-quang bàn tay trái đánh giá tuổi xương là một thăm dò đơn giản, có ýnghĩa Kết quả nên được đánh giá bởi bác sĩ chẩn đoán hình ảnh chuyên phân tíchtuổi xương và có kinh nghiệm Chỉ số này kém tin cậy khi đánh giá ở trẻ dưới 5tuổi [27]

 Tốc độ tăng chiều cao (HV): có thể tính với khoảng cách thời giangiữa hai lần đo ít nhất 3 tháng, nhưng đánh giá cách nhau khoảng cách 1 năm

là lý tưởng nhất, bởi những thay đổi theo mùa đã được ghi nhận [27]

 Một số chỉ số khác như vòng đầu, vòng cánh tay, tỷ lệ chiều dài chi,tốc độ phát triển được đánh giá tùy theo tuổi của trẻ cũng như bệnh lý ở trẻ

mà cần theo dõi đánh giá riêng

1.2.2 Sự phát triển thể chất bình thường

*Sinh lý sự phát triển bình thường

Sự phát triển bình thường được điều hòa ở các mức độ toàn thân (hócmôn) và tại chỗ (hóc môn tại chỗ và kế cận) thông qua trục GH/IGF1 Cáctình trạng viêm, bệnh mạn tính, dinh dưỡng kém hay việc dùng thuốc GC kéodài đều có tác động tới sự hoạt động của trục này và ảnh hưởng tới sự pháttriển [28]

GH là hóc môn được tiết ra từ tuyến yên, tác động tới cơ quan đích thôngqua IGF-1, là một yếu tố được tổng hợp chủ yếu tại gan Cơ chế đích xác về tácđộng của IGF-1 và GH lên đĩa sụn phát triển cũng như mức độ vai trò của mỗiyếu tố còn chưa rõ ràng, có nghiên cứu trên động vật thực nghiệm cho thấy ởchuột bị xóa gen mã hóa GH có tốc độ phát triển chậm hơn nhóm bị xóa gen mãhóa IGF-1, tuy nhiên cũng có nghiên cứu cho kết quả ngược lại

GH và IGF-1 tác động lên các tế bào sụn đang ở trạng thái nghỉ, chuyểncác tế bào này sang trạng thái tăng sinh, biệt hóa, cốt hóa và tạo xương Cơchế tác động của GH lên các tế bào Tăng lắng đọng protein tại TB sụn vàxương, tăng tốc độ tái tạo của tế bào này, chuyển tế bào sụn thành tế bào tạoxương, gây sự lắng đọng xương mới, tại các tế bào sụn đầu xương GH làmtăng lắng đọng tại tế bào sụn mới, tạo xương mới, kéo dài xương và đẩy sụnđầu xương xa nhau hơn, kết quả của quá trình này làm dài xương [29]

Sụn đầu xương được sử dụng dần cho tới giai đoạn muộn của tuổi vịthành niên thì ko còn, do đó ko có khả năng kéo dài xương sau giai đoạn này,trẻ sẽ không còn khả năng tăng chiều cao

Tác động của GH lên các tế bào tạo xương osteoblast tại màng xương

và khoang tủy với sự lắng đọng xương mới trên bề mặt xương cũ, đồng thờicác tế bào hủy xương osteoclast hủy tế bào xương cũ, sự kích thích mạnh của

GH lên các tế bào tạo xương osteoblast làm cho tốc độ tạo xương nhanh hơn

tốc độ hủy xương, kết quả của quá trình này làm xương dày lên, tác động này

của GH làm xương có khả năng dày lên suốt đời [29]

Hóc môn GH được bài tiết theo nhịp trong ngày, với hai đỉnh vào giữatrưa và giữa đêm

Hình 1.1 Sự bài tiết hóc môn GH trong ngày [29]

Rất nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng tới sự bài tiết GH, liên quan tới tuổi,tình trạng dậy thì, lão hóa, chế độ dinh dưỡng, và các hóc môn khác trong cơ thể

Đêm Ngày

Ngủ Luyện tập

gắng sức

Một số yếu tố kích thích hoặc ức chế sự bài tiết GH [29]

- Giảm nồng độ glucose máu

- Giảm acid béo tự do

- Tăng acid amin máu

- Đói, nhịn ăn lâu ngày, thiếu

protein năng lượng

- Giấc ngủ sâu: giai đoạn II hoặc IV

- Tăng nồng độ glucose máu

- Tăng acid béo tự do

GC tác động tới trục GH/IGF1 do ức chế sự bài tiết GH, giảm thụ cảmthể IGF1 GC chặn sự hoạt hóa của các thụ thể GH và IGF1 ở tế bào sụn,giảm sự biểu hiện của các thụ thể này ở tế bào sụn GC cũng ức chế sự tăngsinh biệt hóa của các tế bào sụn, trong khi đồng thời tăng sự chết theo chươngtrình, tăng tự thực bào Sự ức chế của GC là tạm thời, sau khi dừng thuốc, các

tế bào sụn vẫn tăng sinh biệt hóa trở lại bình thường [28]

Suy dinh dưỡng gây ảnh hưởng lớn tới sự phát triển xương, gây chậm

phát triển Tình trạng suy dinh dưỡng gây ra một trạng thái được gọi là kháng

GH tại gan, do có sự giảm tổng hợp thụ thể với GH tại gan, dẫn tới giảm tổnghợp IGF-1, trong khi vẫn có sự tăng nồng độ GH trong máu FGF21 là mộtyếu tố điều hòa quá trình sinh tổng hợp đường, oxy hóa acid béo, tạo ketone,FGF21 được tăng tạo khi đói Trên thực nghiệm người ta thấy FGF21 làmgiảm sự phát triển và gây ra tình trạng kháng GH tại gan

Hình 1.2 Sự thay đổi nồng độ GH ở trẻ suy dinh dưỡng

trước và sau điều trị

*Các giai đoạn phát triển thể chất

Quá trình phát triển thể chất là một quá trình liên tục nhưng không phảiluôn đi lên, có những giai đoạn bùng nổ tăng trưởng nhanh, có những giaiđoạn chậm lại Sự phát triển này được chia tương đối thành 3 giai đoạn nhũnhi, trẻ em và giai đoạn dậy thì, có sự khác biệt giữa hai giới về mốc thời giancũng như tốc độ phát triển ở mỗi giai đoạn

Điều trị

3 ngày 3 ngày 26 ngày

- Nhũ nhi: thời kỳ bú mẹ là giai đoạn trẻ có tốc độ tăng chiều cao

mạnh nhất, trong hai năm trẻ tăng trung bình 30-35cm, góp phần quan trọngvào chiều cao ở tuổi trưởng thành của trẻ

- Trẻ em: Giai đoạn này trẻ có sự phát triển ổn định với tốc độ tăng

chiều cao trung bình khoảng 5cm/năm, tốc độ có thể chậm lại ở cuối giai đoạnnày, trước khi trẻ bước vào giai đoạn dậy thì

- Dậy thì: Đây là giai đoạn có những chuyển biến quan trọng về sinh

lý, dẫn tới sự phát triển nhanh một cách đột ngột và xuất hiện những đặc tínhcủa dậy thì có thể quan sát thấy Ở giai đoạn này, trẻ có thể tăng từ8-10cm/năm, và chiều cao trẻ đạt được ở giai đoạn này trung bình 25-30cm.Tuổi bắt đầu dậy thì ở nữ là 9 tuổi, nam bắt đầu ở tuổi 10.5 tuổi Thời điểm cótốc độ tăng chiều cao mạnh nhất ở nữ là 11 tuổi còn ở nam là 13 tuổi [30]

1.2.3 Chậm phát triển thể chất:

Phát triển thể chất diễn ra liên tục cho tới tuổi trưởng thành do đó việcđánh giá và theo dõi theo thời gian rất cần thiết cho chẩn đoán trẻ có sự rốiloạn phát triển thể chất hay không Tốc độ tăng chiều cao là một chỉ số giúpxác định tốc độ phát triển của trẻ, và là một tiêu chuẩn xác định trẻ có chậmphát triển hay không

Trẻ được xác định lùn khi có độ lệch chuẩn chiều cao (HSDS )dưới -2SDtheo tuổi khi so sánh với biểu đồ tăng trưởng của WHO hoặc chiều cao dưới 5th

chiều cao theo tuổi trong quần thể được (hoặc dưới 3th theo một số tác giả) [31].Trẻ có chậm phát triển khi đường cong theo dõi phát triển chiều cao củatrẻ đi xuống cắt ngang qua hai đường cong bách phân vị hoặc khi trẻ có tốc độtăng chiều cao thấp hơn so với tốc độ trung bình Với trẻ từ 2 đến 4 tuổi tốc

độ này được đưa ra là 5.5cm/năm, còn với trẻ 4- 6 tuổi là 5cm/năm, ở giaiđoạn sau đó xác định có chậm khi tốc độ tăng chiều cao dưới 4cm/năm ở namhoặc 4.5cm/năm ở nữ giới [32]

Trong thực hành lâm sàng, trẻ chắc chắn có rối loạn phát triển khi có:chiều cao dưới -3SD, hoặc tốc độ phát triển dưới mức bình thường hoặc có sựcắt ngang biểu đồ tăng trưởng ở bất kì bách phân vị nào, hoặc bách phân vịchiều cao khác biệt hẳn so với trung bình chiều cao của bố mẹ

*Tiếp cận trẻ có chậm phát triển

Hình 1.3: Sơ đồ tiếp cận trẻ lùn có độ lệch chuẩn chiều cao dưới -2SD [33]

Đầu tiên cần đánh giá những thông tin về tiền sử bao gồm tiền sử sảnkhoa, tiền sử gia đình, các bệnh lý di truyền, bệnh mạn tính và tiền sử dùngthuốc trước đó của trẻ sẽ giúp định hướng tìm nguyên nhân gây ra chiều caothấp ở trẻ Ví dụ như việc dùng thuốc GC kéo dài, là một yếu tố tác động tới

Do thầy thuốc

Achondroplasia/hypochondroplasia Dyschondrosteosis(Leri weil, SHOX) Mucopolysaccharidosis, mucolipidosis Osteogenesis imperfecta

Hypophosphatemic rickets Pseudohypoparathyroidism

*TH: Target height-chiều cao đích

chiều cao của trẻ Tiền sử gia đình cần lưu ý tới vấn đề vóc dáng, sự pháttriển, tuổi khởi phát dậy thì của anh chị, bố mẹ, ông bà, họ hàng vì trong nhiềutrường hợp lùn thể trạng có tính chất gia đình được xem là bình thường [27] Khám lâm sàng đánh giá các chỉ số nhân trắc, tỷ lệ các phần cơ thể và sựcân đối Sự mất cân đối về hình thể có thể gợi ý những bệnh lý liên quan tớichuyển hóa của xương, sụn như tạo xương bất toàn, giảm sản sụn

Khám lâm sàng cũng cần chú ý tìm những đặc điểm bất thường về hìnhthể gợi ý nhóm bệnh lý do bất thường nhiễm sắc thể gây ra như hội chứngTurner, Down, Prader willis…

Sự phát triển dậy thì cũng cần được đánh giá, bởi sự rối loạn phát triểndậy thì khi đi kèm chậm phát triển thể chất cũng gợi ý nguyên nhân về bấtthường nhiễm sắc thể hoặc rối loạn hóc môn trong cơ thể

1.2.4 Một số nhóm nguyên nhân gây chậm phát triển thể chất

*Nguyên nhân tiên phát:

Loạn sản sụn xương: loạn sản xương sụn bao gồm nhóm những rối loạnvới đặc trưng bất thường tại chỗ của xương hoặc sụn Với đặc điểm chung là

có bất thường gen, bất thường về kích thước và hình dáng của các xương chi,xương cột sống, xương sọ, và bất thường xương trên phim chụp xquang Trên

100 bệnh lý bất rối loạn phát triển xương sụn đã được nhận biết, chia thànhhai nhóm bất thường các xương dài và xương trục, và nhóm loạn sản sụn [25].Bất thường nhiễm sắc thể: những bất thường nhiễm sắc thể thường hoặcnhiễm sắc thể giới tính có thể gây ra chậm phát triển Nhìn chung, những rốiloạn này thường bao gồm bất thường về hình thể kèm theo chậm phát triểntinh thần, như trong trường hợp mất nhiễm sắc thể số 5, 13 hoặc 18 Trẻ nữlùn mà không giải thích được cần nghĩ tới hội chứng Turner trong chẩn đoán.Hội chứng Down-3 nhiễm sắc thể 21 là một rối loạn gây chậm phát triểnthường kèm theo chậm dậy thì, với tỷ lệ 1/600 trẻ sinh sống, trẻ thường kèm

theo bất thường bẩm sinh khác như tim bẩm sinh Cơ chế chính xác về tácđộng của những rối loạn bất thường nhiễm sắc thể lên trục GH/IGF1 còn chưađược hiểu rõ, người ta thấy có sự giảm nồng độ IGF1 ở những bệnh nhân này,tuy nhiên sự chậm phát triển được cho là do nhiều yếu tố phối hợp [25] Một vàibệnh lý bất thường nhiễm sắc thể khác cần được kể tới như hội chứng Prader-willis, hội chứng Noonan, hội chứng Silver-Russell, đột biến SHOX [27].

*Nguyên nhân thứ phát:

Suy dinh dưỡng: Dinh dưỡng kém, cung cấp không đủ protein và nănglượng là một nguyên nhân thường gặp nhất gây chậm phát triển, nhất là ở nhữngquốc gia kém phát triển Một đặc điểm thường thấy ở trẻ suy dinh dưỡng là có sựtăng nồng độ GH huyết tương, nồng độ GH giảm khi trẻ có suy dinh dưỡng nặngthể marasmus Nồng độ IGF1 ở những trẻ này cũng giảm

Bệnh mạn tính: Các bệnh lý mạn tính bao gồm những bệnh về tiêu hóa(kém hấp thu), các bệnh lý tim mạch, hô hấp, nhiễm trùng mạn tính, bệnh lýthận, đái tháo đường, bệnh lý huyết học, các rối loạn chuyển hóa bẩm sinhđều có tác động tới phát triển của trẻ và gây chậm phát triển thể chất [27] Chậm phát triển trong tử cung: chậm phát triển trong tử cung xác địnhkhi trẻ có cân nặng hoặc chiều dài cơ thể thấp hơn 2SD so với trung bình theotuổi thai Có tới 15% trẻ chậm phát triển trong tử cung tiếp tục có chậm pháttriển sau này Nghiên cứu thấy rằng trẻ chậm phát triển trong tử cung cũng có

sự giảm nồng độ IGF1 và IGFBP3, cũng cần xem xét tới nguyên nhân làm trẻchậm phát triển trong tử cung bởi những trẻ này thường có bất thường genhoặc nhiễm sắc thể Tuy nhiên cơ chế gây chậm phát triển trong tử cung ởphần lớn các trường hợp thai đều không rõ nguyên nhân [25]

Các bệnh lý về nội tiết: Nhóm này bao gồm các bệnh lý suy giáp, hộichứng Cushing, còi xương thiếu vitamin D hoặc còi xương kháng vitamin D.Giả suy tuyến cận giáp cũng là một nguyên nhân gây chậm phát triển

*Thiếu GH: Nên nghi ngờ nguyên nhân thiếu GH khi trẻ có chậm pháttriển kèm chậm tuổi xương Đây là nguyên nhân thường gặp gây chậm pháttriển ở những bệnh nhân có tổn thương, khối u sọ não, sau xạ trị, bệnh nhân

có tiền sử chấn thương vùng đầu, nhiễm khuẩn thần kinh Thiếu GH bẩm sinhchiếm khoảng 20% các trường hợp thiếu GH, còn lại 41% thường không tìmthấy nguyên nhân Xét nghiệm với những trường hợp nghi ngờ thiếu GH baogồm định lượng nồng độ IGF1 và IGFBP3, nếu nồng độ IGF1 thấp, bệnhnhân cần được tiến hành test kích thích GH để chẩn đoán xác định [27]

*Thể tạng lùn vô căn: Là một chẩn đoán loại trừ khi trẻ có chiều caodưới -2SD theo tuổi, giới, trong quần thể, có kích thước bình thường theo tuổithai lúc sinh, không có bệnh lý mạn tính, không có các rối loạn về nội tiếthoặc bất thường nhiễm sắc thể, tình trạng dinh dưỡng bình thường Tuổixương có thể phù hợp với tuổi thực hoặc có sự chậm tuổi xương nhẹ

1.3 Sự phát triển thể chất ở bệnh nhân Lupus và yếu tố ảnh hưởng

Trên thế giới cũng có một vài nghiên cứu đánh giá sự phát triển thể chất ở trẻ

bị Lupus và tìm hiểu yếu tố tác động tới sự phát triển thể chất ở trẻ Lupus

Nghiên cứu của Suarez và cộng sự phân tích trên hơn 1000 bệnh nhâncho thấy có 15% các bệnh nhân có chậm phát triển thể chất và 11% có chậmdậy thì [34]

Tác giả Ryss và cộng sự theo dõi dọc trên hơn 300 bệnh nhân cho kếtquả thấy có giảm đáng kể chiều cao ở cả hai giới nam nữ, trong đó nam có sựgiảm nặng nề hơn Sự chậm phát triển thấy ở 14.7% nữ giới và 24.5% namgiới Chậm phát triển chiều cao tỷ lệ nghịch với tuổi khởi phát, tuổi khởi phátcàng sớm thì chậm phát triển càng nhiều Chậm dậy thì cũng được quan sátthấy trong nghiên cứu này với tỷ lệ 15% nữ giới và 24% nam giới Liều GCtích lũy gây ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất, sự dậy thì theo nghiên cứunày là >400mg/kg [35]

Tác giả Heshin Bekenstein đã nghiên cứu so sánh chiều cao trưởng thànhcủa bệnh nhân Lupus ở hai nhóm có khởi phát trẻ em dưới 18 tuổi và ngườilớn khởi phát sau 18 tuổi, thấy rằng có sự giảm chiều cao trưởng thành so vớichiều cao trung bình cha mẹ 2.4cm ở nhóm khởi phát trẻ em, với nguy cơ caogấp gần 4 lần Trong nghiên cứu này còn thấy nữ với tuổi khởi phát giữa 11tuổi và 13 tuổi nguy cơ cao gấp 11 lần Có thể thấy rằng tuổi khởi phát là mộtyếu tố quan trọng ảnh hưởng tới sự phát triển của trẻ Lupus, giai đoạn dậy thì

là giai đoạn bị tác động mạnh mẽ nhất [36]

GC được ứng dụng trong lâm sàng từ những năm 1950s, 1960s để điềutrị nhiều bệnh lý khác nhau với tính năng ức chế miễn dịch, trong đó có bệnhLupus Và từ khoảng thời gian này, người ta đã nhận thấy có sự chậm pháttriển thể chất ở trẻ điều trị so với trẻ bình thường

Cơ chế gây ra sự chậm phát triển thể chất do GC ức chế bài tiết hóc môn GH

Hình 1.4 Cơ chế ức chế bài tiết GH từ tuyến yên của GC ngoại sinh[37]

Mô liên kết(tổng hợp collagen)

Điều trị GC là một nguyên nhân thường gặp gây chậm phát triển Chậmphát triển biểu hiện đi kèm với các triệu chứng của hội chứng Cushing hoặckhông Cơ chế GC ức chế sự phát triển thông qua việc ảnh hưởng tới sự bàitiết và hoạt động chức năng của hóc môn GH, sự cấu trúc xương, sự tích lũynitrogen và sự hình thành collagen Ảnh hưởng của GC lên sự phát triển phụthuộc vào loại thuốc, liều dùng và thời gian dùng thuốc Ảnh hưởng của cácloại GC khác nhau lên sự phát triển là tương tự nhưng không đồng nhất vềmức độ ức chế lên trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận Sự ức chế rõ rệt hơnở những thuốc có thời gian tác dụng dài hơn, ví dụ nhưdexamethasone > prednisone > hydrocortisone Ảnh hưởng cũng thấy được rõrệt khi so sánh việc dùng thuốc hàng ngày với cách ngày Sự ức chế phát triểnthậm chí được thấy ở liều dùng thay thế sinh lý prednisone 3-5mg/m2/ngàytương đương khoảng 0.075-0.125mg/kg/ngày [37] Sự ức chế cũng xảy ra trênbệnh nhân dùng GC dạng hít trong điều trị hen.

Các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của GC đến sự phát triển thể chấttrên bệnh lý như hen, bệnh xơ nang tụy, viêm khớp thiếu niên, hội chứng thận

hư đều cho thấy GC gây ảnh hưởng đáng kể đến sự phát triển thể chất của trẻ[38], [39], [40], [41]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

 Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

 Bệnh nhân tử vong trong quá trình điều trị nội trú

 Bệnh nhân bỏ điều trị hoặc không tái khám

 Bệnh nhân có bệnh mạn tính khác kèm theo gây ảnh hưởng tới pháttriển thể chất

2.2 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang

2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Tại bệnh viện Nhi Trung ương, thời gian từ tháng 8/2017-tháng 7/2018

2.4 Mẫu nghiên cứu:

Chọn mẫu thuận tiện: tất cả các bệnh nhân chẩn đoán Lupus đáp ứng tiêuchuẩn lựa chọn và loại trừ, tái khám tại phòng khám Thận

2.5 Các biến số, chỉ số nghiên cứu:

2.5.1 Các biến số:

 Hành chính: Họ tên, ngày sinh, địa chỉ, dân tộc, người giám hộ,

liên lạc, ngày khám

 Tuổi: tính theo cách tính tuổi năm của WHO

Sơ sinh -> 11 tháng 29 ngày: 0 tuổi

1 năm -> 1 năm 11 tháng 29 ngày: 1 tuổi

Tương tự cho các mốc tuổi tiếp theo: 2 tuổi, 3 tuổi……

16 năm 11 tháng 29 ngày: 16 tuổi

Phân nhóm tuổi: chia tuổi bệnh nhân và tuổi khởi phát thành 3

nhóm tuổi: ≤5 tuổi, 5-10 tuổi, và >10 tuổi

 Giới: Nam/Nữ

 Tuổi chẩn đoán bệnh

 Thời gian bị bệnh: tính theo tháng

 Tổng liều GC tích lũy: được tính là tổng số mg prednisolone bệnh

nhân đã dùng từ khi bắt đầu điều trị bệnh cho đến thời điểm đánh giá, bệnh nhân

sẽ được tính liều GC tích lũy khi có thời gian dùng thuốc ít nhất 6 tháng

 Thời gian dùng Prednisolone theo các mức liều: thời gian tính theo tháng

Suy thận: khi bệnh nhân có mức lọc cầu thận dưới 90ml/ph/1.73m2

với công thức tính mức lọc cầu thận theo tuổi và hệ số k (phụ lục)

 Chiều cao và cân nặng

Chiều cao và cân nặng được đo bởi tác giả và nhóm nghiên cứu.Bệnh nhân được đo chiều cao và cân nặng bằng quy trình thốngnhất, với:

đo là chẩm, lưng, mông và gót chân Thước nâng áp sát đỉnh đầu và vuônggóc với thước đo, đọc kết quả và ghi số cm với 1 số lẻ

 Cao huyết áp:

Bệnh nhân được đo huyết áp bằng máy đo điện tử hoặc máy cơ.Chọn băng đo huyết áp có chiều rộng phù hợp lứa tuổi (từ 1/2 đến 2/3 chiềudài cánh tay) Đo 2 lần cách nhau ít nhất 5 phút, lấy giá trị trung bình của 2lần đo Tránh để bệnh nhân kích thích trước ít nhất 5 phút và trong khi tiếnhành đo Giá trị huyết áp của bệnh nhân được đối chiếu với bảng giá trị cósẵn theo tuổi để đánh giá tình trạng cao huyết áp

Tiêu chuẩn chẩn đoán cao huyết áp ở trẻ em: bình thường huyết áp

<90 bách phân vị, tiền cao huyết áp trong khoảng 90-95 bách phân vị, caohuyết áp khi huyết áp ≥ 95 bách phân vị theo tuổi

Phân độ cao huyết áp:

+ Giai đoạn I: 95-99 bách phân vị cộng 5mmHg

+ Giai đoạn II: ≥ 99 bách phân vị cộng 5mmHg [42]

 Sự phát triển dậy thì

Sự phát triển dậy thì được đánh giá thông qua việc hỏi và thămkhám lâm sàng phát hiện sự phát triển của các dấu hiệu sinh dục

Ở trẻ trai:

+ Đo thể tích tinh hoàn bằng thước đo Prader

+ Phát triển lông mu theo 5 giai đoạn của Tanner (phụ lục)

+ Tuổi bắt đầu xuất tinh

Ở trẻ gái:

+ Phát triển tuyến vú theo 5 giai đoạn của Tanner (phụ lục)

+ Phát triển lông mu theo 5 giai đoạn của Tanner (phụ lục)

+ Tuổi bắt đầu có kinh nguyệt

Đánh giá sự phát triển dậy thì:

+ Tiền dậy thì: khi thể tích tinh hoàn ở trẻ trai dưới 4ml, trẻ gáichưa phát triển tuyến vú

+ Bắt đầu dậy thì: khi trẻ trai có thể tích tinh hoàn từ 4ml trở lên, trẻgái bắt đầu phát triển tuyến vú

+ Dậy thì hoàn toàn: khi trẻ trai có thể tích tinh hoàn từ 16ml trởlên, có dấu hiệu xuất tinh, ở nữ giới có kinh nguyệt

+ Chậm dậy thì: khi trẻ gái đến 13 tuổi mà chưa phát triển vú hoặc lớnhơn 16 tuổi chưa có kinh nguyệt, trẻ trai 14 tuổi mà thể tích tinh hoàn vẫn dưới4ml hoặc 16 tuổi mà chưa dậy thì hoàn toàn thể tích tinh hoàn dưới 16ml

 Hội chứng Cushing

Hội chứng Cushing dùng để chỉ tất cả những tình trạng có sự dưthừa hóc môn GC Các triệu chứng của hội chứng Cushing bao gồm: mặttròn như mặt trăng, béo trung tâm, nhiều lông, mặt đỏ, rạn da, tăng huyết

áp, bướu trâu vùng gáy, mụn, bầm tím trên da, rối loạn tâm thần, yếu cơ

 Thói quen uống sữa: có uống sữa hoặc không uống sữa, thường

xuyên hàng ngày hoặc không đều đặn

 Thời điểm ngủ: trước 21h, từ 21h-23h, sau 23h

 Hoạt động thể thao: người bệnh có tham gia hoạt động thể thao

hay không với tần suất trung bình ít nhất 1 lần một tuần

 Một số biến số cận lâm sàng

AU 5800 tạiphòng lab việnNhi Trung ương Creatinine μmol/lmol/l

Dialab tại phònglab viện NhiTrung ươngCreatinine μmol/lmol/l

BMI w

h2

w: cân nặng (kg) h: chiều cao

eGFR

k ×h creatinine k là hằng số, theo tuổi và giới

h: chiều cao đứng (cm)creatinine: nồng độ creatininemáu (μmol/lmol)

Pro/Cre creatinine niệu Protein niệu Protein niệu: mg

Creatinine niệu: mmol

Phân độ chiều cao theo giá trị sinh học của người Việt Nam theo tuổi [43]

 < 5th : chậm phát triển

 5th 95th : phát triển bình thường

 >95th: phát triển nhanh hơn bình thường

Phân độ chiều cao theo WHO: quy ra độ lệch chuẩn SD với kết quả được đánh giá [31]

 2SD: phát triển nhanh hơn bình thường

 -2SD ->2SD: phát triển bình thường

 < -2SD: chậm phát triển

 <-3SD: chậm phát triển nặng

 Phân độ BMI theo WHO [31]

 > 2SD: thừa cân béo phì

 -2SD ->2SD: bình thường

 < -2SD: Suy dinh dưỡng

2.6 Kỹ thuật và công cụ thu thập thông tin:

Kỹ thuật thu thập số liệu:

Phỏng vấn, hỏi người bệnh và người nhà bệnh nhân về các triệu chứnglâm sàng, tiền sử dùng thuốc, tiền sử bệnh lý

Khám lâm sàng đo chiều cao, cân nặng, đánh giá các dấu hiệu phát triểndậy thì, các biểu hiện của hội chứng Cushing, đo huyết áp

Thu thập kết quả xét nghiệm cận lâm sàng của người bệnh thông qua dữ

liệu lưu trên hệ thống bệnh án điện tử bệnh viện Nhi Trung Ương.

Công cụ thu thập số liệu: bệnh án nghiên cứu, thước đo chiều cao, cân

đo cân nặng, máy/băng đo huyết áp, ống nghe

2.7 Quy trình thu thập số liệu và khống chế sai số :

Số liệu được thu thập theo bệnh án nghiên cứu với quy trình kĩ thuậtthống nhất

Số liệu được thu thập bởi tác giả để tránh sai số

2.8 Quản lý, xử lý, phân tích số liệu và khống chế sai số

Số liệu được làm sạch trước khi nhập số liệu

Số liệu được nhập bằng Excel

Số liệu được xử lý bằng phần mềm phân tích thống kê spss 22.0

Các biến định tính được biểu thị bằng số và tỷ lệ phần trăm

Các biến định lượng với phân bố chuẩn được trình bày dạng trung bình ±

độ lệch chuẩn, khoảng phân bố

Biến định lượng với phân bố không chuẩn được biểu thị trung vị, min, max Kiểm định sự khác biệt giữa hai hoặc nhiều tỷ lệ dùng test χ2 hoặc Fisherexact test, khác biệt có ý nghĩa thống kê nếu p<0.05

Tỷ suất chênh OR:

Có yếu tố nguy cơ Không có yếu tố nguy cơ

a- có yếu tố nguy cơ, bị bệnh

b- có yếu tố nguy cơ, không bị bệnh

c- không có yếu tố nguy cơ, bị bệnh

d- không có yếu tố nguy cơ, không bị bệnh

OR=ad bcKhi OR =1 thì không có mối sự kết hợp giữa yếu tố nguy cơ và bệnh

Khi OR>1 và 95% khoảng tin cậy của OR không chứa 1, ta thấy

có sự kết hợp giữa yếu tố nguy cơ và bệnh với độ tin cậy 95%,α=0.05

2.9 Đạo đức nghiên cứu

Nghiên cứu được sự đồng ý của người giám hộ bệnh nhân

Nghiên cứu theo dõi dọc đơn thuần, không can thiệp trên người bệnh,không ảnh hưởng tới kết quả điều trị

Nghiên cứu được sự cho phép tiến hành của Bộ môn Nhi trường Đại học

Y Hà Nội, Khoa Thận Tiết Niệu và phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh Viện NhiTrung Ương

2.10 Sơ đồ nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân khám tại

phòng khám thận

Bệnh

Thu thập xét nghiệm cận

lâm sàng

Mục tiêu 2:

Một số yếu tố liênquan đến sự phát triển

thể chất

Hồi cứu lại sổ theo dõi điều trị:

Thuốc đã dùng

Hỏi các yếu tố: dân tộc, dinh

dưỡng, ăn ngủ, thể thao

Ghi thông tin hành chính:

Tên, ngày sinh, địa chỉ, số

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong thời gian nghiên cứu 12 tháng, chúng tôi thu thập được 106 bệnhnhân chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống điều trị tại khoa Thận Lọc máu vàđiều trị ngoại trú tại phòng khám chuyên khoa Thận Tiết Niệu Bệnh viện NhiTrung Ương

3.1 Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

- Phần lớn các bệnh có tuổi trên 10 chiếm 75.5%

- Bệnh nhân lupus dưới 5 tuổi chỉ có 2 trường hợp, chiếm 1.9%

* Giới